ES2198319T3 - Compuestos de pirrolopiridacina opticamente activos. - Google Patents
Compuestos de pirrolopiridacina opticamente activos.Info
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Abstract
Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R1 es un grupo alquilo de C1-C6; R2 y R3 son cada uno de ellos de forma independiente un grupo alquilo de C1-C6; R4 es un grupo arilo de C6-C10 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de C1-C6, halógeno alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno alcoxi de C1-C6 y halógeno; y A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Description
Compuestos de pirrolopiridacina ópticamente
activos.
Esta invención hace referencia a derivados de
pirrolopiridacina ópticamente activos de fórmula (I) o a sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Esta invención se refiere además a composiciones
farmacéuticas que consisten en un derivado de pirrolopiridacina
ópticamente activo de fórmula (I) o en una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo (preferiblemente composiciones para la
prevención o tratamiento de la enfermedad ulcerativa) como un
ingrediente activo.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso
de un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula
(I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la
preparación de una composición farmacéutica (preferiblemente una
composición para la prevención o el tratamiento de la enfermedad
ulcerativa).
En otro aspecto, esta invención se refiere a un
método para la prevención o el tratamiento de la enfermedad
(preferiblemente enfermedad ulcerativa), cuyo método comprende la
administración de una cantidad efectiva de un derivado de
pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal de sangre
caliente (preferiblemente un humano) que precise de dicho
tratamiento.
En todavía otro aspecto, esta invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de
pirrolopiridacina ópticamente activos de fórmula (I) y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se ha considerado que un desequilibrio entre
factores agresivos y factores protectores frente a la membrana de
la mucosa gástrica inducen úlcera péptica. La secreción de ácido
gástrico es un factor agresivo y la supresión de la secreción de
ácido gástrico es útil en la prevención y el tratamiento de la
enfermedad. Los fármacos anticolinérgicos, los antagonistas del
receptor H2 de la histamina tales como la cimetidina y los
inhibidores de la bomba de protones tales como el omeprazol han
sido clínicamente utilizados como un inhibidor de ácido gástrico.
Aunque estos fármacos son excelentes agentes terapéuticos para la
enfermedad ulcerativa, la enfermedad puede reproducirse después del
cese de la terapia. Recientemente se ha descrito que se asocia el
Helicobacter pilori con la recurrencia de la enfermedad
ulcerativa. Actualmente se han producido algunos intentos de
utilizar un inhibidor de la secreción de ácido gástrico en
combinación con un agente antibacteriano para el tratamiento de la
enfermedad.
De acuerdo con ello podría esperarse que un
compuesto que mostrara una potente actividad de inhibición de la
secreción de ácido gástrico, una excelente actividad de protección
de la membrana de la mucosa gástrica y una potente actividad
antibacteriana frente al Helicobacter pilori sería un
excelente agente profiláctico y terapéutico para la enfermedad de
la úlcera gástrica.
Algunos derivados de pirrolopiridacina que tienen
una actividad de inhibición de la secreción de ácido gástrico y que
protegen las membranas de la mucosa gástrica han sido descritos en
las patentes WO 91/17164, WO 92/06979 y WO 93/08190. En la
solicitud de patente japonesa de número de publicación
7-247285 también se ha descrito la actividad de
algunos derivados de pirrolopiridacina frente al Helicobacter
pilori.
Los inventores han continuado una investigación
sobre las actividades farmacológicas de derivados de
pirrolopiridacina con el fin de descubrir compuestos que muestren
una potente actividad de inhibición de la secreción de ácido
gástrico, que protejan las membranas de la mucosa gástrica y que
tengan una excelente actividad antibacteriana frente al
Helicobacter pilori durante un tiempo prolongado. Se ha
demostrado que algunos derivados de pirrolopiridacina ópticamente
activos sustituidos con un grupo
trans-alquilciclopropilmetilo tienen dichas actividades y son
superiores a las del correspondiente racemato como un
medicamento.
Esta invención se refiere a derivados de
pirrolopiridacina de fórmula (I) ópticamente activos o a sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Esta invención se refiere además a composiciones
farmacéuticas que consisten en un derivado de pirrolopiridacina
ópticamente activo de fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo (preferiblemente composiciones para la
prevención o tratamiento de la enfermedad ulcerativa) como un
ingrediente activo.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso
de un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula
(I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la
preparación de una composición farmacéutica (preferiblemente una
composición para la prevención o tratamiento de la enfermedad
ulcerativa).
En otro aspecto, esta invención se refiere a un
método para la prevención o el tratamiento de la enfermedad
(preferiblemente la enfermedad ulcerativa), método que comprende la
administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un
derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal de sangre
caliente (preferiblemente un humano) que precise de dicho
tratamiento.
En todavía otro aspecto, esta invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de
pirrolopiridacina ópticamente activos de fórmula (I) y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo de la presente invención tiene la fórmula siguiente:
en
donde:
R^{1} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos de forma
independiente un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{4} es un grupo arilo de
C_{6}-C_{10} que está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido
por un alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo
de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno alcoxi de
C_{1}-C_{6} y halógeno; y
A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un
átomo de azufre.
La mitad alquilo de
C_{1}-C_{6} del grupo alquilo en las
definiciones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y del grupo
halógeno alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y halógeno alcoxi de
C_{1}-C_{6} incluido en la definición de
R^{4} es, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo,
t-butilo, pentilo o hexilo; es preferiblemente un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}; más
preferiblemente un grupo metilo o etilo y aún más preferiblemente
metilo.
El átomo de halógeno incluido en la definición de
R^{4} es, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o de yodo;
preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo y más
preferiblemente un átomo de flúor o de cloro.
El grupo arilo de
C_{6}-C_{10} en la definición de R^{4} es, por
ejemplo, un grupo fenilo o naftilo; preferiblemente un grupo
fenilo. El número de sustituyentes en el grupo arilo está
comprendido entre 1 y 5; es preferible de 1 a 3, es más preferible
1 ó 2 y 1 es el más preferible. El grupo arilo de
C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido
por alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno alcoxi de
C_{1}-C_{6} y halógeno, siendo preferido, por
ejemplo, un grupo fenilo, metilfenilo,
(trifluorometil)fenilo, metoxifenilo,
(trifluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)fenilo,
fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo,
clorofluorofenilo, diclorofenilo, trifluorofenilo, triclorofenilo,
naftilo, metilnaftilo, metoxinaftilo, fluoronaftilo, cloronaftilo o
bromonaftilo; más preferiblemente un grupo fenilo,
4-metilfenilo, 4-(trifluorometil)fenilo,
4-metoxifenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo,
4-(difluorometoxi)fenilo, 2-, 3- o
4-fluorofenilo, 2-, 3- o
4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2,4-
o 2,6-difluorofenilo,
4-cloro-2-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2,4- o 2,6-diclorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo o
2,4,6-triclorofenilo; más preferiblemente un grupo
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
4-cloro-2-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo
o 2,4-diclorofenilo; aún más preferiblemente un
grupo 4-fluorofenilo o
4-clorofenilo.
