ES2198319T3 - Compuestos de pirrolopiridacina opticamente activos. - Google Patents

Compuestos de pirrolopiridacina opticamente activos.

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ES2198319T3 ES00939072T ES00939072T ES2198319T3 ES 2198319 T3 ES2198319 T3 ES 2198319T3 ES 00939072 T ES00939072 T ES 00939072T ES 00939072 T ES00939072 T ES 00939072T ES 2198319 T3 ES2198319 T3 ES 2198319T3
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M. Ube Research Lab. Ube Industries Ltd HAGIHARA
N. Ube Research Lab. Ube Industries Ltd Shibakawa
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H. Ube Research Lab. Ube Industrie Ltd Fujiwara
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Abstract

Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R1 es un grupo alquilo de C1-C6; R2 y R3 son cada uno de ellos de forma independiente un grupo alquilo de C1-C6; R4 es un grupo arilo de C6-C10 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de C1-C6, halógeno alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno alcoxi de C1-C6 y halógeno; y A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

Description

Compuestos de pirrolopiridacina ópticamente activos.
[Campo de la técnica]
Esta invención hace referencia a derivados de pirrolopiridacina ópticamente activos de fórmula (I) o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Esta invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que consisten en un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferiblemente composiciones para la prevención o tratamiento de la enfermedad ulcerativa) como un ingrediente activo.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una composición farmacéutica (preferiblemente una composición para la prevención o el tratamiento de la enfermedad ulcerativa).
En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de la enfermedad (preferiblemente enfermedad ulcerativa), cuyo método comprende la administración de una cantidad efectiva de un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal de sangre caliente (preferiblemente un humano) que precise de dicho tratamiento.
En todavía otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de pirrolopiridacina ópticamente activos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[Antecedentes de la invención]
Se ha considerado que un desequilibrio entre factores agresivos y factores protectores frente a la membrana de la mucosa gástrica inducen úlcera péptica. La secreción de ácido gástrico es un factor agresivo y la supresión de la secreción de ácido gástrico es útil en la prevención y el tratamiento de la enfermedad. Los fármacos anticolinérgicos, los antagonistas del receptor H2 de la histamina tales como la cimetidina y los inhibidores de la bomba de protones tales como el omeprazol han sido clínicamente utilizados como un inhibidor de ácido gástrico. Aunque estos fármacos son excelentes agentes terapéuticos para la enfermedad ulcerativa, la enfermedad puede reproducirse después del cese de la terapia. Recientemente se ha descrito que se asocia el Helicobacter pilori con la recurrencia de la enfermedad ulcerativa. Actualmente se han producido algunos intentos de utilizar un inhibidor de la secreción de ácido gástrico en combinación con un agente antibacteriano para el tratamiento de la enfermedad.
De acuerdo con ello podría esperarse que un compuesto que mostrara una potente actividad de inhibición de la secreción de ácido gástrico, una excelente actividad de protección de la membrana de la mucosa gástrica y una potente actividad antibacteriana frente al Helicobacter pilori sería un excelente agente profiláctico y terapéutico para la enfermedad de la úlcera gástrica.
Algunos derivados de pirrolopiridacina que tienen una actividad de inhibición de la secreción de ácido gástrico y que protegen las membranas de la mucosa gástrica han sido descritos en las patentes WO 91/17164, WO 92/06979 y WO 93/08190. En la solicitud de patente japonesa de número de publicación 7-247285 también se ha descrito la actividad de algunos derivados de pirrolopiridacina frente al Helicobacter pilori.
[Descripción de la invención]
Los inventores han continuado una investigación sobre las actividades farmacológicas de derivados de pirrolopiridacina con el fin de descubrir compuestos que muestren una potente actividad de inhibición de la secreción de ácido gástrico, que protejan las membranas de la mucosa gástrica y que tengan una excelente actividad antibacteriana frente al Helicobacter pilori durante un tiempo prolongado. Se ha demostrado que algunos derivados de pirrolopiridacina ópticamente activos sustituidos con un grupo trans-alquilciclopropilmetilo tienen dichas actividades y son superiores a las del correspondiente racemato como un medicamento.
Esta invención se refiere a derivados de pirrolopiridacina de fórmula (I) ópticamente activos o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Esta invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que consisten en un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferiblemente composiciones para la prevención o tratamiento de la enfermedad ulcerativa) como un ingrediente activo.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una composición farmacéutica (preferiblemente una composición para la prevención o tratamiento de la enfermedad ulcerativa).
