CN101076518A - 5－氨基－4－羟基－2－异丙基－7－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苄基]－8－甲基－壬酰胺 - Google Patents

5－氨基－4－羟基－2－异丙基－7－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苄基]－8－甲基－壬酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中，R是通过碳原子键合的杂环基，并且被下列基团单－或多取代：C1－6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1－6－烷氨基、二－C1－6－烷氨基、C2－6－烯基、C2－6－炔基、C1－6－烷氧基、C1－6－烷基羰基氧基、C0－6－烷基羰基氨基、C1－6－烷氧羰基氨基、羟基、卤素、氧化物、氰基、任选N－单－或N，N－二－C1－8－烷基化的氨基甲酰基、任选酯化的羧基或C1－6－亚烷二氧基，或者被氧取代和被下列基团单－或多取代：C1－6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1－6－烷氨基、二－C1－6－烷氨基、C2－6－烯基、C2－6－炔基、C1－6－烷氧基、C1－6－烷基羰基氧基、C0－6－烷基羰基氨基、C1－6－烷氧羰基氨基、羟基、卤素、氧化物、氰基、任选N－单－或N，N－二－C1－8－烷基化的氨基甲酰基、任选酯化的羧基或C1－6－亚烷二氧基，及其盐，尤其是药学可用的盐，该化合物具有肾素抑制作用，并且可以用作药物。

Description

5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酰胺
本发明涉及新的烷酰胺，其制备方法，以及该化合物作为药物的应用，尤其是作为肾素抑制剂。
用作药物的烷酰胺是已知的，例如从EP 0678503中是已知的。然而对于肾素抑制，仍然对高效活性成分存在需求。在本文中，药代动力学性质的改进处于前沿地位。这些性质涉及更好的生物利用度，例如吸收、代谢稳定性、溶解度或亲脂性。
因此，本发明提供了通式(I)化合物
Figure A20058004247900041
其中，
R是通过碳原子键合的杂环基，并且被下列基团单-或多取代：C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6-烷氨基、二-C1-6-烷氨基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基、C0-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷氧羰基氨基、羟基、卤素、氧化物、氰基、任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化的氨基甲酰基、任选酯化的羧基或C1-6-亚烷二氧基，或者被氧取代和被下列基团单-或多取代：C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6-烷氨基、二-C1-6-烷氨基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基、C0-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷氧羰基氨基、羟基、卤素、氧化物、氰基、任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化的氨基甲酰基、任选酯化的羧基或C1-6-亚烷二氧基，及其盐，尤其是药学可用的盐。
术语杂环基表示具有1-4个氮原子和/或1或2个硫或氧原子的、被取代的、4-16-元、单环或二环、饱和和不饱和的杂环基团。优选4-8-元、尤其优选5-6-元单环基团，它任选具有4-8-元稠合的环，该稠环可为碳环或杂环，更优选稠合的苯并环或吡啶并环。优选的杂环基团每个环具有1-4个氮原子，1-2个氧或硫原子，1-2个氮原子和1-2个氧原子，或1-2个氮原子和1-2个硫原子，每个环中存在至少一个碳原子，优选1-7个碳原子。杂环基团的实例是吡啶基、噻吩基，吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、哌啶基、吡咯烷基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1H-吡咯里嗪基、2，3-二氮杂萘基、[1，5]二氮杂萘基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并唑基、3，4-二氢苯并嗪基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基或苯并呋喃基。
C1-6-烷基可为直链或支链和/或桥接的，例如是，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或戊基或己基。
C1-6-烷氨基是，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基。
二-C1-6-烷氨基是，例如，二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙氨基或N-丁基-N-甲氨基。
C2-6-烯基可为直链或支链，例如是，烯丙基或乙烯基。
C2-6-炔基可为直链或支链，例如是，乙炔基。
C1-6-烷氧基是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
C1-6-烷氧羰基氨基优选是C2-5-烷氧羰基氨基，例如乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、异丁氧羰基氨基、仲丁氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基。
C1-6-烷基羰基氧基是，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、戊基羰基氧基或己基羰基氧基。
C0-6-烷基羰基氨基是，例如，甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、戊基羰基氨基或己基羰基氨基。