A es preferiblemente un átomo de oxígeno o un
átomo de azufre, más preferiblemente un átomo de oxígeno.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
de fórmula (I) es una sal de adición de ácido, por ejemplo, una sal
de ácido hidrohalogénico tal como el hidrofluoruro, hidrocloruro,
hidrobromuro y el hidroyoduro; un nitrato; un perclorato; un
sulfato; un fosfato; un carbonato; un alquilsulfonato de
C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido
con un átomo de flúor(s), tal como metanosulfonato,
trifluorometanosulfonato, etanosulfonato,
pentafluoroetanosulfonato, propanosulfonato, butanosulfonato,
pentanosulfonato y hexanosulfonato; un arilsulfonato de
C_{6}-C_{10} tal como bencenosulfonato y
p-toluenosulfonato; un carboxilato, tal como
acetato, propionato, butirato, benzoato, fumarato, maleato,
succinato, citrato, tartrato, oxalato y malonato; o una sal de
amino ácido tal como glutamato y aspartato; preferiblemente un
clorhidrato, sulfato o carboxilato; más preferiblemente un
clorhidrato.
El compuesto de fórmula (I) de la presente
invención o una sal del mismo puede existir como una forma de
hidrato y el alcance de la presente invención incluye la forma
hidrato.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de la
presente invención incluyen:
(1) un compuesto en donde R^{1} es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4};
(2) preferiblemente un compuesto en donde R^{1}
es un grupo metilo;
(3) un compuesto en donde R^{2} y R^{3} son
cada uno de ellos de forma independiente un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4};
(4) preferiblemente un compuesto en donde R^{2}
y R^{3} son cada uno de ellos grupos metilo;
(5) un compuesto en donde R^{4} es un grupo
fenilo sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre
el grupo constituido por alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno alcoxi de
C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro y bromo;
(6) preferiblemente un compuesto en donde R^{4}
es un grupo fenilo sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por metilo,
trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluoro,
cloro y bromo;
(7) más preferiblemente un compuesto en donde
R^{4} es un grupo fenilo sustituido en las posiciones 2-, 4- y/o
6- con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido
por fluoro y cloro,
(8) aún más preferiblemente un compuesto en donde
R^{4} es un grupo fenilo sustituido en la posición 4- con un
sustituyente seleccionado entre fluoro o cloro o un grupo fenilo
sustituido en las posiciones 2- y 4- con dos sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por fluoro y cloro;
(9) un compuesto en donde A es un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre; y/o
(10) más preferiblemente un compuesto en donde A
es un átomo de oxígeno.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) también
incluyen compuestos en donde R^{1} está seleccionado entre el
grupo constituido por (1) y (2), R^{2} y R^{3} están
seleccionados entre el grupo constituido por (3) y (4), R^{4}
está seleccionado entre el grupo constituido por (5), (6), (7) y (8)
y A está seleccionado entre el grupo constituido por (9) y
(10).
Dichos compuestos incluyen, por ejemplo,
(11) un compuesto en donde R^{1} es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4}, R^{2} y R^{3} son
cada uno de ellos de forma independiente grupos alquilo de
C_{1}-C_{4}, R^{4} es un grupo fenilo
sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo constituido por alquilo de C_{1}-C_{4},
halógeno alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno alcoxi de
C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro y bromo, y A es un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
(12) preferiblemente un compuesto en donde
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos
grupos metilo, R^{4} es un grupo fenilo sustituido con entre 1 y
3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por
metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
fluoro, cloro y bromo, y A es un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
(13) más preferiblemente un compuesto en donde
R^{1} es un grupo metilo, R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos
grupos metilo, R^{4} es un grupo fenilo sustituido en las
posiciones 2-, 4- y/o 6- con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por fluoro y cloro, y A es un átomo de
oxígeno; y
(14) aún más preferiblemente un compuesto en
donde R^{1} es un grupo metilo, R^{2} y R^{3} son cada uno de
ellos grupos metilo, R^{4} es un grupo fenilo sustituido en la
posición 4- con un sustituyente seleccionado entre fluoro o cloro o
un grupo fenilo sustituido en las posiciones 2- y 4- con dos
sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro y
cloro, y A es un átomo de oxígeno.
\newpage
La Tabla 1 ejemplifica de forma típica los
compuestos preferidos de fórmula (I).
Número del compuesto ejemplificado | A | R^{4} |
1 | O | Ph |
2 | O | 2-FPh |
3 | O | 3-FPh |
4 | O | 4-FPh |
5 | O | 2,4-diFPh |
6 | O | 2,6-diFPh |
7 | O | 2,4,6-triFPh |
8 | O | 2-ClPh |
9 | O | 4-ClPh |
10 | O | 2,4-diClPh |
11 | O | 2,4,6-triClPh |
12 | O | 4-MePh |
13 | O | 4-CF_{3}Ph |
14 | O | 4-OMePh |
15 | O | 4-OCHF_{2}Ph |
16 | O | 2-Cl-6-FPh |
17 | O | 2-Cl-4-FPh |
18 | O | 4-Cl-2-FPh |
19 | S | Ph |
20 | S | 2-FPh |
TABLA 1
(continuación)
Número del compuesto ejemplificado | A | R^{4} |
21 | S | 4-FPh |
22 | S | 2,4-diFPh |
23 | S | 2,4,6-triFPh |
24 | S | 4-ClPh |
25 | S | 2,4-diClPh |
26 | S | 2,4,6-triClPh |
27 | S | 4-CF_{3}Ph |
28 | S | 2-Cl-4-FPh |
29 | S | 4-Cl-2-FPh |
30 | NH | Ph |
31 | NH | 4-FPh |
32 | NH | 2,4-diFPh |
33 | NH | 2,4,6-triFPh |
34 | NH | 4-ClPh |
35 | NH | 2,4-diClPh |
36 | NH | 4-CF_{3}Ph |
37 | NH | 2-Cl-4-FPh |
38 | NH | 4-Cl-2-FPh |
39 | O | 4-OCF_{3}Ph |
40 | O | 3-ClPh |
41 | O | 4-BrPh |
42 | O | 2,6-diClPh |
43 | S | 4-OCF_{3}Ph |
44 | S | 4-OCHF_{2}Ph |
45 | S | 3-FPh |
46 | S | 2-ClPh |
47 | S | 4-BrPh |
48 | S | 2,6-diFPh |
49 | S | 2,6-diClPh |
50 | NH | 4-OCF_{3}Ph |
51 | NH | 2-FPh |
TABLA 1
(continuación)
Número del compuesto ejemplificado | A | R^{4} |
52 | NH | 2-ClPh |
53 | NH | 2,6-diFPh |
54 | NH | 2,6-diClPh |
55 | NH | 2,4,6-triClPh |
En la Tabla 1, los símbolos Me y Ph significan
los grupos metilo y fenilo respectivamente.
