WO2000077003A1 - Composes de pyrrolopyridazine optiquement actifs - Google Patents

Composes de pyrrolopyridazine optiquement actifs Download PDF

Info

Publication number
WO2000077003A1
WO2000077003A1 PCT/JP2000/003895 JP0003895W WO0077003A1 WO 2000077003 A1 WO2000077003 A1 WO 2000077003A1 JP 0003895 W JP0003895 W JP 0003895W WO 0077003 A1 WO0077003 A1 WO 0077003A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
optically active
acceptable salt
pyro
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/003895
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiko Hagihara
Nobuhiko Shibakawa
Keiji Matsunobu
Hiroshi Fujiwara
Keiichi Ito
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Ube Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to PL00356479A priority Critical patent/PL356479A1/xx
Priority to EP00939072A priority patent/EP1186607B1/en
Application filed by Sankyo Company, Limited, Ube Industries, Ltd. filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to AU54269/00A priority patent/AU757611B2/en
Priority to MXPA01013011A priority patent/MXPA01013011A/es
Priority to BR0011666-1A priority patent/BR0011666A/pt
Priority to DK00939072T priority patent/DK1186607T3/da
Priority to IL14708800A priority patent/IL147088A0/xx
Priority to NZ516194A priority patent/NZ516194A/xx
Priority to AT00939072T priority patent/ATE240957T1/de
Priority to DE60002860T priority patent/DE60002860T2/de
Priority to CA002375848A priority patent/CA2375848A1/en
Publication of WO2000077003A1 publication Critical patent/WO2000077003A1/ja
Priority to US10/021,214 priority patent/US6670360B2/en
Priority to IL147088A priority patent/IL147088A/en
Priority to NO20016099A priority patent/NO20016099L/no
Priority to HK02105957.8A priority patent/HK1044341B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to an optically active pyrolipid pyridazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing an optically active pyrolipid pyridazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient (particularly ulcer)
  • Optically active pyro-oral pyridazine compound for producing a pharmaceutical composition particularly, a composition for preventing or treating ulcerative disease or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • diseases especially ulcer disease
  • the present invention relates to a method or a method for producing an optically active pyrrolopyridazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • peptic ulcers are caused by an imbalance between the aggressive factors and protective factors on the gastric mucosa. Suppressing the secretion of gastric acid, which is an aggressive factor, is useful for the prevention and treatment of ulcers. is there.
  • anticholinergic agents, histamine H2 receptor antagonists such as cimetidine, and proton pump inhibitors such as omebrazole have been widely used in clinical practice as effective drugs to suppress gastric acid secretion. ing.
  • the above drugs have excellent ulcer treatment effects, recurrence of ulcers after discontinuation of use is a major problem.
  • pyrrole-containing pyridazine derivatives are known as compounds having a gastric acid secretion inhibitory action and a gastric mucosa protective action (for example, W091 / 17164, W092 / 06979, W093 / 08190, etc.).
  • a pyrrolic pyridazine derivative having an antibacterial activity against Helicobacter pylori is also known (for example, JP-A-7-247285).
  • the present inventors strongly inhibited gastric acid secretion, which is an aggressive factor, protected gastric mucosa, and improved the antibacterial activity against Helicobacter pylori (Helicobacter pylori).
  • a long-term research on the synthesis of piro-lipidazine derivatives and their pharmacological activities aimed at the development of anti-ulcer drugs with Pyridazine derivatives have a potent antimicrobial activity against Helicobacter pylori, as well as a potent gastric acid secretion inhibitory and mucosal protective effect.
  • the present invention has been accomplished by providing an optically active pyro-opened pyridazine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, and an optically active pyro-opened pyridazine.
  • Pharmaceutical compositions particularly compositions for the prevention or treatment of ulcerative diseases
  • pharmaceutical compositions comprising a dazine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • optically active pyro-ortho pyridazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a composition for therapy
  • a process for preparing a pharmacologically acceptable salt is provided.
  • the optically active pyro-opened pyridazine compound of the present invention is
  • R 1 represents a C i -C 6 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent a C—Ce alkyl group
  • R 4 is, C - C 6 ⁇ Bruno Kinore, Nono Rogeno C i-C 6 Anoreki / Les, CJ - in C 6 Anore Kokishi, substituents selected from the group consisting of halogeno C i-C 6 alkoxy and halogen-substituted May be C 6 —. Indicates an aryl group,
  • A represents an imino group, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • it is a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably Suitably, it is a methyl or ethyl group, most preferably a methyl group.
  • the halogen atom contained in R 4 may be, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine, chlorine or bromine atom, and more preferably a fluorine or chlorine atom.
  • the aryl group may be, for example, a phenyl or naphthyl group, preferably a fuunyl group.
  • the number of substituents of the substituted aryl group is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, and particularly preferably 1 to 2. Individual.
  • the aryl group is preferably phenyl, methylphenyl, trifluoromethylphenyl, methoxyphenyl, trifluoromethoxyphenyl, difluoromethoxyphenyl, phenololenophenyl, black phenyl, bu, Lomofeninole, diphnoleolofeninole, chlorofenolene Lofeninole, dichlorofeninole, trifenolene rofenenore, triclofenenore, naphtinole, methinolenaftinole, methoxynaphtinole, fluoronaphthyl, fluoronaphthyl Or bromonaphthinole group, and more preferably, feninole, 4-methinolephenine, 4 _trinoleolomethyiphenyl, 4-methoxyphenyole, 4 — trifluorometoxoxy
  • A is preferably an oxygen or sulfur atom, and more preferably an oxygen atom.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compound (I) of the present invention are acid addition salts, for example, halogens such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide Hydrochloride; Nitrate; Perchlorate; Sulfate; Phosphate; Carbonate; Methane snolefonate, Trifnorolelomethans tanolefonate, Etansnolefonate, Pentafluoroethanesnolefonate, Prono.
  • halogens such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide Hydrochloride
  • Nitrate Perchlorate
  • Sulfate Sulfate
  • Phosphate Carbonate
  • Methane snolefonate Trifnorolelomethans tanolefonate
  • Etansnolefonate Pentafluoroethanesnolef
  • C 6 alkyl sulfonate which may be substituted with fluorine atom, such as sulfonic acid salt, butanesulfonic acid salt, pentanosnoleic acid salt, hexansnolephonic acid salt; benzenesnolephonate, p-tonolenes C 6 — C-like like norephonate.
  • fluorine atom such as sulfonic acid salt, butanesulfonic acid salt, pentanosnoleic acid salt, hexansnolephonic acid salt; benzenesnolephonate, p-tonolenes C 6 — C-like like norephonate.
  • Aryl sulfonates such as acetate, propionate, butyrate, benzoate, fumarate, maleate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, malonate Or an acid addition salt such as an amino acid salt such as glutamate or aspartate, and is preferably a hydrochloride, a sulfate or a carboxylate. It is the hydrochloride.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof can exist as a hydrate, and the present invention also includes those hydrates.
  • R 4; ⁇ , one C 4 alkyl, Nono Rogeno C i-C 4 alkyl, Ji - C 4 alkoxy, halogeno C - C 4 alkoxy, fluorine, 1 to 3 is selected from the group consisting of chlorine and bromine Compounds which are fuunyl groups substituted with
  • R 4 methyl, trifluormethino, methoxy, trifluorenomethoxy, difluoromethoxy, fluorine, chlorine and bromine substituted with one to three substituents selected from the group consisting of bromine A compound that is a group,
  • R 4 is one or two substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine, and the substitution of one or two selected from the group consisting of the 2-, 4- and 6-positions is substituted.
  • a compound that is a fuunyl group
  • R 4 is a phenyl group substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine and substituted at the 4-position or the 2,4-position.
  • R JS a C i —C 4 alkyl group, R 2 and R 3 are the same or different and each is a C 4 -C 4 alkyl group; R 4 ; ⁇ , C—C 4 -alkyl, nodogeno C i -C 4 -alkyl, C — C 4 -alkoxy, halogeno ci-C 4 is a phenyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C4 alkoxy, fluorine, chlorine and bromine, wherein A is an oxygen atom or a sulfur atom,
  • R 1 is a methyl group
  • R 4 is a phenyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, fluorine, chlorine and bromine;
  • R 1 is a methyl group
  • R 4 is one or two substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine, and a phenyl group substituted with one or two substituents selected from the group consisting of 2-, 4- and 6-positions And
  • R 1 is a methyl group
  • R 4 is one or two substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine, and the 4- or 2,4-position is a substituted phenyl group; and A is oxygen A compound that is an atom.
  • Illustrative compound number 1 4, 5, 7, 9, 10, 17, 18, 18, 21, 22, 24, 25, 31, 32, or 34, and still more preferably It is a compound of Exemplified Compound No. 4, 5, 9, 10, 21, 22, or 24, and particularly preferably, Compound No. 4: 7- (4-fluoropendinoleoxy) 1-2. , 3-Dimethyl-1- 1-[(1S, 2S) -2-Methylcyclopropylmethyl] pyro Mouth [2,3-d] pyridazine,
  • the pyro-opened pyridazine derivative of the present invention can be easily produced by the method described below.
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 and A have the same meanings as described above, R 5 represents a C 1-C 6 alkyl group, R 6 represents a hydrogen atom or a formyl group, X is a halogen atom (preferably a black atom, a promo or odo atom) or methanesulfonyloxy, ethansnolehoninoleoxy, butansnolehoninolexy, benzenesnolehoninoleoxy, tonoleensnolehoninole Oxy, naphthylene sulfoninoleoxy groups, etc. — C 6 phenol or C 6 — C ⁇ .
  • the first step is a step of producing a compound having the general formula (IV), in which a compound having the general formula (II) and a compound having the general formula (III) are reacted in an inert solvent in the presence of a base.
  • R 6 is a hydrogen atom, this can be achieved by further formylating the obtained compound.
  • the base used in the reaction between compound (II) and compound (III) is, for example, lithium metal hydride such as lithium hydrogen hydride, sodium hydride, lithium hydride; lithium amide, sodium hydride.
  • Alkali metal amides such as umamide and potassium amide; aluminum metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium Al-metal alkoxides such as lithium t-butoxide; or triethylamine, tributylamine, disopropynoleethynoleamine, N-ethynolemonoleforin, pyridine, picolin , 4-(N, N-dimethylamino) pyridine, quinoline, N, N-dimethylenolanine, N, N-getinolealine, 1 , 5-diazabicyclo [4.
  • Nona-1-diene (DBN), 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane (DABC0), 1, 8-diazabicyclo [5. 4. 0] It can be an organic amine, such as 7-ene (DBU), preferably an alkali metal hydride (especially sodium hydride) or an alkali metal alkoxide (especially, Potassium t-butoxide).
  • DBU 7-ene
  • alkali metal hydride especially sodium hydride
  • an alkali metal alkoxide especially, Potassium t-butoxide
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-in, and petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • methylene hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene
  • getyl ether Disopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene Ethers such as glycol dimethyl ether
  • ketones such as acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 250 ° C (preferably from room temperature to 150 ° C), and the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the like, but is from 1 minute to 50 hours (preferably, 10 minutes to 30 hours).
  • quaternary ammonium salts such as benzyltrimethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide; or 18-crown-16 Crowns such as dibenzo-18-crown-18 can also be added.
  • R 6 is a hydrogen atom
  • the formylation of the compound obtained by the reaction between compound (II) and compound (III) is carried out in the presence or absence of an inert solvent by subjecting the corresponding compound to a Bielsmeier (Vismeier) Can be obtained by reacting with a reagent.
  • the Vismeyer reagents used are known and include, for example, halogens such as phosphorous oxychloride-dimethylformamide, phosphorous oxybromide methylformamide, and oxalyl alkoxide red dimethylformamide.
  • the agent is a dimethylformamide, preferably a phosphorous oxychloride-dimethylformamide.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • benzene, toluene, xy Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform-form, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclo-benzene, and dichlorobenzene; getyl ether, disopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, methylenglycol dimethyl ether; or amides such as dimethylformamide; preferably, halogenated hydrocarbons (particularly, Methylene chloride, chlorophonolem or dichloroethane).
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C. (preferably from 0 ° C. to 100 ° C.).
  • the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the like, but is 15 minutes to 12 hours ( Preferably, it is 30 minutes to 5 hours.
  • the second step is a step of producing a compound having the general formula (V), and is achieved by reacting the compound (IV) with hydrazine or a hydrate thereof in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and the like.
  • good UNA Etenore such diethylene Gris co-one Norejimechinoree one Tenore; meta Nonore, Etano one Norre, Purono ⁇ 0 Nonore, Lee Sopurono ⁇ .
  • Anoles such as phenols; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2- Amides such as pyrrolidone and hexamethyl phosphorotriamide; amines such as triethylamine and pyridin; water; or a mixed solvent thereof, preferably alcohols ( Particularly, it is ethanol) or carboxylic acids (especially, acetic acid).
  • the reaction temperature is usually between -50 ° C and 150 ° C (preferably between 10 ° C and 120 ° C)
  • the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the like, but is 10 minutes to 12 hours (preferably 30 minutes to 5 hours).
  • the third step is a step of producing a compound having the general formula (VI), and is achieved by reacting the compound (V) with a halogenating agent in the presence or absence of an inert solvent.
  • the halogenating agent used can be, for example, phosphorus oxychloride, oxybromide, thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, pentachloride or pentabromide. It is phosphorus oxychloride or thionyl chloride, and can also be used in a large excess as a solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, and chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol Ethers such as dimethinooleatenole; amides such as dimethinolehonolemamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone; or sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • halogenated hydrocarbons particularly, methylene glycol In degrees or Axis Roroe Tan).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C. (preferably, room temperature to 120 ° C.).
  • the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the like, but is preferably 30 minutes to 12 hours (preferably, 1 hour to 6 hours).
  • the fourth step is a step of producing the target compound (I), which is achieved by reacting the compound (VI) with a compound having the general formula (VII) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the step is performed in the same manner as in the first step.
  • the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if any insolubles are present, they are filtered off as appropriate and the solvent is distilled off, or after the solvent is distilled off, water is added to the residue and extracted with a suitable water-immiscible solvent. After drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, the target compound can be separated by distilling off the solvent. If necessary, it can be purified by a conventional method, for example, by recrystallization, column chromatography or the like.
  • Optical resolution of the corresponding racemic compound (one of the racemates corresponding to compound (1), (IV), (V) or (VI)) obtained by carrying out the same reaction using (Ilia)
  • a desired optically active substance (IS, 2S-isomer)
  • a usual method for example, a column chromatography method using an optical separation column, a preferential crystallization method, a method of resolving with diastereomer monosalt, or the like can be appropriately selected and performed. it can.
  • compound U) is treated with an acid according to a conventional method to give a drug. It can be converted to a physiologically acceptable salt.
  • inert solvents preferably ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol; or methylene chloride, chloroform, etc.
  • Halogenated hydrocarbons are reacted with the corresponding acid at room temperature for 5 minutes to 1 hour, and the solvent is distilled off to obtain the desired salt.
  • the starting compounds ( ⁇ ), (III) and (Ilia) are known or may be prepared by known methods (for example, JP-A-7-247285, Monatschefte fur CHemie (1973), 104,
  • the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention has an excellent inhibitory action on gastric acid secretion and a protective action on gastric mucosa, and an excellent antibacterial action on Helicobacter pylori.
  • it is a drug, especially peptic ulcer, acute or chronic gastric ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastroesophageal reflex disease, dyspepsia, hyperacidity, Useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially therapeutic agent) for ulcerative diseases such as Ringer-Ellison syndrome or a preventive or therapeutic agent (especially therapeutic agent) for Helicobacter pylori infection It is.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are used as a medicament, particularly as an agent for preventing or treating the above-mentioned diseases
  • the compound (I) itself or an appropriate pharmacologically acceptable salt is used.
  • excipients e.g., lactose, sucrose, glucose, mannite, sugar derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, c-starch, dextrin, carboxymethyl starch, etc.
  • Such starch derivatives crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, canoleboximethy / resenorelose, canoleboximethynoresenorelosecanolesum, internally crosslinked canolepoximethynorese
  • Cellulose derivatives such as sodium ruthenium; arabia gum; dextran; pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate and magnesium phosphate; phosphates such as calcium phosphate Derivative; calcium carbonate
  • a carbonate derivative such as calcium sulfate; a sulfate derivative such as calcium sulfate; a binder (eg, the above-mentioned excipient; gelatin; polybulpyrrolidone; magrogol); a disintegrant (eg, Excipients mentioned above; skull scalme, sodium, sodium carb
  • an upper limit of 1000 mg preferably 500 mg
  • a lower limit of 0.1 mg per day preferably lmg
  • an upper limit of 500 mg (preferably , 300 mg) to an adult is preferably administered 1 to 6 times daily according to symptoms.
  • reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • hexane was added to the obtained concentrated liquid, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain crude crystals.
  • the crude crystals were recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 2.25 g (66.4%) of the title compound as pale brown crystals.
  • the enzymatic reaction was started by adding 0.25 ml of 8 mM adenosine triphosphate 2 sodium salt solution. An enzymatic reaction was carried out for 20 minutes, and 1 ml of a 10% trichloro mouth acetic acid-activated carbon (100 mg ) solution was added. After centrifuging the reaction mixture (4 ° C, 3000 rpm, 15 minutes), the reaction mixture was purified by hydrolysis of adenosine triphosphate in the supernatant. The phosphoric acid was colorimetrically determined by the method of Yoda et al. [Biochem. Biophys. Res. Com, 40, 880 (1970)].
  • the antimicrobial activity was evaluated by using Helicobacter pylori 9470, 9472 and 9474 strains, and the MIC (Minimum Inhib tory Concentration) of the compound of the present invention against Helicobacter pylori. J, growth inhibition concentration).
  • Helicobacter pylori was cultured on a plate medium for 4 days.
  • Brain Heart Infusion Agar manufactured by Difco
  • poma blood manufactured by Biological Materials. What was dispensed and solidified so as to be used was used.
  • a solution prepared by dissolving the compound of the present invention in dimethyl sulfoxide (DMSO) and serially diluting it with sterile distilled water at a ratio of 1:99 and the medium was solidified on a petri dish, and the mixture was solidified on a Petri dish to obtain a MIC measurement medium
  • Helicobacter pylori was cultured under microaerobic conditions at 37 ° C for 3 days in the same manner as in the preculture. After completion of the culture, the growth of the fungus in the inoculated portion was visually observed. The small concentration was taken as MIC (/ ig / ml). As a result, the compound of Example 1 exhibited an excellent antibacterial activity of MIC of 12.5 ⁇ g / ml.
  • the rats Four hours after the administration of the test compound or the suspension solvent, the rats were euthanized by inhaling carbon dioxide gas into the rats, and the abdomen was incised to remove the stomach.
  • the contents of the stomach were collected in a centrifuge tube with a glass scale, centrifuged, and the volume of the supernatant (ml) and the volume of the sediment (ral) were measured. Those with a sediment volume of 0.5 ml or more were excluded from the data as feces.
  • the supernatant 1001 was placed in a test tube, added with 4 ml of distilled water, and titrated to pH 7.0 with 0.01N sodium hydroxide.
  • A Amount of sodium hydroxide (ml) required for titration of 100 ⁇ l of supernatant
  • the powder of the above formulation is mixed and tableted with a tableting machine to make a tablet of 200 mg per tablet.
  • the tablets can be sugar-coated or coated as needed.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