卤素是，例如，氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
C1-6-亚烷二氧基是，例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基、1，3-亚丙二氧基或1，2-亚丙二氧基。
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化的氨基甲酰基是，例如，氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基或丙基氨基甲酰基。
任选酯化的羧基是，例如，被C0-6-烷基酯化的羧基，如羧基或C1-6-烷氧羰基。
根据不对称碳原子的存在，本发明化合物可以异构体混合物的形式存在，尤其是作为外消旋体，或以纯异构体的形式存在，尤其是旋光对映体。本发明包括了所有这些形式。可用常规方法分离非对映体混合物、非对映的外消旋体或非对映的外消旋体混合物，例如通过柱色谱、薄层色谱、HPLC等。
具有成盐基团的化合物的盐尤其是酸加成盐，与碱形成的盐，或在多个成盐基团的存在下，在一些情况下也是混合盐或内盐。
盐主要是式(I)化合物药学可用的盐或无毒的盐。这些盐是由具有酸性基团例如羧基或磺基的式(I)化合物形成的，是与适当的碱形成的盐，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族金属的无毒金属盐，例如碱金属盐，尤其是锂、钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐，以及锌盐或铵盐，以及与有机胺形成的那些盐，例如任选被羟基取代的单-、二-或三烷基胺，尤其是单-、二-或三(低级烷基)胺，或与季铵碱形成的那些盐，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，单-、二-或三(2-羟基(低级烷基))胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺，三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁胺，N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，或N-甲基-D-葡萄糖胺，或氢氧化季铵，例如氢氧化四丁基铵。具有碱性基团例如氨基的式I化合物可以形成酸加成盐，例如与适当的无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸，取代了一个或两个质子的硫酸，取代了一个或多个质子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或取代了一个或多个质子的焦磷酸，或与有机羧酸、磺酸或磷酸、或N-取代的氨基磺酸，例如醋酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸、异烟酸，以及与氨基酸，例如上述α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(形成了环己氨磺酸盐)，或与其他酸性有机化合物，如抗坏血酸。具有酸性基团和碱性基团的式(I)化合物也可形成内盐。
为了进行分离和纯化，药学不适合的盐也可找到其用途。
式(I)化合物也包括其中一个或多个原子被其稳定的、非放射性同位素取代的那些化合物，例如氢原子被氘取代。
本文中所述化合物的前药衍生物是当体内应用时通过化学或生理学过程释放原始化合物的那些衍生物。前药可转化成原始化合物，例如，当达到生理pH时，或通过酶转化。前药衍生物可为例如可随意得到的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，其中酰基如本文中所定义。优选在生理介质中通过溶剂分解作用转化成原始羧酸的药学可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄酯、单-或二取代的低级烷基酯，如低级ω-(氨基、单-或二烷氨基、羧基、低级烷氧羰基)烷基酯，或例如低级α-(烷基羰基氧基、烷氧羰基或二烷氨基羰基)烷基酯；像这样，特戊酰氧基甲酯和类似的酯以常规方式应用。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的密切关系，本发明的某个化合物也包括其前药衍生物和盐的形式，当有可能和适当的时候。
下述化合物组不应被看作是封闭的，而是有可能以可判断的方式，例如为了用更具体的定义来代替通常的表达，以将这些化合物组的一部分与其它交换，或者通过给出的定义改变或省略它们。
R优选是具有至少一个氮或氧原子的、任选一个氧或硫原子的5-10-元单环-或二环基团。最优选R是吡啶基、噻唑基、唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或咪唑基。
R优选被单-或二取代。优选的取代基是：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C0-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷氧羰基氨基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、卤素、氧化物、氰基、任选N-单-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基和任选酯化的羧基。
本发明优选涉及式(I)化合物，其中
R是吡啶基、噻唑基、唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或咪唑基，它们各自通过碳原子键合，且被下列基团单-或多取代：C1-6-烷基、C0-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷氧羰基氨基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、卤素、氧化物、氰基、任选N-单-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基或任选酯化的羧基，及其药学可用的盐。
