CZ20014505A3 - Opticky aktivní pyrrolopyridazinové sloučeniny - Google Patents
Opticky aktivní pyrrolopyridazinové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014505A3 CZ20014505A3 CZ20014505A CZ20014505A CZ20014505A3 CZ 20014505 A3 CZ20014505 A3 CZ 20014505A3 CZ 20014505 A CZ20014505 A CZ 20014505A CZ 20014505 A CZ20014505 A CZ 20014505A CZ 20014505 A3 CZ20014505 A3 CZ 20014505A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- optically active
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- Prior art date
Links
- YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=C2N=CC=C21 Chemical class N1N=CC=C2N=CC=C21 YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 5
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- -1 trifluoromethoxy, difluoromethoxy Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NXPLYKRKIFPEOA-BLLLJJGKSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazine Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(OCC=3C=CC(F)=CC=3)N=NC=C2C(C)=C1C NXPLYKRKIFPEOA-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- HNORUNBXDVOQJC-XHDPSFHLSA-N 7-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazine Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(OCC=3C(=CC(F)=CC=3)F)N=NC=C2C(C)=C1C HNORUNBXDVOQJC-XHDPSFHLSA-N 0.000 claims description 2
- YYPLQZNWJHJHMS-BLLLJJGKSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazine Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(OCC=3C=CC(Cl)=CC=3)N=NC=C2C(C)=C1C YYPLQZNWJHJHMS-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 6
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 abstract description 4
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 abstract description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- XOXUXLDFDIJSPF-CRCLSJGQSA-N (1s,2s)-1-(bromomethyl)-2-methylcyclopropane Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CBr XOXUXLDFDIJSPF-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- LTNBKANTEAZWOT-GZMMTYOYSA-N methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C=O)C(C)=C(C)N1C[C@@H]1[C@@H](C)C1 LTNBKANTEAZWOT-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCRSIUOCDHDRMN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-d]pyridazine Chemical compound N1=NC=C2NC=CC2=C1 PCRSIUOCDHDRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCTBSUBXPDHDLC-OIBJUYFYSA-N 2,3-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]-6h-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-one Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C(C(=O)NN=C2)=C2C(C)=C1C CCTBSUBXPDHDLC-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYZUVKJOOXRQJA-OIBJUYFYSA-N 7-chloro-2,3-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazine Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(Cl)N=NC=C2C(C)=C1C YYZUVKJOOXRQJA-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108030003004 Triphosphatases Proteins 0.000 description 2
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 2
- LXKFVPKKRVKNIJ-MCDZGGTQSA-N [K].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O Chemical compound [K].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LXKFVPKKRVKNIJ-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- RWSOCQHKEPWVGT-GXSJLCMTSA-N methyl 4,5-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(C)N1C[C@@H]1[C@@H](C)C1 RWSOCQHKEPWVGT-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1 GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNWQHIXXANPTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)F GKNWQHIXXANPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960003001 adenosine triphosphate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-M butane-1-sulfonate Chemical compound CCCCS([O-])(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L calcium;carbonic acid;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].OC(O)=O.OP([O-])([O-])=O KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002298 density-gradient ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- JRSRSELFXJTQBX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC(C)=C(C)C=1C=O JRSRSELFXJTQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPHZVQXBFWIPKE-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(C)N1 RPHZVQXBFWIPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opticky aktivní pyrrolopyridazinové deriváty
Oblast techniky
Tento vynález se týká opticky aktivních pyrrolopyridazinových derivátů obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky pňjatelných solí.
Tento vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl (výhodně prostředků pro prevenci nebo léčbu vředovitého onemocnění) jako aktivní složku.
Dále se tento vynález týká použití opticky aktivního pyrrolopyridazinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku (výhodně prostředku pro prevenci nebo léčbu vředovitého onemocnění).
Dále se tento vynález týká metody prevence nebo léčby onemocnění (výhodně vředovitého onemocnění), která zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství opticky aktivního pyrrolopyridazinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli horkokrevnému živočichovi (výhodně člověku), je-li takováto léčba potřebná.
Kromě toho se tento vynález dále týká způsobu přípravy opticky aktivních pyrrolopyridazinových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí;..........
··
Dosavadní stav techniky
Panuje názor, že nerovnováha mezi agresivními faktory a ochrannými faktory působícími na žaludeční siiznici indukuje peptický vřed. Agresivním faktorem je vylučování žaludeční kyseliny a potlačení vylučování žaludeční kyseliny je účinné pro prevenci a léčbu tohoto onemocnění. Pro inhibici vylučování žaludeční kyseliny se klinicky používaly anticholinergické léky, léky typu histamin H2-receptorových antagonistů jako je cimetidin a inhibitory protonové pumpy jako je omeprazol. Ačkoliv jsou tyto léky vynikajícími léčebnými činidly na vředovitá onemocnění, onemocnění se někdy po skončení léčby vrací. Nedávno bylo uveřejněno, že za recidivu vředovitého onemocnění je zodpovědná Helicobacter pyroli. Dokonce byly určité pokusy použít inhibitor vylučování žaludeční kyseliny v kombinaci s antibakteriálním činidlem pro léčbu tohoto onemocnění.
Proto lze sloučeninu, která vykazuje účinnou inhibici vylučování žaludeční kyseliny, která poskytuje vynikající ochranu žaludeční sliznice, a která vykazuje silný antibakteriální účinek vůči Helicobacter pyroli, považovat za vynikající činidlo pro prevenci a léčbu žaludečního vředovitého onemocnění.
Některé pyrrolopyridazinové deriváty, které vykazují inhibici vylučování žaludeční kyseliny a chrání žaludeční siiznici jsou popsány ve WO 91/17164, WO 92/06 979 a WO 93/08 190. Aktivita některých pyrrolopyridazinových derivátů vůči Helicobacter pyroli je také popsána v Japanese Patent Application Publication Hei 7 - 247 285.
2a účelem objevení sloučenin, které vykazují účinnou inhibici vylučování žaludeční kyseliny, které chrání žaludeční siiznici, a které vykazují silný antibakteriální účinek vůči Helicobacter pyroli, se dále dlouhou dobu pokračovalo ve výzkumu farmakologických aktivit pyrrolopyridazinových derivátů. Bylo prokázáno, že některé opticky aktivní pyrrolopyridazinové deriváty substituované řrans-alkylcyklopropyl• · · · . * · ·· · ·· ··· >·· ···· · · ···· methylovou skupinou mají takovéto účinky a jsou kvalitnějším lékem než je odpovídající racemát.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká opticky aktivních pyrrolopyridazinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Tento vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce l nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl (výhodně prostředků pro prevenci nebo léčbu vředovitého onemocnění) jako aktivní složku.
Dále se tento vynález týká použití opticky aktivního pyrrolopyridazinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutických prostředků (výhodně prostředku pro prevenci nebo léčbu vředovitého onemocnění).
Dále se tento vynález týká metody pro prevenci nebo léčbu onemocnění (výhodně vředovitého onemocnění), která zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství opticky aktivního pyrrolopyridazinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli horkokrevnému živočichovi (výhodně člověku), je-li takováto léčba potřebná.
Kromě toho se tento vynález týká také způsobu přípravy opticky aktivních pyrrolopyridazinových derivátů Obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát tohoto vynálezu obecného vzorce I,
kde,
R1 je Ci-Ce alkylová skupina,
R2aR3 jsou navzájem nezávislé CrC6 alkylové skupiny,
R4 je C6-Cw arylová skupina, která je výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující CrC6 alkyl, halogenovaný CrCe alkyl, Ci-Ce alkoxy skupinu, halogenovanou Ci-Cr alkoxy skupinu a halogen,
A je imino skupina, atom kyslíku nebo atom síry.