明細書 光学活性なピロ口ピリダジン化合物 [技術分野]
本発明は、 光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容さ れる塩、 光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容される 塩を有効成分と して含有する医薬組成物 （特に、 潰瘍性疾患の予防又は 治療のための組成物）、 医薬組成物 （特に、 潰瘍性疾患の予防又は治療 のための組成物） を製造するための光学活性なピロ口ピリダジン化合物 又はその薬理上許容される塩の使用、 光学活性なピロ口ピリダジン化合 物又はその薬理上許容される塩の有効量を温血動物 （特に、 ヒ ト） に投 与する疾病 （特に、 潰瘍性疾患） の予防又は治療方法或は光学活性なピ ロロピリダジン化合物又はその薬理上許容される塩の製法に関する。
[背景技術]
消化性潰瘍は、 胃粘膜に対する攻撃因キと防御因子とのバランスが崩 れることにより発生すると言われており、 攻撃因子である胃酸の分泌を 抑制することは、 潰瘍の予防、 治療に有用である。 これまで、 胃酸の分 泌を抑制するのに有効な薬剤と して、 抗コ リ ン剤、 シメチジン等のヒス タミン H 2受容体拮抗剤、 オメブラゾール等のプロ トンポンプ阻害剤が 広く臨床に用いられている。 しかしながら、 上記薬剤は、 優れた潰瘍治 療効果を有するものの、 使用中断後の潰瘍再発が大きな問題となってい る。 最近、 潰瘍再発とへリ コパクター ピロ リー（He l i cobac ter p y l or i ) との関連が指摘されており、 実際に、 胃酸分泌抑制剤と抗生剤との併用 による治療が試みられている。 従って、 攻撃因子である胃酸分泌を強力に抑制すると ともに胃粘膜保 護作用を有し、 且つ、 ヘリ コ ノ ク タ一 ピロ リ ー （ Helicobacter pylori) に対する抗菌作用を有する化合物は優れた潰瘍疾患の予防剤又 は治療剤と して期待される。
胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を有する化合物と していくつ かのピロ口ピリダジン誘導体が知られ （例えば、 W091/17164、 W092/ 06979、W093/08190等）、 又、 ヘ リ コ ノ クタ一 ピロリ ー (Helicobacter pylori) に対する抗菌作用を併有するピロ口ピリダジン誘導体も知られ ている （例えば、 特開平 7-247285号等）。
[発明の開示]
本発明者等は、 攻撃因子である胃酸分泌を強力に抑制し、 胃粘膜を保 護し、 更（こへリ コノ クタ一 ヒ。口 リ ー (Helicobacter pylori) (こ対す る優れた抗菌作用を有する抗潰瘍剤の開発を目指して、 ピロ口ピリダジ ン誘導体の合成とその薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行つ た結果、 ある種の光学活性の トランス一アルキルシク口プロピルメチル 基を有するピロ口ピリダジン誘導体が、 強力な胃酸分泌抑制作用及び粘 膜保護作用と共に、へリコパクター ピロ リ一 (Helicobacter pylori) に対する優れた抗菌作用を有し、 更に、 対応するラセミ体と比較して、 医薬品と しての優れた性質を有することを見出し、 本発明を完成した。 本発明は、 光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容さ れる塩、 光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容される 塩を有効成分と して含有する医薬組成物 （特に、 潰瘍性疾患の予防又は 治療のための組成物）、 医薬組成物 （特に、 潰瘍性疾患の予防又は治療 のための組成物） を製造するための光学活性なピロ口ピリダジン化合物 又はその薬理上許容される塩の使用、 光学活性なピロ口ピリダジン化合 物又はその薬理上許容される塩の有効量を温血動物 （特に、 ヒ ト） に投 与する疾病 （特に、 潰瘍性疾患） の予防又は治療方法或は光学活性なピ ロロピリダジン化合物又はその薬理上許容される塩の製法を提供する。 本発明の光学活性なピロ口ピリダジン化合物は、
—般式
Figure imgf000005_0001
を有する。
上記式中、 R 1は、 C i一 C 6アルキル基を示し、
R2及び R3は、 同一又は異なって、 C — Ceアルキル基を示し、
R 4は、 C — C 6ァノ キノレ、 ノヽロゲノ C i— C 6ァノレキ /レ、 C J - C 6ァノレ コキシ、ハロゲノ C i— C 6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択 される置換基で置換されてもよい C 6— 。ァリール基を示し、
Aは、 イミノ基、 酸素原子又は硫黄原子を示す。
上記一般式 （ I ) において、 R 1 R2及ぴ R3の 一 C6アルキル基、 R 4に含まれる C x一 C 6アルキル又は R こ含まれるハロゲノ C 一 C 6 アルキル、 C 一 C 6アルコキシ若しくはハロゲノ C — C 6アルコキシ の C — C 6アルキル部分は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチノレ、 イソブチル、 s —ブチル、 t —ブチル、 ペンチノレ又 はへキシル基であり得、 好適には、 C 一 C4アルキル基であり、 更に好 適には、 メチル又はェチル基であり、 最も好適には、 メチル基である。
R 4に含まれるハロゲン原子は、 例えば、 弗素、 塩素、 臭素又は沃素 原子であり得、 好適には、 弗素、 塩素又は臭素原子であり、 更に好適に は、 弗素又は塩素原子である。
R 4の C 6 _ C 。ァリール基は、 例えば、 フエニル又はナフチル基で あり得、 好適には、 フユニル基である。
置換されたァリール基の置換基の数は、 例えば、 1乃至 5個であり、 好適には、 1乃至 3個であり、 更に好適には、 1乃至 2個であり、 特に 好適には、 1個である。
C — C 6アルキル、 ノヽロゲノ C — C 6アルキル、 。 1ーじ 6ァノレコキ シ、ハロゲノ C i— C 6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され る置換基で置換されてもよい C 6— Cェ。ァリール基は、 好適には、 フエ ニル、 メチルフエニル、 ト リ フルォロメチルフエニル、 メ トキシフエ二 ノレ、 ト リ フルォロメ トキシフエニル、 ジフルォロメ トキシフエニル、 フ ノレオロフェニノレ、 ク ロ口フエ二ノレ、 ブ、ロモフエ二ノレ、 ジフノレオロフェニ ノレ、 クロロフノレ才ロフエ二ノレ、 ジクロロフエ二ノレ、 トリ フノレ才ロフエ二 ノレ、 ト リ ク ロ口フエ二ノレ、 ナフチノレ、 メチノレナフチノレ、 メ トキシナフチ ル、 フルォロナフチル、 クロロナフチノレ又はブロモナフチノレ基であり、 更に好適には、 フエ二ノレ、 4—メチノレフエ二ノレ、 4 _ ト リフノレオロメチ ルフエニル、 4ーメ トキシフエ二ノレ、 4 — ト リ フルォロメ トキシフエ二 ル、 4ージフルォロメ トキシフエニル、 2 —、 3 —若しくは 4 一フルォ 口フエ二ノレ、 2 —、 3 —若しく は 4 —クロ口フエ二ノレ、 4 一ブロモフエ 二ノレ、 2， 4 一若しくは 2， 6 —ジブノレオロフェニノレ、 4 一クロ口一 2 —フノレオロフェニル、 2 —クロ口一 4 —フノレ才ロフエ二ノレ、 2， 4一若 しくは 2， 6—ジクロ ロフエ二ノレ、 2 , 4， 6 — ト リ フノレオロフェニノレ 又は 2， 4 ， 6 — トリクロ口フエニル基であり、 更により好適には、 4 ーフノレ才ロフエ二ノレ、 4—ク ロ 口フエ二ノレ、 2 , 4 —ジフノレ才ロフエ二 ノレ、 4 一ク ロ口 一 2—フノレ才ロフエ二ノレ、 2—ク ロ口 一 4 ー フノレ才ロフ ェニル又は 2 , 4—ジクロロフェニル基であり、 最も好適には、 4—フ ノレォロフエ二ノレ又は 4—ク ロ口 フエ二ノレ基である。
Aは、 好適には、 酸素又は硫黄原子であり、 更に好適には、 酸素原子 である。
本発明の化合物 （ I ) の薬理上許容し得る塩は、 酸付加塩であり、 例 えば、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のよ う なハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；炭酸塩； メタンスノレホン酸塩、 ト リ フノレオロメ タンスノレホン酸塩、 エタンスノレホ ン酸塩、 ペンタフルォロエタンスノレホン酸塩、 プロノ、。ンスルホン酸塩、 ブタンスルホン酸塩、 ペンタンスノレホン酸塩、 へキサンスノレホン酸塩の ようなフッ素原子で置換されていてもよい C 6のアルキルスルホ ン酸塩 ； ベンゼンスノレホン酸塩、 p - トノレエンスノレホン酸塩のような C 6— Cュ。のァリ一ルスルホン酸塩；酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酪酸塩、 安息香酸塩、 フマール酸塩、 マレイ ン酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マロン酸塩のよ うなカルボン酸塩； 又は、 グルタミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などの酸付加塩であり得、 好適には、 塩酸塩、 硫酸塩又はカルボン酸塩であり、 更に好適には、 塩 酸塩である。
又、 本発明の化合物 （ I ) 又はその塩は、 水和物として存在すること ができ、 本発明は、 それらの水和物をも包含する。
一般式 （ I ) を有する化合物において、 好適には、
( 1 ) R 1が、 C 1— C 4アルキル基である化合物、
( 2 ) R 1が、 メチル基である化合物、
( 3 ) 1¾ 2及び1¾ 3が、 同一又は異なって、 C — C4アルキル基であ る化合物、
(4 ) R2及び R3が、 同一で、 メチル基である化合物、
( 5 ) R4；^、 一 C4アルキル、 ノヽロゲノ C i— C4アルキル、 じ — C4アルコキシ、 ハロゲノ C — C4アルコキシ、 弗素、 塩素及び臭素 からなる群から選択される 1乃至 3個の置換基で置換されたフユニル 基である化合物、
( 6 ) R4カ 、 メチル、 ト リ フルォロメチノ 、 メ トキシ、 ト リ フノレオ ロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 弗素、 塩素及び臭素からなる群から 選択される 1乃至.3個の置換基で置換されたフユニル基である化合物、
( 7 ) R4が、 弗素及び塩素からなる群から選択される 1乃至 2個の 置換基で、 2位、 4位及び 6位からなる群から選択される 1乃至 2の置 換位が置換されたフユニル基である化合物、
( 8 ) R4が、 弗素及び塩素からなる群から選択される 1乃至 2個の 置換基で、 4位又は 2, 4 _位の置換位が置換されたフエニル基である 化合物、
( 9 ) Aが、 酸素原子又は硫黄原子である化合物、
(10) Aが、 酸素原子である化合物 をあげることができる。
又、 上記 （ 1 ) 一 （2)、 ( 3 ) 一 （4 )、 ( 5 ) ― (8 ) 又は （ 9) 一 (10)の群においては、 番号が多くなるに従って、 より好適な化合物を示 し [以下の群（11)- (14)においても同じ。]、 R 1を群 （ 1 ) ― ( 2 ) から、 R2及び R3を群 （3 ) 一 (4 ) から、 R4を群 （ 5 ) — (8 ) から、 そ して、 Aを群 （ 9 ) 一（10)からそれぞれ選択し、 これらのを任意の組合 せて得られる化合物も好適であり、 例えば、 以下のものをあげることが できる。
(11) R JS、 C i— C 4アルキル基であり 、 R 2及び R 3が、 同一又は異なって、 Cュ— C4アルキル基であり、 R 4；^、 C — C 4アルキル、 ノヽロゲノ C i— C 4アルキル、 C — C 4アル コキシ、 ハロゲノ c i一 C4アルコキシ、 弗素、 塩素及び臭素からなる群 から選択される 1乃至 3個の置換基で置換されたフエニル基であり、 Aが、. 酸素原子又は硫黄原子である化合物、