在每种情况下尤其优选那些式(I)化合物，其中，主链的至少一个不对称碳原子，例如一个、两个、三个或优选所有四个不对称碳原子具有式(IA)中所示的立体化学(各自是“S”)，各自的取代基如上定义，及其药学可用的盐。
Figure A20058004247900081
式(I)或式(IA)化合物可与文献的制备方法类似地制备(参见WO2002/008172和WO 2002/002508或其中引用的文献)(方案)。
Figure A20058004247900091
具体制备参数的细节可以从实施例中获得。
也可以旋光纯的形式制备式(I)化合物。可通过已知方法本身来完成对映体的分离，或者优选在合成的早期阶段通过与旋光酸例如(+)-或(-)-扁桃酸成盐，并通过分步结晶分离非对映体盐，或者优选在较晚的阶段通过与手性助剂构建块来衍生，并通过色谱法和/或结晶作用分离非对映体产物，随后裂解键，成手性助剂。为了确定本发明化合物的绝对构型，可用普通的分光镜法分析纯非对映体盐和衍生物，其中，单晶的X-射线光谱学是特别合适的方法。
式(I)或式(IA)化合物及其药学可用的盐对天然酶肾素具有抑制作用。后者经由肾脏进入血液，在那里引起血管紧张素原裂解，形成十肽血管紧张素I，它然后在肺、肾脏和其它器官中裂解成八肽血管紧张素II。血管紧张素II直接通过动脉收缩和间接通过释放抑制钠离子从肾上腺中释放的激素醛固酮而增大血压，这一过程伴随着细胞外液体积增加。这种增加可以归结于血管紧张素II本身的作用，或者作为裂解产物的由此形成的七肽血管紧张素III的作用。肾素酶活性抑制剂引起了血管紧张素I形成的减少，和作为其结果，是较少量血管紧张素II的形成。该活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降低血压作用的直接原因。
测定肾素抑制剂作用的一个实验方法是通过体外试验，其中测量血管紧张素I在不同系统(人血浆，纯化人肾素连同合成的或天然的肾素底物)中的形成的减少。所用的一个体外试验是根据Nussberger等.(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，第9卷，第39-44页中的方法。该试验测量了人血浆中血管紧张素I的形成。在随后的放射免疫测定中测量所形成的血管紧张素I的量。通过加入不同浓度的这些底物，测试抑制剂对该系统中血管紧张素I形成的作用。IC50指的是降低50％血管紧张素I形成的特定抑制剂的浓度。本发明化合物以约10-6到约10-10mol/l的最小浓度在体外系统中显示出了抑制作用。
在盐衰竭的动物中，肾素抑制剂引起了血压降低。人肾素不同于其它物种的肾素。为了测试人肾素抑制剂，使用灵长类(狨(marmosets)、狨猴(Callithrixjacchus))，因为人肾素和灵长类肾素的酶活性区域基本同源。所用的一个体内试验如下：在两种性别的血压正常的狨身上测试试验化合物，这些狨的体重约350g，在标准的笼子内，是有意识的，并且能够自由活动。用降主动脉内的导管测量血压和心率，并且以放射计量记录。通过联用1周的低盐饮食和单次肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激肾素的内源释放。注射呋塞米后16小时，通过使用注射插管向股动脉内直接给予测试物质，或者通过强饲混悬液或溶液到胃内直接给予测试物质，并评价它们对血压和心律的影响。本发明化合物在所述体内试验中以约0.003-约0.3mg/kg i.v.的剂量和以约0.3-约30mg/kg p.o.的剂量有效地降低了血压。
式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其药学可接受的盐具有作为药物的用途，例如以药物组合物的形式。药物组合物可肠内给药，如口服，例如以片剂、膜包衣片、糖包衣片、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式，经鼻给药，例如以鼻腔喷雾剂的形式，直肠给药，例如以栓剂的形式，或经皮给药，例如以油膏剂或贴剂的形式。给药也可是胃肠外，如肌内或静脉内，例如以注射溶液的形式。
为了制备片剂、膜包衣片、糖包衣片和硬明胶胶囊，式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其药学可接受的盐可与药学惰性的无机或有机赋形剂一起加工。例如对片剂、膜包衣片、硬明胶胶囊来说，所用的这些赋形剂可为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。
软明胶胶囊的适当赋形剂是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
制备溶液和糖浆剂的适当赋形剂是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的适当赋形剂是，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
栓剂的适当赋形剂是，例如，天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
药物组合物也可另外包含防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣材料或抗氧化剂。它们也可包含其它有治疗价值的物质。
本发明进一步提供了式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其药学可接受的盐在治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风中的应用。
式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其药学可用的盐也可联合一种或多种下列药物一起给药：具有心血管活性的药剂，例如，α和β阻断剂，如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂，例如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南(flosequinan)等；钙拮抗剂，例如氨力农、苄环烷(bencylan)、地尔硫卓(diltiaazem)、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾激活剂，例如吡那地尔；抗血清素能剂，例如酮色林；血栓素合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神经阻滞药，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利舍平；和适合于治疗高血压、心力衰竭或与糖尿病或肾病如急性或慢性肾衰竭有关的人和动物血管疾病的其它药剂。这样的联用可分别应用，或在包含多种成分的制剂中应用。