En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de la enfermedad (preferiblemente la enfermedad ulcerativa), método que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal de sangre caliente (preferiblemente un humano) que precise de dicho tratamiento.
En todavía otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de pirrolopiridacina ópticamente activos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de la presente invención tiene la fórmula siguiente:
1
en donde:
R^{1} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos de forma independiente un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{4} es un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno; y
A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
La mitad alquilo de C_{1}-C_{6} del grupo alquilo en las definiciones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y del grupo halógeno alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno alcoxi de C_{1}-C_{6} incluido en la definición de R^{4} es, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo o hexilo; es preferiblemente un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}; más preferiblemente un grupo metilo o etilo y aún más preferiblemente metilo.
El átomo de halógeno incluido en la definición de R^{4} es, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o de yodo; preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo y más preferiblemente un átomo de flúor o de cloro.
El grupo arilo de C_{6}-C_{10} en la definición de R^{4} es, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo; preferiblemente un grupo fenilo. El número de sustituyentes en el grupo arilo está comprendido entre 1 y 5; es preferible de 1 a 3, es más preferible 1 ó 2 y 1 es el más preferible. El grupo arilo de C_{6}-C_{10} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno, siendo preferido, por ejemplo, un grupo fenilo, metilfenilo, (trifluorometil)fenilo, metoxifenilo, (trifluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo, clorofluorofenilo, diclorofenilo, trifluorofenilo, triclorofenilo, naftilo, metilnaftilo, metoxinaftilo, fluoronaftilo, cloronaftilo o bromonaftilo; más preferiblemente un grupo fenilo, 4-metilfenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2,4- o 2,6-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4- o 2,6-diclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo o 2,4,6-triclorofenilo; más preferiblemente un grupo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-diclorofenilo; aún más preferiblemente un grupo 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo.
A es preferiblemente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, más preferiblemente un átomo de oxígeno.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) es una sal de adición de ácido, por ejemplo, una sal de ácido hidrohalogénico tal como el hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro y el hidroyoduro; un nitrato; un perclorato; un sulfato; un fosfato; un carbonato; un alquilsulfonato de C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con un átomo de flúor(s), tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, pentafluoroetanosulfonato, propanosulfonato, butanosulfonato, pentanosulfonato y hexanosulfonato; un arilsulfonato de C_{6}-C_{10} tal como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; un carboxilato, tal como acetato, propionato, butirato, benzoato, fumarato, maleato, succinato, citrato, tartrato, oxalato y malonato; o una sal de amino ácido tal como glutamato y aspartato; preferiblemente un clorhidrato, sulfato o carboxilato; más preferiblemente un clorhidrato.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención o una sal del mismo puede existir como una forma de hidrato y el alcance de la presente invención incluye la forma hidrato.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de la presente invención incluyen:
(1) un compuesto en donde R^{1} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};
(2) preferiblemente un compuesto en donde R^{1} es un grupo metilo;
(3) un compuesto en donde R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos de forma independiente un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};
(4) preferiblemente un compuesto en donde R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos grupos metilo;
(5) un compuesto en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno alcoxi de C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro y bromo;
(6) preferiblemente un compuesto en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluoro, cloro y bromo;
(7) más preferiblemente un compuesto en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido en las posiciones 2-, 4- y/o 6- con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro y cloro,
(8) aún más preferiblemente un compuesto en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido en la posición 4- con un sustituyente seleccionado entre fluoro o cloro o un grupo fenilo sustituido en las posiciones 2- y 4- con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro y cloro;
(9) un compuesto en donde A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y/o
(10) más preferiblemente un compuesto en donde A es un átomo de oxígeno.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) también incluyen compuestos en donde R^{1} está seleccionado entre el grupo constituido por (1) y (2), R^{2} y R^{3} están seleccionados entre el grupo constituido por (3) y (4), R^{4} está seleccionado entre el grupo constituido por (5), (6), (7) y (8) y A está seleccionado entre el grupo constituido por (9) y (10).