CrCe alkylovým zbytkem je u alkylových skupin v definicích R1, R2, R3 a R4 a u halogenované CrC6 alkylové skupiny, CrC6 alkoxy skupiny a halogenované C^-Ce alkoxy skupiny zahrnuté v definici R4 například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, s-butylová, t-butylová, pentylová nebo hexylová skupina, výhodně CrC4 alkylová skupina, výhodněji methylová nebo ethylová skupina a nejvýhodněji methyl.
--------- Atom halogenu zahrnutý v definici R4 je například atom fluoru, chloru, bromu, jodu, výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu a výhodněji atom fluoru nebo chloru.
C6-Ci0 arylová skupina v definici R4 je například fenylová nebo naftylová skupina, výhodně fenylová skupina. Počet substituentů arylové skupiny se pohybuje od 1 do 5, výhodně od 1 do 3, výhodněji 1 nebo 2 a nejvýhodněji je 1. Ce-C10 arylová
skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující CrC6 alkyl, halogenovaný CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy skupinu, halogenovanou CrC6 alkoxy skupinu a halogen, což je výhodně například fenylová, methylfenylová, trifluormethylfenylová, methoxyfenylová, trifluormethoxyfenylová, difluormethoxyfenylová, fluorfenylová, chlorfenylová, bromfenylová, difluorfenylová, chlorfluorfenylová, dichlorfenylová, trifluorfenylová, trichlorfenylová, naftylová, methylnaftylová, metoxynaftylová, fluornaftylová, chlornaftylová nebo bromnaftylová skupina, výhodněji fenylová, 4-methylfenylová, 4-(trifluormethyl)fenylová, 4-methoxyfenylová, 4-(trifluormethoxy)fenylová, 4-(difluormethoxy)fenylová, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylová, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylová, 4-bromfenylová, 2,4- nebo 2,6-difluorfenylová, 4-chlor-2-fluorfenylová, 2-chlor-4-fluorfenylová, 2,4- nebo 2,6-dichlorfenylová, 2,4,6-trifluorfenylová nebo 2,4,6-trichlorfenylová skupina, výhodněji 4-fluorfenylová, 4-chlorfenylová, 2,4-difluorfenylová, 4-chlor-2-fluorfenylová, 2-chlor-4-fluorfenylová nebo 2,4-dichlorfenylová skupina, nejvýhodněji 4-fluorfenylová nebo 4-chlorfenylová skupina.
A je výhodně atom kyslíku nebo atom síry, výhodněji atom kyslíku.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I patří adiční sůl kyseliny jako je například sůl kyseliny halogenovodíkové jako je fluorovodík, chlorovodík, bromovodík a jodovodík, dále dusičnan, chloristan, síran, fosforečnan, uhličitan, dále CrC6 alkylsulfonát, který je případně substituován atomem (-my) fluoru jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, pentafluorethansulfonát, propansulfonát, butansulfonát, pentansulfonát a hexansulfonát, dále Ce-C10 arylsufonát jako je benzensulfonát a p-toluensuifonát, dále karboxylát jako je acetát, propionát, butyrát, benzoát, fumarát, maleát, sukcinát, citrát, vinan, oxalát a malonát, nebo dále sůl aminokyseliny jako je glutamát a aspartát, výhodně chlorovodík, síran nebo karboxylát, výhodněji chlorovodík.
Sloučenina obecného vzorce I tohoto vynálezu nebo jeho sůl existuje také ve formě hydrátu a rámec tohoto vynálezu tyto formy hydrátu zahrnuje.
• ·
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I tohoto vynálezu patří:
(1) sloučenina, kde R1 je CrC4 alkylová skupina, (2) výhodně sloučenina, kde R1 je methylová skupina, (3) sloučenina, kde R2 a R3 jsou navzájem nezávislé CrC4 alkylové skupiny, (4) výhodně sloučenina, kde R2 a R3 jsou methylové skupiny, (5) sloučenina, kde R4 je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující CrC4 alkyl, halogenovaný CrC4 alkyl, C1-C4 alkoxy skupinu, halogenovanou C1-C4 alkoxy skupinu, fluor, chlor a brom, (6) výhodně sloučenina, kde R4 je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, methoxy skupinu, trifluormethoxy skupinu, difluormethoxy skupinu, fluor, chlor a brom, (7) výhodněji sloučenina, kde R4 je fenylová skupina substituovaná na pozicích 2-, 4- a/nebo 6-1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující fluor a chlor, (8) výhodněji sloučenina, kde R4 je fenylová skupina substituovaná na pozici 4substituentem vybraným ze skupiny obsahující fluor nebo chlor a nebo fenylová skupina substituovaná na pozicích 2- a 4- dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující fluor a chlor, (9) sloučenina, kde A je atom kyslíku nebo atom síry, a/nebo (10) výhodněji sloučenina, kde A je atom kyslíku.
Mezí výhodné sloučeniny obecného vzorce I také patří sloučeniny, kde R1 je vybráno ze skupiny obsahující (1) a (2), R2 a R3 jsou vybrány ze skupiny obsahující (3) a (4), R4 je vybráno ze skupiny obsahující (5), (6) (7) a (8) a A je vybráno ze skupiny obsahující (9) a (10).
Mezi takovéto sloučeniny patří například (11) sloučenina, kde R1 je C1-C4 alkylová skupina, R2 a R3 jsou navzájem nezávislé CrC4 alkylové skupiny, R4 je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující C1-C4 alkyl, halogenovaný C1-C4 alkyl, CrC4 alkoxy skupinu, halogenovanou CrC4 alkoxy skupinu, fluor, chlor a brom, a A je atom kyslíku nebo atom síry, . ·· : ·: · : /.: 5 ?
............
(12) výhodně sloučenina, kde R1 je methylová skupina, R2 a R3 jsou methylové skupiny, R4 je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, methoxy skupinu, trifluormethoxy skupinu, difluormethoxy skupinu, fluor, chlor a brom, a A je atom kyslíku nebo atom síry, (13) výhodněji sloučenina, kde R1 je methylová skupina, R2 a R3 jsou methylové skupiny, R4 je fenylová skupina substituovaná na pozicích 2-, 4- a/nebo 6- 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující fluor a chlor, a A je atom kyslíku, a (14) výhodněji sloučenina, kde R1 je methylová skupina, R2 a R3 jsou methylové skupiny, R4 je fenylová skupina substituovaná na pozici 4- substituentem vybraným ze skupiny obsahující fluor nebo chlor nebo fenylová skupina substituovaná na pozicích 2- a 4- dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující fluor a chlor, a A je atom kyslíku.
V tabulce 1 jsou uvedeny typické příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I.
9999
9. 9
999
Tabulka 1. Znázornění sloučenin.
