JP2008532983A - レニン阻害剤として有用な複素環置換アルカンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なアルカンアミド、その製造方法、および該化合物の医薬(特にレニン阻害剤)としての使用に関する。
医薬として使用されるアルカンアミドは、例えばEP678503から公知である。しかし、特にレニン阻害に関しては、非常に強力な活性成分が依然として求められている。これに関して重要なことは、薬物動態性の改善である。より良好な生物学的利用度につながるこれらの特性は、例えば、吸収性、代謝安定性、溶解度または親油性である。
それゆえ本発明は、R1が場合により置換されたN−アセチルピペリジン−4−イル、または場合により置換されたオキソピペリジニルである化合物以外の、式(I):
R1は、a)飽和ヘテロシクリル(場合により、C1〜8−アルカノイル、C2〜6−アルケニル、C2〜6−アルキニル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜6−アルキレンジオキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、C3〜8−シクロアルコキシ、C3〜8−シクロアルキル−C0〜6−アルキル、ハロゲン、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、またはオキソにより1回以上置換されており、C原子を介して結合している)であるか、あるいは
b)アゼパニル−、アゼチジニル−、アジリジニル−、ジオキサニル−、ジオキセパニル−、ジオキソラニル−、ジチアニル−、ジチオラニル−、フラニル−、オキサチアニル−、オキセパニル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロチオフェニル−、テトラヒドロチオピラニル−、チエパニル−、または二環式飽和ヘテロシクリル−C1〜4−アルキル(それぞれは、場合により、C1〜8−アルカノイル、C2〜6−アルケニル、C2〜6−アルキニル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜6−アルキレンジオキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、C3〜8−シクロアルコキシ、C3〜8−シクロアルキル−C0〜6−アルキル、ハロゲン、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、またはオキソにより1回以上置換されている)であるか、あるいは
c)C2〜8−アルキニル(場合により、C1〜8−アルカノイル、C2〜6−アルケニル、C2〜6−アルキニル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜6−アルキレンジオキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、C3〜8−シクロアルコキシ、C3〜8−シクロアルキル−C0〜6−アルキル、ハロゲン、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、またはオキソにより1回以上置換されている)であるか、あるいは
R2は、互いに独立して、C1〜8−アルカノイル、α位よりも高位でアルカノイル基を有するC1〜8−アルカノイル−C2〜4−アルコキシ、C1〜8−アルカノイルアミノ−C1〜4−アルコキシ、N−C1〜4−アルカノイルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルカノイルオキシ−C1〜4−アルキル、N’−C2〜8−アルカノイルピペラジノ−C1〜4−アルコキシ、N’−C2〜8−アルカノイルピペラジノ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルカンスルホニル−C1〜4−アルコキシ、C1〜8−アルカンスルホニル−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルカンスルホニルアミノ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルカンスルホニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルカンスルホニル−C1〜4−(ヒドロキシ)アルコキシ、C2〜8−アルケニルオキシ、C2〜8−アルケニルオキシ−C1〜4−アルコキシ、C2〜8−アルケニルオキシ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルカノイル、C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルケニル、C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルケニルオキシ、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシカルボニル−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルコキシ、C1〜8−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルキル、C1〜4−アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜4−アルキルアミノ、C1〜4−アルキルアミノ−C1〜4−アルコキシ、N,N−ジ−C1〜4−アルキルアミノ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルアミノ−C1〜4−アルキル、N,N−ジ−C1〜4−アルキルアミノ−C1〜4−アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜4−アルキルカルバモイル−C1〜4−アルコキシ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜4−アルキルカルバモイル−C1〜4−アルキル、N’−C1〜4−アルキルピペラジノ−C1〜4−アルコキシ、N’−C1〜4−アルキルピペラジノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルキルチオ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ−C1〜4−(ヒドロキシ)アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ−C1〜4−アルキル、アミノ−C2〜4−アルコキシ、アミノ−C1〜4−アルキル、カルバモイル−C1〜4−アルコキシ、カルバモイル−C1〜8−アルキル、カルボキシ−C1〜4−アルコキシ、カルボキシ−C1〜4−アルキル、シアノ−C1〜4−アルコキシ、シアノ−C1〜4−アルキル、C3〜8−シクロアルコキシ、C3〜8−シクロアルコキシ−C1〜4−アルコキシ、C3〜8−シクロアルコキシ−C1〜4−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、S,S−ジオキソチオモルホリノ−C1〜4−アルコキシ、S,S−ジオキソチオモルホリノ−C1〜4−アルキル、ハロゲン、ハロ−C1〜4−アルコキシ、ハロ−C1〜4−アルキル、ハロ−C2〜8−(ヒドロキシ)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2〜8−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜8−アルキル、イミダゾリルチオ−C1〜4−アルコキシ、イミダゾリルチオ−C1〜4−アルキル、場合によりN−酸化されたモルホリノ−C1〜4−アルコキシ、モルホリノ−C1〜4−アルキル、S−オキソチオモルホリノ−C1〜4−アルコキシ、S−オキソチオモルホリノ−C1〜4−アルキル、ピペラジノ−C1〜4−アルコキシ、ピペラジノ−C1〜4−アルキル、ピペリジノ−C1〜4−アルコキシ、ピペリジノ−C1〜4−アルキル、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはN−オキシドピリジル−C1〜4−アルコキシ、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはN−オキシドピリジル−C1〜4−アルキル、場合によりN−酸化されたピリジルチオ−C1〜4−アルコキシ、場合によりN−酸化されたピリジルチオ−C1〜4−アルキル、ピリミジニルチオ−C1〜4−アルコキシ、ピリミジニルチオ−C1〜4−アルキル、ピロリジノ−C1〜4−アルコキシ、ピロリジノ−C1〜4−アルキル、チアゾリニルチオ−C1〜4−アルコキシ、チアゾリニルチオ−C1〜4−アルキル、チアゾリル−C1〜4−アルコキシ、チアゾリルチオ−C1〜4−アルコキシ、チアゾリルチオ−C1〜4−アルキル、チオモルホリノ−C1〜4−アルコキシ、チオモルホリノ−C1〜4−アルキル、トリフルオロ−C1〜8−アルカンスルホニル−C1〜4−アルコキシ、トリフルオロ−C1〜8−アルカンスルホニルアミノ−C1〜4−アルキル、フェニルもしくはナフチル(非置換であるか、あるいはC1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルキルアミノ、ジ−C1〜4−アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、および/またはトリフルオロメチルにより一置換、二置換、または三置換されている)、およびフェニル−もしくはナフチル−C1〜4−アルコキシ(非置換であるか、あるいはC1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルキルアミノ、ジ−C1〜4−アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、および/またはトリフルオロメチルにより一置換、二置換、または三置換されている)、
から選択される基1〜4個である]で示される化合物およびその塩、特に薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1は、式(I)で示される化合物に関して示された意味を有し、
R’およびR’’は、互いに独立して、式(I)で示される化合物のR2に関して示した意味を有する)で示される。
R’が、C1〜8−アルカノイルアミノ−C1〜4−アルコキシ、N−C1〜4−アルカノイルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルコキシ、またはC1〜8−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキルであり、
R’’が、C1〜8−アルカノイル、C1〜8−アルコキシ、C1〜8−アルキル、ジフルオロエチル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルである、一般式(I’)で示される化合物である。
R’が、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシであり、
R’’が、フッ素であり、
R1が、場合により置換されたテトラヒドロフラニルメチル、場合により置換されたテトラヒドロピラニルメチル、場合により置換された飽和ヘテロシクリル(C原子を介して結合している)、または場合により置換された飽和二環式ヘテロシクリル−C0〜4−アルキルであり、ここで、各例の好ましいヘテロシクリル基が、ヘテロ原子として酸素原子を含む、一般式(I’)で示される化合物である。
以下の実施例は本発明を説明する。温度は全て摂氏で、圧力はmbarで記載する。特記しない限り、反応は室温で実施する。略語「Rf=xx(A)」は、例えば、溶媒系AにおいてRfがxxであることが分かることを意味する。各溶媒量の比率は常に、容量部で記載する。最終生成物及び中間体の化学名は、AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature) programを用いた化学構造式に基づいて生成した。特記しない限り、各事例において、主鎖における4個全ての不斉C原子の絶対立体化学は「S」である。
I 90%水*/10%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*、5分間+2.5分間(1.5ml/分)
II 95%水*/5%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*、40分間(0.8ml/分)
*0.1%トリフルオロ酢酸を含有する。
M.p. 融点(温度)
Rf 薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの溶媒先端の距離に対する物質の移動距離の比率
Rt HPLCにおける物質の保持時間(分)
エタノール及びエタノールアミン(1当量)10〜20ml中の「アジド誘導体」1mmolの溶液を、10%Pd/C(湿潤)200〜400mgの存在下で、0℃にて1〜3時間水素化する。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄する。濾液を蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
「ラクトン」1mmol、「アミン」(10〜30当量)及び2−ヒドロキシピリジン(1当量)の混合物を65℃で2〜24時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発し、1M 重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出する(2×)。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
トルエン1〜2ml中の「アミン」1.2mmolの溶液を、トリメチルアルミニウム溶液(ヘプタン中2M)1.1mmolの溶液に−78℃で加える。反応混合物を室温に温め、更に30〜60分間撹拌し、次に蒸発する。トルエン2ml中の「ラクトン」1mmolの溶液を残渣に加え、混合物を80℃で2〜4時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、1N HCl 10mlを加えた後、30分間撹拌する。反応混合物をブラインで希釈し、トルエンで抽出し(2×)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(テトラヒドロフラン中1M)1.5mmolを、テトラヒドロフラン10〜15ml中の「シリルエーテル」1mmolの溶液に0℃で加える。反応混合物を室温で2〜4時間撹拌し、1M重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出する(2×)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
(1−クロロ−2−メチルプロペニル)ジメチルアミン(クロロエナミン)1.2〜1.8mmolを、ジクロロメタン10ml中の「酸」1mmolの溶液に0℃で加える.2〜4時間後、反応混合物を蒸発し、残渣をジクロロメタン6mlに溶解し、この溶液を、ジクロロメタン6ml中の「アミン」1.25mmol及びトリエチルアミン1.1mmolの溶液に、0℃で2〜10分間かけて滴下する。反応混合物を室温で1〜2時間撹拌し、水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出する(2×)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