(12) R 1が、 メチル基であり、
2及び1¾ 3が、 同一で、 メチル基であり、
R4力 メチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 ト リフルォロメ トキ シ、 ジフルォロメ トキシ、 弗素、 塩素及び臭素からなる群から選択され る 1乃至 3個の置換基で置換されたフエニル基であり、
Aが、 酸素原子又は硫黄原子である化合物、
(13) R 1が、 メチル基であり、
1¾ 2及び1 3が、 同一で、 'メチル基であり、
R 4が、 弗素及び塩素からなる群から選択される 1乃至 2個の置換基で、 2位、 4位及び 6位からなる群から選択される 1乃至 2の置換位が置換 されたフエニル基であり、
Aが、 酸素原子である化合物、
(14) R 1が、 メチル基であり、
2及び1 3が、 同一で、 メチル基であり、
R4が、 弗素及び塩素からなる群から選択される 1乃至 2個の置換基で、 4位又は 2， 4—位の置換位が置換位が置換されたフエニル基であり、 Aが、 酸素原子である化合物。
一般式 （ I ) における好適な化合物として、 次の表 1 に示す化合物を 具体的に例示することができる。
Figure imgf000010_0001
例示化合物
'例示化合物番号 No. A
1 0 Ph
2 0 2- FPh
3 0 3- FPh
4 0 4- FPh
5 0 2, 4-diFPh 6 0 2, 6-diFPh
0 2, 4， 6 - triFPh
8 0 2-ClPh
9 0 4-ClPh
10 0 2, -diClPh 11 0 2, 4， 6- tri'ClPh 12 0 4-MePh
3 0 -CF3Ph
4 0 4-OMePh 5 0 4-0CHF2Ph 6 0 2-Cl -6-FPh 7 0 2-Cl -4-FPh 18 0 4- Cト 2-FPh
19 S Ph
20 S 2-FPh
21 S 4-FPh
22 S 2, 4 - diFPh
23 s 2， 4, 6 -triFPh
24 s 4-ClPh
25 s 2, 4-diClPh
26 s 2, 4, 6-triClPh
27 s 4-CF3Ph
28 s 2-Cl-4-FPh
29 s 4-Cl-2-FPh
30 NH Ph
31 NH 4-FPh
32 NH 2, 4 - diFPh
33 NH 2,4， 6 -triFPh
34 NH 4-ClPh
35 NH 2, 4一 diClPh
36 NH 4 - CF3Ph
37 NH 2-Cl-4-FPh
38 NH 4-Cl-2-FPh
39 0 4-0CF3Ph
40 0 3- ClPh
41 0 4- BrPh
42 0 2, 6 - diClPh 43 s 4 - OCF Ph 44 S -OCHF2Ph
45 S 3-FPh
46 S 2-ClPh
47 S 4-BrPh
48 S 2， 6-diFPh
49 S 2， 6 - diClPh
50 NH 4- OCF3Ph
51 NH 2-FPh
52 NH 2-ClPh
53 NH 2， 6-diFPh
54 NH 2, 6-diClPh
55 NH 2， 4， 6 - triClPh
上記表において、 略号は以下の基を示す c
Me ·'· メチノレ
Ph … フエニル。
上記表 1 において、 好適には、
例示化合物番号 1、 2、 4、 5、 7 9、 1 0、 1 1 、 1 3、 1 7、 1 8、 1 9、 2 1、 2 2、 2 3、 2 4 2 5、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1 3 2、 3 4、 3 7又は 3 8の化合物であり、 更に好適には、
例示化合物番号 1、 4、 5、 7、 9、 1 0、 1 7、 1 8、 2 1、 2 2 24、 2 5、 3 1、 3 2又は 3 4の化合物であり、 更により好適には、 例示化合物番号 4、 5、 9、 1 0、 2 1、 2 2又は 2 4の化合物であ り、 特に好適には、 化合物番号 4 ： 7 - (4—フルォロペンジノレオキシ） 一 2， 3—ジメ チル一 1 — [( 1 S， 2 S ) — 2—メチルシク ロプロ ピルメチル] ピロ 口 [ 2， 3— d ] ピリダジン、
化合物番号 5 7— （2 , 4—ジフルォロベンジルォキシ） 一 2, 3 ージメチルー 1 [ ( 1 S , 2 S ) 一 2—メチルシグロプロピルメチル] ピロ口 [ 2， 3 d ] ピリダジン又は
化合物番号 9 7— ( 4—クロ口ベンジルォキシ） 一 2, 3—ジメチ ル— 1 一 [( 1 S 2 S ) — 2—メチルシクロプロピルメチル] ピロ口 [ 2， 3 - d ] ピリダジン
の化合物である。
本発明のピロ口ピリダジン誘導体は、 以下に記載する方法によって、 容易に製造することができる。
第 1工程
Figure imgf000013_0001
(ΙΠ)
(Π)
Figure imgf000013_0002
(IV) (V) 第 3工程
Figure imgf000014_0001
(VI)
Figure imgf000014_0002
上記式中、
R \ R 2、 R 3、 R 4及ぴ Aは、 前述したものと同意義を示し、 R 5は, C ,一 C 6アルキル基を示し、 R 6は、 水素原子又はホルミル基を示し、 Xは、 ハロゲン原子 （好適には、 クロ口、 プロモ又はョード原子） 又は メタンスルホニルォキシ、 ェタンスノレホニノレォキシ、 ブタンスノレホニノレ ォキシ、 ベンゼンスノレホニノレォキシ、 トノレエンスノレホニノレオキシ、 ナフ タレンスルホニノレオキシ基のよ うな — C 6ァノレ力ン若しく は C 6— C丄。ァリールスルホニルォキシ基 （好適には、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニル才キシ、 ベンゼンスノレホニノレォキシ又は p― トルェン スルホニルォキシ基） を示し、 Yは、 ハロゲン原子 （好適には、 クロ口、 ブロモ又はョード原子） を示す。 第 1工程は、 一般式（IV)を有する化合物を製造する工程であり、 不活 性溶媒中、 塩基の存在下、 一般式（II)を有する化合物と一般式（III)を 有する化合物を反応させ、 R6が水素原子の場合には、 得られた化合物 を更にホルミル化することにより達成される。
化合物（II)と化合物（III)の反応に使用される塩基は、 例えば、 水素 ィ匕リチウム、 水素化ナトリ ウム、 水素化力リ ウムのようなアル力リ金属 水素化物 ； リチウムアミ ド、 ナトリ ウムアミ ド、 カリ ウムアミ ドのよう なアルカリ金属アミ ド ；炭酸リチウム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ウム のようなアル力リ金属炭酸塩； リチウムメ トキシド、 ナトリ ウムメ トキ シド、 ナ ト リ ウムエ トキシド、 カ リ ウム t —ブ トキシドのよ うなアル力 リ金属アルコキシ ド ； 又はト リェチルァ ミ ン、 ト リブチルァ ミ ン、 ジィ ソプロ ピノレエチノレアミン、 N—ェチノレモノレホリ ン、 ピリ ジン、 ピコ リ ン、 4 - (N, N—ジメチルァミ ノ） ピリ ジン、 キノ リ ン、 N， N—ジメチ ノレァニリ ン、 N， N—ジェチノレア二 リ ン、 1， 5—ジァザビシク ロ [4. 3.. 0 ] ノナ一 5—ェン（DBN)、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン（DABC0)、 1 , 8—ジァザビシク ロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデ力一 7—ェン（DBU)のよ うな有機ァミ ンであり得、 好適には、 アルカ リ金属 水素化物 （特に、水素化ナトリ ウム） 又はアル力リ金属アルコキシド （特 に、 カリ ウム t—ブトキシド） である。
使用される不活性溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はなく、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ 口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンよ うな芳香族炭化水素類 ； メチレンク口 リ ド、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのよ うなハ口ゲン化炭化水素類 ； ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテ ル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレン グリ コ一ルジメチルエーテルのようなエーテル類 ； ァセ トン、 メチルェ チルケ トン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノン のようなケ トン類； ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ セ トアミ ド、 N—メチルー 2—ピロ リ ドン、 へキサメチルホスホロ ト リ アミ ドのようなァミ ド類； ジメチルスルホキシド、 スルホランのような スルホキシド類 ； 又はこれらの混合溶媒であり得、 好適には、 エーテル 類 （特に、 テトラヒ ドロフラン又はジォキサン） である。
反応温度は、 通常、 0 °C乃至 250°C (好適には、 室温乃至 150°C ) で あり、 反応に要する時間は、 反応温度等によって異なるが、 1分間乃至 50時間 （好適には、 10分間乃至 30時間） である。
又、 本反応を効果的に行わせるために、 ベンジルトリメチルアンモニ ゥムクロ リ ド、 テトラブチルアンモニゥムク口 リ ド、 テ トラブチルアン モニゥムブロミ ドのような第 4級ァンモユウム塩類 ；又は 1 8—クラウ ン一 6、 ジベンゾ一 1 8—クラウン一 6のようなクラウン類を添加する こともできる。
R 6が水素原子の場合に、 化合物（I I)と化合物（I I I )の反応で得られた 化合物をホルミル化する反応は、 不活性溶媒の存在下又は不存在下、 相 当する化合物をビールスマイヤー （Vi l sme i er) 試薬と反応させること によつて ί亍ゎれる。
使用されるビールスマイヤー （Vi l smei er) 試薬は、 公知であり、 例 えば、 ォキシ塩化リン—ジメチルホルムアミ ド、 ォキシ臭化リンージメ チルホルムァミ ド、 オギザリルク口 リ ドージメチルホルムァミ ドのよう なハロゲン化剤一ジメチルホルムアミ ド類であり、 好適には、 ォキシ塩 化リンージメチルホルムァミ ドである。
使用される不活性溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レンよ うな芳香族炭化水素類 ； メチレンク ロ リ ド、 ク ロ 口ホルム、 四塩 化炭素、 ジクロロェタン、 ク ロ 口ベンゼン、 ジク ロロベンゼンのよ うな ハロゲン化炭化水素類 ； ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチレングリ コ一ルジメチルェ一テルのよ うなエーテル類； 又はジメチルホルムァ ミ ドのようなアミ ド類であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特に、 メチレンク ロ リ ド、 クロロホノレム又はジク ロロェタン） である。
反応温度は、 通常、 — 20°C乃至 150°C (好適には、 0 °C乃至 100°C ) であり、 反応に要する時間は、 反応温度等によって異なるが、 15分間乃 至 12時間 （好適には、 30分間乃至 5時間） である。
第 2工程は、 一般式（V)を有する化合物を製造する工程であり、 不活 性溶媒中、 化合物（IV) とヒ ドラジン又はその水和物を反応させること により達成される。
