JP2008523036A - ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナンアミド - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）［式中、Ｒは、炭素原子を介して結合しており、かつＣ１−６−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、シアノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてもよいカルバモイル、場合によりエステル化されていてもよいカルボキシル、もしくはＣ１−６−アルキレンジオキシにより一置換もしくは多置換されているか、又はオキソにより置換されており、かつＣ１−６−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、シアノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてもよいカルバモイル、場合によりエステル化されていてもよいカルボキシル、もしくはＣ１−６−アルキレンジオキシにより一置換もしくは多置換されているヘテロシクリルである］の化合物、及びそれらの塩、特に、医薬的に使用可能な塩は、レニン阻害特性を有しており、医薬品として使用され得る。

Description

本発明は、新規のアルカンアミド、それらの調製の方法、及び医薬品、特に、レニン阻害剤としての化合物の使用に関する。
医薬品として使用するためのアルカンアミドは、例えば、ＥＰ０６７８５０３より既知である。しかしながら、特にレニン阻害に関しては、高度に強力な活性成分が依然として必要とされている。これに関しては、薬物動態学的特性の改善が最も重要である。より良好な生物学的利用能に向けられたこれらの特性は、例えば、吸収、代謝的安定性、溶解度、又は親油性である。
従って、本発明は、一般式
Figure 2008523036
［式中、Ｒは、炭素原子を介して結合しており、かつＣ１−６−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、シアノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてもよいカルバモイル、場合によりエステル化されていてもよいカルボキシル、もしくはＣ１−６−アルキレンジオキシにより一置換もしくは多置換されているか、又はオキソにより置換されており、かつＣ１−６−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、シアノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてもよいカルバモイル、場合によりエステル化されていてもよいカルボキシル、もしくはＣ１−６−アルキレンジオキシにより一置換もしくは多置換されているヘテロシクリルである］の化合物、及びそれらの塩、特に、医薬的に使用可能な塩を提供する。
ヘテロシクリルという用語は、置換されている１〜４個の窒素原子及び／又は１もしくは２個の硫黄もしくは酸素原子を有する４〜１６員の単環式又二環式の飽和及び不飽和の複素環式基を意味する。炭素環式又は複素環式であり得、より好ましくは縮合したベンゾ又はピリド環である４〜８員縮合環を場合により有していてもよい４〜８員単環式基が好ましく、５〜６員が特に好ましい。好ましい複素環式基は、環１個当たり１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素もしくは硫黄原子、１〜２個の窒素原子及び１〜２個の酸素原子、又は１〜２個の窒素原子及び１〜２個の硫黄原子を有し、環１個当たり少なくとも１個の炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素原子が存在している。ヘテロシクリル基の例は、ピリジル、チエニル、ピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−ピロリジニル、フタラジニル、［１，５］ナフチリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、３，４−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロインドリル、インダゾリル、又はベンゾフラニルである。
Ｃ１−６−アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり得、かつ／又は架橋されていてもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、又はペンチルもしくはヘキシル基である。
Ｃ１−６−アルキルアミノは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又はブチルアミノである。
ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
Ｃ２−６−アルケニルは、直鎖又は分枝鎖であり得、例えば、アリル又はビニルである。
Ｃ２−６−アルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり得、例えば、エチニルである。
Ｃ１−６−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、又はヘキシルオキシである。
Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノは、好ましくは、エトキシカルボニルアミノ、プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノ、ブチルオキシカルボニルアミノ、イソブチルオキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニルアミノ、又はtert−ブチルオキシカルボニルアミノのようなＣ２−５−アルコキシカルボニルアミノである。
Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシは、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、又はヘキシルカルボニルオキシである。
Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノは、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、又はヘキシルカルボニルアミノである。
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくは、フッ素及び塩素である。
Ｃ１−６−アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、１，３−プロピレンジオキシ、又は１，２−プロピレンジオキシである。
場合によりＮ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてもよいカルバモイルは、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、又はプロピルカルバモイルである。
場合によりエステル化されていてもよいカルボキシルは、例えば、カルボキシル、又はＣ１−６−アルコキシカルボニルのようなＣ０−６−アルキルによりエステル化されたカルボキシルである。
不斉炭素原子の存在に依って、本発明の化合物は、異性体混合物の形態で、特に、ラセミ化合物として、又は純粋な異性体、特に、光学対掌体の形態で存在し得る。本発明はこれらの形態を全て包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、又はジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、慣習的な方法により、例えば、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、ＨＰＬＣ等により分離され得る。
塩形成基を有する化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基との塩であり、又は複数の塩形成基が存在する場合には、混合塩もしくは内部塩であってもよい。
塩は、主に、式（Ｉ）の化合物の医薬的に使用可能な又は非毒性の塩である。そのような塩は、例えば、酸性基、例えば、カルボキシル又はスルホ基を有する式（Ｉ）の化合物から形成され、例えば、元素の周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａ、及びＩＩｂ族の金属に由来する非毒性の金属塩、例えば、アルカリ金属塩、特に、リチウム、ナトリウム、又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム又はカルシウム塩、及び亜鉛塩又はアンモニウム塩のような適当な塩基との塩であり、場合によりヒドロキシ置換されていてもよいモノ−、ジ−、もしくはトリアルキルアミン、特に、モノ−、ジ−、もしくはトリ（低級アルキル）アミンのような有機アミン、又は第四級アンモニウム塩基、例えば、メチル−、エチル、ジエチル−、もしくはトリエチルアミン、エタノール−、ジエタノール−、もしくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、もしくは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミンのようなモノ−、ビス−、もしくはトリス（２−ヒドロキシ（低級アルキル））アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのようなＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−Ｎ−（ヒドロキシ（低級アルキル））アミン、又はテトラブチルアンモニウムヒドロキシドのような第四級アンモニウムヒドロキシドにより形成された塩を含む。塩基性基、例えば、アミノ基を有する式Ｉの化合物は、例えば、適当な無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、一つもしくは両方のプロトンの置換を有する硫酸、一つ以上のプロトンの置換を有するリン酸、例えば、オルトリン酸もしくはメタリン酸、もしくは一つ以上のプロトンの置換を有するピロリン酸、又は有機のカルボン酸、スルホン酸、もしくはホスホン酸、もしくはＮ置換スルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサルチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、及びアミノ酸、例えば、上述のα−アミノ酸、及びメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタリン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセレート、グルコース−６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成により）、又はアスコルビン酸のようなその他の酸性有機化合物と共に酸付加塩を形成し得る。酸性基及び塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物は、内部塩も形成し得る。
単離及び精製のため、医薬的に不適当な塩も、有用であり得る。
式（Ｉ）の化合物には、１個以上の原子がそれらの安定な非放射性同位体に交換された化合物；例えば、水素原子が重水素に交換された化合物が含まれる。
本明細書中に記載された化合物のプロドラッグ誘導体は、in vivo適用の際に、化学的又は生理学的な過程によって元の化合物を放出する誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理学的なｐＨが達成された場合に、又は酵素的変換により、元の化合物に変換され得る。プロドラッグ誘導体は、例えば、自由に入手可能なカルボン酸のエステル、チオールのＳ−及びＯ−アシル誘導体、アルコール、又はフェノールであり得、ここでアシル基は、本明細書において定義された通りである。好ましいのは、生理学的媒体中での加溶媒分解によって元のカルボン酸に変換される医薬的に使用可能なエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、低級ω−（アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）アルキルエステル、又は低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、もしくはジアルキルアミノカルボニル）アルキルエステルのような一又は二置換された低級アルキルエステルであり；そのため、ピバロイルオキシメチルエステル及び類似のエステルが、従来の様式で利用される。