ジオキサン5ml中の「ラクトン」1mmolの溶液を水5ml及び水酸化リチウム一水和物1.1mmolと混合する.4〜6時間後、反応混合物を氷及び1Mクエン酸水溶液と混合し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出する(3×)。合わせた有機相を冷水及び冷ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、室温で蒸発する。残渣を遅滞なくN,N−ジメチルホルムアミド8mlに溶解し、次にtert−ブチルクロロメチルシラン5mmol及びイミダゾール8.8mmolを加える.10〜20時間後、反応混合物を蒸発し、残渣をジエチルエーテル及び水と混合し、1Mクエン酸水溶液でpH4に調整し、次に有機相を分離する。水相をジエチルエーテルで再び抽出し(3×)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残渣をテトラヒドロフラン3mlに溶解し、水3ml及び酢酸9mlを順次加える.3〜4時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し(2×)、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
テトラヒドロフラン2.70mmol中の「臭化アリール」1.33mmolの溶液を−78℃に冷却し、N−メチルモルホリン2mmolを加える。次に、ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)1.33mmolを−78℃で加える。反応混合物を−78℃で5分間撹拌し、臭化マグネシウム溶液(0.3M、テトラヒドロフラン6.67ml中のMg削り屑2mmol及び1,2−ジブロモエタン2mmolから60℃で新たに調製)2mmolを加える。反応混合物を−78℃で撹拌し、5分後、テトラヒドロフラン1ml中の2−[2−アジド−2−(4−イソプロプル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)エチル]−3−メチルブチルアルデヒド[173154-02-4]1mmolの溶液を−78℃で加える。次に、反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、1M塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。それをtert−ブチルメチルエーテルで抽出する(3×)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
ピリジン2.6mmol、塩化メトキシアセチル2.4mmol及び4−ジメチルアミノ−ピリジン0.1mmolを順次、トルエン13.5ml中の「アルコール」1mmolの溶液に0℃で加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を0.5M HClに注ぎ、有機相を分離する。水相をジエチルエーテルで再び抽出し(3×)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
エタノール25ml及びエタノールアミン(1mmol)中の「アジドメトキシアセトキシ誘導体」1mmolの溶液を、10%Pd/C(乾燥)600mgの存在下で、室温にて2〜5時間水素化する。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄する。濾液を蒸発する。残渣を、1M重炭酸ナトリウム溶液で処理し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し(2×)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン2mmol及びジ−tert−ブチルジカルボナート2mmolを順次、ジクロロメタン22ml中の「アミン」1mmolの溶液に0℃で加える。反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、次に有機相を分離する。水相をジクロロメタンで再び抽出し(2×)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
トリフルオロ酢酸50mmolを、ジクロロメタン20ml中の「アミン」1mmolの溶液に0℃で加える。反応混合物を0℃で1〜3時間撹拌する。反応混合物を1M重炭酸ナトリウム溶液で中和し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し(3×)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
ジメチルホルムアミド2ml中の「フェノール」1mmolの溶液を炭酸カリウム1.5mmol及び1−クロロ−3−メトキシプロパン1.1mmolと混合する。反応混合物を100℃で11時間撹拌する。反応混合物を濾過し、蒸発する。残渣を酢酸エチルと水/ブライン 9:1に分配する。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し(2×)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から得る。
5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸プロパ−2−イニルアミド
最初に、メタノール1.5ml及び25%濃アンモニア0.35ml、次にトリフェニル−ホスフィン0.228gを、テトラヒドロフラン1.6ml及び水0.38ml中の5−アジド−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチルノナン酸プロパ−2−イニルアミド0.300gの混合物に室温で加えた。65時間後、反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し(3×)、合わせた有機相を順次水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、無色の油状物として残渣から得た。Rf=0.19(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.73(勾配I)。
a)5−アジド−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸プロパ−2−イニルアミド
5−アジド−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)ベンジル]−8−メチルノナン酸プロパ−2−イニルアミド0.42gを、方法Dと同様に、反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.24(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=4.85(勾配I)。
5−アジド−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)ベンジル]−8−メチルノナン酸0.40g及びプロパ−2−イニルアミン0.055mlを、方法Eと同様に、反応させた。粗標記化合物を、次の段階で用いた。Rt=6.44(勾配I)。
5−{1−アジド−3−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−メチルペンチル}−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン[324763-46-4]0.933gを、方法Fと同様に、反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.40(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=6.54(勾配I)。
5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1−メチルピペリジン−4−イル)アミド
5−アジド−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチルノナン酸(1−メチルピペリジン−4−イル)アミド0.499gを、方法Aと同様に、反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.12(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 80:10:1);Rt=3.18(勾配I)。
5−{1−アジド−3−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−メチルペンチル}−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン[324763-46-4]0.466g及び1−メチルピペリジン−4−イルアミン1.165gを、方法Bと同様に、反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rt=4.13(勾配I)。
5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸ピペリジン−4−イルアミドジヒドロクロリド
ベンジル4−{5−アジド−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−8−メチルノナノイルアミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート0.712gを、方法Aと同様に、反応させた。粗生成物を少量のtert−ブタノールに溶解し、4N HCl/ジオキサン2滴を加えた後、液体窒素で冷凍し、高真空下で一晩凍結乾燥した。標記化合物を白色の固体として残渣から得た。Rf=0.17(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 40:10:1);Rt=3.11(勾配I)。
5−{1−アジド−3−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−メチルペンチル}−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン[324763-46-4]0.466g、ベンジル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート1.21g及びトリエチルアミン1.05mlを、方法Bと同様に、反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Rt=5.34(勾配I)。
5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸ピロリジン−3(R)−イルアミドジヒドロクロリド
5−アジド−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチルノナン酸ピロリジン−3(R)−イルアミド0.607gを、方法Aと同様に、反応させた。クロマトグラフィーに付した生成物をジクロロメタン10mlに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、4N HCl/ジオキサン1mlを加え、蒸発した。残渣をtert−ブタノール2mlに溶解し、液体窒素で冷凍し、高真空下で一晩凍結乾燥した。標記化合物を白色の固体として残渣から得た。Rf=0.08(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 40:20:1);Rt=3.12(勾配I)。
4N HCl/ジオキサン12ml中のtert−ブチル3(R)−{5−アジド−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチルノナノイルアミノ}ピロリジン−1−カルボキシラート0.83gの溶液を、0℃で1時間撹拌し、次に蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、黄色の油状物として残渣から得た。Rf=0.25(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 40:10:1);Rt=4.03(勾配I)。
実施例
5 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
黄色を帯びた油状物;Rf=0.37(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.52(勾配I)。
6 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1−メチルピロリジン−3(S)−イル)アミドジヒドロクロリド
白色の固体;Rf=0.21(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 40:20:1);Rt=3.18(勾配I)。
7 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1−メチルピロリジン−3(R)−イル)アミドジヒドロクロリド
白色の固体;Rf=0.17(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 40:20:1);Rt=3.14(勾配I)。
8 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸ピロリジン−3(S)−イルアミドジヒドロクロリド
白色の固体;Rf=0.09(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 40:20:1);Rt=3.10(勾配I)。
9 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1,1−ジメチルプロパ−2−イニル)アミド
10 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸ブタ−2−イニルアミド
11 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸アゼチジン−3−イルアミドジヒドロクロリド
12 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1−メチルアゼチジン−3−イル)アミドジヒドロクロリド
13 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(アゼチジン−3−イルメチル)アミド
無色のガラス;Rf=0.20(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 40:10:1);Rt=3.14(勾配I)。
14 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1−メチルアゼチジン−3−イルメチル)アミドジヒドロクロリド
21 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンジル]−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
ベージュ色の油状物;Rf=0.18(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.07(勾配I)。
22 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(4−メトキシブチル)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