Číslo sloučeniny | A | R4 |
1 | 0 | Ph |
2 | 0 | 2-FPh |
3 | 0 | 3-FPh |
4 | 0 | 4-FPh |
5 | 0 | 2,4-diFPh |
6 | O | 2,6-diFPh |
7 | 0 | 2,4,6-triFPh |
8 | 0 | 2-CIPh |
9 | 0 | 4-CIPh |
10 | O | 2,4-diCIPh |
11 | 0 | 2,4,6-triCIPh |
12 | 0 | 4-MePh |
13 | 0 | 4-CF3Ph |
14 | O | 4-OMePh |
15 | O | 4-OCHF2Ph |
16 | 0 | 2-CI-6-FPh |
17 | 0 | 2-CI-4-FPh |
18 | O | 4-CI-2-FPh |
19 | S | Ph |
20 | S | 2-FPh |
21 | S | 4-FPh |
22 | S | 2,4-diFPh |
23 | S | 2,4,6-triFPh |
24 | S | 4-CIPh |
25 | S | 2,4-diCIPh |
26 | S | 2,4,6-triCIPh |
27 | S | 4-CF3Ph |
28 | s | 2-CI-4-FPh |
• «*·
0 ·
000 •0 00 • · t 0 • 0 · ••0 0··
29 | S | 4-CI-2-FPh |
30 | NH | Ph |
31 | NH | 4-FPh |
32 | NH | 2,4-diFPh |
33 | NH | 2,4,6-triFPh |
34 | NH | 4-CIPh |
35 | NH | 2,4-diCIPh |
36 | NH | 4-CF3Ph |
37 | NH | 2-CI-4-FPh |
38 | NH | 4-CI-2-FPh |
39 | 0 | 4-OCF3Ph |
40 | 0 | 3-CIPh |
41 | 0 | 4-BrPh |
42 | 0 | 2,6-diCIPh |
43 | S | 4-OCF3Ph |
44 | S | 4-OCHF2Ph |
45 | S | 3-FPh |
46 | S | 2-CIPh |
47 | S | 4-BrPh |
48 | S | 2,6-diFPh |
49 | S | 2,6-diCIPh |
50 | NH | 4-OCF3Ph |
51 | NH | 2-FPh |
52 | NH | 2-CIPh |
53 | NH | 2,6-diFPh |
54 | NH | 2,6-diCIPh |
55 | NH | 2,4,6-triCIPh |
Symboly Me a Ph použité v tabulce 1 označují methylové nebo fenylové skupiny.
44 9 9
Mezi výhodné sloučeniny, které jsou uvedené v tabulce 1, patří sloučeniny s číslem 1, 2,4, 5,7, 9, 10, 11, 13, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 37 a 38, mezi výhodnější patří 1, 4, 5, 7, 9,10,17,18, 21, 22, 24, 25, 31, 32 a 34, mezi ještě výhodnější patří 4, 5, 9,10, 21, 22 a 24, a mezi nejvýhodnější patří
4: 7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin,
5: 7-(2,4-dif,uorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyljpyrrolo[2,3-djpyridazin, a
9: 7-(4-chlorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]py rrolo[2,3-d]py ridazi n.
Tyto pyrrolopyridazinové deriváty obecného vzorce I lze připravit metodou zobrazenou na následujícím reakčním schématu.
fcfc fc
9 fcfc » ···· fc· · • fc·· • * • · ·»· ··· «· fc »··* fc· «·*·
krok 3
R4CH2—A—H VII krok 4 >►
I • ·
Ve vzorcích sloučenin ve výše uvedeném reakčním schématu jsou R1, R2, R3, R4 a A definovány již výše, R5 je CrC6 alkylová skupina, R6 je atom vodíku nebo formylová skupina, X je atom halogenu (výhodně atom chloru, brom nebo jodu) nebo CrC6 alkansulfonyloxy skupina nebo C6-C10 arylsulfonyloxy skupina jako je methansulfonyloxy skupina, ethansulfonyloxy skupina, butansulfonyloxy skupina, benzensulfonyloxy skupina, touiensulfonyloxy skupina a naftalensulfonyloxy skupina (výhodně methansulfonyloxy skupina, ethansulfonyloxy skupina, benzensulfonyloxy skupina nebo p- touiensulfonyloxy skupina) a Y je atom halogenu (výhodně atom chloru, brom nebo jodu).
V kroku 1, ve kterém vzniká sloučenina obecného vzorce IV, reaguje sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III za přítomnosti zásady v inertním rozpouštědle. Pokud je Ř6 atom vodíku, dochází k formylaci reakčního produktu.
Mezi zásadu použitou při reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III patří například hydrid alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, dále amid alkalického kovu jako je amid lithný, amid sodný nebo amid draselný, dále uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, dále alkyloxid alkalického kovu jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.-butoxid draselný, dále organický aminoderivát jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-ethylmorfolin, pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, chinolin, N.N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN),1,4- diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) nebo 1,8- diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), výhodněji hydrid alkalického kovu (především hydrid sodný) nebo alkyloxid alkalického kovu (především terc.-butoxid draselný).
Typ inertního rozpouštědla v kroku 1 není omezen za předpokladu, že nemá nežádoucí účinek na reakci a rozpouští výchozí látky v dostatečném množství. Mezi takovéto rozpouštědlo patří například alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin • · · · • · (lehký primární benzín) nebo petrolether, dále aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen, dále halogenovaný uhlovodík jako je methylchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, dále ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, dále keton jako je aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon, dále amid jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrofidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dále sulfoxid jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan, nebo dále jejich směsi, a výhodně ether (především tetrahydrofuran nebo dioxan).
Reakční teplota kroku 1 je obvykle v rozsahu od 0 °C do 250 °C (výhodně od teploty místnosti do 150 °C). Reakční doba kroku 1 závisí na reakční teplotě apod. a je v rozsahu od 1 minuty do 50 hodin (výhodně od 10 minut do 30 hodin).
Do reakční směsi lze pro účinné provedení reakce přidat kvartérní amoniovou sůl jako je benzyítrimethyiamonium chlorid, tetrabutylamonium chlorid nebo tetrabutylamonium bromid nebo dále crown ether (korunový ether) jako je 18-crown-6 ether nebo dibenzo-18-crown-6 ether.
Když je R6 vodík, dochází u produktu, který se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce li se sloučeninou obecného vzorce lil, následně kjeho formylaci reakcí s Vilsmeierovým činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla.
Vilsmeierovo činidlo je známo v chemické literatuře a jedná se například o kombinaci halogenačního činidla a dimethylformamidu jako je oxychlorid-dimethylformamid fosforu, oxybromid-dimethylformamid fosforu nebo oxalylchlorid-dimethylformamid fosforu, a výhodně oxychlorid-dimethyiformamid fosforu.
Typ inertního rozpouštědla ve Vilsmeierově reakci není omezen za předpokladu, že nemá nežádoucí účinek na reakci a rozpouští výchozí látky v dostatečném množství. Mezi takovéto rozpouštědlo patří například aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen, dále halogenovaný uhlovodík jako je methylchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, dále ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, nebo dále amid jako je dimethylformamid, a výhodně halogenovaný uhlovodík (především methylchlorid, chloroform nebo dichlorethan).
Reakční teplota při Vilsmeierově reakci je obvykle v rozsahu od 20 °C do 150 °C (výhodně od 0 °C do 100 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě apod. a je v rozsahu od 15 minut do 12 hodin (výhodně od 30 minut do 5 hodin).
V kroku 2, ve kterém vzniká sloučenina obecného vzorce V, reaguje sloučenina obecného vzorce IV s hydrazinem nebo s jeho hydráty v inertním rozpouštědle.
Typ inertního rozpouštědla použitého v kroku 2 není omezen za předpokladu, že nemá nežádoucí účinek na reakci a rozpouští výchozí látky v dostatečném množství. Mezi takovéto rozpouštědlo patří například ether jako je diethylether, diisopropylether. tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, dále alkohol jako je methanol, ethanol, propanoi nebo isopropanol, dále aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen, dále kyselina karboxylová jako je kyselina octová nebo kyselina propionová, dále amid jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo triamíd kyseliny hexamethylfosforečné, dále amin jako je triethylamin nebo pyridin, dále voda, nebo dále jejich směsi, a výhodně alkohol (především ethanol) nebo kyselina karboxylová (především kyselina octová).
Reakční teplota kroku 2 je obvykle v rozsahu ód -50 °C do 150 °C (výhodně od-10°C do 120 °C). Reakční doba kroku 2 závisí na reakční teplotě apod. a je v rozsahu od 10 minut do 12 hodin (výhodně od 30 minut do 5 hodin).
»· · · i
• · · · « · • · · • · 4 · • · » · » · ·
V kroku 3, ve kterém vzniká sloučenina obecného vzorce VI, reaguje sloučenina obecného vzorce V s halogenačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla.