遊離化合物とプロドラッグ誘導体と塩化合物との密接な関係のため、可能であり、かつ適切である場合には、本発明におけるある種の化合物には、プロドラッグ誘導体及び塩型も包含される。
下記の化合物群は、閉鎖的なものとは見なされず、例えば、一般的な定義をより具体的な定義に交換するため、これらの化合物群の一部を、相互に、もしくは与えられた定義と交換すること、又はそれらを省略することが、常識的な様式で可能である。
Ｒは、好ましくは、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を有し、場合により１個の酸素又は硫黄原子を有していてもよい５〜１０員の単環式又は二環式の基である。最も好ましくは、Ｒは、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、又はイミダゾリルである。
Ｒは、好ましくは、一又は二置換されている。好ましい置換基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、シアノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル化されていてもよいカルバモイル、及び場合によりエステル化されていてもよいカルボキシルである。
本発明は、好ましくは、Ｒが、各々炭素原子を介して結合しており、かつＣ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、シアノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてもよいカルバモイル、又は場合によりエステル化されていてもよいカルボキシルにより一置換又は多置換されている、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、又はイミダゾリルである、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの医薬的に使用可能な塩に関する。
各々の場合において、特に好ましいのは、主鎖の少なくとも１個の不斉炭素原子、例えば、１、２、３、又は好ましくは４個全ての不斉炭素原子が、式（ＩＡ）に示される立体化学（各々「Ｓ」）を有する式（Ｉ）の化合物（置換基は上で定義された通りである）、及びそれらの医薬的に使用可能な塩である。
Figure 2008523036
式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物は、文献の調製法（ＷＯ２００２／００８１７２及びＷＯ２００２／００２５０８又はそれらに引用された文献を参照のこと）（スキーム）と同様にして調製され得る。
Figure 2008523036
具体的な調製法の変形の詳細は、実施例より得られ得る。
式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な形態でも調製され得る。対掌体への分離は、それ自体既知の方法によって、好ましくは、合成の初期段階で、光学的に活性な酸、例えば、（＋）−もしくは（−）−マンデル酸との塩を形成させ、分別結晶によってジアステレオマー塩を分離することにより、又は、好ましくは、むしろ後の段階で、キラル補助基ビルディングブロック、例えば、（＋）−もしくは（−）−カンファノイルクロリドにより誘導体化し、クロマトグラフィ及び／もしくは結晶化によってジアステレオマー生成物を分離し、その後、キラル補助基との結合を切断することにより、達成され得る。存在する化合物の絶対配置を決定するためには、純粋なジアステレオマー塩及び誘導体が、通常の分光学的方法により分析され得、その中でも、単結晶に対するＸ線分光法は、特に適当な方法を構成する。
式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物及びそれらの医薬的に使用可能な塩は、天然酵素レニンに対する阻害作用を有する。後者は、腎臓から血中へ移動し、そこで、アンジオテンシノーゲンを切断してデカペプチドであるアンジオテンシンＩを形成させ、次いで、それが肺、腎臓、及び他の器官においてオクタペプチドアンジオテンシンＩＩへと切断される。アンジオテンシンＩＩは、動脈の収縮によって直接的にも血圧を増加させるし、細胞外液量の上昇に関連している副腎からのナトリウムイオンの放出を阻害するホルモンアルドステロンの放出によって間接的にも増加させる。この上昇は、アンジオテンシンＩＩ自体、又は切断産物としてそれから形成されたヘプタペプチドであるアンジオテンシンＩＩＩの作用に起因し得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩの形成を低下させ、その結果として、より少量のアンジオテンシンＩＩを形成させる。この活性ペプチドホルモンの低下した濃度が、レニン阻害剤の血圧降下作用の直近の原因である。
レニン阻害剤の作用を検出する一つの実験的方法は、異なる系（合成又は天然のレニン基質と共にヒト血漿、精製されたヒトレニン）においてアンジオテンシンＩの形成の低下が測定されるin vitro試験による。使用される一つのin vitro試験は、以下のような、Nussberger et al.(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.,Vol.9,p.39-44によるものである。この試験は、ヒト血漿中のアンジオテンシンＩの形成を測定する。形成されたアンジオテンシンＩの量は、その後のラジオイムノアッセイにおいて決定される。阻害剤がアンジオテンシンＩの形成に対してどのような作用を有するかが、異なる濃度のこれらの物質の添加によって、この系において試験される。ＩＣ５０とは、アンジオテンシンＩの形成を５０％低下させる特定の阻害剤の濃度をさす。本発明の化合物は、約１０−６〜約１０−１０mol/lの最低濃度で、in vitro系において阻害作用を示す。