可以与式(I)或(IA)化合物联合使用的其它物质是WO 02/40007的第1页上的(i)到(ix)类化合物(以及其中进一步列举的优选例和实施例)，和WO 03/027091的第20和21页上详细说明的物质。
剂量可在宽范围内改变，当然必须要适合各个病例各自的情况。一般而言，对于口服给药来说，约3mg-约3g，优选约10mg-约1g，例如约300mg每名成人(70kg)的日剂量，其优选分成例如可能等量的1-3个单独的剂量，可能是合适的，虽然也可能超过指定的上限，如果发现这个剂量合适的话；典型地，根据儿童的年龄和体重，他们接受较低的剂量。
下面的实施例解释说明了本发明。所有的温度都以摄氏度记录，压力以毫巴记录。除非特别说明，反应在室温下进行。缩写“Rf＝xx(A)”指的是，例如，在溶剂系统A中测量Rf值xx。溶剂相对于另一溶剂的比例总是以体积份数记录。在程序AutoNom 2000(自动命名法)的辅助下产生终产物和中间体的化学名。
HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5um)上；柱：4×125mm
I在5分钟+2.5分钟内，90％水*/10％乙腈*到0％水*/100％乙腈*(1.5ml/min)
II在40分钟内，95％水*/5％乙腈*/到0％水*/100％乙腈*(0.8ml/min)
*包含0.1％三氟乙酸
使用下列缩写：
Rf从薄层色谱的起点计算，物质经过的距离与洗脱液前沿间隔的比例
Rt物质在HPLC中的保留时间(以分钟表示)
m.p.熔点(温度)
一般方法A：(叠氮化物还原)
用1-3小时，将1mmol “叠氮化物衍生物”的10-20ml乙醇和乙醇胺(1当量)溶液在200-400mg 10％Pd/C(潮湿)的存在下，在℃下氢化。过滤使反应混合物澄清，用乙醇洗涤催化剂。蒸发浓缩滤液。用快速色谱法(SiO2 60F)从剩余物中获得标题化合物。
一般方法B：(内酯酰胺化I)
在65℃下搅拌1mmol“内酯”、“胺”(10-30当量)和2-羟基吡啶(1当量)的混合物2-24小时。将反应混合物冷却到室温，蒸发浓缩，与1 M碳酸氢钠水溶液混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，并浓缩。用快速色谱法(SiO2 60F)从剩余物中获得标题化合物。
一般方法C：(内酯酰胺化II)
在-78℃下将1.1mmol三甲基铝溶液(2M庚烷溶液)与1.2mmol“胺”的1-2ml甲苯溶液混合。将反应混合物温热至室温，再搅拌30-60分钟，随后蒸发浓缩。将剩余物与1mmol“内酯”的2ml甲苯溶液混合，并在80℃下搅拌2-4小时。将反应混合物冷却至室温，与10ml1N HCl混合，然后再搅拌30分钟。用盐水稀释反应混合物，并用甲苯萃取(2×)，合并的有机相硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用快速色谱法(SiO2 60F)从剩余物中获得标题化合物。
一般方法D：(脱甲硅烷基化)
在0℃下，将1mmol“甲硅烷基醚”的10-15ml四氢呋喃溶液与1.5mmol氟化四丁铵(1M的四氢呋喃溶液)混合。室温搅拌反应混合物2-4小时，倒入1M碳酸氢钠水溶液中，并用叔丁基甲醚(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用快速色谱法(SiO260F)从剩余物中获得标题化合物。
一般方法E：(Chlorenamine偶联)
在0℃下，将1mmol“酸”的10ml二氯甲烷溶液与1.2-1.8mmol(1-氯-2-甲基丙烯基)二甲胺(chlorenamine)混合。2-4小时后，蒸发浓缩反应混合物，将剩余物溶于6ml二氯甲烷中，在0℃下用2-10分钟将该溶液逐滴加到1.25mmol“胺”和1.1mmol三乙胺的6ml二氯甲烷溶液中。室温搅拌反应混合物1-2小时，倒入水中，用叔丁基甲醚(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用快速色谱法(SiO2 60F)从剩余物中获得标题化合物。
一般方法F：(内酯打开/甲硅烷基化)
将1mmol“内酯”的5ml二烷溶液与5ml水和1.1mmol氢氧化锂一水合物混合。4-6小时后，将反应混合物与冰和1M柠檬酸水溶液混合，并用叔丁基甲醚(3×)萃取。用冷水和冷盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，室温蒸发浓缩。将剩余物立即溶于8ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后与5mmol叔丁基氯二甲基硅烷和8.8mmol咪唑混合。10-20小时以后，蒸发浓缩反应混合物，将剩余物与乙醚和水混合，用1M柠檬酸水溶液调节至pH 4，然后除去有机相。再一次用乙醚(3×)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。将剩余物溶于3ml四氢呋喃中，与3ml水和9ml乙酸连续混合。3-4小时以后，将反应混合物倒入冰水中，用二乙醚(2×)萃取，用水和盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用快速色谱法(SiO260F)从剩余物中获得标题化合物。
一般方法G：(N-Cbz保护)
将1mmol“胺”的10ml乙酸乙酯溶液与10ml饱和碳酸钠溶液混合，并在0℃下与1.1mmol氯甲酸苄酯混合。1-3小时以后，分离反应混合物的各相。用乙酸乙酯萃取水相(2×)，用1M碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用快速色谱法(SiO260F)从剩余物中获得标题化合物。
一般方法H：(吡啶氧化)