Dichos compuestos incluyen, por ejemplo,
(11) un compuesto en donde R^{1} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos de forma independiente grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, R^{4} es un grupo fenilo sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno alcoxi de C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro y bromo, y A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
(12) preferiblemente un compuesto en donde R^{1} es un grupo metilo, R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos grupos metilo, R^{4} es un grupo fenilo sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluoro, cloro y bromo, y A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
(13) más preferiblemente un compuesto en donde R^{1} es un grupo metilo, R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos grupos metilo, R^{4} es un grupo fenilo sustituido en las posiciones 2-, 4- y/o 6- con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro y cloro, y A es un átomo de oxígeno; y
(14) aún más preferiblemente un compuesto en donde R^{1} es un grupo metilo, R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos grupos metilo, R^{4} es un grupo fenilo sustituido en la posición 4- con un sustituyente seleccionado entre fluoro o cloro o un grupo fenilo sustituido en las posiciones 2- y 4- con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro y cloro, y A es un átomo de oxígeno.
\newpage
La Tabla 1 ejemplifica de forma típica los compuestos preferidos de fórmula (I).
2
TABLA 1 Compuestos de ejemplificación
Número del compuesto ejemplificado A R^{4}
1 O Ph
2 O 2-FPh
3 O 3-FPh
4 O 4-FPh
5 O 2,4-diFPh
6 O 2,6-diFPh
7 O 2,4,6-triFPh
8 O 2-ClPh
9 O 4-ClPh
10 O 2,4-diClPh
11 O 2,4,6-triClPh
12 O 4-MePh
13 O 4-CF_{3}Ph
14 O 4-OMePh
15 O 4-OCHF_{2}Ph
16 O 2-Cl-6-FPh
17 O 2-Cl-4-FPh
18 O 4-Cl-2-FPh
19 S Ph
20 S 2-FPh
TABLA 1 (continuación)
Número del compuesto ejemplificado A R^{4}
21 S 4-FPh
22 S 2,4-diFPh
23 S 2,4,6-triFPh
24 S 4-ClPh
25 S 2,4-diClPh
26 S 2,4,6-triClPh
27 S 4-CF_{3}Ph
28 S 2-Cl-4-FPh
29 S 4-Cl-2-FPh
30 NH Ph
31 NH 4-FPh
32 NH 2,4-diFPh
33 NH 2,4,6-triFPh
34 NH 4-ClPh
35 NH 2,4-diClPh
36 NH 4-CF_{3}Ph
37 NH 2-Cl-4-FPh
38 NH 4-Cl-2-FPh
39 O 4-OCF_{3}Ph
40 O 3-ClPh
41 O 4-BrPh
42 O 2,6-diClPh
43 S 4-OCF_{3}Ph
44 S 4-OCHF_{2}Ph
45 S 3-FPh
46 S 2-ClPh
47 S 4-BrPh
48 S 2,6-diFPh
49 S 2,6-diClPh
50 NH 4-OCF_{3}Ph
51 NH 2-FPh
TABLA 1 (continuación)
Número del compuesto ejemplificado A R^{4}
52 NH 2-ClPh
53 NH 2,6-diFPh
54 NH 2,6-diClPh
55 NH 2,4,6-triClPh
En la Tabla 1, los símbolos Me y Ph significan los grupos metilo y fenilo respectivamente.
Los compuestos preferidos en la Tabla 1 son aquellos del número de compuesto de ejemplificación 1, 2, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 13, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 37 y 38;
los compuestos más preferidos son los 1, 4, 5, 7, 9, 10, 17, 18, 21, 22, 24, 25, 31, 32 y 34;
los compuestos aún más preferidos son los 4, 5, 9, 10, 21, 22 y 24; y
los compuestos más preferidos de todos son
4 : 7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina;
5 : 7-(2,4-difluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina; y
9 : 7-(4-clorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina.
Los derivados de pirrolopiridacina de fórmula (I) pueden ser preparados por el método ilustrado en el siguiente esquema de reacción.
3
4
5
6
En las fórmulas de los compuestos en el anterior esquema de reacción, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A son tal como se han definido anteriormente, R^{5} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo formilo, X es un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de cloro, bromo o de yodo) o un grupo alcanosulfoniloxi de C_{1}-C_{6} o un grupo arilsulfoniloxi de C_{6}-C_{10} tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, butanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi y naftalenosulfoniloxi (preferiblemente un grupo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi) y Y es un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de cloro, bromo o de yodo).
La etapa 1, en la que se prepara un compuesto de fórmula (IV), se consigue por reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente inerte en presencia de una base. Cuando R^{6} es un átomo de hidrógeno, esta reacción está seguida por la formulación del producto de reacción.
