JPH01190687A

JPH01190687A - 抗菌化合物

Info

Publication number: JPH01190687A
Application number: JP1315388A
Authority: JP
Inventors: Akio Miyake; 三宅　昭夫; Tatsuhiko Kawai; 河合　龍彦; Yoshinobu Yoshimura; 義信吉村
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-01-22
Filing date: 1988-01-22
Publication date: 1989-07-31
Anticipated expiration: 2012-10-22
Also published as: JP2666320B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、改良された抗菌活性を有する新規キノロンカ
ルボン酸化合物またはその塩、その製造方法ならびにそ
の新規化合物を有効成分とする抗菌剤に関する。

［従来の技術］キノロンカルボン酸系抗菌剤はナリジクス酸にはじまり
、ピリミド酸更にピペミド酸が開発されてきた。これら
はグラム陰性菌に有効な尿路感染症治療薬として臨床上
用いられている。近年、開発されたノルフロキサシン、
エノキサシン及びオフロキサシンは、現在ニューキノロ
ン系抗菌剤として臨床に汎用されている。これら市販品
や開発品では、７位にピペラジニル基をもつものが主流
である。これらの市販品とは異なる新しい系統の化合物
として、７位にピペラジン環等に架橋構造を形成した基
や縮合複素環基を持つキノロンカルボン酸化合物につい
て特許出願が若干なされている。

７位にビシクロ［４，３，０］ノナン−４−イル基を有
する誘導体群もその１つであり、このような誘導体の特
許出願として特開昭５９−２０４１９４及び同６０−１
６６６８１があげられる。これらには下式で示され化合物（以下比較化合物Ａと略称する。）が開
示されている。更に特開昭５９−１３７４８１．５９−
２０４１９３．６０−２３３８１．６０−２３３８２．
６２−１７４０７７及び６１−２０５２５８にも関連化
合物が開示されている。

［発明が解決しようとする課題］ノルフロキサシン及びエノキサシンは、緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して著しい抗菌活性を示すが、グラム陽
性菌に対する活性はグラム陰性菌に対する程強くない。

更に動物あるいはヒトに経口投与した場合には、経口吸
収性あるいはパイオアベラビリティ（生物学的利用率）
の点でさらに改善が望まれる。オフロキサシンはこれら
の問題がある程度改善された抗菌剤と考えられているが
、なお、抗菌活性の面においては、必ずしも満足できる
ものでない。

本発明の目的は、このような従来のキノロン系化合物に
比べより抗菌力が改良された新しい構造のキノロンカル
ボン酸化合物を提供することにある。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、よりすぐれた抗菌活性を有するキノロン
カルボン酸化合物を得るべく鋭意研究を行なった結果、
■にシクロプロピル基、６，８位にフルオロ基、７位に
１，４−ジアザビンクロ［４゜３．０］ノナン−４−イ
ル基という特定の基を有する化合物が、意外にも、従来
具体的に公知の類貝構造を有するキノロン系化合物に比
ペグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌に対しても優れ
た抗菌力を発揮することを知見し、就中量も構造が類似
する比較化合物に比較しても抗菌活性においてら優れた
効果を示すことも分かり、さらに検討を加え本発明を完
成するに至った。

すなわち、本発明は式［Ｉコで表わされるキノロン化合物（以下化合物［１］と略称
する）またはその塩、その製法およびそれらを含有する
抗菌剤に関する。

本発明化合物［Ｉ］の光学異性体のうち、とりわけキノ
リン７位置換基の１．４−ジアザビシクロ［４，３，０
］ノナン−４−イル基の６Ｓ体か抗菌力の点ですぐれて
いる。

式［＋］で示される本願発明の化合物またはその塩は、
−数式［Ｈコ（式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基、Ｙは反応性脱離基を示す。）で表わされる化合物ま
たはその塩（以下化合物［１１］と略称する）と式［Ｉ１１］で表わされる化合物すなわち、６（Ｓ）−１，４−。

ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン、６（Ｓ）−１，
４−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナンあるいは６（
Ｒ，Ｓ）−ジアザビシクロ［４゜３．０コノナンとを縮
合さ仕、要すれば加水分解することにより得られる。式
［１］、［Ｉ［］で表わされる化合物におけるエステル
化されたカルボキシル基のエステル部分としては、例え
ば、置換されていてもよい低級アルキル、アルケニル、
アリール、複素環基及びシリル基が挙げられる。さらに
その具体例としては、例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、ベンジルエステル、４−ニ
トロベンジルエステル、フェニルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステル、アセトキシメチルエステル等が
挙げられる。更に反応性脱離基としては、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素）、アリールスルホニル（例、ベン
ゼンスルホニル、ｐ−トリルスルホニル）、アリールス
ルフィニル（例、ベンゼンスルフィニル）。