黄色の油状物;Rf=0.20(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.19(勾配I)。
23 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミドジヒドロクロリド
24 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミド
無色の油状物;Rf=0.08(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.33(勾配I)。
25 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミド
黄色を帯びた油状物;Rf=0.39(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 80:10:1);Rt=3.21(勾配I)。
26 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1−イソブチルピペリジン−4−イル)アミドジヒドロクロリド
27 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル)アミドジヒドロクロリド
28 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1−プロピルピペリジン−4−イル)アミド
黄色を帯びた油状物;Rf=0.50(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 80:10:1);Rt=3.23(勾配I)。
29 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(1−エチルピペリジン−4−イル)アミド
黄色を帯びた油状物;Rf=0.47(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 80:10:1);Rt=3.15(勾配I)。
36 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロフラン−2(S)−イルメチル)アミド
黄色を帯びた油状物;Rf=0.36(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.81(勾配I)。
39 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(フラン−2−イルメチル)アミド
黄色を帯びた油状物;Rf=0.19(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.92(勾配I)。
44 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)アミド
無色の油状物;Rf=0.31(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.61(勾配I)。
60 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(フラン−3−イルメチル)アミド
63 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸((シス)−1−オキサスピロ[2.5]オクタ−6−イル)アミド
a)(シス)−1−オキサスピロ[2.5]オクタ−6−イルアミン及び
(トランス)−1−オキサスピロ[2.5]オクタ−6−イルアミン
メタノール80ml中のベンジル(1−オキサスピロ[2.5]オクタ−6−イル)カルバマート[142010-03-5]3.55mmolの溶液を、10%Pd/C(湿潤)0.13mmolの存在下で、0℃にて1時間水素化した。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄した。濾液を蒸発した。標記化合物を、Rfに基づき、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
a)C−(テトラヒドロピラン−2(R)−イル)メチルアミン
メタノール150ml中の2(R)−アジドメチルテトラヒドロピラン2.62mmolの溶液を、10%Pd/C(湿潤)0.03mmolの存在下で、変換が完了するまで水素化した。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄した。濾液を蒸発した。粗標記化合物を、そのRfに基づき残渣から同定した。
ジメチルスルホキシド50ml中のテトラヒドロピラン−2(R)−イルメチルメタンスルホン酸塩5mmol及びアジ化ナトリウム55mmolの溶液を、室温で20時間撹拌した。次に、それを水及びtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2×)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を、そのRfに基づき残渣から同定した。
トリエチルアミン50mmol及びメタンスルホニルクロリド20mmolを順次、ジクロロメタン100ml中の(テトラヒドロピラン−2(R)−イル)メタノール[70766-06-2]10mmolの溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1M HClで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を、そのRfに基づき残渣から同定した。
無色のロウ;Rf=0.26(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.56(勾配I)。
無色のロウ;Rf=0.18(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.56(勾配I)。
a)[1,4]ジオキセパン−6−イルアミン
酢酸エチル2ml中の6−アジド[1,4]ジオキセパン0.095gの溶液を、10%パラジウム/C(50%、水により湿潤)0.053gと混合し、反応混合物を、バルーンを用いて、室温で45分間水素化した。触媒をHyfloにより濾別した。次に、濾液を直接アミドカップリングに用いた。
N,N−ジメチルホルムアミド5ml中の[1,4]ジオキセパン−6−イルトルエン−4−スルホン酸塩0.400gの溶液を、アジ化ナトリウム0.185gと混合した。反応混合物を60℃で20時間加熱し、次に水に注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、無色の油状物として残渣から得た。Rf=0.42(EtOAc/ヘプタン 1:1)。
ジクロロメタン10ml中の[1,4]ジオキセパン−6−オール[28544-95-8]0.470gの溶液を、トリエチルアミン0.836ml及びN,N−ジメチルアミノピリジン0.050gと混合した。室温で、トルエン−4−スルホニルクロリド0.824gを少量ずつ加え、次に反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、無色の油状物として残渣から得た。Rf=0.29(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=3.80(勾配I)。
黄色の油状物;Rf=0.21(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.61(勾配I)。
a)(エキソ)−C[1−(3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)]メチルアミン
水素化アルミニウムリチウム(ペレット)65.3gを、(エキソ)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド70g及びテトラヒドロフラン1.1lの撹拌混合物に0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌した。得られた混合物をに0℃冷却し、水100ml、1M NaOH 100ml及び水300mlを順次滴下した。得られた懸濁液を、Hyfloを介し、濾過により透明にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、蒸留により、無色の液体として残渣から得た。沸点65〜75℃、15mbar。
エチル(エキソ)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート[CAS81056-11-3]95.0g及び30%の濃度のアンモニア水溶液500mlの混合物を、室温で3日間撹拌した。得られたエマルションを蒸発乾固し、残渣を減圧下で乾燥した。粗標記化合物を褐色の固体として得た。
無色の油状物;Rf=0.21(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.50(勾配I)。
a)(エキソ)−(3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)アミン
tert−ブチル(エキソ)−(3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)カルバマート7.0g及び4M HCl(ジオキサン中)52mlの混合物を、0℃で1時間、次に室温で2時間撹拌した。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、tert−ブチルメチルエーテル200mlを加えた後、固体((エキソ)−(3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)アミン塩酸塩)を吸引により濾別した。
(エキソ)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸[CAS55780-88-6]50.2g及びtert−ブタノール450mlの溶液を30℃に温めた。次に、30分間かけて、トリエチルアミン58.7ml及びジフェニルホスホリルアジド91.4mlを平行して滴下した。反応混合物を70℃で18時間撹拌した。得られた混合物を蒸発し、残渣を1M HCl 1lと混合し、酢酸エチルで抽出した(3×)。有機相を水(1×)、1M重炭酸ナトリウム溶液及びブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー及び結晶化により、白色の結晶の形態で残渣から得た。Rf=0.33(EtOAc/ヘプタン 1:1);沸点86〜87℃。
無色の油状物;Rf=0.21(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.66(勾配I)。
a)(R)−(6−オキサスピロ[2.5]オクタ−1−イル)アミン
テトラヒドロフラン5ml中の(R)−6−オキサスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸0.528gの溶液をトリエチルアミン1.20mlと混合し、次に溶液を0℃に冷却した。溶液をクロロギ酸エチル0.657mlと混合し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。水5ml中のアジ化ナトリウム4.44gの溶液を加え、反応混合物を0℃で更に1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をベンゼン5mlに取り、溶液を2時間加熱還流し、次に蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、水5ml及び水酸化リチウム0.347gを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に4M HClでpH2に調整した。テトラヒドロフランを留去し、水性残渣を2M NaOHでpH12に調整した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の段階で用いた。Rf=0.26(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1)。
テトラヒドロフラン/水 3:1 20ml中の(R)−4−ベンジル−3−((R)−6−オキサスピロ[2.5]オクタン−1−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン3.700gの溶液を0℃に冷却した。水酸化リチウム0.608g及び過酸化水素(水中30%)1.95mlを溶液に加え、それを室温で6時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、次にそれをtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を4M HClでpH2に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を無色の液体として得て、更に精製しないで次の段階で用いた。Rf=0.55(ジクロロメタン/メタノール/水/酢酸 150:54:10:1);Rt=2.10(勾配I)。
(R)−4−ベンジル−3−((S)−6−オキサスピロ[2.5]オクタン−1−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン
無水テトラヒドロフラン90ml中の(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン[102029-44-7]118.81gの溶液を、アルゴン下で、−75℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)の溶液を、−75〜60℃で2時間かけて加えた。反応混合物を−75℃で10分間撹拌し、テトラヒドロフラン100ml中の6−オキサスピロ[2.5]オクタン−1−カルボニルクロリド110.37gの溶液を−75〜60℃で滴下した。次に、反応混合物を20℃にゆっくりと温め、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、白色の固体として残渣から得た。Rf(ジアステレオマー 1)=0.25(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt(ジアステレオマー 1)=4.20(勾配I);Rf(ジアステレオマー 2)=0.21(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt(ジアステレオマー 2)=4.27(勾配I)。
オキサリルクロリド60.0mlを、ジクロロメタン500ml中の6−オキサスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸98.73gの溶液に、0℃で加えた。N,N−ジメチルホルムアミド1滴を加え、反応溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応溶液を蒸発し、粗生成物を直接次の段階に用いた。
エタノール/水 3.5:1 700ml中のエチル6−オキサスピロ[2.5]オクタン−1−カルボキシラート120.50gの溶液を、水酸化カリウム55.20gと混合した。反応混合物を60℃で4時間加熱し、エタノールを留去し、水性残渣を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を4M塩酸でpH2に調整し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得て、更に精製しないで次の段階で用いた。Rt=2.13(勾配I)。