Mezi halogenační činidlo použité v tomto kroku je například oxychiorid fosforu, oxybromid fosforu, dichlorid thionylu, dibromid thionylu, oxalylchlorid, pentachlorid fosforu nebo pentabromid fosforu, výhodně oxychiorid fosforu nebo dichlorid thionylu. Velký přebytek halogenačního činidla lze v tomto kroku použít jako rozpouštědlo.
Typ inertního rozpouštědla použitého v kroku 3 není omezen za předpokladu, že nemá nežádoucí účinek na reakci a rozpouští výchozí látky v dostatečném množství. Mezi takovéto rozpouštědlo patří například aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen, dále halogenovaný uhlovodík jako je methylchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, dále ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethyienglykoldímethylether, dále amid jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo N-methyl-2-pyrrolidon, nebo dále sulfoxid jako je dimethylsulfoxid, a výhodně halogenovaný uhlovodík (především methylchlorid nebo dichlorethan).
Reakční teplota kroku 3 je obvykle v rozsahu od 0 °C do 150 °C (výhodně od teploty místnosti do 120 °C). Reakční doba kroku 3 závisí na reakční teplotě apod. a je v rozsahu od 30 minut do 12 hodin (výhodně od 1 hodiny do 5 hodin).
Do reakční směsi lze pro účinné provedení reakce přidat organický áminoderivát jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-ethylmorfolin, pyridin, pikolin nebo 4-(N,N-dimethylamino)pyridin.
V kroku 4, ve kterém vzniká požadovaná sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, reaguje sloučenina obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII za přítomnosti zásady v inertním rozpouštědle stejným postupem jako je popsán v kroku 1.
«· «· ··
Každý z požadovaných produktů kroků 1, 2, 3 a 4 lze izolovat z reakční směsi pomocí tradičních postupů. Například je lze získat 1) filtrací reakční směsi, jsou-li v reakční směsi přítomny nerozpustné látky, následovanou odpařováním rozpouštědla z filtrátu, nebo 1) zakoncentrováním reakční směsi, 2) rozdělením zbytku mezi vodu a příslušné organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, 3) sušením extraktu bezvodým síranem hořečnatým apod., a dále 4) zakoncentrováním extraktu. Požadovaná sloučenina se, pokud je to nutné, dále čistí pomocí tradičních postupů jako je rekrystalizace, sloupcová chromatografie apod.
Požadovanou opticky aktivní sloučeninu (1S a 2S konfigurace) lze také připravit pomocí optického rozkladu racemického produktu (racemická forma sloučeniny podle kteréhokoliv obecného vzorce I, IV, V nebo VI), který se získá stejným postupem za použití racemické sloučeniny obecného vzorce lila (směs 1S,2S a 1R,2R konfigurace) v kroku 1 namísto opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce III.
(IHa)
Metodu optického rozkladu lze vhodně vybrat z tradičních postupů, mezi které například patří sloupcová chromatografie pro optický rozklad, preferenční krystalizace nebo rozklad diastereoizomemích solí.
Sloučeninu obecného vzorce I lze upravit pomocí kyseliny na její farmaceuticky přijatelnou sůl. Tuto sůl lze například získat reakcí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou v inertním rozpouštědle (mezi výhodné rozpouštědlo patří ether jako je diethyiether, tetrahydrofuran nebo dioxan, dále alkohol jako je methanol, ethanol nebo propanol, nebo dále halogenovaný uhlovodík jako je methylchlorid nebo chloroform) s reakční dobou od 5 minut do 1 hodiny, s následným zakoncentrováním.
·· ♦ · • · ·
Výchozí látky obecného vzorce II, III a lila jsou známé nebo se připravují metodami známými mezi odbornou veřejností (například, Japanese Patent Application
Publication Hei 7 - 247 285, Monatschefte fur Chemie 104, 925 (1973), J. Chem. Soc.
Perkin. Trans. II287 (1979) apod ).
Přednost vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vykazují účinnou inhibici vylučování žaludeční kyseliny, poskytují vynikající ochranu žaludeční sliznice a vykazují silný antibakteriální účinek vůči Helicobacter pyroli a mají vynikající vlastnosti jako léky. Sloučeniny obecného vzorce I se používají jako léky, především jako účinné činidlo pro prevenci nebo léčbu (výhodně léčbu) vředovitých onemocnění jako je peptický vřed, akutní a chronický žaludeční vřed, gastritida, refluxní ezofagitis, gastroezofageální refluxní porucha, dyspepsie, překyselení žaludku nebo Zollingerův-Ellisonův syndrom, a jako činidlo pro prevenci nebo léčbu (výhodně léčbu) bakteriální infekcí způsobených Helicobacter pyroli.
Když se užívá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl (aktivní složka) jako lék, především jako činidlo pro prevenci nebo léčbu onemocnění popsaných výše, lze jí podat samostatně nebo jako součást farmaceutického preparátu. Farmaceutický preparát se připravuje smícháním aktivní složky s vhodnými farmaceuticky pňjatelnými excipienty, ředidly apod., a následným převedením směsi do formy tablet, kapslí, granulí, prášků nebo sirupů apod. pro orální podání nebo do formy injekcí apod. pro parenterální podání (výhodně orální podání).
Výroba takových farmaceutických preparátů se provádí podle obecných technik známých odborné veřejnosti, za použití přísad jako je excipient, pojivo, disintegrant, lubrikant, stabilizátor, korígent, a pro injekce ředidlo a rozpouštědlo.
A ·»·· «· «· ·· ·· • · · · ·; · · · ·: ·> * • « · · · · « · · · • AAAA 9 9 9 9 A • ···· ···
A · A A A A · A ···· A ·' A · · A
Mezi excipienty například patří derivát cukru jako je laktóza, sacharóza, glukóza, manit nebo sorbit, dále derivát škrobu jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob, dextrin nebo karboxymethylový škrob, dále derivát celulózy jako je krystalická celulóza, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápníku nebo vnitřně přemostěná karboxymethylcelulóza sodíku, arabská guma, dextran, pullulan, dále derivát křemičitanu jako je lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický hlinitokřemičitan nebo hlinitometa-křemičitan hořečnatý, dále derivát fosforečnanu jako je fosforečnan vápenatý, dále derivát uhličitanu jako je uhličitan vápenatý, nebo dále derivát síranu jako je síran vápenatý apod.
Mezi pojivá například patří jeden z excipientů popsaných výše, dále želatina, dále polyvinylpyrrolidon, dále macrogol (ochranná známka) apod.
Mezi disintegranty například patří jeden z excipientů popsaných výše, chemicky upravený Škrob nebo derivát celulózy jako je kroskarmelóza sodná, karboxymethylškrob sodíku nebo přemostěný polyvinylpyrrolidon apod.
Mezi lubrikanty například patří mastek, dále kyselina stearová, dále kovová sůl kyseliny stearové jako je stearát vápenatý nebo stearát horečnatý, dále koloidní oxid křemičitý, dále vosk jako je včelí vosk a vorvaňovina, dále kyselina boritá, dále glykol, dále kyselina karboxyiová jako je kyselina fumarová nebo kyselina adipová, dále karboxylát sodný jako je benzoan sodný, dále síran jako je síran sodný, dále leucin, dále laurylsíran jako je laurylsíran sodný nebo laurylsíran hořečnatý, dále derivát kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát kyseliny křemičité, dále jeden z derivátů škrobu popsaný výše v popisu excipientů apod.
Mezi stabilizátory například patří derivát p-hydroxybenzoátu jako je methylparaben a propylparaben, dále alkohol jako je chlorbutanol, banzylalkohol nebo fenylethylalkohol, dále benzalkonium chlorid, dále derivát fenolu jako je fenol nebo krezol, dále thimerosal, dále kyselina dehydrooctová, dále kyselina sorbová apod.