Los compuestos preferidos en la Tabla 1 son
aquellos del número de compuesto de ejemplificación 1, 2, 4, 5, 7,
9, 10, 11, 13, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 28, 29, 30, 31, 32,
34, 37 y 38;
los compuestos más preferidos son los 1, 4, 5, 7,
9, 10, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 31, 32 y 34;
los compuestos aún más preferidos son los 4, 5,
9, 10, 21, 22 y 24; y
los compuestos más preferidos de todos son
4 :
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-
metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina;
5 :
7-(2,4-difluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-
metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina;
y
9 :
7-(4-clorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-
metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina.
Los derivados de pirrolopiridacina de fórmula (I)
pueden ser preparados por el método ilustrado en el siguiente
esquema de reacción.
En las fórmulas de los compuestos en el anterior
esquema de reacción, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A son tal
como se han definido anteriormente, R^{5} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, R^{6} es un átomo de hidrógeno o
un grupo formilo, X es un átomo de halógeno (preferiblemente un
átomo de cloro, bromo o de yodo) o un grupo alcanosulfoniloxi de
C_{1}-C_{6} o un grupo arilsulfoniloxi de
C_{6}-C_{10} tal como metanosulfoniloxi,
etanosulfoniloxi, butanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi,
toluenosulfoniloxi y naftalenosulfoniloxi (preferiblemente un grupo
metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o
p-toluenosulfoniloxi) y Y es un átomo de halógeno
(preferiblemente un átomo de cloro, bromo o de yodo).
La etapa 1, en la que se prepara un compuesto de
fórmula (IV), se consigue por reacción de un compuesto de fórmula
(II) con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente inerte en
presencia de una base. Cuando R^{6} es un átomo de hidrógeno,
esta reacción está seguida por la formulación del producto de
reacción.
La base utilizada en la reacción del compuesto de
fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) es, por ejemplo, un
hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro sódico
o hidruro potásico; una amida de metal alcalino tal como amida de
litio, amida de sodio o amida de potasio; un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato
de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de
litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o
tert-butóxido potásico; un derivado de amina
orgánica tal como trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, N-etilmorfolina, piridina,
picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN);
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano(DABCO)
o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU); es preferiblemente un hidruro de metal alcalino
(especialmente hidruro de sodio) o un alcóxido de metal alcalino
(especialmente tert-butóxido de potasio).
El disolvente inerte en la etapa 1 no está
limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción
y pueda disolver los productos de partida hasta una cierta
extensión. Dicho disolvente es, por ejemplo, un hidrocarburo
alifático tal como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un
hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un
halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éter tal como dietil éter, diisopropil éter,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilen glicol dimetil
éter; una cetona tal como acetona, metil etil cetona, metilo
isobutil cetona, isoforona o ciclohexanona; una amida tal como
formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona
o triamida del ácido hexametilfosfórico; un sulfóxido tal como
dimetilsulfóxido o sulfolano; o mezclas de los mismos; y es
preferiblemente un éter (especialmente tetrahidrofurano o
dioxano).
La temperatura de reacción de la etapa 1 está
normalmente comprendida dentro del intervalo de 0ºC a 250ºC
(preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 150ºC). El tiempo
de reacción de la etapa 1 depende de la temperatura de la reacción
y similares y está comprendido en el intervalo de 1 minuto a 50
horas (preferiblemente entre 10 minutos y 30 horas).
Puede añadirse a la mezcla de reacción una sal de
amonio cuaternario tal como el cloruro de benciltrimetilamonio,
cloruro de tetrabutilamonio o bromuro de tetrabutilamonio o un éter
corona tal como el 18-corona-6 o el
dibenzo-18-corona-6
con el fin de llevar a cabo la reacción de forma efectiva.
Cuando R^{6} es hidrógeno, la subsiguiente
formilación del producto obtenido por la reacción del compuesto de
fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) se consigue por
reacción del producto con un reactivo de Vilsmeier en presencia o
ausencia de un disolvente inerte.
El reactivo de Vilsmeier es conocido en el estado
de la técnica de la química y es, por ejemplo, una combinación de
un reactivo de halogenación y dimetilformamida tal como oxicloruro
de fósforo-dimetilformamida, oxibromuro de
fósforo-dimetilformamida o cloruro de
oxalilo-dimetilformamida, y es preferiblemente
oxicloruro de fósforo-dimetilformamida.
El disolvente inerte en la reacción de Vilsmeier
no está limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la
reacción y pueda disolver los productos de partida hasta una cierta
extensión. Dicho disolvente es, por ejemplo, un hidrocarburo
aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un
halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éter tal como dietil éter, diisopropil éter,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil
éter; o una amida tal como dimetilformamida, y es preferiblemente
un halógeno-hidrocarburo (especialmente cloruro de
metileno, cloroformo o dicloroetano).
La temperatura de reacción para la reacción de
Vilsmeier está normalmente comprendida dentro del intervalo de
-20ºC a 150ºC (preferiblemente entre 0ºC y 100ºC). El tiempo de
reacción depende de la temperatura de la reacción y similares y
está comprendido en el intervalo de 15 minutos a 12 horas
(preferiblemente entre 30 minutos y 5 horas).
La etapa 2, en la que se prepara un compuesto de
fórmula (V), se lleva a cabo por reacción de un compuesto de
fórmula (IV) con hidrazina o un hidrato de la misma en un
disolvente inerte.