使用される不活性溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はなく、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイ ソ プロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタ ン、 ジエチレングリ コ一ノレジメチノレエ一テノレのよ うなエーテノレ類 ； メ タ ノーノレ、 ェタノ一ノレ、 プロノヽ0ノーノレ、 イ ソプロノヽ。ノーノレのよ うなァノレコ —ル類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンよ うな芳香族炭化水素類 ； 酢酸、 プロピオン酸のよ うなカルボン酸類 ； ホルムアミ ド、 ジメチルホルムァ ミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルー 2—ピロ リ ドン、 へキサメ チルホスホロ ト リア ミ ドのよ うなア ミ ド類 ； ト リエチルァミ ン、 ピリ ジ ンのようなァミン類 ；水 ； 又はこれらの混合溶媒であり得、 好適には、 アルコール類 （特に、 エタノール） 又はカルボン酸類 （特に、 酢酸） で ある。
反応温度は、 通常、 _ 50°C乃至 150°C (好適には、 一 10°C乃至 120°C ) であり、 反応に要する時間は、 反応温度等によって異なるが、 10分間乃 至 12時間 （好適には、 30分間乃至 5時間） である。
第 3工程は、 一般式（VI)を有する化合物を製造する工程であり、 不活 性溶媒の存在下又は非存在下、 化合物（V )とハロゲン化剤を反応させる ことにより達成される。
使用されるハロゲン化剤は、 例えば、 ォキシ塩化リン、 ォキシ臭化リ ン、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 オギザリルクロ リ ド、 五塩化リ ン又 は五臭化リ ンであり得、 好適には、 ォキシ塩化リン又は塩化チォニルで あり、 溶剤を兼ねて、 大過剰に使用することもできる。
使用される不活性溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レンよ うな芳香族炭化水素類 ； メチレンクロ リ ド、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 ジクロ ロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジク ロ ロベンゼンのような ハロゲン化炭化水素類 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロ ピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コ一ルジメチノレエーテノレのよ うなエーテル類 ； ジメチノレホノレムァミ ド、 ジメチルァセ トア ミ ド、 N—メチルー 2—ピロ リ ドンのよ う なア ミ ド 類 ； 又はジメチルスロホキシドのよ うなスルホキシド類であり得、 好適 には、 ハロゲン化炭化水素類 （特に、 メチレンク 口 リ ド又はジク ロロェ タン） である。
反応温度は、 通常、 0 °C乃至 150°C (好適には、 室温乃至 120°C ) で あり、 反応に要する時間は、 反応温度等によって異なるが、 30分間乃至 12時間 （好適には、 1時間乃至 6時間） である。
又、 本反応を効果的に行わせるために、 トリェチルァミ ン、 トリブチ ルァミ ン、 ジイ ソプロピルェチルァ ミ ン、 N—ェチルモルホリ ン、 ピリ ジン、 ピコ リ ン、 4 _ ( N , N—ジメチルァミ ノ） ピリ ジンのよ うな有 機ァミン類を添加することもできる。
第 4工程は、. 目的化合物（I)を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物（VI)と一般式（VII)を有する化合物を反応させる ことにより達成され、 本工程は、 前記第 1工程と同様に行われる。
上記記載の各工程において、 各反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 不溶物が存在する場合には、 適宜 濾去して、 溶媒を留去することによって、 又は溶媒を留去した後、 残留 物に水を加え、 適当な水不混和性溶媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム 等で乾燥した後、 溶媒を留去することによって目的化合物を分離するこ とができる。 また、 必要ならば、 常法に従って、 例えば、 再結晶、 カラ ムクロマ トグラフィー等により精製することができる。
又、 上記第 1工程において、 光学活性の原料化合物（III) ( I S , 2 S—体） の代わりに、 対応するラセミ体（IIIa、 I S , 2 S—体と 1 R， 2 R—体の混合物）
Figure imgf000019_0001
(Ilia) を用いて同様に反応を行って得られる相当するラセミ体化合物 （化合物 ( 1 )、 (IV), (V)又は（VI)に対応するラセミ体のいずれか） を光学分割 する'ことによつても、 所望の光学活性体 （ I S , 2 S—体） を製造する ことができる。 光学分割の方法と しては、 通常の方法、 例えば、 光学分 割カラムを用いるカラムクロマ トグラフィー法、 優先晶析法、 ジァステ レオマ一塩で分割する方法等を適宜選択して行こなうことができる。 更に又、 化合物 U )は、 常法に従って、 酸で処理することによって薬 理上許容される塩に変換することができる。 例えば、 不活性溶媒 （好適 には、エーテル、テ トラヒ ドロフラン、ジォキサンのようなェ一テル類 ； メタノール、 ェタノール、 プロパノ一ルのようなアルコール類 ； 又はメ チレンクロ リ ド、 クロ口ホルムのよ うなハロゲン化炭化水素類） 中、 相 当する酸と室温で 5分間乃至 1時間反応させ、 溶媒を留去することによ つて目的の塩を得ることができる。 原料化合物（Π)、 （III)及び（Ilia)は、 公知であるか公知の方法 （例 えば、 特開平 7 - 247285号、 Monatschefte fur CHemie (1973)， 104，
925、 J. Chem. Soc. , Perkin. Trans. II (1979) 287等） に従って製 造される。
(発明の効果）
本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される 塩は、 優れた胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用並びにヘリ コバクタ 一 ピロリ一 (Helicobacter pylori) に対する優れた抗菌作用を有し、 更に、 医薬品と しての優れた性質を有することから、 医薬、 特に、 消化 性潰瘍、 急性又は慢性胃潰瘍、 胃炎、 逆流性食道炎、 胃食道反射疾患、 消化不良、 胃酸過多症、 ゾ一リンガー ·ェリ ソン症候群等の潰瘍性疾患 の予防若しくは治療剤 （特に、 治療剤） 又はへリコバクタ一 ピロリー (Helicobacter pylori) の感染症の予防若しくは治療剤 （特に、 治療 剤） と して有用である。
[産業上の利用可能性]
本発明の化合物（I)およびその薬理上許容される塩類を、 医薬、 特に、 上記疾患の予防若しくは治療剤と して使用する場合には、 それ自体ある いは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射 剤等による非経口的 （好適には、経口的） に投与することができる。 こ れらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニッ ト、 ソルビッ トのような糖誘導体 ； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 c —デンプン、 デキス ト リ ン、 カルボキシメチルデンプンのよ う なデン プン誘導体 ；結晶セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピノレメチノレセノレロース、 カノレボキシメチ /レセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 内部架橋カノレポキシメチノレセ ルロ一スナ ト リ ウムのよ うなセルロース誘導体 ； ァラ ビアゴム ； デキス トラン ； プルラン ； 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 メタ珪酸ァ ルミ ン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体 ； リン酸カルシウムのよう なリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体 ； 硫酸カルシ ゥムのような硫酸塩誘導体等）、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤 ； ゼラ チン ； ポリ ビュルピロ リ ドン ； マグロゴール等）、 崩壊剤 （例えば、 前 記の賦形剤 ； ク口スカルメ 口一スナ ト リ ウム、 カルボキシメチルスタ一 チナトリ ウム、 架橋ポリ ビニルピロ リ ドンのような化学修飾された、 デ ンプン、 セルロース誘導体等）、 滑沢剤 （例えば、 タルク ； ステアリ ン 酸 ； ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸マグネシウムのよ うなステ ァリン酸金属塩 ； コロイ ドシリカ ； ビーガム、 ゲイロウのよ うなラック ス類；硼酸； グリ コール； フマル酸、 アジピン酸のよ う なカルボン酸類 ； 安息香酸ナトリ ウムのようなカルボン酸ナトリ ウム塩；硫酸ナトリ ウム のような硫酸類塩； ロイシン ； ラウリル硫酸ナト リ ウム、 ラウリル硫酸 マグネシウムのようなラウリル硫酸塩 ； 無水珪酸、 珪酸水和物のような 珪酸類 ； 前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステ ノレ類 ； クロロブタノール、 ペンジノレアノレコーノレ、 フエニノレエチノレアノレコ ールのよ うなアルコール類 ；塩化ベンザルコニゥム ； フエノール、 ク レ ゾ一ルのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸； ソルビン酸等）. 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等）、 希 釈剤、 注射剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリ ン等） 等の添 加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等によ り異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 1 日下限 l m g (好適には.
5 m g )、 上限 1000m g (好適には、 500m g ) を、 静脈内投与の場合に は、 1回当り 1 日下限 0. l m g (好適には、 l m g )、 上限 500m g (好 適には、 300m g ) を成人に対して、 1 日当り 1乃至 6回症状に応じて 投与することが望ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 試験例及び製剤例を示し、 本発明を更に詳細に説明す るが、 本発明は、 これに限定されるものではない。
実施例 1
7 - ( 4一フルォロベンジルォキシ） 一 2, 3—ジメチルー 1 一 [ ( 1 S , 2 S ) 一 2—メチノレシク プロ ピノレメチノレ"] ピロ口 [ 2， 3 - d ] ピリ ダジン
( a ) 3ニホルミル一 4， 5—ジメチルー 1 一 [( I S , 2 S ) 一 2 一—メチルシクロプロ ピルメチル] ピロ一ノレ - 2—力ノレボン酸メチノレ