水素化ナトリウム(油状物中60%分散体)51.93gを、アルゴン下で、乾燥ジメチルスルホキシド1100mlに取った。トリメチルスルホキソニウムヨウ化物272gを少量ずつ、室温で20分間かけて加え、次に反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。エチル(テトラヒドロピラン−4−イリデン)アセタート[130312-00-4]170.00gを滴下し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、真空蒸留により、無色の油状物として残渣から得た(68〜70℃、0.09mbar)。Rt=3.49(勾配I)。
無色の油状物;Rf=0.21(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.69(勾配I)。
a)(S)−(6−オキサスピロ[2.5]オクタ−1−イル)アミン
標記化合物を、実施例81a〜bと同様に、(R)−4−ベンジル−3−((S)−6−オキサスピロ[2.5]オクタン−1−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン(実施例81c)から調製した。
黄色を帯びた油状物;Rf=0.28(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.74(勾配I)。
a)C−[(S)−1−(6−オキサスピロ[2.5]オクタ−1−イル)]メチルアミン
水素化アルミニウムリチウム10.60gを、アルゴン下で、乾燥テトラヒドロフラン160mlに取った。懸濁液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン60ml中の(S)−6−オキサ−スピロ[2.5]オクタン−1−カルボキサミド10.75gの溶液を滴下した。反応混合物を0℃で4時間撹拌し、次に水7.80ml、続いて3M NaOH34ml及び水30mlを加えた。固体を、Hyfloにより濾別し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得て、更に精製しないで次の段階で用いた。
酢酸エチル330ml中の(S)−6−オキサスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸(実施例81bと同様に、(R)−4−ベンジル−3−((S)−6−オキサスピロ[2.5]オクタン−1−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン(実施例81c)から調製)17.66gの溶液を、カルボニルジイミダゾール18.85gと混合した。反応溶液を室温で6時間放置し、次に25%水酸化アンモニウム溶液330mlを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、黄色を帯びた油状物として残渣から得て、それを、十分に純粋ならば、結晶化してもよい。Rf=0.28(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1)。
黄色を帯びたロウ;Rf=0.25(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.79(勾配I)。
出発物質を、実施例83と同様に、(R)−6−オキサスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸(実施例81b)から得た。
a)C−((Z)−2−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)メチルアミン
出発物質を、実施例65a〜cと同様に、((Z)−2−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)メタノールから得た。
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M)の溶液2mmolを、テトラヒドロフラン10ml中の(Z)−2−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルバルデヒド1.0mmolの溶液に、室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、メタノール10mlと混合し、濃縮した。標記化合物を、そのRfに基づいて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
テトラヒドロフラン/水/tert−ブタノール 4:4:1 20ml中の1(Z)−プロペニル−(Z)−2−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン[164118-97-2]0.66mmol及びN−メチルモルホリンN−オキシド水和物0.80mmolの溶液を、室温で30分間撹拌した。4%の濃度の四酸化オスミウム(水中4mol%)の溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に2Mチオ硫酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルでクエンチした。混合物を室温で3時間撹拌し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発した。残渣を酢酸エチル20mloに溶解し、四酢酸鉛1.0mmolを加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌し、少量のSiO2 60Fにより濾過し、蒸発した。標記化合物を、そのRfに基づき、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
a)C−((エキソ,エンド)−2−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イル)メチルアミン
出発物質を、実施例77a〜bと同様に、エチル(エキソ,エンド)−2−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−7−カルボキシラート[51197-04-7]、[51144-35-5]から調製した。
a)(エキソ,エンド)−2−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イルアミン
出発物質を、実施例79a〜bと同様に、(エキソ,エンド)−2−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−7−カルボン酸から調製した。
過ヨウ素酸ナトリウム60mmol及びルテニウム(III)クロリド水和物2mmolを、水30ml、テトラクロロメタン20ml及びアセトニトリル20ml中の((エキソ,エンド)−2−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イル)メタノール[51197-04-7]、[51144-35-5]の二相溶液1.5mmolに加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次にイソプロパノールでクエンチした。反応混合物をHyfloにより濾過し、蒸発した。標記化合物を、そのRfに基づき、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
a)(7,9トランス,7エキソ)−7−メトキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルアミン
エタノール5ml中の(7エキソ)−7−メトキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−9−オン0.9mmolの溶液を、水0.5ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩1.8mmolの溶液と混合し、一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液とジエチルエーテルに分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した(2×)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール5mlに溶解し、亜鉛末12.8mmol及び氷酢酸0.8mlを、各々交互に少量ずつ、2時間かけて加えた。添加の間、内部温度は50℃を超えてはならない。反応混合物を室温で12時間撹拌し、Hyfloにより濾過し、フィルターケーキを冷エタノ−ルで洗浄した。溶液を蒸発し、残渣を4M NaOHとジエチルエーテルに分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した(2×)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfに基づき、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
メタノール10ml中の(7エキソ)−7,9,9−トリメトキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン1mmolの溶液を、2M HCl 10mlと混合し、3時間加熱還流した。それを室温に冷却し、反応溶液を濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出した(3×)。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfに基づき、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
ジメチルホルムアミド10ml中の(7エキソ)−9,9−ジメトキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オール1.3mmolの溶液を、ヨウ化メチル5.2mmolと混合し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(油状物中60%分散体)1.9mmolを、少量ずつ加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2×)。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfに基づき、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
テトラヒドロフラン100ml中の(7エンド)−9,9−ジメトキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オール4.5mmolの溶液を、安息香酸5.4mmol及びトリフェニルホスフィン5.4mmolと混合した。次に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート4.5mmolを滴下し、混合物を室温で5時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した(2×)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をメタノール35mlに溶解し、炭酸カリウム17mmolを加えた後、室温で5時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、残渣をジクロロメタンに取った。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した(2×)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfに基づき、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
テトラヒドロフラン2ml中の9,9−ジメトキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン1.89mmolの溶液を、テトラヒドロフラン4.5ml中の水素化アルミニウムリチウム3.68mmolの懸濁液に、−20℃で滴下した。反応混合物を−20℃で40時間撹拌した。次に、水144μl、5M NaOH 144μl及び水432μlを順次、注意深く加え、混合物を室温で25分間撹拌した。反応混合物をHyfloにより濾過し、蒸発した。標記化合物を、そのRfに基づき、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
(7エンド)−(9,9−ジメトキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル)フェニルメタノン6mmolを、酸素雰囲気下で、tert−ブタノール25ml中のカリウムtert−ブトキシド6.7mmol及びヘキサメチルリン酸トリアミド100mlの混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、氷水に注いだ。それを、ベンゼン/テトラヒドロフランで抽出した(3×)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
メタノール20ml中の(7エンド)−7−ベンゾイル−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−9−オン1mmolの溶液を、濃H2SO4 1mlと混合し、Dean-Stark装置中で3時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出した(3×)。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
塩化トシル140mgを、ベンゼン50ml中のテトラヒドロピラン−4−オン[29943-42-8]50mmol及びピロリジン11mlの溶液に加え、反応混合物をDean-Stark装置中で3時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、蒸発した。残渣を、アセトニトリル200ml及びトリエチルアミン60mmolに溶解し、アセトニトリル100ml中の2−ベンゾイル−1,3−ジクロロプロパン[39192-57-9]50mmolの溶液を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、1時間撹拌し、蒸発した。残渣を水と混合し、クロロホルムで抽出した(2×)。合わせた有機相を2N HCl及び1M重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
a)(7,9シス,7エンド)−7−メトキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルアミン
標記化合物を、実施例91a〜cと同様に、(7エンド)−9,9−ジメトキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オール(実施例91e)から調製した。
出発物質を以下のとおり調製した:
a)C−(テトラヒドロフラン−3−イル)メチルアミン
標記化合物を、実施例65a〜cと同様に、(テトラヒドロフラン−3S−イル)−メタノール[124391-75-9]から調製した。
a)C−(テトラヒドロフラン−3R−イル)メチルアミン
標記化合物を、実施例65a〜cと同様に、(テトラヒドロフラン−3−イル)−メタノール[124506-31-6]から調製した。
a)C−(テトラヒドロピラン−3R−イル)メチルアミン
標記化合物を、実施例89と同様に、テトラヒドロピラン−3S−カルバルデヒド[141822-85-7]から調製した。