El disolvente inerte utilizado en la etapa 2 no
está limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la
reacción y pueda disolver los productos de partida hasta una cierta
extensión. Dicho disolvente es, por ejemplo, un éter tal como
dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano o dietilen glicol dimetil éter; un alcohol tal como
metanol, etanol, propanol o isopropanol; un hidrocarburo aromático
tal como benceno, tolueno o xileno; un ácido carboxílico tal como
ácido acético o ácido propiónico; una amida tal como formamida,
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona
o hexametilfosforotriamida; una amina tal como trietilamina o
piridina; agua; o mezclas de los mismos, y es preferiblemente un
alcohol (especialmente etanol) o un ácido carboxílico
(especialmente ácido acético).
La temperatura de reacción de la etapa 2 está
normalmente comprendida dentro del intervalo de -50ºC a 150ºC
(preferiblemente entre -10ºC y 120ºC). El tiempo de reacción de la
etapa 2 depende de la temperatura de la reacción y similares y está
comprendido en el intervalo de 10 minutos a 12 horas
(preferiblemente entre 30 minutos y 5 horas).
La etapa 3, en la que se prepara un compuesto de
fórmula (VI), se lleva a cabo por reacción de un compuesto de
fórmula (V) con un reactivo de halogenación en presencia o ausencia
de un disolvente inerte.
El reactivo de halogenación en esta etapa es, por
ejemplo, oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, cloruro de
tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de
fósforo o pentabromuro de fósforo, preferiblemente oxicloruro de
fósforo o cloruro de tionilo. En esta etapa puede utilizarse un
gran exceso del reactivo de halogenación.
El disolvente inerte en la etapa 3 no está
limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción
y pueda disolver los productos de partida hasta una cierta
extensión. Dicho disolvente es, por ejemplo, un hidrocarburo
aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un
halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; un éter tal como dietil éter, diisopropil éter,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilen glicol dimetil
éter; una amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o
N-metil-2-pirrolidona;
o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido; y es preferiblemente un
halógeno-hidrocarburo (especialmente cloruro de
metileno o dicloroetano).
La temperatura de reacción de la etapa 3 está
normalmente comprendida dentro del intervalo de 0ºC a 150ºC
(preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 120ºC). El tiempo
de reacción de la etapa 3 depende de la temperatura de la reacción
y similares y está comprendido en el intervalo de 30 minutos a 12
horas (preferiblemente entre 1 hora y 6 horas).
Puede añadirse a la mezcla de reacción un
derivado de amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, N-etilmorfolina, piridina,
picolina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina con
el fin de llevar a cabo la reacción de forma efectiva.
La etapa 4, en la que se prepara un compuesto
deseado de fórmula (I) de la presente invención, esto se consigue
por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de
fórmula (VII) en presencia de una base en un disolvente inerte en
un procedimiento similar al descrito en la etapa 1.
Cada producto deseado de las etapas 1, 2, 3, y 4
puede ser aislado por procedimientos convencionales a partir de la
mezcla de reacción. Por ejemplo, puede obtenerse 1) por filtración
de la mezcla de reacción cuando existen materiales insolubles en la
mezcla de reacción, seguido por evaporación del disolvente del
filtrado; o por 1) concentración de la mezcla de reacción, 2)
reparto del residuo entre agua y un disolvente orgánico inmiscible
en agua apropiado, 3) secado del extracto sobre sulfato magnésico
anhidro y similares, seguido por 4) concentración del extracto. El
compuesto deseado es purificado además, en el caso en que sea
necesario, por los procedimientos convencionales tales como
recristalización, cromatografía de columna y similares.
El compuesto ópticamente activo deseado
(configuración 1S y 2S) también puede ser preparado por resolución
óptica del producto racémico (la forma racémica del compuesto de
cualquiera de las fórmulas (I), (IV), (V) o (VI)), que es obtenido
por el mismo procedimiento utilizando el compuesto racémico de
fórmula (IIIa) (una mezcla de la configuración 1S,2S y 1R,2R) en la
etapa 1 en lugar del compuesto ópticamente activo de fórmula
(III).
Puede seleccionarse de forma apropiada un método
de resolución óptica a partir de los procedimientos convencionales,
por ejemplo, cromatografía de columna para la resolución óptica,
cristalización preferencial, o resolución de las sales
diastereoméricas.
El compuesto de fórmula (I) puede ser convertido
en su sal farmacéuticamente aceptable por tratamiento con un ácido.
Por ejemplo, puede ser obtenido por reacción del compuesto de
fórmula (I) con un ácido en un disolvente inerte (un disolvente
preferido es un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano o
dioxano; un alcohol tal como metanol, etanol o propanol; o un
halógeno- hidrocarburo tal como cloruro de metileno o cloroformo)
durante entre 5 minutos y 1 hora, seguido por concentración.
Los compuestos de partida de fórmulas (II), (III)
y (IIIa) son conocidos o preparados por métodos conocidos para un
experto en la materia (por ejemplo, en la publicación de la
solicitud de patente japonesa Hei 7-247285,
Monatschefte fur Chemie 104, 925 (1973), J. Chem. Soc.
Perkin. Trans. II 287 (1979) y similares).
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención
muestran una potente actividad de inhibición de la secreción de
ácido gástrico, actividad de protección de las membranas de la
mucosa y una potente actividad antibacteriana frente al
Helicobacter pilori y excelentes propiedades como
medicamento. Los compuestos de fórmula (I) son útiles como un
medicamento, especialmente como un agente profiláctico o
terapéutico (preferiblemente terapéutico) para las enfermedades
ulcerativas tales como la úlcera péptica, la úlcera gástrica aguda
o crónica, gastritis, esofagitis de reflujo, trastorno de reflujo
gastroesofageal, dispepsia, hiperacidez gástrica o síndrome de
Zollinger-Ellison, y como un agente profiláctico o
terapéutico (preferiblemente terapéutico) para las infecciones
bacterianas que provienen del Helicobacter pilori.
Cuando se utiliza como un medicamento,
especialmente como un agente profiláctico o terapéutico para las
enfermedades descritas anteriormente, puede administrarse un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo (el ingrediente activo) solo o puede estar presente como
parte de una formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica
es preparada por mezcla del ingrediente activo con excipientes
apropiados farmacéuticamente aceptables, diluyentes y similares,
seguido por formulación en la forma de comprimidos, cápsulas,
gránulos, polvos o jarabes y similares para la administración oral o
en la forma de inyecciones y similares para la administración
parenteral (preferiblemente la administración oral).
La producción de dichas formulaciones
farmacéuticas se lleva a cabo de acuerdo con las técnicas generales
conocidas por los expertos en la materia, utilizando aditivos tales
como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un
lubricante, un estabilizante, un corrector, un diluyente y un
disolvente para inyecciones.