3—ホルミノレ一 4， 5—ジメチノレピロ一ノレ一 2—力ノレボン酸メチノレ 5.79g(31.9 ミ リモル）及び 1 8—クラウン一 6 0.41g(l.55 ミ リモノレ） のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （130ml)溶液にカ リ ウ ム t —ブ ト キシ ド 3.94g(35.1 ミ リモル）を添加し、 室温で 1時間撹拌した。 次いで、 50°C で、 （ I S , 2 S ) — 2 — メ チルシク ロ プロ ピルメ チルブロ ミ ド 5.71g(38.3 ミ リモル）を 30分間かけて滴下した後、還流下で 3時間加熱 した。 その後、 カリ ウム t —ブトキシド 0.36g(3.22 ミ リモル）と （ 1 S， 2 S ) 一 2—メチルシク ロプロ ピノレメチノレブロ ミ ド 0.48g(3.21 ミ リモ ル）を追加し、 更に、 1時間加熱した。 反応液を氷水中に注加し、 酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を减圧下で留去して、 標題化合物 8.26g(100%)を淡茶色油状物と して得た。
マススペク トル （C I ， / z ) ： 2 5 0 (M + + l )。
NMRスぺク トノレ（CDC13， 5 ppm) ： 0.25(dt;J=8Hz, 5Hz, 1H),0.48 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H) , 0.71-0.80 (m, 1H), 0.82— 0.89 (m, 1H),
1.00(d; J=6Hz, 3H), 2.20 (s, 3H) , 2.26(s, 3H) , 3.89 (s, 3H) ,
4.25 (d; J=7Hz, 2H), 10.43 (s， 1H)。
旋光度 ： [ a ]D 20 = + 17.6° (C=l.02, EtOH)0
( b ) 2， 3 —ジメチルー 1 一 [( I S , 2 S ) _ 2 —メチノレシク ロ プロ ピルメ―チル]— - 6_, 7_-ジ-ヒ ドロ ピロ口 [ 2， 3 — d ] ピリ ダジン ― 7一オン
3 —ホルミル _ 4， 5 _ジメチルー 1 一 [ ( 1 S , 2 S ) — 2 —メチ ノレシク ロプロ ピルメチル] ピロ一ルー 2—力ルボン酸メチル 7.96g(31.9 ミ リモル）の酢酸（38ml)溶液に、室温で、 ヒ ドラジン一水和物 1.92g(38.4 ミ リモル）を加え、 90°Cで 1 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を室温 まで冷却し、 氷水に注加した。 生成した粗結晶をろ取し、 水洗した後、 クロ口ホルム / /メタノール （== 9Z l ) 溶液に溶解した。 有機層を分離 し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 濃縮液にトルエン Zへキサンを加え、 析出した結晶をろ取して、 標題化 合物 7.02g (95.0%)を淡黄白色粉末晶として得た。
マススペク トル（C I ， m / z ) ： 2 3 2 (M++ l )。
NMRスぺク トル（CDC13, δ ppm) ： 0.22(dt; J=8Hz, 5Hz, 1H) ,
0.64(dt, J=8Hz, 5Hz， 1H), 0.86— 0.95 (m， 2H) , 0.98 (d; J=5Hz, 3H) , 2. 21 (s, 3H) , 2. 35 (s, 3H) , 4. 44 (d; J=7Hz, 2H) , 8. 05 (s， IH) , 9. 97 (s, 1H)。 旋光度 ： [ a ]D 2。 = + 11. 2° (C=0. 50, EtOH)。
( c ) 7二クロ 2， 3 —ジメチルー 1 一 [ ( I S ， 2 S ) - 2 - メチルシク ロプロヒ。ノレメチル] ピ口 _p 「 2， 3 -_dl ピリダニジソ-
2， 3 —ジメチルー 1 — [ ( 1 S， 2 S ) 一 2 —メチルシク ロプロ ピ ルメチル] — 6 ， 7—ジヒ ドロ ピロ口 [ 2 , 3 — d ] ピリ ダジン一 7 — オン 6, 95g (30. 1 ミ リモル）にォキシ塩化リ ン 55m 1 (590 ミ リモル）を添 加し、 90°Cで 3. 5時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を室温まで冷 却し、 氷水に滴下した。 この水溶液を 5規定水酸化ナト リ ウム水溶液で 中和し、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後に減圧濃縮した。 濃縮液にへキサンを加え、 析出した 結晶をろ取して、 標題化合物 6. 90g (92. 0%)を淡黄色粉末晶と して得た。 マススペク トル（C I , m/ z ) ： 2 5 0 (M++ l )。
NM Rスぺク トノレ（CDC13, δ ppm) ： 0. 29 (dt； J=8Hz, 5Hz, IH) ,
0. 54 (dt; J=8Hz, 5Hz, IH) , 0. 73— 1 · 02 (m， 5H) , 2. 30 (s, 3H) , 2. 43 (s, 3H) , 4.44 (d; J=6Hz, 2H) , 9. 15 (s, IH)。
旋光度 ： [ a ]D 20 = + 12. 3° (C=l. 01, Et0H)。
( d ) 7 — （ 4ーフノレオ口ペンジノレオキシ） 一 2， 3 —ジメチノレー 1 一 [( 1 S ._2 S ) — 2 —メチルシク ロプロ ピルメチノレ] ピロ 口 [ 2 ， 3 - d ] ピリ ダジン
水素化ナトリ ウム 0. 26g(10. 8 ミ リモル）のテ トラ ヒ ドロフラン（6ml) 溶液に p-フルォ口べンジルアルコール 1. 45g(ll. 5 ミ リモル）のテ トラヒ ドロフラン（2ml)溶液を滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 次いで、 7 — クロ口 一 2， 3 —ジメチルー 1 — [ ( 1 S， 2 S ) — 2 —メチルシク ロ プロ ピルメチル] ピロ口 [ 2， 3 - d ] ピリダジン 2. 50g(10. 0 ミ リモ ル）のテ トラヒ ドロフラン（13ml)溶液を室温で滴下し、 還流下で 3時間 加熱した。 反応終了後、 反応液を氷水に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮後、 得られた濃縮液にへキサンを注加し、 析出した結晶をろ取し粗 結晶を得た。 この粗結晶を酢酸ェチル /へキサンから再結晶して、 標題 化合物 2.25g(66.4%)を淡褐色結晶と して得た。
融点 ： 1 1 4— 1 1 5 °C。
マススぺク トノレ（C I， m/ z ) ： 3 4 0 (M++ l )。
NMRスぺク トル（CDC13， δ ppm) ： 0.14 (dt； J=8Hz, 5Hz, 1H),
0.39(dt; J=8Hz, 5Hz, 1H) , 0.59-0.65 (m, 1H)， 0.76— 0.85 (m, 1H)，
0.89(d;J=6Hz， 3H), 2.26(s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 4. 13 (dd; J=15Hz, 7Hz, 1H) , 4.27 (dd; J=15Hz, 6Hz， 1H) , 5.63(d; J=12Hz, 1H), 5.68 (d ; J=l 2Hz, 1H) , 7.05 -7.12 (m, 2H), 7.47— 7.52 (m, 2H) , 8.96 (s， 1H)。
旋光度 ： [a]D 2° = +l 7. 9 (C=0.50,EtOH)。
実施例 2
3 _ホルミル一 4， 5 —ジメチルー 1 _ [( I S , 2 S ) _ 2—メチ ノレシク 口プロピノレメチノレ] ピロ一ノレ一 2—カノレポン酸メチノレ
( a ) 4， 5 —ジメ'チル一 1 — [(E) — 2—メチルシクロプロピノレ メチノレ Ί ピロ一ノレ一 2—力ノレボン酸メチノレ
4 , 5—ジメチルピロール一 2—カルボン酸メチル 25.02g(163 ミ リ モル）及び 1 8—クラウン一 6 3. 19g(12.1 ミ リモル）のテ トラヒ ドロ フラン（150ml)溶液に力リ ウム t—ブトキシド 18· 33g(164ミ リモル）を添 加し、 室温で 1時間撹拌した。 次いで、 （E ) — 2 —メチルシクロプロ ピルメチルブ口ミ ド （ラセミ体） 12.70g(85.2 ミ リモル）を加え、 還流下 で 7時間加熱した。 反応終了後、 反応液を氷水に注加し、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残さをカラムクロマ トグラフィー （溶 媒 ： トルエン） に付し、 標題化合物 （ラセミ体） 13.50g(71.6%)を茶色 油状物として得た。
マススぺク トノレ（C I ， m/ z ) ： 222 (M++ l )。
NMRスぺク トノレ（CDC13, δ ppm) ： 0.20(dt; J=8Hz, 5Hz, IH) ,
0.48(dt; J=8Hz, 5Hz， IH) , 0.67— 0.93 (m, 2H) , 0.98(d; J=6Hz, 3H) ,
2.01 (s, 3H), 2.18 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H)， 4.21 (d; J=7Hz， 2H) , 6.76 (s, 1H)。
( b ) 4丄 5 —ジメチルー 1 — [( I S , 2 S ) — 2—メチルシク ロ プロピノレメチル] ピロール一 2—力ルボン酸メチル
(E) - 4 , 5 —ジメチルー 1 — ( 2—メチルシク 口プロ ピルメチル） ピロール一 2 _カルボン酸メチル lO. OOg を下記条件にて高速液体クロ マトグラフィ一に付し、 標題化合物 [(S， S ) 体] 3.33g及びその対掌 体 [(R, R) 体] 3.97gをそれぞれ得た。
分離条件
カラム ： CHIRA1XEL OJ (50O*500mm, ダイセルィ匕学製）
溶媒： へキサン 2—プロパノール （1000/1)
流速 ： 2 5 ml/min
標題化合物 [( S， S ) 体]
マススぺク トノレ（C I ， z ) ： 222 (M++ 1 )。
NMRスぺク トル（CDC13, δ ppm) ： 0.20 (dt； J=8Hz, 5Hz, IH) ,
0.48(dt; J=8Hz, 5Hz, IH), 0.66-0.80 (m, IH), 0.82-0.91 (m, IH),
0.98(d; J=6Hz, 3H), 2.01 (s, 3H) , 2. 18 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 4.21 (d; J=7Hz, 2H), 6.76(s， 1H)。
旋光度 ： [a]D 2。 = +l 7.6° (C=l, 00,EtOH)。
対掌体 [(R, R) 体]
マススぺク トノレ（C I , m/ ζ ) ： 222 (Μ++ 1 )。
NMRスぺク トル（CDC13, δ ppm) ： 0.20(dt; J=8Hz, 5Hz, IH) , 0.48 (dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.66— 0.80 (m, 1H) , 0.82-0.91 (m, 1H) ,
0.98 (d; J=6Hz, 3H), 2.01 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H)， 3.77 (s, 3H) ,
4.21 (d; J=7Hz， 2H), 6· 76(s, 1H)。
旋光度 ： [a]D 2。=— 17.0° (C=L 01,Et0H)。