101 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロフラン−3S−イル)アミド
102 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(シス−5−メトキシテトラヒドロピラン−3−イル)アミド
a)シス−5−メトキシテトラヒドロピラン−3−イルアミン
標記化合物を、実施例79と同様に、シス−5−メトキシテトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸から調製した。
メタノール45ml中のメチルシス−5−メトキシテトラヒドロピラン−3−カルボキシラート10.55mmolの溶液を、1M LiOH 45mlと混合し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、残渣をジクロロメタンに取った。pHを2M HClで2に調整し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した(2×)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を、そのRfを用いて、残渣から同定した。
50%NaOH 15ml、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド367mg及び硫酸ジメチル0.95mlを、トルエン30ml中のメチルシス−5−ヒドロキシテトラヒドロピラン−3−カルボキシラート1.5gの溶液に加えた。二層混合物を室温で18時間撹拌した。硫酸ジメチル1mlを更に加えた。混合物を室温で更に6時間撹拌し、次に水及び酢酸エチルで希釈し、室温で20分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、黄色の油状物として、残渣から得て、Rfを用いて同定した。
ジエチルエーテル(約0.4M)中のジアゾメタンの溶液を、メタノール300ml中のシス−5−ヒドロキシテトラヒドロピラン−3−カルボン酸23mmolの溶液に、0℃で過剰量にて加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次に硫酸マグネシウムでクエンチし、濾過し、蒸発した。粗標記化合物をRfを用いて同定した。
メタノール500ml中のシス−3,6−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン25.5mmolの溶液を、0.1N NaOHでpH9に調整した。溶液を、一定のpHで、変換が完了するまで撹拌し、0.1N HClでpH6.5に調整し、その後メタノールを蒸発した。標記化合物を、Rfを用いて、イオン交換クロマトグラフィー(Amberlite XAD-2樹脂)により、水溶液から同定した。
メチルトランス−5−ヒドロキシテトラヒドロピラン−3−カルボキシラート
メタノール500ml中のメチル5−オキソテトラヒドロピラン−3−カルボキシラート[127956-19-8]39mmolの溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム50mmolを少量ずつ加えた。溶液を0℃で3時間撹拌し、水でクエンチした。それを、酢酸で中和し、水及びtert−ブチルメチルエーテルを加えた。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2×)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、Rfを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
a)トランス−5−メトキシテトラヒドロピラン−3−イルアミン
標記化合物を、実施例79aと同様に、トランス−5−メトキシテトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸から調製した。
標記化合物を、実施例102bと同様に、メチルトランス−5−メトキシ−テトラヒドロピラン−3−カルボキシラートから調製した。
標記化合物を、実施例102cと同様に、メチルトランス−5−ヒドロキシテトラヒドロピラン−3−カルボキシラート(実施例102f)から調製した。
a)シス−C−(5−メトキシテトラヒドロピラン−3−イル)メチルアミン
標記化合物を、実施例65a〜cと同様に、シス−(5−メトキシテトラヒドロ−ピラン−3−イル)メタノールから調製した。
標記化合物を、実施例81cと同様に、メチルシス−5−メトキシテトラ−ヒドロピラン−3−カルボキシラート(実施例102c)から調製した。
a)トランス−C−(5−メトキシテトラヒドロピラン−3−イル)メチルアミン
標記化合物を、実施例104a〜bと同様に、メチルトランス−5−メトキシ−テトラヒドロピラン−3−カルボキシラート(実施例103c)から調製した。
a)シス−5−メトキシオキセパン−3−イルアミン
標記化合物を、実施例102a〜bと同様に、メチルシス−5−メトキシ−オキセパン−3−カルボキシラートから調製した。
標記化合物を、実施例102d〜eと同様に、シス−3,7−ジオキサ−ビシクロ[4.2.1]ノナン−8−オンから調製した。
メチルトランス−5−ヒドロキシオキセパン−3−カルボキシラート
標記化合物を、実施例102fと同様に、メチル5−オキソオキセパン−3−カルボキシラート[12756-13-2]から調製した。
a)トランス−5−メトキシオキセパン−3−イルアミン
標記化合物を、実施例103a〜bと同様に、メチルトランス−5−メトキシ−オキセパン−3−カルボキシラートから調製した。
標記化合物を、実施例103cと同様に、メチルトランス−5−ヒドロキシ−オキセパン−3−カルボキシラート(実施例106c)から調製した。
a)シス−C−(5−メトキシオキセパン−3−イル)メチルアミン
標記化合物を、実施例104a〜bと同様に、メチルシス−5−メトキシ−オキセパン−3−カルボキシラート(実施例106b)から調製した。
標記化合物を、実施例104a〜bと同様に、メチルトランス−5−メトキシ−オキセパン−3−カルボキシラート(実施例107b)から調製した。
a)6R−メトキシオキセパン−4−イルアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム2.8mmol、酢酸アンモニウム2.8mmol及び4Åモレキュラーシーブ530mgを、メタノール11ml中の6R−メトキシオキセパン−4−オン2.8mmolの溶液に加えた。反応混合物を18時間撹拌し、pHが3を下回り、白色の沈殿物が見えるまで、濃HClを加えた。それを濃縮し、水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した(1×)。水相を、6M NaOHでpH12に調整し、ジクロロメタンで抽出した(3×)。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、Rfを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
標記化合物を、実施例85cと同様に、3R−メトキシ−5−メチレン−オキセパンから調製した。
標記化合物を、実施例102cと同様に、3−ヒドロキシ−5−メチレン−オキセパン[138907-09-2]から調製した。
a)6−メトキシオキセパン−3−イルアミン
標記化合物を、実施例110a〜cと同様に、6−ヒドロキシオキセパン−3−オン[120741-87-9]から調製した。
a)C−(4R−メトキシテトラヒドロフラン−2R−イル)メチルアミン
標記化合物を、実施例65a〜cと同様に、(4R−メトキシテトラヒドロ−フラン−2R−イル)メタノールから調製した。
標記化合物を、実施例78aと同様に、メチル4R−メトキシ−テトラヒドロフラン−2R−カルボキシラートから調製した。
標記化合物を、実施例102cと同様に、メチル4R−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2R−カルボキシラートから調製した。
標記化合物を、実施例89dと同様に、メチル4S−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2R−カルボキシラート[2208-93-7]から調製した。
a)C−(4S−メトキシテトラヒドロフラン−2R−イル)メチルアミン
標記化合物を、実施例112a〜cと同様に、メチル4S−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2R−カルボキシラート[2208-93-7]から調製した。
出発物質を以下のとおり調製した:
a)C−(4R−メトキシテトラヒドロフラン−2S−イル)メチルアミン
標記化合物を、実施例112a〜cと同様に、メチル4R−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2S−カルボキシラート[2209-10-1]]から調製した。
a)C−(4S−メトキシテトラヒドロフラン−2S−イル)メチルアミン
標記化合物を、実施例112a〜cと同様に、メチル4S−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2S−カルボキシラート[2209-09-08]から調製した。
a)(1S,2R,4S)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミン
標記化合物を、実施例79と同様に、(1S,2R,4S)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸から調製した。
エタノール30ml中の(1S,2R,4S)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸[185840-15-7]1mmolの溶液を、10%Pd/C 0.150gの存在下で、室温にて、変換が完了するまで水素化した。反応混合物を濾過により透明にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から得た。
a)(1R,2S,4R)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミン
標記化合物を、実施例117a〜bと同様に、(1R,2S,4R)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸から調製した。
ジメチルホルムアミド5ml中の(1R,2R)−2−(ナフタレン−2−スルホニル)シクロヘキシル(エキソ)−(1R,2S,4R)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシラート1mmolの溶液を水酸化カリウム2mmolと混合し、60℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1Mクエン酸溶液を加えた後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(3×)。合わせた有機相を冷水及び冷ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、室温で蒸発した。標記化合物を、Rfを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
a)(1R,2R,4R)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミン
標記化合物を、実施例117a〜bと同様に、(1R,2R,4R)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸[90760-55-7]から調製した。
a)(1S,2S,4S)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミン
標記化合物を、実施例117a〜bと同様に、(1S,2S,4S)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸[[90760-56-8]から調製した。
a)2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イルアミン
標記化合物を、実施例89と同様に、2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−オン[34108-25-3]から調製した。
a)(エキソ)−(2,5−ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イル)アミン
標記化合物を、実施例79a〜bと同様に、(エキソ)−2,5−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−7−カルボン酸[60170-70-9]から調製した。
a)(エキソ)−(2,5−ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イルメチル)アミン
標記化合物を、実施例77a〜bと同様に、エチル(エキソ)−2,5−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−7−カルボキシラート[60170-67-4]から調製した。
a)C−[(シス)−1−(3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)]メチルアミン
標記化合物を、実施例77a〜b及び実施例88と同様に、メチル(シス)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシラートから調製した。
標記化合物を、実施例102dと同様に、(シス)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸から調製した。
標記化合物を、実施例88と同様に、(シス)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−メタノール[85194-16-7]から調製した。
a)2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)プロピルアミン
標記化合物を、実施例77a〜bと同様に、エチル2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)プロピオナート[865156-84-9]から調製した。
a)2,2−ジフルオロ−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エチルアミン
標記化合物を、実施例77a〜bと同様に、メチルジフルオロ−(テトラヒドロピラン−4−イル)アセタートから調製した。
標記化合物を、実施例102dと同様に、ジフルオロ(テトラヒドロピラン−4−イル)酢酸から調製した。
テトラヒドロフラン4ml中の2−[1,1−ジクロロ−2,2−ジフルオロ−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エチル−スルファニル]ピリジン0.774mmolの溶液を、硝酸銀溶液(水4ml中)3.096mmolと混合した。濁った混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Hyfloにより濾過した。濾液を50%の濃度の重炭酸ナトリウム溶液でpH9〜10に調整し、ジエチルエーテルで洗浄した。その後、水相を50%の濃度のH2SO4でpH1に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の固体として残渣から得た。