将1mmol“吡啶”的30ml二氯甲烷溶液与2mmol间氯过苯甲酸混合，室温搅拌2小时。将混合物倒入1M NaOH中，用叔丁基甲醚(3×)萃取。用1M NaOH、水和盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用快速色谱法(SiO2 60F)从剩余物中获得标题化合物。
一般方法I：(N-Cbz脱保护)
在0℃下，在200-400mg 10％Pd/C(湿润)的存在下，使1mmol“N-Cbz衍生物”的10-20ml乙醇和乙醇胺(1当量)溶液氢化1-3小时。过滤使反应混合物澄清，用乙醇洗涤催化剂。蒸发浓缩滤液。用快速色谱法(SiO2 60F)从剩余物中获得标题化合物。
实施例1：
N-(5-氯吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
与方法A类似，用0.088g N-(5-氯吡啶-2-基)-5(S)-叠氮基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺得到标题化合物的无色的油。Rf＝0.30(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝4.51(梯度I)。
如下制备原料：
a)N-(5-氯吡啶-2-基)-5(S)-叠氮基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
与方法D类似，使0.11g N-(5-氯吡啶-2-基)-5(S)-叠氮基-4(S)-(叔丁基二甲基硅烷基氧)-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酰胺反应。得到标题化合物的无色的油。Rf＝0.13(1∶2 EtOAc-庚烷)；Rt＝5.61(梯度I)。
b)N-(5-氯吡啶-2-基)-5(S)-叠氮基-4(S)-(叔丁基二甲基硅烷基氧)-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
与方法E类似，将0.220g 5(S)-叠氮基-4(S)-(叔丁基二甲基硅烷基氧)-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸与0.060g 5-氯吡啶-2-基胺反应。得到标题化合物的无色的油。Rf＝0.40(1∶2 EtOAc-庚烷)。
c)5(S)-叠氮基-4(S)-(叔丁基二甲基硅烷基氧)-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸
与方法F类似，使0.933g 5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}-3(S)-异丙基二氢呋喃-2-酮[324763-46-4]反应。得到标题化合物的淡黄色的油。Rf＝0.40(1∶1 EtOAc-庚烷)；Rt＝6.54(梯度I)。
实施例2：
N-(1-氧代吡啶-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
与方法I类似，使用0.150g[(1S，2S，4S)-2-羟基-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-(1-氧代吡啶-4-基氨基甲酰基)己基]-氨基甲酸苄酯得到标题化合物的黄色泡沫。Rf＝0.53(40∶10∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝3.33(梯度I)。
如下制备原料：
a)[(1S，2S，4S)-2-羟基-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-(1-氧代吡啶-4-基氨基甲酰基)己基]氨基甲酸苄酯
与方法H类似，使用0.270g[(1S，2S，4S)-2-羟基-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-(吡啶-4-基氨基甲酰基)己基]氨基甲酸苄酯得到标题化合物的白色泡沫。Rf＝0.13(200∶10∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝4.48(梯度I)。
b)[(1S，2S，4S)-2-羟基-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-(吡啶-4-基氨基甲酰基)己基]氨基甲酸苄酯
与方法G类似，使用0.231g N-(吡啶-4-基)-(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺得到标题化合物的浅淡黄色泡沫。Rf＝0.45(200∶10∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝4.55(梯度I)。
c)N-(吡啶-4-基)-(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
与方法A类似，用0.231g N-(吡啶-4-基)-(2S，4S，5S，7S)-5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺得到标题化合物的浅淡黄色泡沫。Rf＝0.16(200∶10∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)；Rt＝3.34(梯度I)。
d)N-(吡啶-4-基)-(2S，4S，5S，7S)-5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
与方法C类似，使用0.4665g 5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}-3(S)-异丙基二氢呋喃-2-酮[324763-46-4]得到标题化合物的白色固体。Rf＝0.13(95∶5二氯甲烷-甲醇)；Rt＝4.54(梯度I)。
用实施例1和2中所述的方法类似地制备下列化合物：
实施例：
3N-(4-甲基吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