Mezi korigenty například patří tradičně používaná činidla dodávající sladkost, kyselost nebo vůni, apod.
Mezi rozpouštědla pro injekce například patří voda, ethanol, glycerin apod.
Vhodná dávka závisí na stavu onemocnění, věku pacienta apod., ale typicky se jednotková dávka aktivní složky tohoto vynálezu pohybuje v rozmezí od 1 mg (výhodně 5 mg) do 1000 mg (výhodně 500 mg) pro orální podání a od 0,1 mg (výhodně 1 mg) do 500 mg (výhodně 300 mg) pro intravenózní podání na den na jednoho dospělého člověka. Dávky popsané výše se výhodně podávají jedenkrát až šestkrát denně, v závislosti na stavu onemocnění.
Příklady proveden? vynálezu
Následující příklady, příklady testů a příklady příprav jsou určené k další ilustraci tohoto vynálezu a nemají omezit rámec tohoto vynálezu.
Příklad 1
7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1 -[(1S, 2S)-2-methylcy klop ropy Imethyljpyrrolo[2,3-d]pyridazin (a) Methyl-3-formyl-4,5-dimethyl-1-[(lS,2S)-2-methylcyklopropylmethyí]pyrrol-2-karboxylát
K roztoku methyl-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu (5,79 g, 31,9 mmol) a 18-crown-6 etheru (0,41 g, 1,55 mmol) v tetrahydrofuranu (130 ml) se přidá terč. butoxid draselný (3,94 g, 35,1 mmol) a při teplotě místnosti se směs míchá po dobu 1 hodiny. Poté se po dobu 30 minut po kapkách při teplotě 50 °C přidává do reakční směsi (1S,2S)-2-methylcyklopropylmethylbromid (5,71 g, 38,3 mmol) a směs se zahřívá po dobu 3 hodin t pod zpětným chladičem. Dále se ke směsi přidá ř ···· «· · *· ·· • · · ··'·'· · ·’ ·' · terč. butoxid draselný (0,36 g, 3,22 mmol) a (1S,2S)-2-methylcyklopropylmethylbromid (0,48 g, 3,21 mmol) a tato směs se zahřívá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, což vede ke vzniku požadované sloučeniny (8,26 g, 100 %) ve formě světle hnědého oleje.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,25 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,48 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,71 - 0,80 (m, 1 H), 0,82 - 0,89 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6 Hz, 3 Hz), 2,20 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 4,25 (d, J = 7 Hz, 2 H), 10,43 (s, 1 H).
Optická rotace: [a]D 20 = +17,6° (c = 1,02, EtOH).
(b) 2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-on
K roztoku methvl-3-formvl-4.5-dimethvl-1-r/1S.2SV-2-methvlcvkloDroDvlmethvri- - -----— ------ ------ -y - — ------y- · » — ----------j ~ ~ fc χ - — »----/ — ----------j - — j---— i- - — y - ----------f ~Λ pyrrol-2-karboxylátu (7,96 g, 31,9 mmol) v kyselině octové (38 ml) se přidá hydrát hydrazinu (1,92 g, 38,4 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Po uplynutí této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, nalije se do ledové vody a přefiltruje se. Surové krystaly se promyjí vodou a rozpustí se ve směsi chloroformu a methanolu (9:1). Organická vrstva se oddělí a promývá se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a do zbytku se přidá směs toluenu a hexanu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, což vede ke vzniku požadovaně sloučeniny (7,02 g, 95,0 %) ve formě světle nažloutlého bílého prášku.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 232 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,22 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,64 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,86 - 0,95 (m, 2 H), 0,98 (d, J = 5 Hz, 3 Hz), 2,21 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 4,44 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 9,97 (s, 1 H).
Optická rotace: [ajD 20 = +11,2° (c = 0,50, EtOH).
« · · · (c) 7-chlor-2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
K 2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2~methylcyklopropylmethyl]-6,7-dihydropyrro,o[2,3-d]pyridazin-7-onu (6,95 g, 30,1 mmol) se přidá oxychlorid fosforu (55 ml, 590 mmol) a směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu 3,5 hodiny. Po uplynutí této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nalije se po kapkách do ledové vody. Vodný roztok se neutralizuje vodným roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 5mol/l (5N) a extrahuje se methylchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentruje se ve vakuu. Do zbytku se přidá hexan a vzniklá sraženina se odfiltruje, což vede ke vzniku požadované sloučeniny (6,90 g, 92,0 %) ve formě světle žlutého prášku.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,29 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,54 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,73-1,02 (m, 5 H), 2,30 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 4,44 (d, J = 6 Hz, 2 H), 9,15 (s,1H).
Optická rotace: [<x]d20 = +12,3° (c = 1,01, EtOH).
(d) 7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methy Icy klop ropy Imethyi]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
K roztoku hydridu sodného (0,26 g, 10,8 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se po kapkách přidá roztok p-fluorbenzylalkoholu (1,45g, 11,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Do reakční směsi se po kapkách přidá roztok 7-chlor-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyljpyrrolo[2,3-d]pyridazinu (2,50 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (13 ml) a směs se zahřívá po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Po uplynutí této doby se reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentruje se ve vakuu. Do zbytku se přidá hexan a vzniklá sraženina se odfiltruje «’ fc··» ·· ·· ·· · · ·· · · 41 · · ♦'· ·
a rekrystalizuje se ze směsi ethylacetátu a hexanu, což vede ke vzniku požadované sloučeniny (2,25 g, 66,4 %) ve formě světle hnědých krystalů.
Teplota tání: 114 °C až 115 °C.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,14 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,39 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,59 - 0,65 (m, 1 H), 0,76 - 0,85 (m, 1 H), 0,89 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H),
2,36 (s, 3H), 4,13 (dd, J = 15Hz, 7 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 15Hz, 6 Hz, 1 H),
5,63 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 2 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 8,96 (s, 1 H).
Optická rotace: [a]D 20 = +17,9° (c = 0,50, EtOH).
Příklad 2
Methyl-3-formyl-4,5-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát (a) Methyl-4,5-dimethyl-1-[(E)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát
K roztoku methyl-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu (25,02 g, 163 mmol) a 18-crown-6 etheru (3,19 g, 12,1 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se přidá terč. butoxid draselný (18,33 g, 164 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Poté se ke směsi přidá (E)-2-methylcyklopropylmethylbromid (racemát, 12,70 g, 85,2 mmol) a směs se zahřívá po dobu 7 hodin pod zpětným chladičem. Po uplynutí této doby se reakční směs nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií s použitím toluenu jako eluentu, což vede ke vzniku požadované sloučeniny (racemát, 13,50 g, 71,6 %) ve formě hnědého oleje.
• · » · • « « · » · · « · • ·• · • · ·
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 222 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,20 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,48 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz,
H), 0,67-0,93 (m, 2 H), 0,98 (d, J = 6Hz, 3 Hz), 2,01 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H),
3,76 (s, 3 H), 4,21 (d, J = 7 Hz, 2 H), 6,76 (s, 1 H).
(b) Methyl-4,5-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát
Methyl-(E)-4,5-dimethyl-1 -[2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát (10 g) se čistí pomocí HPLC v koloně (CHIRALCEL OJ 50 0 x 500 mm, výrobek firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.) použitím směsi hexan/2-propanol = 1000/1 jako eluentu při průtoku 25 ml za minutu, což vede ke vzniku požadované [(S,S) formy] sloučeniny (3,33 g) a f(R,R) formy] sloučeniny (3,97 g), která je enantiomerem [(S,S) formy] sloučeniny.