El excipiente es, por ejemplo, un derivado de
azúcar tal como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; un
derivado de almidón tal como almidón de maíz, almidón de patata,
\alpha-almidón, dextrina o carboximetil almidón;
un derivado de celulosa tal como celulosa cristalina, hidroxipropil
celulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetil celulosa,
carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio o
carboximetil celulosa de sodio con puentes internos; goma arábica;
dextrano; pululano; un derivado de silicato tal como anhídrido de
ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético o
meta-silicato de aluminato de magnesio; un derivado
fosfato tal como fosfato cálcico; un derivado de carbonato tal como
carbonato de calcio; o un derivado de sulfato tal como sulfato de
calcio; y similares.
El aglutinante es, por ejemplo, uno de los
excipientes anteriormente descritos; gelatina;
polivinilpirrolidona; macrogol (nombre comercial) y similares.
El desintegrante es, por ejemplo, uno de los
excipientes anteriormente descritos, un almidón modificado
químicamente o un derivado de celulosa tal como croscaramelosa de
sodio, carboximetil almidón de sodio o polivinilpirrolidona con
puentes; y similares.
El lubricante es, por ejemplo, talco; ácido
esteárico; una sal metálica de ácido esteárico tal como estearato
de calcio o estearato de magnesio; silica coloidad; una cera tal
como goma de abeja y esperma de ballena; ácido bórico; glicol; un
ácido carboxílico tal como ácido fumárico o ácido adípico; un
carboxilato de sodio tal como benzoato sódico; un sulfato tal como
sulfato sódico; leucina; un laurilsulfato tal como laurilsulfato de
sodio y laurilsulfato de magnesio; un derivado de ácido silícico
tal como anhídrido de ácido silícico o hidrato de ácido silícico;
uno de los derivados de almidón descritos anteriormente en relación
con los excipientes; y similares.
El estabilizante es, por ejemplo, un derivado de
p-hidroxibenzoato tal como el metilparaben y el
propilparaben; un alcohol tal como clorobutanol, alcohol bencílico
o feniletil alcohol; cloruro de benzalconio; un derivado de fenol
tal como fenol o cresol; timerosal; ácido dehidroacético; ácido
sórbico; y similares.
El corrector es, por ejemplo, un edulcorante,
acidulante o aromatizante, que se utilice de forma convencional; y
similares.
El disolvente para inyección es, por ejemplo,
agua, etanol, glicerina y similares.
Los niveles de dosis adecuados dependerán de la
condición de la enfermedad, la edad del paciente y similares, pero
los niveles de dosis típicos para un ingrediente activo de la
presente invención están comprendidos entre 1 mg (preferiblemente 5
mg) y 1000 mg (preferiblemente 500 mg) para la administración oral
y entre 0,1 mg (preferiblemente 1 mg) y 500 mg (preferiblemente 300
mg) para la administración intravenosa por unidad de dosis, por
día, para un humano adulto, respectivamente. Las dosis descritas
anteriormente son administradas de forma preferible entre una y
seis veces al día, dependiendo de la condición de la
enfermedad.
Los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Ensayo y
Ejemplos de Formulación pretenden ilustrar de forma adicional la
presente invención y no pretenden limitar el alcance de la
invención.
Se añadió tert-butóxido potásico
(3,94 g, 35,1 mol) a una solución de
3-formil-4,5-dimetilpirrol-2-carboxilato
de metilo (5,79 g, 31,9 mol) y
18-corona-6 (0,41 g, 1,55 mol) en
tetrahidrofurano (130 ml) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora. Después de la adición gota a gota durante
30 minutos de bromuro de
(1S,2S)-2-metilciclopropilmetilo
(5,71 g, 38,3 mol) sobre la mezcla de reacción a 50ºC, se calentó
la mezcla a reflujo durante 3 horas. A continuación se añadieron
además a la mezcla tert-butóxido potásico (0,36 g,
3,22 mol) y bromuro de
(1S,2S)-2-metilciclopropilmetilo
(0,48 g, 3,21 mol) y esta mezcla se calentó durante 1 hora. Se
introdujo la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con
etilo acetato. Se lavó el extracto con agua y solución acuosa
saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente a vacío y se
obtuvo el compuesto deseado (8,26 g, 100%) como un aceite de pálido
marrón.
Espectro de masas (CI, m/z): 250 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,25
(dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,48 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H),
0,71-0,80 (m,1H), 0,82-0,89 (m,1H),
1,00 (d; J = 6Hz, 3H), 2,20 (s,3H), 2,26 (s,3H), 3,89 (s,3H), 4,25
(d;J = 7Hz, 2H), 10,43 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}=
+17.6º (c = 1,02, EtOH).
Se añadió hidrato de hidracina (1,92 g, 38,4 mol)
sobre una solución de 3-
formil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato
de metilo (7,96 g, 31,9 mol) en ácido acético (38 ml) y se agitó la
mezcla a 90ºC durante 1 hora. Después de este tiempo, se enfrió la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se introdujo en agua
helada y se filtró. Se lavaron los cristales del crudo con agua y
se disolvieron en una mezcla de cloroformo y metanol (9:1). Se
separó la capa orgánica, se lavó con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. Se eliminó el disolvente a vacío y se añadió sobre
el residuo una mezcla de tolueno y hexano. Se recogió el precipitado
por filtración para proporcionar el compuesto deseado (7,02 g,
95,0%) como un polvo blanco con pálido color amarillo.
Espectro de masas (CI, m/z): 232 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,22
(dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,64 (dt, J = 8Hz, 5Hz,1H),
0,86-0,95 (m, 2H), 0,98 (d; J = 5Hz, 3H), 2,21
(s,3H), 2,35 (s,3H), 4,44 (d; J = 7Hz, 2H), 8,05 (s,1H), 9,97
(s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}=
+11,2º (c = 0,50, EtOH).
Se añadió oxicloruro de fósforo (55 ml, 590 mol)
sobre 2,3-dimetil-1-[(1S,
2S)-2-metilciclopropilmetil]-6,7-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona
(6,95 g, 30,1 mol) y se agitó la mezcla a 90ºC durante 3,5 horas.
Después de este tiempo se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se introdujo gota a gota en agua helada. Se
neutralizó la solución acuosa con una solución acuosa de hidróxido
de sodio 5N y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó el
extracto con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y a
continuación se concentró a vacío. Se añadió hexano al
residuo y se recogió el precipitado por filtración para
proporcionar el compuesto deseado (6,90 g, 92,0%) como un polvo de
color amarillo pálido.