( c ) 3 ノレミル一 4 , 5—ジメチノレー 1 一 [( I S , 2 S ) - 2 -メチルシク口プロピノ _レメチル _] ピロニル一 2一カノレポン酸メチル ジメチルホルムァミ ド 1.10 g (15.0 ミ リモル）の トルエン（2ml)溶液に ォキシ塩化リン 2.15g(14.0 ミ リモル）を添加し、 室温で 3 0分間攪拌し た。 次いで、 4， 5—ジメチルー 1 — [( 1 S， 2 S ) — 2—メチノレシ ク ロプロ ピルメチル] ピロ一ルー 2—カルボン酸メチル 2.21g(10.0 ミ リモル）の トルエン（6ml)溶液を添加し、 80°Cで 1 0時間加熱した。 反応 終了後、 反応液を水に注加し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液で中和し た後、 分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残ざをカラムク ロマ トグラフィー（溶媒 ： 酢酸ェチル Zへキサン = 1 0 Z 1 ) に付し、 標題化合物 1.9'5g(78.2%) を淡黄色油状物として得た。
実施例 3
7— ( 4—フノレオ口べ _ンジノレオキシ） 一 2， 3—ジメチノレ一 1 — [ ( ] S， 2 S ) - 2_—メ シり _ n_ °口 ピルメチル]ピロ口 「 2 , 3 -d] ピ リダ
( a ) 7— ( 4 -フルォロペンジノレオキシ) — 1 — [(E) — 2—メ チルシク ロプロ ピルメチル] — 2， 3—ジメ^ レピロ口 [ 2， 3 - d ] ピリ ダジン （ラセミ体）
( 1 S , 2 S) — 2—メチルシク 口プロ ピルメチルブ口 ミ ドの代わり に （E) _ 2—メチルシク ロプロ ピ メチルブロ ミ ド （ラセミ体） を用 いた他は実施例 1 と同様に反応を行い、 標題化合物を収率 56%で得た。 融点 ： 1 2 0 - 1 2 2 °C。
マススペク トル（C I ， mZ z ) : 3 4 0 (M++ l )。
NM Rスぺク トノレ（CDC13， δ ppm) ： 0. 14 (dt ; J=8Hz, 5Hz, IH)，
0.39 (dt; J=8Hz, 5Hz, IH) , 0.59-0.65 (m, IH) , 0.76— 0.85 (m, IH) ,
0.89(d; J=6Hz， 3H), 2. 26 (s, 3H)， 2.36 (s, 3H) , 4. 13 (dd ; J=l 5Hz, 7Hz, IH)， 4.27(dd; J=15Hz, 6Hz, IH)， 5.63 (d; J=12Hz, IH), 5.68(d; J=12Hz， IH) , 7.05 一 7· 12 (m, 2H)， 7.47- 7.52 (m, 2H) , 8.96 (s, 1H)。
( b ) 7 - ( 4—フルォロベンジルォキシ） 一 2， 3 —ジメチルー 1 — [ ( 1 S， 2 S ) _ 2 —メ チノレシク 口プロ ピルメチルつ ピ口口 [ 2 , 3 -d] ピリダジン
7 — （ 4 —フルォロペンジノレオキシ） 一 1 — [( E ) — 2 —メチノレシ クロプロピルメチル] 一 2， 3 —ジメチルビロロ [ 2， 3 -d] ピリ ダ ジン （ラセミ体） 25.00gを下記条件にて高速液体クロマ トグラフィ一に 付し、 酢酸ェチルより再結晶して、 標題化合物 [( S， S ) 体] 8.54g及 びその対掌体 [ (R, R) 体] 7.60gを得た。
分離条件
カラム ： CHIRALCEL 0J (50Φ*500ππη、 ダイセノレ製）
溶媒： へキサンノエタノール （ 9 0ノ 1 0 )
流速： 2 5 ml/min
標題化合物 [( S， S ) 体]
融点 ： 1 1 4 _ 1 1 5 °C。
マススぺク トノレ（C I ， m/ z ) ： 3 4 0 (M + + l )。
NMRスぺク トノレ（CDC13， δ ppm) ： 0. 14 (dt； J=8Hz, 5Hz, IH) ,
0.39(dt; J=8Hz, 5Hz, IH) , 0. 59-0.65 (m， IH), 0.76-0.85 (m, IH),
0.89 (d; J=6Hz, 3H), 2.26 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 4. 13 (dd ; J=l 5Hz, 7Hz, IH) , 4.27(dd;J=15Hz, 6Hz, IH)， 5.63 (d ; J=12Hz, IH), 5.68(d; J=12.2Hz, IH), 7.05-7. 12 (m, 2H) , 7.47—7.52 (m, 2H) , 8.96 (s, 1H)。
旋光度 ： [a]D 2° = +l 9. 0 ° (00.99,MeOH)。
対掌体 [(R， R) 体]
融点 ： 1 1 4 — 1 1 5°C。
マススペク トル（C I， / z ) ： 3 4 0 (M + + l )。
NMRスぺク 卜ル（CDC13, δ ppm) ： 0.15(dt; J=8Hz, 5Hz, 1H)，
0.39(dt; J=8Hz, 5Hz, 1H), 0.58-0.66 (m, 1H) , 0.78-0.85 (m, 1H) ,
0.89(d; J=6Hz， 3H), 2.26 (s, 3H)， 2.37 (s, 3H)， 4.13 (dd ; J=l 5Hz, 7Hz, 1H) , 4.27 (dd; 15Hz, 6Hz, 1H) , 5.63(d; J=12Hz, 1H)， 5.68 (d ; J=l 2Hz, 1H) , 7.06 -7.11 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H) , 8.97(s, 1H)0
旋光度 ： [a]D 2。 = - 18.8° (C=0.98,MeOH)。 試験例 1
プロ トン - 力リ ゥム一アデノシントリホスファターゼ（H K+- ATPase) 活性試験
ザックス（Sachs)らの方法 [J. Bio.， Chem. 7690 (1976)] に従い、 新鮮なブタの胃粘膜層をホモジナイズおよび密度勾配超高速遠心法に より調製したミクロソーム画分をプロ トン · カリ ゥム一アデノシントリ ホスファターゼ標品として用いた。 タンパク濃度に換算して、 30— 80 μ g/ral の酵素標品を含む 70mM トリス塩酸緩衝液 （塩化マグネシゥム 5 mM、 塩化カリウム 20mM、 pH=6.85) 0· 75ml に、 ジメチルスルホキシドに 溶解した被検化合物溶液 10μ 1 を加えて、 37°C、 振盪回数 200回ノ分で 45分間インキュベートした。 8mMのアデノシン ト リ ホスフェート 2ナ トリ ゥム塩溶液 0.25ml を加えることにより酵素反応を開始した。 20分 間酵素反応を行い、 10%トリクロ口酢酸一活性炭（100mg)溶液 1ml を加え. 反応を停止させた。 反応液を遠心分離 （4°C、 3000 rpm、 15分間） した 後、 上清中のアデノシン ト リホスフエ一トの加水分解により生成した無 機リン酸をョダ（Yoda) らの方法 [Bi ochem. B i ophys. Res. Com画.， 40, 880 ( 1970) ]で比色定量した。 また、 塩化カリ ウムの存在しない反応 溶液中の無機リン酸量も同様に測定し、 塩化力リ ゥム存在下での無機リ ン酸量から差し引く ことによって、 プロ トン ' カリ ウム一アデノシント リホスファタ一ゼ活性を測定した。 コン トロ一ル活性値と被検化合物各 濃度における活性値から阻害率（％)を求め、 プロ トン · カ リ ゥムーアデ ノシン ト リ ホスファターゼに対する 50%阻害濃度（IC5。 μ g/ml )を求めた。 その結果、 実施例 1の化合物は、 IC5。く 0. 1 μ g/mlの優れた活性を示した。 試験例 2
ヘリ コバクタ一 ピロ リに対する抗菌作用
抗菌力評価は、 へリコパクター ピロ リ (He l i cobacter py l or i) 9470、 9472及び 9474株を用レ、、 本発明化合物のへリコバクタ一 ピロ リに対する MIC (Minimum Inhib i tory Concentrati on： 最ノ J、発育阻止濃 度） 値を求めることによつた。
へリコパクター ピロ リを平板培地上で 4 日間培養した。 培地にはブ レインハートインヒュ一ジョ ン寒天（Di fco社製）を規定量の蒸留水に溶 解し、 オートク レープで滅菌した後、 ゥマ血液 （0本生物材料社製） を 7%となるように分注して固化したものを用いた。
微好気条件下、 37°Cで 4 日間培養したへリ コパクター ピロ リを生理 食塩水中で菌量が約 108CFU/tnl となるように懸濁した。 懸濁液を 100倍 希釈し、 その約 10 μ 1 を M I C測定用培地上に接種した。 M I C測定用 培地には、 前培養用培地と組成が同じものを用いた。 本発明化合物をジ メチルスルホキシド（ DM S 0)に溶解し滅菌蒸留水で 2倍希釈系列にした 溶液と培地とを 1 : 99の割合で混合し、 シャーレ上で固化したものを MIC測定用培地とした。 前培養と同様にしてへリ コパクター ピロ リ を 微好気条件下、 37°Cにおいて 3 日間培養した。 培養終了後、 接種部分の 菌の生育を肉眼で観察し、 菌の生育のみられなかった本発明化合物の最 小濃度を MIC(/i g/ml)とした。 その結果、 実施例 1の化合物は、 MICく 12.5 μ g/mlの優れた抗菌活性を示した。
試験例 3
胃酸分泌抑制作用
一群 3乃至 5匹のラッ トをー晚絶食した後、 エーテル麻酔下、 腹部正 中切開し幽門を結紮した。 胃及び十二指腸を体内の元の位置に復し、 腹 部切開部を閉腹した。 カルボキシメチルセル口一ズナトリ ゥム塩 0· 5% 及びトウイ ン 80 (ポリ ソルベー ト 8 0 ) 0.4%水溶液に一定量の試験化合 物を縣濁させ、 その縣濁液を経口でラッ トに投与した。 又、 対照と して、 カルボキシメチルセルローズナ ト リ ウム塩 0.5%及びトウイン 80 (ポリ ソルベート 8 0 ) 0.4%水溶液 （縣濁溶媒） を経口でラッ トに投与した。 試験化合物又は縣濁溶媒の投与から 4時間後に、 ラッ トに二酸化炭素ガ スを吸引させて安楽死させ、 腹部を切開して胃を摘出した。 ガラス製目 盛り付き遠心管に胃の内容物を採取した後、 遠心分離し、 上清の容量 (ml)と沈渣の容量（ral)を測定した。 沈渣の容量が 0.5ml以上のものは食 糞と してデータから除外した。 上清 100 1を試験管に採り、 蒸留水 4 ml を加え、 0.01規定水酸化ナト リ ゥムで、 pH7.0まで滴定した。 標準酸 濃度液と して、 0.1規定塩酸 100 μ 1 に蒸留水 4ralを加えたものを同時に 滴定した。 胃液酸濃度 0nEq/l)、 胃酸排出量（AO, zEq/hr)及び抑制率 (%)は、 以下の式に従い計算した。
胃液酸濃度（mEq/1) = AZB X 1 0 0
A ： 上清 100 μ 1の滴定に要した水酸化ナトリ ゥム量（ml)
B ： 0.1規定塩酸 100 /i 1の滴定に要した水酸化ナトリ ゥム量（ml) 胃酸排出量（AO, /iEq/hr) =胃液上清量（ml) X 胃液酸濃度
(mEq/l)/4
抑制率（％) = ( C— D ) ノ C X 1 0 0
C ： 縣濁溶媒投与群の Α0(μ Eq/hr) D ：試験化合物投与群の A0 ( /i Eq/hr)
各投与量（0. 3mg/kg、 lmg/kg、3mg/kg及び 10mg/kg)における抑制率を対 数用量に対する最小二乗法によって引いた用量一抑制率直線から、 50% 抑制用量（ID5。 mg/kg)を求め、 以下の表 2に示した。 表 2 胃酸分泌抑制効果 試験化合物 胃酸分泌 50%抑制用量（IDsn mg/kg)
実施例 1 の化合物 0. 52
化合物 A 1. 64
化合物 A :実施例 1の化合物及びその対掌体の 1 : 1混合物（ラセミ体 ： 特開平 7-247285号の実施例 57の化合物） 表 2の結果から、 胃酸分泌抑制作用に関し、 実施例 1 の化合物は、 そ のラセミ体より、 約 3倍強い効果を示すことが分かった。
製剤例 1
錠剤
実施例 1 の化合物 30. 0mg
乳糖 144. 0
トウモロコシデンプン 25. 0
ステアリン酸マグネシウム 1. 0
200. Omg
上記処方の粉末を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤 とする。
この錠剤は必要に応じて糖衣又はコーティグを施すことができる。