N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド 2.422mmolを、ジクロロメタン5ml中のテトラヒドロピラン−4−カルボン酸[5337-03-1]2.422mmol及びヒドロキシチオピリミドン[1121-31-9]2.422mmolの溶液に、室温で光を排除して加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。それをHyfloにより濾過し、濾液を、光を排除して蒸発した。黄色の残渣をアセトニトリル4mlに溶解し、溶液を0℃に冷却し、1,1−ジクロロ−2,2−ジフルオロ−エチレン[79-35-6]24.22mmolを加えた。反応混合物を、光(300Wの太陽灯)の影響下で、−10℃にて2.5時間撹拌した。それを蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、淡黄色の油状物として残渣から得た。Rf=0.26(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=4.25(勾配I)。
5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンジル]−8−メチルノナン酸ピロリジン−3(S)−イルアミド
tert−ブチル3(S)−{5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチルベンジル]−8−メチルノナノイルアミノ}ピロリジン−1−カルボキシラート0.35gを、方法Kと同様に反応させた。標記化合物を白色の泡状物として得た。Rf=0.13(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 40:10:1);Rt=3.56(勾配I)。
a)tert−ブチル3(S)−{5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチルベンジル]−8−メチルノナノイルアミノ}ピロリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル{1−(4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)−3−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンジル]−4−メチルペンチル}カルバマート0.400gを、方法Bと同様に、tert−ブチル(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート[147081-44-5]]と反応させた。標記化合物を白色の固体として得た。Rf=0.12(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.66(勾配I)。
5−{1−アミノ−3−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンジル]−4−メチルペンチル}−3−イソプロピル−ジヒドロフラン−2−オン5.8gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物をベージュ色の油状物として得た。Rf=0.31(EtOAc/ヘプタン 1:3);Rt=6.16(勾配I)。
2−[2−アジド−2−(4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)エチル]−1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルフェニル]−3−メチルブチルメトキシアセタート8.0gを、方法Iと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.05(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=4.55(勾配I)。
5−(1−アジド−3−{ヒドロキシ−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルフェニル]メチル}−4−メチル−ペンチル)−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン8.0gを、方法Hと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.17(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=5.70(勾配I)。
4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)−1−メチルベンゼン6.0gを、方法Gと同様に反応させた。標記化合物をベージュ色の油状物として得た。Rf=0.38(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.29及び5.57(勾配I)。
4−ブロモ−1−メチルフェノール[2362-12-1]6.0gを、方法Lと同様に反応させた。標記化合物を橙色の油状物として得た。Rf=0.38(EtOAc/ヘプタン 1:10);Rt=5.37(勾配I)。
以下の化合物を、実施例30に記載の方法と同様に調製した:
白色の泡状物;Rf=0.11(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 40:10:1);Rt=3.63(勾配I)。
40 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンジル]−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロフラン−2(S)−イルメチル)アミド
黄色を帯びた油状物;Rf=0.52(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.27(勾配I)。
34 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(4−メトキシブチル)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸ピロリジン−3(S)−イルアミド
無色の樹脂;Rf=0.06(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 30:20:1);Rt=3.53(勾配I)。
a)4−ブロモ−1−メトキシ−2−(4−メトキシブチル)ベンゼン
酢酸エチル23ml中の4−ブロモ−1−メトキシ−2−(4−メトキシブタ−1−エニル)ベンゼン0.435mgの溶液を、0℃で、氷酢酸92μlと混合し、10%Pd/C(湿潤)600mgの存在下で、0℃で1.2時間、水素化した。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄した。濾液を蒸発した。残渣を1M重炭酸ナトリウム溶液で処理し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し(3×)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、黄色の油状物として残渣から得た。Rf=0.38(EtOAc/ヘプタン 1:4);Rt=5.35(勾配I)。
テトラヒドロフラン7.5ml中の(3−メトキシプロピル)トリフェニルホスホニウムヨージド[133622-76-1]1.6gの溶液を、0℃で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中1M)3.5mlと混合し、0℃で30分間撹拌した。次に、5−ブロモ−2−メトキシ−ベンズアルデヒド500mgを加え、反応混合物を室温に温めた。1時間後、それを1M重炭酸ナトリウム溶液及びtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。相を分離し、有機相を1M重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、橙色の油状物として残渣から得た。Rf=0.36(EtOAc/ヘプタン 1:4);Rt=5.10(勾配I)。
黄色の樹脂;Rf=0.06(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 30:20:1);Rt=3.62(勾配I)。
43 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(4−メトキシブチル)ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロフラン−2(S)−イルメチル)アミド
黄色の油状物;Rf=0.27(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.44(勾配I)。
41 5−アミノ−7−[3−エチル−4−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロフラン−2(S)−イルメチル)アミド
黄色を帯びた油状物;Rf=0.43(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.41(勾配I)。
a)4−ブロモ−2−エチル−1−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン
4−ブロモ−2−エチルフェノール[18980-21-7]17.6gを、方法Lと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.38(EtOAc/ヘプタン 1:4);Rt=5.64(勾配I)。
黄色を帯びた油状物;Rf=0.38(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.20(勾配I)。
51 5−アミノ−7−[4−エチル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
黄色を帯びた油状物;Rf=0.45(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.34(勾配I)。
a)5−ブロモ−2−エチル−1−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン
5−ブロモ−2−エチルフェノール[56152-25-1]19.1gを、方法Lと同様に反応させた。標記化合物を無色の液体として得た。Rf=0.55(EtOAc/ヘプタン 1:4);Rt=5.66(勾配I)。
52 5−アミノ−7−[4−シクロプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−8−メチルノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
黄色の油状物;Rf=0.21(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.29(勾配I)。
a)4−ブロモ−1−シクロプロピル−2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン
ジクロロメタン224ml中のジエチル亜鉛溶液(ヘキサン中1M)164mlの溶液を、0℃で、ジクロロメタン111ml中のトリフルオロ酢酸12.5mlの溶液と混合し、0℃で20分間撹拌した。次に、ジクロロメタン111ml中のジヨードメタン13.2mlの溶液を加え、混合物を0℃で20分間撹拌した。ジクロロメタン111ml中の4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)−1−ビニルベンゼン22.3gの溶液を加え、混合物を室温に温め、30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し(2×)、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、黄色の油状物として残渣から得た。Rf=0.40(EtOAc/ヘプタン 1:6);Rt=5.50(勾配I)。
ジメチルスルホキシド1l中の1−[4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノール27.7gの溶液を、硫酸水素カリウム13.18gと混合した。反応混合物を180℃(予熱した油浴)で2.5時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルと水に分配した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し(2×)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、黄色の油状物として残渣から得た。Rf=0.25(EtOAc/ヘプタン 1:6);Rt=5.38(勾配I)。
水素化ホウ素ナトリウム200mgを、エタノール50ml中の1−[4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン1.12gの溶液に、少量ずつ、0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、15分間撹拌した。溶液を氷酢酸でpH5に調整した。得られた溶液をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し(3×)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、無色の油状物として残渣から得た。Rf=0.45(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=4.16(勾配I)。
1−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン[30186-18-6]50gを、方法Lと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.30(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=4.59(勾配I)。
56 5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−トリフルオロメトキシベンジル]−8−メチルノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
a)4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)−1−トリフルオロメトキシベンゼン
1−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン[30186-18-6]20mmolを、方法Lと同様に反応させた。標記化合物を、そのRfを用いて同定した。
水120ml中の亜硝酸ナトリウム210mmolの溶液を、エタノール500ml及び濃HCl 50ml中の5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシアニリン200mmolの懸濁液に、0℃で滴下した。反応混合物を5℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、水2.8l中の濃硫酸135mlの溶液にゆっくりと滴下し、還流下で、一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し(3×)、合わせた有機相を水及び1M重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に2N NaOHで抽出した(2×)。合わせた水相を濃HClで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した(3×)。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を残渣から得た。