低級アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル）。

アリールスルホニルオキシニルオキシ）、低級アルキルスルホニルオキシ（例、メ
タンスルホニルオキシ）等が挙げられる。

本反応は、エタノールの如きアルコール類、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシエタンの如
きエーテル類、ベンゼン、トルエン。

キシレンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド。

ツメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の不活
性溶媒中、１０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃
において、３０分から２４時間、通常は１〜５時間行な
う。

本反応は脱酸剤の存在下に原料化合物［ＩＩ［］を原料
化合物［１］に対して当型ないしやや過剰量使用して行
なうのが一般的である。脱酸剤としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等の重炭
酸塩、トリエチルアミン。

ピリジン、ピコリン等の有機塩基が挙げられる。

なお、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン等を過剰
に用いて脱酸剤の役割と溶媒としての役割を兼ねさせて
もよい。あるいは、原料化合物［ＩＴＪ］を過剰に用い
て脱酸剤としての役割を兼ねさせてらよい。

更にＲがエステル化されたカルボキシル基である場合、
この縮合反応後、所望により、通常よく知られた方法、
例えば酸またはアルカリによる加水分解によりＲで表わ
される基等をカルボキシル基に変換することができる。

次に式［１］で表わされる化合物は、所望ならば常法に
従ってその塩に変換することができる。本発明の塩とし
ては通常用いられる無毒性塩が適しており、例えば、塩
酸，硫酸，リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸
、乳酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸の塩が挙げられる
。また３位カルボキシル基におけるアルカリ金属または
アルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カ
ルンラム、マグネシウム等の塩が挙げられる。

このようにして得られる［Ｉ］またはその塩は、自体公
知の手段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、凍
結乾燥、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどに単
離精製することができる。

尚、式［ＩＩ］で表わされる原料化合物は、例えば、特
開昭６１−１６８２に記載の方法又はそれと同様な方法
に従って製造することができる。

もう一方の原料化合物の式［Ｉ１１］で表わされる化合
物すなわち６（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４゜３
．０］ノナン、６０’ｔ）−１，４−ジアザビシクロ［
４，３，０］ノナン及び６（Ｒ，５）−１，４−ジアザ
ビシクロ［４，３，０］ノナンは、ザ・ジャーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒ
ｎａｌｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
２５巻２１０８頁（１９６０）、及び３３巻２３７９頁
（１９６８）、特開昭５９−２０４１９３．特開昭６０
−１６６６８１等に開示された公知物質である。

本発明化合物［＋］もしくはそれの生理学的に許容され
る塩を人に対して抗菌剤として使用する場合、その投与
量は、年令１体重、症状、投与経路、投与回数等により
異なるが、１日当り０］，５〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは５〜１００ｍｇ／ｋｇを１Ｆ１２〜３回に分割し
て投与するのがよい。投与経路は経口、非経口のいずれ
でもよい。

本発明の化合物は原末のままで６よいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロッ
プ剤、注射剤等が挙げられろ。

これらの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担
体としては、デンプン、マンニット結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセル［ｌ−スナトリウム等の製剤分野に
おいて常用されている物質が用いられる。注射用担体と
しては、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤
等が用いられる。

［発明の効果］下記する本発明の代表化合物である実施例Ｉ、２．３の
化合物について試験管内抗菌活性を、市販品のオフロキ
サシン、及び前記比較化合物Ａの試験管内抗菌活性とと
もに調べた。その結果を、表■に示す。

尚、試験管内抗菌活性は、下記の方法により、最小阻止
濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｙ４で表わした。

測定方法試験化合物のＭＩＣ値は寒天希釈法（ａｇａｒｄｉｌｕ
ｔｉｏｎ　　ｍｅｔｈｏｄ）により決定した。即ち、順
次薄められた試験化合物の水溶液１．０ｄをシャーレ（
ｐｅｔｒｉ　　ｄｉｓｈ）に注ぎ、次にトリブティカー
ゼ・ソイ拳アーガー（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　ｓｏｙ　
ａｇａｒ）　９　、０　ｈｌを注いで混ぜる。その混合
寒天プレート上に試験菌の懸飢液（約１０”　　ＣＦＵ
／ｄ）塗抹する。

３７℃で１８時間培Ａ（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した後
、試験菌の増殖を完全に阻害する試験化合物の最低濃度
を、最小阻害濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ：ｍｉｎｉｍａｌ　　１
ｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔ　１ｏｎ）と
する。

表１で示された最小阻止濃度かられかるように本発明化
合物は、市販のオフロキサシン及び比較化合物Ａに比ベ
グラム陰性菌のみならずグラム陽性菌に対してら強い抗
菌力を示す。従って、本発明化合物は、各種病原菌に起
因するヒトを含む動物や魚類等の疾病治療薬として有用
であり、農薬。

食品の保存剤あるいは手術器具の消毒剤等としても利用
可能である。

［実施例コ以下に実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、これ
らは単なる例であって本発明を何ら限定するものではな
い。