[(S,S) forma] sloučeniny:
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 222 (M++1).
miid /nnpi q λ on i — o u-» c u-» ηιινίΓΛ dp6r\uum o ppiTly. u,£.v \υι, v — v 11^., i iz.,
L_l\ ”7»
Λ 40 ÍM I — O LI-» v,tu (ui, u — o rir.,
Hz,
H), 0,66 - 0,80 (m, 1 H), 0,82 - 0,91 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 4,21 (d, J = 7 Hz, 2 H), 6,76 (s, 1 H).
Optická rotace: [a]D 20 = +17,6° (c = 1,00, EtOH).
[(R,R) forma] sloučeniny:
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 222 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,20 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,48 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,66 - 0,80 (m, 1 H), 0,82 - 0,91 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 4,21 (d, J = 7 Hz, 2 H), 6,76 (s, 1 H).
Optická rotace: [a]D 20 = -17,0° (c = 1,01, EtOH).
·· ·· 0 0 • · « · · · · · * · · » · · • · · « · · 4
0 · » » · · · « 4 · · ·' 0' 0 0 · (c) Methyl-3-formyi-4,5-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát
K roztoku dimethylformamidu (1,10 g, 15 mmol) v toluenu (2 ml) se přidá oxychlorid fosforu (2,15 g, 14 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Do této směsi se přidá roztok methyl-4,5-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylátu (2,21 g, 10 mmol) v toluenu (6 ml) a směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 10 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs nalije do vody a neutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a potom se zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií s použitím směsi ethylacetátu/hexanu = 10/1 jako eluentu, což vede ke vzniku požadované sloučeniny (1,95 g, 78,2 %) ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 3
7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]py rrolo[2,3-d]py ridazi n (a) 7-(4-fluorbenzyloxy)l-1-[(E)-2-methylcyklopropylmethyl]-2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (racemát)
Reakce se provede stejným způsobem jako byl popsán v příkladě 1 za použití (E)-2-methylcyklopropylmethylbromidu (racemát) namísto (1S,2S)-2-methylcyklopropylmethylbromidu, což vede ke vzniku požadované sloučeniny (56 %).
Teplota tání: 120 °C až 122 °C.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,14 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,39 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,59 - 0,65 (m, 1 H), 0,76 - 0,85 (m, 1 H), 0,89 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H),
2,36 (s, 3 H), 4,13 (dd, J = 15 Hz, 7 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 15Hz, 6 Hz, 1 H),
5,63 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 2 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 8,96 (s, 1 H).
(b) 7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
7-(4-fluorbenzyloxy)-1-[(E)-2-methylcyklopropylmethyl]-2,3-dÍmethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (racemát, 25 g) se čistí pomocí HPLC v koloně (CHIRALCEL OJ 50 0 x 500 mm, výrobek firmy Daicel Chemical Industries, Ltd.) použitím směsi hexan/ethanol = 90/10 jako eluentu při průtoku 25 ml za minutu a rekrystalizuje se z ethylacetátu, což vede ke vzniku požadované [(S,S) forma] sloučeniny (8,54 g) a [(R,R) forma] sloučeniny (7,60 g), která je enantiomerem [(S,S) forma] sloučeniny.
[(S,S) forma] sloučeniny:
Teplota tání: 114 °C až 115 °C.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,14 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,39 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,59 - 0,65 (m, 1 H), 0,76 - 0,85 (m, 1 H), 0,89 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H),
2,36 (s, 3 H), 4,13 (dd, J = 15 Hz, 7 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 15 Hz, 6 Hz, 1 H),
5,63 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 2 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 8,96 (s, 1 H).
Optická rotace: [a]D 20 = +19,0° (c = 0,99, MeOH).
ι * · [(R,R) forma] sloučeniny:
Teplota tání: 114 °C až 115 °C.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,15 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,39 (dt, J = 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0,58 - 0,66 (m, 1 H), 0,78 - 0,85 (m, 1 H), 0,89 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H),
2,37 (s, 3H), 4,13 (dd, J = 15Hz, 7 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 15Hz, 6 Hz, 1 H),
5,63 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 12Hz, 1 H), 7,06-7,11 (m, 2 H), 7,49-7,52 (m, 2 H), 8,97 (s, 1 H).
Optická rotace: [a]D 20 - -18,8° (c = 0,98, MeOH).
Příklad testu 1
Test aktivity protonu- adenosintrifosfatázy draselné (H+-K*-ATPase)
Mikrosomatická frakce, připravená metodou popsanou v Sachs, et al. [J. Bio., Chem., 251, 7 690 (1976)], tj. pomocí homogenizace čerstvé žaludeční slizniční vrstvy z vepře a následným podrobením homogenátu ultracentrifugaci s hustotním gradientem, se použije jako preparát obsahující proton- adenosintrifosfatázu draselnou. Roztok (10 μΙ) testované sloučeniny rozpuštěné v dimethylsulfoxidu se přidá k 0,75 ml tlumiče kyseliny tris-chlorovodíkové o koncentraci 70 mmol/l (70 mM) (chlorid hořečnatý o koncentraci 5 mmol/l (5 mM), chlorid draselný o koncentraci 20 mmol/l (20 mM), pH = 6,85) obsahující 30 až 80 pg/ml enzymového preparátu, v jednotkách proteinové koncentrace. Směs se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 45 minut za protřepávání s rychlostí 200krát za minutu. Enzymatická reakce se nastartuje přidáním 0,25 ml roztoku disodné soli adenosintrifosfátu o koncentraci 8 mmol/l (8 mM). Poté tato enzymatická reakce pokračuje po dobu 20 minut a pro dokončení reakce se přidá 1 ml 10 % roztoku kyselina trichloroctová - aktivní uhlí (100 mg). Reakční směs se odstřeďuje (při teplotě 4°C a 3000 otáčkách za minutu) po dobu 15 minut. Anorganická kyselina fosforečná vytvořená při hydrolýze adenosintrifosfátu v supernatantu se podrobí kolorimetrii podle metody Yoda, et al. [Biochem. Biophys, Res. Commun., 40, 880 (1970)]. Stanoví se také množství anorganické kyseliny fosforečné v reakční směsi zbavené chloridu draselného. Odečtením tohoto množství
0' ·♦·· ·· 0 0 0 0 ·'« 00 0 0 '0 · · 0 0 0 0 • ··· 0 · 0*0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 000
0 000 '0 0 0 00 0 ·· ···· od množství anorganické kyseliny fosforečné v přítomnosti chloridu draselného se stanoví aktivita protonu· adenosintrifosfatázy draselné. Z aktivní hodnoty kontroly a aktivní hodnoty testované sloučeniny se při všech koncentracích stanoví inhibiční poměr (%), pomocí něhož se stanoví koncentrace způsobující 50 % inhibici (IC50 pg/ml) protonu· adenosintrifosfatázy draselné. Výsledkem toho je, že sloučenina z příkladu 1 vykazuje koncentraci způsobující 50 % inhibici (IC50) menší než 0,1 pg/ml a vykazuje vynikající účinnost.
Příklad testu 2
Antibakteriální účinek vůči Helicobacter pyroli
Antibakteriální účinek sloučeniny tohoto vynálezu se vyhodnotí použitím kmenů Helicobacter pyroli 9 470, 9 472 a 9 474 a stanovením MIC (minimální inhibiční koncentrace) sloučeniny tohoto vynálezu vůči Helicobacter pyroli.
Helicobacter pyroli se kultivuje na plotně po dobu 4 dnů. Médium se připraví rozpuštěním Brain Heart Infusion Agaru (výrobek firmy Difco Laboratories) v předepsaném množství destilované vody, sterilizací v autoklávu, přidáním koňské krve (výrobek firmy Nippon Seibutsu Zairyo), což dává koncentraci 7 % a ztuhnutím směsi.