Claims

3 ] 請求の範囲
般
式
Figure imgf000033_0001
(式中、 R1は、 C i— C 6アルキル基を示し、
R2及び R3は、 同一又は異なって、 C — C 6アルキノレ基を示し、
R4は、 C — C 6アルキル、 ロゲノ C 一 C 6アルキル、 C！ - C 6アル コキシ ロゲノ C — C 6ァルコキシ及びハロゲンからなる群から選択 される置換基で置換されてもよい C 6— 。ァリ一ル基を示し、
Aは、 イミノ基、 酸素原子又は硫黄原子を示す。）
を有する光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容され る ¾。
2. R1が、 C — C4アルキル基である請求の範囲第 1項に記載の光 学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容される塩。
3. R1が、 メチル基である請求の範囲第 1項に記載の光学活性なピ 口口ピリダジン化合物又はその薬理上許容される塩。
4. R2及ぴ R3が、 同一又は異なって、 — C4アルキル基である 請求の範囲第 1項乃至第 3項に記載の光学活性なピロ口ピリダジン化 合物又はその薬理上許容される塩。
5. R2及ぴ R3が、 同一で、 メチル基である請求の範囲第 1項乃至第 3項に記載の光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容 される塩。
6. R4が、 C — C4アルキル、 ノヽロゲノ C — C4アルキル、 C — C4アルコキシ、 ハロゲノ 一 C4アルコキシ、 弗素、 塩素及び臭素か らなる群から選択される 1乃至 3個の置換基で置換されたフエニル基 である請求の範囲第 1項乃至第 5項に記載の光学活性なピロ口ピリダ ジン化合物又はその薬理上許容される塩。
7. R4カ 、 メチル、 ト リ フルォロメチノレ、 メ トキシ、 ト リフノレオ口 メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 弗素、 塩素及び臭素からなる群から選 択される 1乃至 3個の置換基で置換されたフエニル基である請求の範 囲第 1項乃至第 5項に記載の光学活性なピロ口ピリダジン化合物又は その薬理上許容される塩。
8. R4が、 弗素及び塩素からなる群から選択される 1乃至 2個の置 換基で、 2位、 4位及び 6位からなる群から選択される 1乃至 2の置換 位が置換されたフ ニル基である請求の範囲第 1項乃至第 5項に記载 の光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容される塩。
9. R4が、 弗素及び塩素からなる群から選択される 1乃至 2個の置 換基で、 4位又は 2， 4—位の置換位が置換されたブェニル基である請 求の範囲第 1項乃至第 5項に記載の光学活性なピロ口ピリダジン化合 物又はその薬理上許容される塩。
1 0. Aが、 酸素原子又は硫黄原子である請求の範囲第 1項乃至第 9項 に記載の光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容され る塩。
1 1. Aが、 酸素原子である請求の範囲第 1項乃至第 9項に記載の光学 活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容される塩。
1 2. 7 - ( 4一フルォロペンジノレオキシ） 一 2， 3—ジメチノレー 1 — [( 1 S , 2 S ) 一 2—メチノレシクロプロ ピノレメチノレ] ピロ口 [ 2， 3 一 d ] ピリ ダジン、
7 - ( 2， 4ージフルォロペンジノレオキシ） 一 2， 3—ジメチル一 1
- [( 1 S , 2 S ) — 2—メチルシクロプロ ピルメチル] ピロ口 [ 2，
3 - d ] ピリ ダジン及び
7— (4—ク ロ口ベンジルォキシ） 一 2， 3—ジメチル一 1一 [( 1
S , 2 S ) 一 2—メチルシクロプロ ピルメチル] ピロ口 [ 2， 3 - d ] ピリダジンからなる群から選択される光学活性なピロ口ピリダジン化 合物又はその薬理上許容される塩。
1 3. 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項に記載の光学活性なピロロピリダ ジン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分と して含有する医 薬組成物。
1 4. 医薬組成物が潰瘍性疾患の予防又は治療のための組成物である請 求の範囲第 1 3項に記載の医薬組成物。
1 5. 医薬組成物を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項に 記載の光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容される 塩の使用。
1 6. 医薬組成物が潰瘍性疾患の予防又は治療のための組成物である請 求の範囲第 1 5項に記載の使用。 +
1 7. 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項に記載の光学活性なピロロピリダ ジン化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を温血動物に投与す る疾病の予防又は治療方法。
1 8. 疾病が潰瘍性疾患である請求の範囲第 1 7項に記載の方法。
1 9. 温血動物がヒ トである請求の範囲第 1 7項乃至第 1 8項に記載の 方法。
20. 一般式
Figure imgf000036_0001
(式中、 R1は、 C：一 C 6アルキル基を示し、 R2及び R3は、 同一又 は異なって、 C — C 6アルキノレ基を示し、 Yは、 ハロゲン原子を示す。） を有する光学活性なハロゲノピロ口ピリダジン誘導体と一般式
R C H。一 A H (VII)
(式中、 R4は、 C — C 6アルキル、 ノヽロゲノ C — C 6アルキル、 C j— C 6アルコキシ、 ハロゲノ C 一 C 6ァノレコキシ及びハロゲン力 ら なる群から選択される置換基で置換されてもよい C6_ 。ァリール基 を示し、 Aは、 イミノ基、 酸素原子又は硫黄原子を示す。）
を有する化合物を反応させることによる、 一般式
Figure imgf000036_0002
(式中、 R R2、 R 3、 R4及び Aは、 前述したものと同意義を示 す。）
を有する光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容され る塩の製法。
2 1. —般式
Figure imgf000037_0001
(式中、 R 1は、 C 一 C 6アルキル基を示し、 R2及び R3は、 同一又 は異なって、 C — C 6アルキル基を示し、 Yは、 ハロゲン原子を示す。） を有するラセミ体のハロゲノピロ口ピリダジン誘導体と一般式
R CH2- A H (VII)
(式中、 R4は、 — C 6アルキル、 ハロゲノ C — C 6アルキル、
C 1 - C 6アルコキシ、 ハロゲノ C！一 C 6アルコキシ及ぴハ口ゲンから なる群から環択される置換基で置換されてもよい C6— 。ァリール基 を示し、 Aは、 イミノ基、 酸素原子又は硫黄原子を示す。）
を有する化合物を反応させ、 次いで、 光学分割することによる、 一般式
Figure imgf000038_0001
(式中、 R 1 , R2、 R3、 R4及び Aは、 前述したものと同意義を示 す。）
を有する光学活性なピロ口ピリダジン化合物又はその薬理上許容され る塩の製法。
PCT/JP2000/003895 1999-06-15 2000-06-15 Composes de pyrrolopyridazine optiquement actifs WO2000077003A1 (fr)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT00939072T ATE240957T1 (de) 1999-06-15 2000-06-15 Optisch aktive pyrrolopyridazin-derivate
NZ516194A NZ516194A (en) 1999-06-15 2000-06-15 Optically active pyrrolopyridazine compounds
AU54269/00A AU757611B2 (en) 1999-06-15 2000-06-15 Optically active pyrrolopyridazine compounds
EP00939072A EP1186607B1 (en) 1999-06-15 2000-06-15 Optically active pyrrolopyridazine compounds
BR0011666-1A BR0011666A (pt) 1999-06-15 2000-06-15 Derivado de pirrolpiridazina opticamente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso em derivado de pirrolpiridazina opticamente ativo, método para tratar ou prevenir doença e, processo para sintetizar um derivado de pirrolpiridazina opticamente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
DK00939072T DK1186607T3 (da) 1999-06-15 2000-06-15 Optisk aktive pyrrolopyridazinforbindelser
DE60002860T DE60002860T2 (de) 1999-06-15 2000-06-15 Optisch aktive pyrrolopyridazin-derivate
PL00356479A PL356479A1 (en) 1999-06-15 2000-06-15 Optically active pyrrolopyridazine compounds
MXPA01013011A MXPA01013011A (es) 1999-06-15 2000-06-15 Compuestos de pirrolpiridazina opticamente activos.
IL14708800A IL147088A0 (en) 1999-06-15 2000-06-15 Optically active pyrrolpyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
CA002375848A CA2375848A1 (en) 1999-06-15 2000-06-15 Optically active pyrrolopyridazine compounds
US10/021,214 US6670360B2 (en) 1999-06-15 2001-12-12 Optically active pyrrolopyridazine derivatives
IL147088A IL147088A (en) 1999-06-15 2001-12-13 History 1 - (S1,2S) - 2, 3 - Dialkil - 7 - Transformed - 1H - Pyrrole - 2, 3 - d] Pyridicine with optical activity, pharmaceutical preparations containing them and methods for their preparation
NO20016099A NO20016099L (no) 1999-06-15 2001-12-14 Optisk aktive pyrrolopyridazinforbindelser
HK02105957.8A HK1044341B (zh) 1999-06-15 2002-08-14 光學活性的吡咯並噠嗪化合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11/167679 1999-06-15
JP16767999 1999-06-15