a)4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)−1−トリフルオロメチルベンゼン
水素化ナトリウム(油中60%分散体)10.4mmolを、ジメチルスルホキシド12ml中の3−メトキシプロパノール[1589-49-7]8.7mmolの溶液に、少量ずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、安息香酸ナトリウム1.3gを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、4−ブロモ−2−フルオロ−1−トリフルオロメチルベンゼン[1428808-15-9]10.6mmolを、内部温度が20℃を超えないように加えた。添加の終了後、混合物を65℃で15時間加熱した。次に、それを室温に冷却した。反応混合物を水/ブライン 1:1でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(2×)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から得た。
91 5−アミノ−7−[4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロフラン−2(S)−イルメチル)アミド
a)4−ブロモ−1−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン
5−ブロモ−2−フルオロフェノール[112204-58-7]30.22gを、方法Lと同様に反応させた。標記化合物をそのRfを用いて同定した。
93 5−アミノ−7−[4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−8−メチル−ノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)アミド
94 5−アミノ−7−[4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−8−メチル−ノナン酸((エキソ,エンド)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルメチル)アミド
5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンジル]−8−メチルノナン酸ピペリジン−4−イルアミド
tert−ブチル[2−ヒドロキシ−1−{2−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンジル]−3−メチルブチル}−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)ヘキシル]カルバマート220mgを、方法Kと同様に反応させた。標記化合物を白色の泡状物として得た。Rf=0.13(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 40:10:1);Rt=3.55(勾配I)。
a)tert−ブチル[2−ヒドロキシ−1−{2−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンジル]−3−メチルブチル}−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)ヘキシル]カルバマート
エタノール15ml及びエタノールアミン0.03ml中のベンジル4−{5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンジル]−8−メチルノナノイルアミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート358mgの溶液を、10%Pd/C(湿潤)152mgの存在下で、0℃で1時間水素化した。反応混合物を濾過により透明にし、触媒をエタノールで洗浄した。濾液を蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、白色の泡状物として残渣から得た。Rf=0.1(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.74(勾配I)。
tert−ブチル{1−(4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)−3−[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンジル]−4−メチルペンチル}カルバマート(実施例30b)0.400gを、方法Bと同様に、ベンジル4−アミノ−ピペリジン−1−カルボキシラート[120278-07-1]と反応させた。標記化合物を白色の泡状物として得た。Rf=0.18(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.72(勾配I)。
黄色を帯びた泡状物;Rf=0.06(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 50:10:1);Rt=3.55(勾配I)。
5−アミノ−7−[4−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−8−メチルノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
HCl(ジオキサン中1M)3.6mlを、tert−ブチル[1−{2−[4−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−3−メチルブチル}−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)ヘキシル]カルバマート360mgに、0℃で加えた。反応混合物を氷/1M重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し(3×)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、白色の泡状物として残渣から得た。Rf=0.17(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.14(勾配I)。
a)tert−ブチル[1−{2−[4−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−3−メチルブチル}−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)ヘキシル]カルバマート
標記化合物を、実施例30、シーケンスa〜eと同様に、4−ブロモ−1−(1,1−ジフルオロエチル)−2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼンから、白色の泡状物として得た。Rf=0.19(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.33(勾配I)。
テフロン容器内のDeoxluor(登録商標)2.78ml中の1−[4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン(実施例52d)15.7gの溶液を85℃で2日間撹拌した。反応混合物を1M冷重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し(2×)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、黄色の液体として残渣から得た。Rf=0.67(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.02(勾配I)。
黄色を帯びた油状物;Rf=0.22(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.32(勾配I)。
7−[4−アセチル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−8−メチルノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
tert−ブチル[1−{2−[4−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−3−メチルブチル}−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)ヘキシル]カルバマート(実施例45a)0.42gを、方法Kと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.16(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.59(勾配I)。
黄色を帯びた油状物;Rf=0.25(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=3.76(勾配I)。
5−アミノ−7−[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−8−メチルノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
tert−ブチル[1−{2−[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−3−メチルブチル}−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)ヘキシル]カルバマート30mgを、方法Kと同様に反応させた。標記化合物を無色のガラスとして得た。Rf=0.34(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1);Rt=4.02(勾配I)。
a)tert−ブチル[1−{2−[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−3−メチルブチル}−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)ヘキシル]カルバマート
tert−ブチル[3−[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−1−(4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロ−フラン−2−イル)−4−メチルペンチル]カルバマート63mgを、方法Bと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.15(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.16(勾配I)。
水素化トリブチルスズ(0.36ml)を、トルエン15ml中のO−{2−[2−tert−ブトキシカルボニルアミン−2−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル−1−[4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−3−メチルブチルイミダゾールカルボチオアート0.676g及び2,2'−アゾビスイソブチロニトリル0.0271gの脱ガス溶液に加えた。フラスコを、120℃に予熱した油浴中に置き、反応溶液を還流下で3時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、0.1M HCl及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、無色の油状物として残渣から得た。Rf=0.33(EtOAc/ヘプタン 1:2)、Rt=5.82(勾配I)。
テトラヒドロフラン5ml中のtert−ブチル[3−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]ヒドロキシメチル}−1−(4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)−4−メチルペンチル]カルバマート0.847g、1,1'−チオカルボニルジイミダゾール0.993g及び4−ジメチルアミノピリジン0.019gの溶液を、3時間加熱還流した。1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(0.300g)の更なる部分を加え、次に加熱還流を3時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、黄色の泡状物として残渣から得た。Rf=0.41(EtOAc/ヘプタン 1:1)、Rt=5.53(勾配I)。
テトラヒドロフラン15ml中の5−(1−アジド−3−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]ヒドロキシメチル}−4−メチルペンチル)−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン1.311gの溶液を、トリフェニルホスフィン0.865g及び水0.064mlと混合した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。水(0.40ml)を加え、次に反応混合物を8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテル(100ml)で希釈し、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、Hunig塩基0.713ml及びジ−tert−ブチルジカルボナート0.727gを加えた後、室温で12時間放置した。反応溶液をtert−ブチルメチルエーテル(50ml)で希釈し、0.1M HCl及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、無色のガラスとして残渣から得た。Rf=0.42(EtOAc/ヘプタン 1:1)、Rt=5.26(勾配I)。
4−ブロモ−1−クロロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン7 g を、方法G と同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。 Rf = 0.52(EtOAc/ヘプタン 1:1)、Rt= 5.27(勾配I)。
5−ブロモ−2−クロロフェノール[183802-98-4]30.22gを方法Lと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.40(EtOAc/ヘプタン 1:4)、Rt=5.00(勾配I)。
5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[3−(4−メトキシブチリル)−4−メチルベンジル]−8−メチルノナン酸(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
tert−ブチル[2−ヒドロキシ−1−{2−[3−(4−メトキシブチリル)−4−メチルベンジル]−3−メチルブチル}−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)ヘキシル]カルバマート0.5mmolを、方法Kと同様に反応させた。標記化合物を、そのRfを用いて同定した。