塩枯渇動物において、レニン阻害剤は、血圧を低下させる。ヒトレニンは、他の種のレニンと異なる。ヒト及び霊長類のレニンは、酵素的に活性な領域において実質的に相同であるため、ヒトレニンの阻害剤を試験するためには、霊長類（マーモセット、カリスリクスジャッカス（Callithrixjacchus））が使用される。使用される一つのin vivo試験は、以下の通りである：自由に通常のケージ内を移動し得る、意識のある、両性の、約３５０gの体重を有する正常血圧マーモセットにおいて、試験化合物が試験される。血圧及び心拍数が下行大動脈のカテーテルを使用して測定され、放射測定により記録される。１週間の減塩食と、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５mg/kg）の単回筋肉内注射との組み合わせによって、レニンの内因性の放出が刺激される。フロセミドの注射から１６時間後、試験物質が、懸濁物又は溶液として、注射カニューレによって大腿動脈へと直接、又は腸管栄養によって胃へと投与され、血圧及び心拍数に対するそれらの効果が評価される。本発明の化合物は、約０．００３〜０．３mg/kg（ｉ．ｖ．）の用量で、そして約０．３〜３０mg/kg（ｐ．ｏ．）の用量で、記載されたin vivo試験において効果的に血圧を低下させる。
式（Ｉ）又は好ましくは式（ＩＡ）の化合物及びそれらの医薬的に使用可能な塩は、例えば医薬組成物の形態で、医薬品として有用であり得る。医薬組成物は、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション、もしくは懸濁物の形態で経腸的に、例えば、経口的に、例えば、鼻スプレーの形態で鼻に、例えば、坐剤の形態で直腸に、又は例えば、軟膏もしくはパッチの形態で経皮的に投与され得る。投与は、例えば、注射溶液の形態で、非経口的に、例えば、筋肉内又は静脈内になされてもよい。
錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルを調製するため、式（Ｉ）又は好ましくは式（ＩＡ）の化合物及びそれらの医薬的に使用可能な塩は、医薬的に不活性な無機又は有機の賦形剤と共に加工され得る。例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、及び硬ゼラチンカプセルのために使用されるそのような賦形剤は、ラクトース、コーンスターチ、又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等であり得る。軟ゼラチンカプセルのために適している賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。溶液及びシロップの調製のために適している賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、及びグルコース等である。注射溶液のために適している賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチン等である。坐剤のために適している賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。医薬組成物は、さらに、保存剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝剤、剤皮、又は抗酸化剤を含み得る。また、それらは、他の治療的に有益な物質を含んでいてもよい。
本発明は、さらに、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、又は発作の治療又は予防における、式（Ｉ）又は好ましくは式（ＩＡ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）又は好ましくは式（ＩＡ）の化合物及びそれらの医薬的に使用可能な塩は、心血管作用を有する一つ以上の薬剤、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等のようなα−及びβ−ブロッカー；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナン等のような血管拡張薬；アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピン等のようなカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル等のようなＡＣＥ阻害剤；ピナシジルのようなカリウム活性化剤；ケタンセリンのような抗セロトニン作動薬；トロンボキサン合成酵素阻害薬；中性エンドペプチターゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；及びヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン等のような利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断薬；並びに糖尿病又は急性もしくは慢性腎不全のような腎障害に関連しているヒト及び動物における高血圧、心不全、又は血管疾患の処置のために適しているその他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。そのような組み合わせは、別々に利用されてもよいし、又は複数の成分を含む製剤において利用されてもよい。
式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物と組み合わせて使用され得るさらなる物質は、ＷＯ０２／４０００７の１頁のクラス（ｉ）〜（ｉｘ）の化合物（及び、そこにさらに掲載された好ましいもの及び実施例）、並びにＷＯ０３／０２７０９１の２０及び２１頁に明示された物質である。
用量は、広い範囲内で変動し得、当然、個々の各症例において個々の状況に適合していなければならない。一般に、経口投与の場合、好ましくは、例えば等しいサイズであり得る１〜３の個々の用量に分割された、成人１人（７０kg）当たり約３mg〜３g、好ましくは、約１０mg〜１g、例えば、約３００mgの１日用量が適切であり得るが、適切であることが見出されたならば、明示された上限を超過してもよく；典型的には、子供は、年齢及び体重に応じてより低い用量を投与される。
以下の実施例は、本発明を例示する。全ての温度が摂氏度で、圧力はmbarで報告される。特に断りない限り、反応は室温で実施される。省略「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」とは、例えば、Ｒｆ値ｘｘが溶媒系Ａにおいて決定されることを意味する。溶媒の相互の比率は、常に容積部で報告される。最終生産物及び中間体の化学名は、プログラムオートナム（ＡｕｔｏＮｏｍ）２０００（自動命名法）の補助によって作製された。