Espectro de masas (CI, m/z): 250 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,29
(dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,54 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H),
0,73-1,02 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,44
(d; J = 6Hz, 2H), 9,15 (s, 1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}=
+12.3º (c = 1,01, EtOH).
Se añadió gota a gota una solución de
p-fluorobencil alcohol (1,45 g, 11,5 mol) en
tetrahidrofurano (2 ml) sobre una solución de hidruro de sodio (0,26
g, 10,8 mol) en tetrahidrofurano (6 ml) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una
solución de
7-cloro-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina
(2,50 g, 10,0 mol) en tetrahidrofurano (13 ml) sobre la mezcla de
reacción y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Después
de este tiempo se introdujo la mezcla de reacción en agua helada y
se extrajo con etilo acetato. Se lavó el extracto con solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y a continuación se concentró a vacío. Se añadió
hexano sobre el residuo, y se recogió el precipitado por filtración
y a continuación se recristalizó de una mezcla de acetato de etilo
y hexano para proporcionar el compuesto del título (2,25 g, 66,4%)
como cristales de color marrón pálido.
Punto de fusión: 114-115ºC
Espectro de masas (CI, m/z): 340 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,14
(dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,39 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H),
0,59-0,65 (m,1H), 0,76-0,85 (m,1H),
0,89 (d; J = 6Hz,3H), 2,26 (s,3H), 2,36 (s,3H), 4,13 (dd; J = 15Hz,
7Hz,1H), 4,27 (dd; J = 15Hz, 6Hz,1H), 5,63 (d; J = 12Hz,1H), 5,68
(d; J = 12Hz,1H), 7,05-7,12 (m,2H),
7,47-7,52 (m,2H), 8,96 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
+17.9º (c = 0,50, EtOH).
Se añadió tert-butóxido de
potasio (18,33 g, 164 mol) sobre una solución de
4,5-dimetilpirrol-2-carboxilato
de metilo (25,02 g, 163 mol) y
18-corona-6 (3,19 g, 12,1 mol) en
tetrahidrofurano (150 ml) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora. Sobre esta mezcla se añadió una solución de
bromuro de
(E)-2-metilciclopropilmetilo
(racemato, 12,70 g, 85,2 mol) y se calentó la mezcla a reflujo
durante 7 horas. Después de este tiempo se introdujo la mezcla de
reacción en agua helada y se extrajo con etilo acetato. Se lavó el
extracto con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se concentró
a vacío. Se cromatografió el residuo en una columna
utilizando tolueno como eluyente para proporcionar el compuesto
deseado (racemato, 13,50 g, 71,6%) como un aceite marrón.
Espectro de masas (CI, m/z): 222 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,20
(dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,48 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H),
0,67-0,93 (m,2H), 0,98 (d; J = 6Hz, 3H), 2,01 (s,
3H), 2,18 (s, 3H), 3,76 (s,3H), 4,21 (d; J = 7Hz, 2H), 6,76
(s,1H).
Se purificó
(E)-4,5-dimetil-1-(2-metilciclopropilmetil)pirrol-2-carboxilato
de metilo (10 g) por cromatografía líquida de alta presión en una
columna (CHIRALCEL OJ (50\phi x 500mm), un producto de Daicel
Chemical Industries, Ltd.) utilizando como eluyente
hexano/2-propanol = 1000/1 a 25 ml por minuto para
proporcionar el compuesto del título [forma (S,S)] (3,33 g) y el
compuesto [forma (R,R)] (3,97 g), que es la antipoda del compuesto
[forma (S,S)].
Compuesto [forma (S,S)]:
Espectro de masas (CI, m/z): 222 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,20
(dt; J = 8Hz, 5Hz, 1H), 0,48 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H),
0,66-0,80 (m,1H), 0,82-0,91 (m,1H),
0,98 (d; J = 6Hz, 3H), 2,01 (s,3H), 2,18 (s,3H), 3,76 (s,3H), 4,21
(d; J = 7Hz, 2H), 6,76 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
+176º (c = 1,00, EtOH).
Compuesto [forma (R,R)]:
Espectro de masas (CI, m/z): 222 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,20
(dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,48 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H),
0,66-0,80 (m,1H), 0,82-0,91 (m,1H),
0,98 (d; J = 6Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,77 (s, 3H),
4,21(d; J = 7Hz, 2H), 6,76 (s, 1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-17.0º (c = 1,01, EtOH).
Se añadió oxicloruro de fósforo (2,15 g, 14 mmol)
sobre una solución de dimetilformamida (1,10 g, 15 mmol) en tolueno
(2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadió sobre esta mezcla una solución de
4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato
de metilo (2,21 g, 10 mmol) en tolueno (6 ml) y a continuación se
calentó la mezcla a 80ºC durante 10 horas. Después de este tiempo,
se introdujo la mezcla de reacción en agua y se neutralizó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separó la capa
orgánica y se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se concentró a
vacío. Se cromatografió el residuo en una columna utilizando
como eluyente acetato de etilo/hexano = 10/1 para proporcionar el
compuesto del título (1,95 g, 78,2%) como un aceite de color
amarillo pálido.
Se llevó a cabo una reacción de un modo similar
al descrito en el Ejemplo 1 utilizando bromuro de
(E)-2-metilciclopropilmetilo
(racemato) en lugar de bromuro de
(1S,2S)-2-metilciclopropilmetilo
para proporcionar el compuesto deseado (56%).
Punto de fusión: 120-122ºC
Espectro de masas (CI, m/z): 340 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,14
(dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,39 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H),
0,59-0,65 (m,1H), 0,76-0,85 (m,1H),
0,89 (d; J = 6Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,13 (dd; J =
15Hz, 7Hz,1H), 4,27 (dd; J = 15Hz, 6Hz,1H), 5,63 (d; J = 12Hz,1H),
5,68 (d; J = 12Hz,1H), 7,05-7,12 (m, 2H),
7,47-7,52 (m, 2H), 8,96 (s,1H).
Se purificó la
7-(4-Fluorobenciloxi)-1-[(E)-2-metilciclopropilmetil]-2,3-
dimetilpirrolo[2,3-d]piridacina
(racemato, 25 g) por cromatografía líquida de alta presión en una
columna (CHIRALCEL OJ (50\phi x 500mm), un producto de Daicel
Chemical Industries, Ltd.) utilizando como eluyente hexano/etanol =
90/10 a 25 ml por minuto y se recristalizó de etilo acetato para
proporcionar el compuesto del título [forma (S,S)] (8,54 g) y el
compuesto [forma (R,R)] (7,60 g), que es la antípoda del compuesto
[forma (S,S)].