V mikroaerofilních podmínkách se Helicobacter pyroli, která se kultivovala při teplotě 37 °C po dobu 4 dní, suspenduje do fyziologického roztoku, což dává koncentraci životaschopných bakterií v množství 108CFU/ml (počet buněk schopných na živné půdě vytvořit kolonie). Suspenze se poté 100krát naředí a částí (10 pl) naředěné suspenze se inokuluje médium pro měření MIC. Médium použité na měření MIC má to samé složení jako předkultivační médium. Sloučenina podle tohoto vynálezu se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) a dvojnásobně se za sebou ředí sterilizovanou vodou. Po smíchání roztoku a média v poměru 1:99 se ztuhlý produkt v Petriho misce použije jako médium pro měření MIC. Stejným způsobem, který se používá pro předkultivaci, se Helicobacter pyroli kultivuje při teplotě 37 °C po dobu 3 dní v mikroaerofilních podmínkách. Po dokončení kultivace se v inokulované části vizuálně pozoruje růst bakterií. Minimální koncentrace sloučeniny podle tohoto vynálezu, při které není pozorován žádný růst bakterií, se označí jako MIC (pg/ml). Sloučenina z příkladu 1 vykazuje vynikající antibakteriální účinek, to jest MÍC není větší než 12,5 pg/ml.
« ·♦·· ·· «· ·· ·· ·'· 9 ·'·»· · · * · ···· · · · · · ·
Příklad testu 3
Účinná inhibice vylučování žaludeční kyseliny
Skupiny krys, kde každá skupina obsahuje 3 až 5 krys, hladovějících přes noc, se podrobí středně vedenému chirurgickému otevření dutiny břišní a jejich vrátník (pylorus) se pod etherovou anestézií podváže. Žaludek a dvanácterník se vrátí do původní pozice v těle, následuje uzavření dutiny břišní. Předem stanovené množství testované sloučeniny se suspenduje do vodného roztoku obsahujícího 0,5 % karboxymethylcelulózy sodné a 0,4 % Tween 80 (Polysorbát 80). Získaná suspenze se orálně podá krysám. Pro kontrolu se jiným krysám orálně podá vodná suspenze (suspendované rozpouštědlo) obsahující 0,5 % karboxymethylcelulózu sodnou a 0,4 % Tween 80 (Polysorbát 80). Čtyři hodiny po podání testované sloučeniny nebo suspendovaného rozpouštědla se krysy usmrtí inhalací plynu CO2. Podrobí se chirurgickému otevření dutiny břišní, pň kterém se odstraní jejich žaludek. Obsah žaludku se převede do ze skla vyrobené odstřeďovací zkumavky opatřené stupnicí. Po odstředění se změří množství (ml) supernatantu a množství (ml) sraženiny. Sraženina v množství převyšujícím 0,5 ml se považuje za koprofága a odstraní se z údajů. Supernatant (100 pl) se nalije do zkumavky. K roztoku se přidá destilovaná voda a tento roztok se titruje do pH 7,0 hydroxidem sodným o koncentraci 0,01 mol/l (0,01 N). Koncentrace standardního roztoku kyseliny se stanoví přidáním 4 ml destilované vody ke 100 pl kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 mol/l (0,1 N) a titrací stejným způsobem. Koncentrace kyseliny v žaludeční šťávě (mmol/l (mEq/l)), výtěžek žaludeční kyseliny (AO, pmol/h (pEq/hr)) a inhibiční poměr (%) se vypočítají podle následujících rovnic:
Koncentrace kyseliny v žaludeční šťávě (mmol/l (mEq/l)) = A/B x 100, kde,
A je množství (ml) hydroxidu sodného potřebné na titraci 100 μΙ supernatantu,
B je množství (ml) hydroxidu sodného potřebné na titraci 100 μΙ kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 mol/l (0,1 N).
Výtěžek žaludeční kyseliny (AO, μΓηοΙ/h (pEq/hr)) = množství (ml) supernatantu žaludeční šťávy χ koncentrace kyseliny v žaludeční šťávě (mmol/l (mEq/l)) / 4.
Inhibiční poměr (%) = (C - D) / C x 100, kde,
C je AO (pmol/h (pEq/hr)) pro krysy, kterým bylo podáno suspendované rozpouštědlo,
D je AO (μητοΙ/h (pEq/hr) pro krysy, kterým byla podána testovací sloučenina.
% inhibiční dávka (ID50 mg/kg) se stanoví metodou nejmenších čtverců z dávkové křivky inhibičních poměrů, která se vytvoří vynesením inhibičních poměrů pro každou dávku (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg a 10 mg/kg) v závislosti na logaritmu dávky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Inhibiční účinek na vylučování žaludeční kyseliny.
Testovaná sloučenina | 50 % inhibiční dávka (ID50 mg/kg) vůči vylučování žaludeční kyseliny |
sloučenina z příkladu 1 | 0,52 |
sloučenina A | 1,64 |
Sloučenina A: směs sloučeniny z příkladu 1 a jejího enantiomeru (racemát: sloučenina z příkladu 57 Japanese Patent Application Laid-Open No. 7 - 247 285) v poměru 1:1.
Z výsledků uvedených v tabulce 2 vyplývá, že sloučenina z příkladu 1 vykazuje účinky 3krát silnější než její racemát.
fc »· · • · · ·« '·· ’ · · «
Příklad přípravy 1
Tablety | |
Sloučenina z příkladu 1 | 30,0 mg |
Laktóza | 144,0 mg |
Kukuřičný škrob | 25,0 mg |
Stearát hořečnatý | 1,0 mg 200,0 mg |
Tableta se připraví použitím výše uvedených přísad. Složky se smíchají a lisují se na tabletovacím stroji do tablet vážících 200 mg. Je-li to nutné lze tabletu opatřit povlakem, například za vzniku cukrem potažené tablety.
Průmyslová využitelnost
Opticky aktivní pyrrolopyridazinové deriváty se používají jako léky, především jako účinné činidlo pro prevenci nebo léčbu (výhodně léčbu) vředovitých onemocnění jako je peptický vřed, akutní a chronický žaludeční vřed, gastritida, refluxní ezofagitis, gastroezofageální refluxní porucha, dyspepsie, překyselení žaludku nebo Zollingerův-Ellisonův syndrom, a jako činidlo pro prevenci nebo léčbu (výhodně léčbu) bakteriální infekcí způsobených Helicobacter pyroli.
Claims (17)
1. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I, kde
R1 je CrCe alkylová skupina,
R2 a R3 jsou navzájem nezávislé Ci-Ce alkylové skupiny,
R4 je C6-C10 arylová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující CrC6 aikyi, halogenovaný C,-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy skupinu, halogenovanou CrC6 alkoxy skupinu a halogen, a
A je imino skupina, atom kyslíku nebo atom síry, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je CrC4 alkylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je methylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R2 a R3 jsou navzájem nezávislé Ci-C4 alkylové skupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
• ΦΦΦ· • · φ φ φφφ φ φ ·· φφ • · · ·
Φ 9 4 φφ φφ φφ φ φ · «
ΦΦΦ
5. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R2 a R3 jsou methylové skupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující CrC4 alkyl, halogenovaný C1-C4 alkyl, θ!-θ4 alkoxy skupinu, halogenovanou CrC4 alkoxy skupinu, fluor, chlor a brom, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující methyl, trifluormethyl, methoxy skupinu, trifluormethoxy skupinu, difluormethoxy skupinu, fluor, chlor a brom, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující fluor a chlor na pozici nebo na pozicích vybraných ze skupiny obsahující pozice 2-, 4- a 6na fenylové skupině, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R4 fenylová skupina, která je substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující fluor a chlor na pozici 4riebo na pozicích 2- a 4- na fenylové skupině, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde A je atom kyslíku nebo atom síry, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
• 4<·« »4 «4 4« φφ
44 4 4 · 4 4 ·*·· • ·*· 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 « · 4 4
4 · 4 · 9 444
4·4 444 44 4·44 44 »444
11. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde A je atom kyslíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I, který je vybrán ze skupiny obsahující:
7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyljpyrrolo[2,3-d]pyridazin,
7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin, a
7-(4-chlorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje opticky aktivní pyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
14. Použití opticky aktivního pyrrolopyridazinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 jako léku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
15. Použití opticky aktivního pyrrolopyridazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 při výrobě léku pro léčbu nebo prevenci vředovitého onemocnění, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
16. Způsob syntézy opticky aktivního pyrrolopyridazinového derivátu obecného vzorce I, ···· «•fc
1» •fc • · « fc • · · • fcfc •fc ···· ·· ·· • · · · • · · fcfcfc ♦· ···· kde R1, R2, R3, R4 a A jsou definovány níže, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat opticky aktivní halogenopyrrolopyridazinový derivát obecného vzorce VI, kde R1 je alkylová skupina, R2 a R3 jsou navzájem nezávislé CrC6 alkylové skupiny a Y je atom halogenu, • ··«· · · · · · · · · • ·> · · · · · ···· ···· ·· · · · ·
9 9 · · · 9 9 9
999 999 99 9999 99 9999 se sloučeninou obecného vzorce VII,
R4CH2-a-H (Vil) kde R4 je C6-Ci0 arylová skupina, která je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující CrC6 alkyl, halogenovaný CrCe alkyl, CrC6 alkoxy skupinu, halogenovanou CrC6 alkoxy skupinu a halogen, a A je imino skupina, atom kyslíku nebo atom síry.