ハイパーシル（Hypersil）ＢＤＳ Ｃ−１８（５um）；カラム：４×１２５mmにおけるＨＰＬＣ勾配
Ｉ ５分＋２．５分（１．５ml／分）で９０％水＊／１０％アセトニトリル＊から０％水＊／１００％アセトニトリル＊へ
ＩＩ ４０分（０．８ml／分）で９５％水＊／５％アセトニトリル＊から０％水＊／１００％アセトニトリル＊へ
＊ ０．１％トリフルオロ酢酸を含有している
以下の略語が使用される：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィにおける、出発点から溶出液の前端線までの間隔に対する、物質が移動した距離の比率
Ｒｔ ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
ｍ．ｐ． 融点（温度）
一般的な方法Ａ：（アジド還元）
エタノール及びエタノールアミン（１当量）１０〜２０ml中の１mmolの「アジド誘導体」の溶液を、０℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）２００〜４００mgの存在下で１〜３時間水素化する。反応混合物をろ過によって清浄化し、触媒をエタノールにより洗浄する。ろ液を蒸発によって濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）によって、残さから表題化合物を入手する。
一般的な方法Ｂ：（ラクトンアミド化Ｉ）
１mmolの「ラクトン」、「アミン」（１０〜３０当量）、及び２−ヒドロキシピリジン（１当量）の混合物を、６５℃で２〜２４時間撹拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、蒸発によって濃縮し、１M水性炭酸水素ナトリウム溶液と混和し、tert−ブチルメチルエーテル（２×）により抽出する。合わせた有機相を水及び塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）によって、残さから表題化合物を入手する。
一般的な方法Ｃ：（ラクトンアミド化ＩＩ）
−７８℃の１．１mmolのトリメチルアルミニウム溶液（ヘプタン中２M）の溶液を、トルエン１〜２ml中の１．２mmolの「アミン」の溶液と混和する。反応混合物を室温にまで加温し、さらに３０〜６０分間撹拌し、続いて蒸発によって濃縮する。残さを、トルエン２ml中の１mmolの「ラクトン」の溶液と混和し、８０℃で２〜４時間撹拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、１N ＨＣｌ １０mlと混和し、次いで、さらに３０分間撹拌する。反応混合物を塩水により希釈し、トルエン（２×）により抽出し−合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）によって、残さから表題化合物を入手する。
一般的な方法Ｄ：（脱シリル化）
０℃のテトラヒドロフラン１０〜１５ml中の１mmolの「シリルエーテル」の溶液を、１．５mmolのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（テトラヒドロフラン中１M）と混和する。反応混合物を室温で２〜４時間撹拌し、１M水性炭酸水素ナトリウム溶液へと注入し、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）によって、残さから表題化合物を入手する。
一般的な方法Ｅ：（クロレナミンカップリング）
０℃のジクロロメタン１０ml中の１mmolの「酸」の溶液を、１．２〜１．８mmolの（１−クロロ−２−メチルプロペニル）ジメチルアミン（クロレナミン）と混和する。２〜４時間後、反応混合物を蒸発によって濃縮し、残さをジクロロメタン６mlに溶解させ−この溶液を、ジクロロメタン６ml中の１．２５mmolの「アミン」及び１．１mmolのトリエチルアミンの溶液に滴下にて添加する。反応混合物を室温で１〜２時間撹拌し、水へと注入し、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）によって、残さから表題化合物を入手する。
一般的な方法Ｆ：（ラクトン開環／シリル化）
ジオキサン５ml中の１mmolの「ラクトン」の溶液を、水５ml及び１．１mmolの水酸化リチウム一水和物と混和する。４〜６時間後、反応混合物を氷及び１M水性クエン酸溶液と混和し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出する。合わせた有機相を冷水及び冷塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、室温で蒸発によって濃縮する。残さを直ちにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mlに溶解させ、次いで、５mmolのtert−ブチル−クロロジメチルシラン及び８．８mmolのイミダゾールと混和する。１０〜２０時間後、反応混合物を蒸発によって濃縮し−残さをジエチルエーテル及び水と混和し、１M水性クエン酸溶液でｐＨ４に調整し、次いで有機相を除去する。水相をジエチルエーテル（３×）でもう一度抽出し−合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮する。残さをテトラヒドロフラン３mlに溶解させ、連続的に水３ml及び酢酸９mlと混和する。３〜４時間後、反応混合物を冷水に注入し、ジエチルエーテル（２×）で抽出し−合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）によって、残さから表題化合物を入手する。
一般的な方法Ｇ：（Ｎ−Ｃｂｚ保護）
酢酸エチル１０ml中の１mmolの「アミン」の溶液を、飽和炭酸ナトリウム溶液１０mlと混和し、０℃で１．１mmolのベンジルクロロホルメートと混和する。１〜３時間後、反応混合物の相を分離する。水相を酢酸エチル（２×）で抽出し−合わせた有機相を１M炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）によって、残さから表題化合物を入手する。
一般的な方法Ｈ：（ピリジン酸化）
ジクロロメタン３０ml中の１mmolの「ピリジン」の溶液を、２mmolのｍ−クロロ過安息香酸と混和し、室温で２時間撹拌する。混合物を１M ＮａＯＨに注入し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出する。合わせた有機相を１M ＮａＯＨ、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）によって、残さから表題化合物を入手する。