Compuesto [forma (S,S)]:
Punto de fusión: 114-115ºC
Espectro de masas (CI, m/z): 340 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,14
(dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,39 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H),
0,59-0,65 (m,1H), 0,76-0,85 (m,1H),
0,89 (d; J = 6Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,13 (dd; J =
15Hz, 7Hz, 1H), 4,27 (dd; J = 15Hz, 6Hz,1H), 5,63 (d; J = 12Hz,1H),
5,68 (d; J = 12,2Hz,1H), 7,05-7,12 (m,2H),
7,47-7,52 (m,2H), 8,96 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
+19.0º (c = 0,99, MeOH).
Compuesto [forma (R,R)]:
Punto de fusión: 114-115ºC
Espectro de masas (CI, m/z): 340 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,15
(dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,39 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H),
0,58-0,66 (m,1H), 0,78-0,85 (m,1H),
0,89 (d; J = 6Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,13 (dd; J =
15Hz, 7Hz,1H), 4,27 (dd; J = 15Hz, 6Hz,1H), 5,63 (d; J = 12Hz,1H),
5,68 (d; J = 12Hz,1H), 7,06-7,11 (m,
2H),7,49-7,52 (m, 2H), 8,97 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-18,8º (c = 0,98, MeOH).
Ejemplo de ensayo
1
Se preparó una fracción de microsomas de acuerdo
con el método de Sachs, y col. [J. Bio., Chem., 251, 7690
(1976)] por homogeneización de una capa de mucosa gástrica recién
obtenida de cerdo y a continuación se sometió el homogeneizado a
una ultra centrifugación por gradiente de densidad utilizándose como
una preparación de protón\cdot potasio-adenosin
trifosfatasa. Se añadió una solución (10 \mul) de un compuesto de
ensayo disuelto en dimetil sulfóxido sobre 0,75 ml de un tampón de
70 mM tris-ácido clorhídrico (5 mM cloruro de magnesio, 20 mM de
cloruro de potasio, pH = 6,85) conteniendo entre 30 y 80 \mug/ml,
en términos de una concentración de proteína, de una preparación de
la enzima. Se incubó la mezcla con una agitación de 200 revol/min a
37ºC durante 45 minutos. Se inició la reacción enzimática por
adición de 0,25 ml de una solución 8 mM de adenosin trifosfato
disódico. Después se continuó esta reacción enzimática durante 20
minutos, se añadió 1 ml de una solución de ácido tricloroacético al
10% - carbón activo (100 mg) para finalizar la reacción. Se
centrifugó la mezcla de reacción (a 4ºC y 3000 rpm) durante 15
minutos. Se sometió elácido fosfórico inorgánico formado por la
hidrólisis del adenosin trifosfato en el sobrenadante a
colorimetría por el método de Yoda, y col. [Biochem. Biophys, Res.
Commun., 40, 880 (1970)]. También se midió la cantidad de
ácido fosfórico inorgánico en la mezcla de reacción libre de cloruro
potásico. Restando esta cantidad de la cantidad de ácido fosfórico
inorgánico en presencia del cloruro potásico, se determinó la
actividad de la protón\cdot potasio-adenosin
trifosfatasa. Se determinó un porcentaje de inhibición (%) a partir
del valor activo del control y del valor activo del compuesto del
ensayo a cada concentración, con lo que se determinó una
concentración inhibitoria del 50% (IC_{50} \mug/ml) frente a la
protón\cdot potasio-adenosin trifosfatasa. Como
resultado, el compuesto del Ejemplo 1 tuvo una concentración
inhibitoria al 50% (IC_{50}) no mayor que 0,1 \mug/ml, mostrando
una excelente actividad.
Ejemplo de ensayo
2
Se evaluó la actividad antibacteriana del
compuesto de la invención mediante la utilización de las cepas de
Helicobacter pilori 9470, 9472 y 9474 y se determinó la MIC
(Concentración Inhibitoria Mínima) del compuesto de la invención
frente al Helicobacter pilori.
Se cultivó el Helicobacter pilori por
cultivo en placas durante 4 días. Se preparó un medio por
disolución de Brain Heart Infusion Agar (producto de Difco
Laboratories) en una cantidad prescrita de agua destilada,
esterilizando en un autooclave, adicionando sangre de equino
(producto de Nippon Seibutsu Zairyo) para dar su concentración del
7% y a continuación solidificando la mezcla.
Se suspendió, bajo condiciones microaerofílicas,
el Helicobacter pilori que había sido cultivado a 37ºC
durante 4 días en una solución salina fisiológica para obtener su
contaje viable de aproximadamente 10^{8} CFU/ml. A continuación
se diluyó la suspensión a 100 veces y se inoculó una parte de la
suspensión diluida en un medio para la determinación de la MIC. El
medio utilizado para la determinación de la MIC tiene la misma
composición que el medio de precultivo. Se disolvió un compuesto de
esta invención en dimetil sulfóxido (DMSO) y y se hicieron
diluciones en serie de dos veces con agua esterilizada. Después de
mezclar la solución y el medio en una relación de 1:99, se utilizó
un producto solidificado en la placa de Petri como un medio para la
determinación de la MIC. Se cultivó, de un modo similar al utilizado
para el precultivo, Helicobacter pilori a 37ºC durante 3
días bajo condiciones microaerofílicas. Después de la finalización
del cultivo, se observó de forma visual el crecimiento de las
bacterias en la parte inoculada. La concentración mínima de un
compuesto de esta invención a la que no se observó crecimiento de
bacteria fue designada como MIC (\mug/ml). El compuesto de
Ejemplo 1 mostró una excelente actividad antibacteriana, es decir,
su MIC no fue mayor de 12,5 \mug/ml.