17. Způsob syntézy opticky aktivního pyrrolopyridazinového derivátu obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4 a A jsou definovány níže, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat racemát halogenopyrrolopyridazinového derivátu obecného vzorce Via, ···· · · ·· · · · · • ···· · ♦ · « • · · · ·
I · ···· ·· · · · (Via) kde R1 je C-i-C6 alkylová skupina, R2 a R3 jsou navzájem nezávislé CrC6 alkylové skupiny a Y je atom halogenu, co clm iňoninni i nhornóhn vynrrO VII wv w» wiiti »WW· iwi IV W w»»j kde R4 je C6-C10 arylová skupina, která je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující C^Cg alkyl, halogenovaný CrC6 alkyl, C-|-C6 alkoxy skupinu, halogenovanou CrC6 alkoxy skupinu a halogen, a A je imino skupina, atom kyslíku nebo atom síry, a následně se provede optický rozklad racemického produktu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16767999 | 1999-06-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014505A3 true CZ20014505A3 (cs) | 2002-05-15 |
CZ290935B6 CZ290935B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=15854223
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014505A CZ290935B6 (cs) | 1999-06-15 | 2000-06-15 | Opticky aktivní pyrrolopyridazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek je obsahující |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6670360B2 (cs) |
EP (1) | EP1186607B1 (cs) |
KR (1) | KR100583663B1 (cs) |
CN (1) | CN1170829C (cs) |
AT (1) | ATE240957T1 (cs) |
AU (1) | AU757611B2 (cs) |
BR (1) | BR0011666A (cs) |
CA (1) | CA2375848A1 (cs) |
CZ (1) | CZ290935B6 (cs) |
DE (1) | DE60002860T2 (cs) |
DK (1) | DK1186607T3 (cs) |
ES (1) | ES2198319T3 (cs) |
HK (1) | HK1044341B (cs) |
HU (1) | HUP0201434A3 (cs) |
IL (2) | IL147088A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01013011A (cs) |
NO (1) | NO20016099L (cs) |
NZ (1) | NZ516194A (cs) |
PL (1) | PL356479A1 (cs) |
PT (1) | PT1186607E (cs) |
RU (1) | RU2222541C2 (cs) |
TR (1) | TR200103685T2 (cs) |
TW (1) | TWI287014B (cs) |
WO (1) | WO2000077003A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200110279B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001230585B2 (en) | 2000-02-10 | 2005-01-06 | Sankyo Company, Limited | Pyrrolopyridazine compound |
AU2003266621A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-19 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for treatment for or prevention of visceral pain |
AU2003266622A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-19 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for inhibiting increase in blood gastrin concentration |
CN1874772A (zh) | 2003-11-03 | 2006-12-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 |
BRPI0514695A (pt) | 2004-09-03 | 2008-06-17 | Yuhan Corp | derivados de pirrol[3, 2-b]piridina e processos para a preparação destes |
CN101003537A (zh) * | 2006-01-17 | 2007-07-25 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并哒嗪类衍生物及其制备方法和用途 |
JP5802898B2 (ja) | 2009-07-09 | 2015-11-04 | ラクオリア創薬株式会社 | 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤 |
CN105367550A (zh) * | 2014-08-11 | 2016-03-02 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 四氢环戊二烯并[c]吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991017164A1 (de) | 1990-04-27 | 1991-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue pyridazine |
WO1992006979A1 (de) | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue diazine |
DE59209687D1 (de) | 1991-10-25 | 1999-06-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen |
EP0742218B1 (en) * | 1994-01-19 | 2002-12-04 | Sankyo Company Limited | Pyrrolopyridazine derivative |
-
2000
- 2000-06-13 TW TW089111505A patent/TWI287014B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 KR KR1020017016061A patent/KR100583663B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 BR BR0011666-1A patent/BR0011666A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 DE DE60002860T patent/DE60002860T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-15 PT PT00939072T patent/PT1186607E/pt unknown
- 2000-06-15 NZ NZ516194A patent/NZ516194A/xx unknown
- 2000-06-15 HU HU0201434A patent/HUP0201434A3/hu unknown
- 2000-06-15 WO PCT/JP2000/003895 patent/WO2000077003A1/ja active IP Right Grant
- 2000-06-15 CA CA002375848A patent/CA2375848A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-15 DK DK00939072T patent/DK1186607T3/da active
- 2000-06-15 AT AT00939072T patent/ATE240957T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 IL IL14708800A patent/IL147088A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 CN CNB008115990A patent/CN1170829C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-15 RU RU2001134010/04A patent/RU2222541C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 CZ CZ20014505A patent/CZ290935B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 ES ES00939072T patent/ES2198319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 AU AU54269/00A patent/AU757611B2/en not_active Ceased
- 2000-06-15 PL PL00356479A patent/PL356479A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-15 TR TR2001/03685T patent/TR200103685T2/xx unknown
- 2000-06-15 EP EP00939072A patent/EP1186607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 MX MXPA01013011A patent/MXPA01013011A/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-12-12 US US10/021,214 patent/US6670360B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 ZA ZA200110279A patent/ZA200110279B/xx unknown
- 2001-12-13 IL IL147088A patent/IL147088A/en unknown
- 2001-12-14 NO NO20016099A patent/NO20016099L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-14 HK HK02105957.8A patent/HK1044341B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2235725C2 (ru) | Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori | |
RU2136682C1 (ru) | Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
PL176424B1 (pl) | Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy | |
CZ20014505A3 (cs) | Opticky aktivní pyrrolopyridazinové sloučeniny | |
AU2017405244C9 (en) | Novel pyrrolopyridine derivative, method for producing same, and use thereof | |
US6734181B2 (en) | Pyrrolopyridazine compounds | |
JP3354132B2 (ja) | 光学活性なピロロピリダジン化合物 | |
JP3387066B2 (ja) | ピロロピリダジン化合物を含有する抗潰瘍剤 | |
JP2003119140A (ja) | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬 | |
KR20170033321A (ko) | 아졸벤젠 유도체의 결정 | |
KR102474325B1 (ko) | 아조르벤젠 유도체 및 그 결정 | |
JP2001294587A (ja) | ピロロピリダジン化合物 | |
EA045833B1 (ru) | Соединение, используемое как ингибитор киназы, и его применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040615 |
|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070615 |