a)tert−ブチル[2−ヒドロキシ−1−{2−[3−(4−メトキシブチリル)−4−メチルベンジル]−3−メチルブチル}−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)ヘキシル]カルバマート
標記化合物を、実施例30、シーケンスa〜dと同様に、5−(1−アジド−3−{ヒドロキシ[3−(4−メトキシブチリル)−4−メチルフェニル]メチル}−4−メチルペンチル)−3−イソプロピルジヒドロ−フラン−2−オンから得て、そのRfを用いて同定した。
アセトン20ml中の5−[1−アジド−3−(ヒドロキシ−{3−[2−(3−メトキシプロピル)−[1,3]ジオキソラン−2−イル]−4−メチルフェニル}メチル)−4−メチルペンチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン0.62mmolの溶液を、2%HCl 20mlと混合した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。それをジクロロメタンで抽出し(2×)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
2−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(3−メトキシプロピル)−[1,3]ジオキソラン1mmolを、方法Gと同様に反応させた。標記化合物を、そのRfを用いて同定した。
エチレングリコール100ml中の1−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−4−メトキシブタン−1−オン6.76mmolの溶液を、氷酢酸1mlと混合した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。それをジクロロメタンで抽出し(2×)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
4−メトキシブタノイルクロリド[61882-39-1]1.05molを、4−ブロモトルエン[106-38-7]1mol及び塩化アルミニウム(III)1.2molの混合物に、室温で滴下した。反応混合物を50℃で5時間加熱した。次に、それを氷に注いだ。それをジクロロメタンで抽出し(2×)、合わせた有機相を、水、2%NaOH、及び再び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、そのRfを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から同定した。
Claims (11)
- R1が場合により置換されたN−アセチルピペリジン−4−イル、または場合により置換されたオキソピペリジニルである化合物以外の、式(I):
[式中、
R1は、a)飽和ヘテロシクリル(場合により、C1〜8−アルカノイル、C2〜6−アルケニル、C2〜6−アルキニル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜6−アルキレンジオキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、C3〜8−シクロアルコキシ、C3〜8−シクロアルキル−C0〜6−アルキル、ハロゲン、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、またはオキソにより1回以上置換されており、C原子を介して結合している)であるか、あるいは
b)アゼパニル−、アゼチジニル−、アジリジニル−、ジオキサニル−、ジオキセパニル−、ジオキソラニル−、ジチアニル−、ジチオラニル−、フラニル−、オキサチアニル−、オキセパニル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロチオフェニル−、テトラヒドロチオピラニル−、チエパニル−、または二環式飽和ヘテロシクリル−C1〜4−アルキル(それぞれは、場合により、C1〜8−アルカノイル、C2〜6−アルケニル、C2〜6−アルキニル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜6−アルキレンジオキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、C3〜8−シクロアルコキシ、C3〜8−シクロアルキル−C0〜6−アルキル、ハロゲン、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、またはオキソにより1回以上置換されている)であるか、あるいは
c)C2〜8−アルキニル(C1〜8−アルカノイル、C2〜6−アルケニル、C2〜6−アルキニル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜6−アルキレンジオキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜6−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、C3〜8−シクロアルコキシ、C3〜8−シクロアルキル−C0〜6−アルキル、ハロゲン、ハロ−C1〜6−アルコキシ、ハロ−C1〜6−アルキル、ヘテロアリール、不飽和、部分飽和もしくは飽和ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、またはオキソにより1回以上、場合により置換されている)であるか、あるいは
R2は、互いに独立して、C1〜8−アルカノイル、α位よりも高位でアルカノイル基を有するC1〜8−アルカノイル−C2〜4−アルコキシ、C1〜8−アルカノイルアミノ−C1〜4−アルコキシ、N−C1〜4−アルカノイルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルカノイルオキシ−C1〜4−アルキル、N’−C2〜8−アルカノイルピペラジノ−C1〜4−アルコキシ、N’−C2〜8−アルカノイルピペラジノ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルカンスルホニル−C1〜4−アルコキシ、C1〜8−アルカンスルホニル−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルカンスルホニルアミノ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルカンスルホニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルカンスルホニル−C1〜4−(ヒドロキシ)アルコキシ、C2〜8−アルケニルオキシ、C2〜8−アルケニルオキシ−C1〜4−アルコキシ、C2〜8−アルケニルオキシ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルコキシ、C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルカノイル、C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルケニル、C1〜4−アルコキシ−C2〜4−アルケニルオキシ、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシカルボニル−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルコキシ、C1〜8−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルキル、C1〜4−アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜4−アルキルアミノ、C1〜4−アルキルアミノ−C1〜4−アルコキシ、N,N−ジ−C1〜4−アルキルアミノ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルアミノ−C1〜4−アルキル、N,N−ジ−C1〜4−アルキルアミノ−C1〜4−アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜4−アルキルカルバモイル−C1〜4−アルコキシ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜4−アルキルカルバモイル−C1〜4−アルキル、N’−C1〜4−アルキルピペラジノ−C1〜4−アルコキシ、N’−C1〜4−アルキルピペラジノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルキルチオ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ−C1〜4−(ヒドロキシ)アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ−C1〜4−アルキル、アミノ−C2〜4−アルコキシ、アミノ−C1〜4−アルキル、カルバモイル−C1〜4−アルコキシ、カルバモイル−C1〜8−アルキル、カルボキシ−C1〜4−アルコキシ、カルボキシ−C1〜4−アルキル、シアノ−C1〜4−アルコキシ、シアノ−C1〜4−アルキル、C3〜8−シクロアルコキシ、C3〜8−シクロアルコキシ−C1〜4−アルコキシ、C3〜8−シクロアルコキシ−C1〜4−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、S,S−ジオキソチオモルホリノ−C1〜4−アルコキシ、S,S−ジオキソチオモルホリノ−C1〜4−アルキル、ハロゲン、ハロ−C1〜4−アルコキシ、ハロ−C1〜4−アルキル、ハロ−C2〜8−(ヒドロキシ)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2〜8−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜8−アルキル、イミダゾリルチオ−C1〜4−アルコキシ、イミダゾリルチオ−C1〜4−アルキル、場合によりN−酸化されたモルホリノ−C1〜4−アルコキシ、モルホリノ−C1〜4−アルキル、S−オキソチオモルホリノ−C1〜4−アルコキシ、S−オキソチオモルホリノ−C1〜4−アルキル、ピペラジノ−C1〜4−アルコキシ、ピペラジノ−C1〜4−アルキル、ピペリジノ−C1〜4−アルコキシ、ピペリジノ−C1〜4−アルキル、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはN−オキシドピリジル−C1〜4−アルコキシ、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはN−オキシドピリジル−C1〜4−アルキル、場合によりN−酸化されたピリジルチオ−C1〜4−アルコキシ、場合によりN−酸化されたピリジルチオ−C1〜4−アルキル、ピリミジニルチオ−C1〜4−アルコキシ、ピリミジニルチオ−C1〜4−アルキル、ピロリジノ−C1〜4−アルコキシ、ピロリジノ−C1〜4−アルキル、チアゾリニルチオ−C1〜4−アルコキシ、チアゾリニルチオ−C1〜4−アルキル、チアゾリル−C1〜4−アルコキシ、チアゾリルチオ−C1〜4−アルコキシ、チアゾリルチオ−C1〜4−アルキル、チオモルホリノ−C1〜4−アルコキシ、チオモルホリノ−C1〜4−アルキル、トリフルオロ−C1〜8−アルカンスルホニル−C1〜4−アルコキシ、トリフルオロ−C1〜8−アルカンスルホニルアミノ−C1〜4−アルキル、フェニルもしくはナフチル(非置換であるか、あるいはC1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルキルアミノ、ジ−C1〜4−アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、および/またはトリフルオロメチルにより一置換、二置換、または三置換されている)、およびフェニル−もしくはナフチル−C1〜4−アルコキシ(非置換であるか、あるいはC1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルキルアミノ、ジ−C1〜4−アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、および/またはトリフルオロメチルにより一置換、二置換、または三置換されている)、
から選択される基1〜4個である]で示される化合物およびその塩、プロドラッグ、または原子1個以上がそれらの安定した非放射性同位体に置き換えられた化合物、特に薬学的に許容され得る塩。 - R2が、互いに独立して、C1〜8−アルカノイルアミノ−C1〜4−アルコキシ、N−C1〜4−アルカノイルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルコキシ、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルコキシ、C1〜8−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜8−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される基1〜4個である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、場合により置換されたC2〜6−アルキニル、場合により置換された飽和二環式ヘテロシクリル−C0〜4−アルキル、場合により置換されたピロリジニル、C1〜6−アルキル化もしくはC3〜8−シクロアルキル−C0〜6−アルキル化されたピペリジン、場合により置換されたテトラヒドロフラニル、場合により置換されたテトラヒドロフラニルメチル、場合により置換されたテトラヒドロピラニル、または場合により置換されたテトラヒドロピラニルメチルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R’が、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシであり、
R’’が、フッ素であり、
R1が、場合により置換されたテトラヒドロフラニルメチル、場合により置換されたテトラヒドロピラニルメチル、場合により置換された飽和ヘテロシクリル(C原子を介して結合している)、または場合により置換された飽和二環式ヘテロシクリル−C0〜4−アルキルであり、それぞれの場合に好ましいヘテロシクリル基は、ヘテロ原子として酸素原子を含む、請求項2〜5のいずれか1項記載の化合物。 - 医薬を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
- 高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または発作の予防のため、進行を遅らせるため、または治療のためのヒト用医薬を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)で示される化合物の治療上効果的な量を用いる、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または発作の予防のため、進行を遅らせるため、または治療のための方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)で示される化合物、および通常の賦形剤を含む医薬生成物。
- a)請求項1〜6のいずれか1項記載の一般式(I)で示される化合物と、b)活性成分が心臓血管効果を有する医薬形態の少なくとも1種とからなる、製品または各成分で構成されたキットの形態での複合医薬。
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