Ejemplo del ensayo
3
Después de mantener en ayunas toda la noche a
grupos de ratones, consistiendo cada grupo en entre 3 y 5 ratones,
se sometieron a una incisión abdominal por la línea central e se
ligó su piloro bajo anestesia con éter. Se devolvió el estómago y
el duodeno a sus posiciones originales en el cuerpo, seguido por el
cerrado en la parte de la incisión abdominal. Se suspendió una
cantidad predeterminada de un compuesto de ensayo en una solución
acuosa conteniendo un 0,5% de carboximetilcelulosa de sodio y un
0,4% de Tween 80 (Polisorbato 80). Se administró de forma oral la
suspensión resultante a los ratones. Como control, se administró de
forma oral una suspensión acuosa (disolvente de la suspensión)
conteniendo un 0,5% de carboximetilcelulosa y 0,4% de Tween 80
(Polisorbato 80) a otros ratones. Cuatro horas después de la
administración del compuesto del ensayo o del disolvente de
suspensión, se sacrificaron los ratones por inhalación de CO_{2}
gas. Se sometieron a una incisión abdominal para eliminar su
estómago. Se recogió el contenido del estómago en un tubo de
centrífuga de vidrio graduado. Después de la centrifugación, se
midió la cantidad (ml) del sobrenadante y la cantidad (ml) del
precipitado. El precipitado que excedía la cantidad de 0,5 ml se
contempló como coprofago y se eliminó de los datos. Se introdujo el
sobrenadante (100 \mul) en un tubo de ensayo. Se añadió agua
destilada (4 ml) a la solución, y se valoró la solución a pH 7,0
con hidróxido sódico 0,01 N. Se valoró de forma similar una
solución con concentración de ácido estándar obtenida por adición de
4 ml de agua destilada a 100 \mul de ácido clorhídrico 0,1 N. La
concentración de ácido del jugo gástrico (mEq/l), la producción de
ácido gástrico (AO, \muEq/hr) y el porcentaje de inhibición (%)
fueron calculados de acuerdo con las siguientes ecuaciones:
Concentración de ácido del jugo gástrico (mEq/l)
= A/B \times 100
A: cantidad (ml) de hidróxido sódico requerido
para la valoración de 100 \mul de sobrenadante
B: cantidad (ml) de hidróxido sódico requerido
para la valoración de 100 \mul de ácido clorhídrico 0,1 N
Producción de ácido gástrico (AO, \muEq/hr) =
cantidad (ml) de sobrenadante del jugo gástrico \times
concentración de ácido del jugo gástrico (mEq/l)/4
Porcentaje de inhibición (%) =
(C-D)/C \times 100
C: AO (\muEq/hr) del grupo al que se administró
el disolvente de la suspensión
D: AO (\muEq/hr) del grupo al que se administró
el compuesto del ensayo
Se determinó una dosis inhibitoria del 50%
(ID_{50} mg/kg) a partir de una curva
dosis-porcentaje de inhibición en la que se
representó un porcentaje de inhibición a cada dosis (0,3 mg/kg, 1
mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg) frente a la dosis logarítmica de acuerdo
con los mínimos cuadrados. Los resultados se muestran en la Tabla
2.
Compuesto del ensayo | Dosis inhibitoria 50% (ID_{50}, mg/kg) |
frente secreción de ácido gástrico | |
Compuesto del Ejemplo 1 | 0,52 |
Compuesto A | 1,64 |
Compuesto A: Una mezcla 1:1 del Compuesto del
Ejemplo 1 y de su antípoda (racemato: Compuesto del Ejemplo 57 de
la solicitud de patente japonesa no examinada No.
7-247285)
A partir de los resultados que se muestran en la
Tabla 2, se ha encontrado que el compuesto del Ejemplo 1 muestra
efectos aproximadamente 3 veces mayores que su racemato.
\newpage
Ejemplo de formulación
1
El compuesto del Ejemplo 1 | 30,0 mg |
Lactosa | 144,0 mg |
Almidón de maíz | 25,0 mg |
Estearato de magnesio | 1,0 mg |
200,0 mg |
Se preparó un comprimido utilizando los
anteriores ingredientes. Los componentes son mezclados y
comprimidos por una máquina de comprimir para formar un comprimido
de 200 mg de peso. El comprimido puede ser recubierto en el caso de
que sea necesario, por ejemplo, para formar un comprimido recubierto
de azúcar.
Claims (17)
1. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en
donde:
R^{1} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos de forma
independiente un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{4} es un grupo arilo de
C_{6}-C_{10} que está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido
por alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno alcoxi de
C_{1}-C_{6} y halógeno; y
A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un
átomo de azufre.
2. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1 en donde R^{1} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}.
3. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1 en donde R^{1} es un grupo metilo.
4. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R^{2} y
R^{3} son cada uno de ellos de forma independiente un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4}.
5. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R^{2} y
R^{3} son cada uno de ellos grupos metilo.
6. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R^{4} es un
grupo fenilo que está sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno alcoxi de
C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro y bromo.
7. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R^{4} es un
grupo fenilo que está sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por metilo,
trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluoro,
cloro y bromo.
8. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R^{4} es un
grupo fenilo que está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por fluoro y cloro en la
posición(s) seleccionados entre el grupo constituido por las
posiciones 2-, 4- y 6- del grupo fenilo.
9. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R^{4} es un
grupo fenilo que está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por fluoro y cloro en la
posición 4- o en las posiciones 2- y 4- del grupo fenilo.
10. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde A es un átomo
de oxígeno o un átomo de azufre.
11. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde A es un átomo
de oxígeno.
12. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
seleccionados entre el grupo constituido por:
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]
pirrolo[2,3-d]piridacina;
7-(2,4-difluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]
pirrolo[2,3-d]piridacina; y
7-(4-clorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-
d]piridacina.
13. Una composición farmacéutica que contiene
como ingrediente activo un derivado de pirrolopiridacina
ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como un
medicamento.
15. El uso de un derivado de pirrolopiridacina
ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de la enfermedad ulcerativa.
16. Un procedimiento para la síntesis de un
derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A
son tal como se definen a
continuación),
que comprende la reacción de un derivado de
halogenopirrolopiridacina ópticamente activo de la fórmula
(VI):
(en donde R^{1} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son cada uno de
ellos de forma independiente un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; e Y es un átomo de
halógeno)
con un compuesto de fórmula (VII):
R^{4}CH_{2}-A-H\eqnum{(VII)} (en donde R^{4}
es un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por alquilo de
C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno alcoxi de
C_{1}-C_{6} y halógeno; y A es un grupo imino,
un átomo de oxígeno o un átomo de azufre).
17. Un procedimiento para la síntesis de un
derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A
son tal como se definen a
continuación),
que comprende la reacción de un derivado de
halogenopirrolopiridacina racémico de fórmula (VIa):
(en donde R^{1} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; R^{2} R^{3} son cada uno de
ellos de forma independiente un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; e Y es un átomo de
halógeno)
con un compuesto de la fórmula formula (VII):
R^{4}CH_{2}-A-H\eqnum{(VII)} (en donde R^{4}
es un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por alquilo de
C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno alcoxi de
C_{1}-C_{6} y halógeno; y A es un grupo imino,
un átomo de oxígeno o un átomo de azufre);
seguido por la resolución óptica del producto
racémico.
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