以下の実施例においてＮＭＲスペクトルは内部または外
部基準としてテトラメチルシランを用いてＸＬ　−１０
０Ａ（Ｉ　ＯＯＭＨｚ）、ＥＭ３６０（６０ＭＨｚ）、
ＥＭ　３９０　（９０ＭＨｚ）またはＴ　ｓ。

（６０ＭＨ２）型スペクトメーターで測定し、全δ値を
ｐｐ＋ｎで示した。混合溶媒において（）内に示した数
値は各溶媒の容量混合比である。実施例中の記号は次の
ような意味を有する。

Ｓ　　　：シングレットｄｄ：ダブルダブレットＩｌｌ：マルチプレットｊ　　　：カップリング定数実施例１（−）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７
−［（６Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４，３゜０］
ノナン−４−イル］−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸ｌ−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
（特開昭６１−１６８２に従って得たもの）１．０ｇと
、（６Ｓ）−１，４−ジアザビンクロ［４，３，０］ノ
ナン１．１ｇとを、ピリジン７ｄに溶解後、１．５時間
還流する。減圧下で溶媒を留去し、残留物にエタノール
１５−を加え、結晶をろ取し、エタノールとクロロホル
ムの混合溶媒から再結晶すると（−）−１−シクロプロ
ピル−６゜８−ジフルオロ−７−［（６Ｓ）−１，４−
ジアザビシクロ［４，３，０コノナン−４−イル］−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸８３０
ｍｇが得られる。

融点　２１２−２１４℃ ［αコ２４°−−５４．１’　　（ｃ＝１．０６，１／
−１ＯＮＮａ０Ｈ）元素分析　Ｃｔ　ｏ　Ｈ２１Ｎ　３０］Ｆ　ｔとして計
算値：　　Ｃ，６１，６９，Ｈ，５，４４；　　Ｎ、１
０．７９実測値：　　Ｃ，６１，４１，Ｈ，５，４ｇ、
　　Ｎ、１０．５８ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ（２３）
δ：　１．１−２．６（１２１Ｔ。

ｔｎ）、　２．９５−３．８（４Ｈ，ｍ）、　３．８−
４．３（２Ｈ，ｍ）、　７．８３（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝
２Ｈｚと１２Ｈ２）、　　８．７３（ＬＨ，ｓ）実施例
２（±）−１−シクロプロビル−６，８−ジフルオロ−７
−［（６Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４゜３．
０］ノナン−４−イル］−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３〜カルボン酸 ■−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
０．４ｇと（６Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４
，３，０］ノナン０．４５ｇとをピリジン６１ｎｌに溶
解し、１００℃で２時間加熱する。減圧下で溶媒を留去
し、残留物にエタノール１０ｄを加え、結晶をろ取する
。エタノールとクロロホルムの混合溶媒から再結晶する
と（±）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
７−［（６Ｒ，５）−１１４−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノナン−４−イル］−１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸０．４ｇが得られる。

融点　２２４−２２５゜元素分析　Ｃ，。Ｈｔ　ｒ　Ｎ　３０　ｓ　Ｆ　ｔとし
て計算値：　　Ｃ，６１，６９，Ｈ，５，４４，Ｎ、１
０．７９実測値：　　Ｃ，６１，５２，Ｈ，５，３？、
　　Ｎ、１０．７１実施例３（＋）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７
−［（６Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［４，３゜０］
ノナン−４−イル］−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸ｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
０．５ｇと（６Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノナン０．４７ｇとをピリジン７威に溶解後、９
０℃で２時間加熱する。減圧下で溶媒を留去し、残留物
にエタノールを加え、結晶をろ取する。エタノール及び
エチルエーテルで洗浄後乾燥すると（＋）−１−シクロ
プロピル−６゜８−ジフルオロ−７−［（６Ｒ）−１，
４−ジアザビシクロ［４，３，０コノナン−４−イル］
−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸０．４１ｇが得られる。

融点　２１４−２１６゜［α］１７＝＋３９．８°（ｃ＝０．８０．１／ＩＯＮ
Ｎａ０Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基を示す）で表わされるキノロン化合物またはその塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基を、Ｙは反応性脱離基を示す。）で表わされる化合物
またはその塩と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物とを縮合させ、要すれば加水分解す
ることを特徴とする請求項１記載のキノロン化合物また
はその塩の製造法。
（３）キノロン化合物が１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−７−［（６Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノナン−４−イル］−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸である請求項１
記載のキノロン化合物またはその塩。
（４）キノロン化合物が１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−７−［（６Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザビシ
クロ［４，３，０］ノナン−４−イル］−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸である請求
項１記載のキノロン化合物またはその塩。
（５）キノロン化合物が１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−７−［（６Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノナン−４−イル］−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸である請求項１
記載のキノロン化合物またはその塩。
（６）請求項１記載のキノロン化合物またはその塩を含
有することを特徴とする抗菌剤。