4N-(5-甲基吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
5N-(3-甲基吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
6N-(6-甲基吡啶-3-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
7N-(2-甲基吡啶-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
8N-(6-甲基吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
9N-(5-氟吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
10N-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
11N-(5-氰基吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
12N-(3-氟吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
13N-(6-氟吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
14N-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
15N-(2-氟吡啶-3-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
16N-(3-氟吡啶-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
17N-(2-氟吡啶-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
18N-(6-氟吡啶-3-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
19N-(1-氧代吡啶-2-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺
20N-(1-氧代吡啶-3-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-7(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺

Claims (10)

1.式(I)化合物
Figure A2005800424790002C1
其中，
R是通过碳原子键合的杂环基，并且被下列基团单-或多取代：C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6-烷氨基、二-C1-6-烷氨基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基、C0-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷氧羰基氨基、羟基、卤素、氧化物、氰基、任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化的氨基甲酰基、任选酯化的羧基或C1-6-亚烷二氧基，或者被氧取代和被下列基团单-或多取代：C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6-烷氨基、二-C1-6-烷氨基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基、C0-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷氧羰基氨基、羟基、卤素、氧化物、氰基、任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化的氨基甲酰基、任选酯化的羧基或C1-6-亚烷二氧基，及其盐，尤其是药学可用的盐。
2.根据权利要求1的式(IA)化合物
其中，R如权利要求1中定义。
3.根据权利要求1和2之一的化合物，其中，
R是具有至少一个氮或氧原子和任选一个氧或硫原子的5-10-元单-或二环基团。
4.根据权利要求1到3之一的化合物，其中，
R被下列基团单-或二取代：C1-6-烷基、C0-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷氧羰基氨基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、卤素、氧化物、氰基、任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化的氨基甲酰基或任选酯化的羧基。
5.根据权利要求1到4之一的化合物，其中，
R是吡啶基、噻唑基、唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或咪唑基，它们各自通过碳原子键合，并被C1-6-烷基、C0-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷氧羰基氨基、C1-6-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、卤素、氧化物、氰基、氨基甲酰基或羧基取代。
6.权利要求1的通式(I)化合物用于制备药物的应用。
7.权利要求1的通式(I)化合物用于制备预防、阻止发展、或治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的人用药物的应用。
8.预防、阻止发展、或治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的方法，其中使用治疗有效量的权利要求1的通式(I)化合物。
9.包含权利要求1的通式(I)化合物和常用赋形剂的药物制剂。
10.制剂形式或由各个组分组成的药盒形式的药物组合，包含a)权利要求1的通式(I)化合物，和b)至少一种其活性成分具有心血管作用的药物形式。
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