一般的な方法Ｉ：（Ｎ−Ｃｂｚ脱保護）
エタノール及びエタノールアミン（１当量）１０〜１２ml中の１mmolの「Ｎ−Ｃｂｚ誘導体」の溶液を、０℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）２００〜４００mgの存在下で１〜３時間水素化する。反応混合物を濾過によって清浄化し、触媒をエタノールにより洗浄する。濾液を蒸発によって濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）によって、残さから表題化合物を入手する。
実施例１：
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
方法Ａと同様にして、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド０．０８８gを使用して、表題化合物を無色の油状物質として入手した。Ｒｆ＝０．３０（２００：２０：１ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝４．５１（勾配Ｉ）。
出発材料は以下のように調製した：
ａ）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
方法Ｄと同様にして、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド０．１１gを反応させた。表題化合物が無色の油状物質として入手された。Ｒｆ＝０．１３（１：２ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．６１（勾配Ｉ）。
ｂ）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
方法Ｅと同様にして、５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナン酸０．２２０g及び５−クロロピリジン−２−イルアミン０．０６０gを反応させた。表題化合物が無色の油状物質として入手された。Ｒｆ＝０．４０（１：２ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）。
ｃ）５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナン酸
方法Ｆと同様にして、５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝−３（Ｓ）−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン［３２４７６３−４６−４］０．９３３gを反応させた。表題化合物が黄色がかった油状物質として入手された。Ｒｆ＝０．４０（１：１ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝６．５４（勾配Ｉ）。
実施例２：
Ｎ−（１−オキシピリジン−４−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
方法Ｉと同様にして、ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−（１−オキシピリジン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバメート０．１５０gを使用して、表題化合物を黄色の泡状物質として入手した。Ｒｆ＝０．５３（４０：１０：１ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．３３（勾配Ｉ）。
出発材料は以下のように調製した：
ａ）ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−（１−オキシピリジン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバメート
方法Ｈと同様にして、ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバメート０．２７０gを使用して、表題化合物を白色の泡状物質として入手した。Ｒｆ＝０．１３（２００：１０：１ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝４．４８（勾配Ｉ）。
ｂ）ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ヘキシル］カルバメート
方法Ｇと同様にして、Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド０．２３１gを使用して、表題化合物をわずかに黄色がかった泡状物質として入手した。Ｒｆ＝０．４５（２００：１０：１ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝４．５５（勾配Ｉ）。
ｃ）Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
方法Ａと同様にして、Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド０．２３１gを使用して、表題化合物をわずかに黄色がかった泡状物質として入手した。Ｒｆ＝０．１６（２００：１０：１ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．３４（勾配Ｉ）。
ｄ）Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
方法Ｃと同様にして、５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝−３（Ｓ）−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン［３２４７６３−４６−４］０．４６６５gを使用して、表題化合物を白色の固体として入手した。Ｒｆ＝０．１３（９５：５ジクロロメタン−メタノール）；Ｒｔ＝４．５４（勾配Ｉ）。
実施例１及び２に記載された方法を使用して、同様に、以下の化合物を調製した：
実施例：
３ Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
４ Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
５ Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
６ Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
７ Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
８ Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
９ Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
１０ Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
１１ Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
１２ Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
１３ Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
１４ Ｎ−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
１５ Ｎ−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
１６ Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
１７ Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
１８ Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
１９ Ｎ−（１−オキシピリジン−２−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド
２０ Ｎ−（１−オキシピリジン−３−イル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド

Claims (10)

  1. 式
    Figure 2008523036
    ［式中、
    Ｒは、炭素原子を介して結合しており、かつＣ１−６−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、シアノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてもよいカルバモイル、場合によりエステル化されていてもよいカルボキシル、もしくはＣ１−６−アルキレンジオキシにより一置換もしくは多置換されているか、又はオキソにより置換されており、かつＣ１−６−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、シアノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてもよいカルバモイル、場合によりエステル化されていてもよいカルボキシル、もしくはＣ１−６−アルキレンジオキシにより一置換もしくは多置換されているヘテロシクリルである］の化合物、及びその塩、特に、医薬的に使用可能な塩。
  2. 式
    Figure 2008523036
    ［式中、Ｒは、請求項１において定義された通りである］の請求項１記載の化合物。
  3. Ｒが、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を有し、場合により１個の酸素又は硫黄原子を有していてもよい５〜１０員の単環式又は二環式の基である、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
  4. Ｒが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、シアノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されていてもよいカルバモイル、又は場合によりエステル化されていてもよいカルボキシルにより一置換もしくは二置換されている、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒが、各々炭素原子を介して結合しており、かつＣ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、シアノ、カルバモイル、又はカルボキシルにより置換されている、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、又はイミダゾリルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. 医薬品を調製するための、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  7. 高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、又は発作の予防のための、進行の遅延のための、又は治療のためのヒト用医薬品を調製するための、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  8. 治療的に有効な量の請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物が使用される、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、又は発作の予防、進行の遅延、又は治療の方法。
  9. 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を含み、慣習的な賦形剤も含む医薬製剤。
  10. ａ）請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、及び
    ｂ）活性成分が心血管作用を有する少なくとも一つの薬物型
    からなる製剤又は個々のコンポーネントから構成されたキットの形態の医薬組み合わせ。
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