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/021,214 Continuation US6670360B2 (en) 1999-06-15 2001-12-12 Optically active pyrrolopyridazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000077003A1 true WO2000077003A1 (fr) 2000-12-21

Family

ID=15854223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/003895 WO2000077003A1 (fr) 1999-06-15 2000-06-15 Composes de pyrrolopyridazine optiquement actifs

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6670360B2 (ja)
EP (1) EP1186607B1 (ja)
KR (1) KR100583663B1 (ja)
CN (1) CN1170829C (ja)
AT (1) ATE240957T1 (ja)
AU (1) AU757611B2 (ja)
BR (1) BR0011666A (ja)
CA (1) CA2375848A1 (ja)
CZ (1) CZ290935B6 (ja)
DE (1) DE60002860T2 (ja)
DK (1) DK1186607T3 (ja)
ES (1) ES2198319T3 (ja)
HK (1) HK1044341B (ja)
HU (1) HUP0201434A3 (ja)
IL (2) IL147088A0 (ja)
MX (1) MXPA01013011A (ja)
NO (1) NO20016099L (ja)
NZ (1) NZ516194A (ja)
PL (1) PL356479A1 (ja)
PT (1) PT1186607E (ja)
RU (1) RU2222541C2 (ja)
TR (1) TR200103685T2 (ja)
TW (1) TWI287014B (ja)
WO (1) WO2000077003A1 (ja)
ZA (1) ZA200110279B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058901A1 (fr) * 2000-02-10 2001-08-16 Sankyo Company, Limited Compose de pyrrolopyridazine
WO2004029057A1 (ja) * 2002-09-25 2004-04-08 Sankyo Company, Limited 内臓痛の治療または予防のための医薬組成物
WO2004029058A1 (ja) * 2002-09-25 2004-04-08 Sankyo Company, Limited 血中ガストリン濃度上昇の抑制のための医薬組成物
EP1974730A1 (en) 2003-11-03 2008-10-01 AstraZeneca AB Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use in the treatment of sleep disturbance due to silent gastro-esophageal reflux
WO2011004882A1 (ja) 2009-07-09 2011-01-13 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤
CN105367550A (zh) * 2014-08-11 2016-03-02 江苏柯菲平医药股份有限公司 四氢环戊二烯并[c]吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007002219A (es) * 2004-09-03 2007-05-04 Yuhan Corp Derivados de pirrolo [3,2-b ] piridina y procesos para su preparacion.
CN101003537A (zh) * 2006-01-17 2007-07-25 上海恒瑞医药有限公司 吡咯并哒嗪类衍生物及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0742218A1 (en) * 1994-01-19 1996-11-13 Sankyo Company Limited Pyrrolopyridazine derivative

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL97931A0 (en) 1990-04-27 1992-06-21 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyridazine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1992006979A1 (de) 1990-10-15 1992-04-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue diazine
DK0609328T3 (da) 1991-10-25 1999-10-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrrolo-pyridaziner med gastro-intestinal beskyttelsesvirkning

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0742218A1 (en) * 1994-01-19 1996-11-13 Sankyo Company Limited Pyrrolopyridazine derivative

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058901A1 (fr) * 2000-02-10 2001-08-16 Sankyo Company, Limited Compose de pyrrolopyridazine
US6734181B2 (en) 2000-02-10 2004-05-11 Sankyo Company, Limited Pyrrolopyridazine compounds
WO2004029057A1 (ja) * 2002-09-25 2004-04-08 Sankyo Company, Limited 内臓痛の治療または予防のための医薬組成物
WO2004029058A1 (ja) * 2002-09-25 2004-04-08 Sankyo Company, Limited 血中ガストリン濃度上昇の抑制のための医薬組成物
EP1974730A1 (en) 2003-11-03 2008-10-01 AstraZeneca AB Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use in the treatment of sleep disturbance due to silent gastro-esophageal reflux
WO2011004882A1 (ja) 2009-07-09 2011-01-13 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤
JP5802898B2 (ja) 2009-07-09 2015-11-04 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤
CN105367550A (zh) * 2014-08-11 2016-03-02 江苏柯菲平医药股份有限公司 四氢环戊二烯并[c]吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
ATE240957T1 (de) 2003-06-15
NO20016099D0 (no) 2001-12-14
CZ290935B6 (cs) 2002-11-13
DE60002860T2 (de) 2004-05-06
ZA200110279B (en) 2003-05-28
EP1186607B1 (en) 2003-05-21
HK1044341A1 (en) 2002-10-18
EP1186607A1 (en) 2002-03-13
KR100583663B1 (ko) 2006-05-26
US6670360B2 (en) 2003-12-30
RU2222541C2 (ru) 2004-01-27
AU5426900A (en) 2001-01-02
IL147088A0 (en) 2002-08-14
HK1044341B (zh) 2003-10-03
CN1370172A (zh) 2002-09-18
AU757611B2 (en) 2003-02-27
TR200103685T2 (tr) 2002-05-21
NO20016099L (no) 2002-02-07
CN1170829C (zh) 2004-10-13
IL147088A (en) 2006-12-31
CZ20014505A3 (cs) 2002-05-15
HUP0201434A2 (en) 2002-08-28
CA2375848A1 (en) 2000-12-21
MXPA01013011A (es) 2002-11-07
TWI287014B (en) 2007-09-21
EP1186607A4 (en) 2002-07-03
ES2198319T3 (es) 2004-02-01
NZ516194A (en) 2003-03-28
BR0011666A (pt) 2002-03-19
KR20020022703A (ko) 2002-03-27
DK1186607T3 (da) 2003-09-01
HUP0201434A3 (en) 2003-09-29
DE60002860D1 (de) 2003-06-26
PT1186607E (pt) 2003-08-29
PL356479A1 (en) 2004-06-28
US20020156079A1 (en) 2002-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
EP0546181B1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
WO2000077003A1 (fr) Composes de pyrrolopyridazine optiquement actifs
US6734181B2 (en) Pyrrolopyridazine compounds
US5990106A (en) Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
JP2003119140A (ja) ピロロピリダジン化合物を含有する医薬
JP3354132B2 (ja) 光学活性なピロロピリダジン化合物
JP3387066B2 (ja) ピロロピリダジン化合物を含有する抗潰瘍剤
JP2001294587A (ja) ピロロピリダジン化合物
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS59199693A (ja) インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体
JP2621204B2 (ja) 抗菌化合物
FR2531084A1 (fr) Nouveaux derives de la 7-(4-pyridyl)-1,8-naphtyridine, medicament et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2951726B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびその合成中間体
BE875469A (fr) Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation
WO1996001260A1 (fr) Derive d'acide pyridone-carboxylique, l'un de ses esters, l'un de ses sels, et produit intermediaire pour la synthese de ces composes
JPH01190687A (ja) 抗菌化合物
JPH04279586A (ja) キサンチン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN CZ HU ID IL IN KR MX NO NZ PL RU TR US ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IN/PCT/2001/1300/KOL

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000939072

Country of ref document: EP

Ref document number: 10021214

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017016061

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2375848

Country of ref document: CA

Ref document number: 2375848

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2001/013011

Country of ref document: MX

Ref document number: PV2001-4505

Country of ref document: CZ

Ref document number: 516194

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001/03685

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 54269/00

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 008115990

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000939072

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017016061

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2001-4505

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV2001-4505

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2000939072

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 54269/00

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020017016061

Country of ref document: KR