La base utilizada en la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico; una amida de metal alcalino tal como amida de litio, amida de sodio o amida de potasio; un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o tert-butóxido potásico; un derivado de amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-etilmorfolina, piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN); 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano(DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); es preferiblemente un hidruro de metal alcalino (especialmente hidruro de sodio) o un alcóxido de metal alcalino (especialmente tert-butóxido de potasio).
El disolvente inerte en la etapa 1 no está limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y pueda disolver los productos de partida hasta una cierta extensión. Dicho disolvente es, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilen glicol dimetil éter; una cetona tal como acetona, metil etil cetona, metilo isobutil cetona, isoforona o ciclohexanona; una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o triamida del ácido hexametilfosfórico; un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano; o mezclas de los mismos; y es preferiblemente un éter (especialmente tetrahidrofurano o dioxano).
La temperatura de reacción de la etapa 1 está normalmente comprendida dentro del intervalo de 0ºC a 250ºC (preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 150ºC). El tiempo de reacción de la etapa 1 depende de la temperatura de la reacción y similares y está comprendido en el intervalo de 1 minuto a 50 horas (preferiblemente entre 10 minutos y 30 horas).
Puede añadirse a la mezcla de reacción una sal de amonio cuaternario tal como el cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de tetrabutilamonio o bromuro de tetrabutilamonio o un éter corona tal como el 18-corona-6 o el dibenzo-18-corona-6 con el fin de llevar a cabo la reacción de forma efectiva.
Cuando R^{6} es hidrógeno, la subsiguiente formilación del producto obtenido por la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) se consigue por reacción del producto con un reactivo de Vilsmeier en presencia o ausencia de un disolvente inerte.
El reactivo de Vilsmeier es conocido en el estado de la técnica de la química y es, por ejemplo, una combinación de un reactivo de halogenación y dimetilformamida tal como oxicloruro de fósforo-dimetilformamida, oxibromuro de fósforo-dimetilformamida o cloruro de oxalilo-dimetilformamida, y es preferiblemente oxicloruro de fósforo-dimetilformamida.
El disolvente inerte en la reacción de Vilsmeier no está limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y pueda disolver los productos de partida hasta una cierta extensión. Dicho disolvente es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; o una amida tal como dimetilformamida, y es preferiblemente un halógeno-hidrocarburo (especialmente cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano).
La temperatura de reacción para la reacción de Vilsmeier está normalmente comprendida dentro del intervalo de -20ºC a 150ºC (preferiblemente entre 0ºC y 100ºC). El tiempo de reacción depende de la temperatura de la reacción y similares y está comprendido en el intervalo de 15 minutos a 12 horas (preferiblemente entre 30 minutos y 5 horas).
La etapa 2, en la que se prepara un compuesto de fórmula (V), se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con hidrazina o un hidrato de la misma en un disolvente inerte.
El disolvente inerte utilizado en la etapa 2 no está limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y pueda disolver los productos de partida hasta una cierta extensión. Dicho disolvente es, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilen glicol dimetil éter; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un ácido carboxílico tal como ácido acético o ácido propiónico; una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o hexametilfosforotriamida; una amina tal como trietilamina o piridina; agua; o mezclas de los mismos, y es preferiblemente un alcohol (especialmente etanol) o un ácido carboxílico (especialmente ácido acético).
La temperatura de reacción de la etapa 2 está normalmente comprendida dentro del intervalo de -50ºC a 150ºC (preferiblemente entre -10ºC y 120ºC). El tiempo de reacción de la etapa 2 depende de la temperatura de la reacción y similares y está comprendido en el intervalo de 10 minutos a 12 horas (preferiblemente entre 30 minutos y 5 horas).
La etapa 3, en la que se prepara un compuesto de fórmula (VI), se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula (V) con un reactivo de halogenación en presencia o ausencia de un disolvente inerte.
El reactivo de halogenación en esta etapa es, por ejemplo, oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo, preferiblemente oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. En esta etapa puede utilizarse un gran exceso del reactivo de halogenación.
El disolvente inerte en la etapa 3 no está limitado siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y pueda disolver los productos de partida hasta una cierta extensión. Dicho disolvente es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilen glicol dimetil éter; una amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona; o un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido; y es preferiblemente un halógeno-hidrocarburo (especialmente cloruro de metileno o dicloroetano).
La temperatura de reacción de la etapa 3 está normalmente comprendida dentro del intervalo de 0ºC a 150ºC (preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 120ºC). El tiempo de reacción de la etapa 3 depende de la temperatura de la reacción y similares y está comprendido en el intervalo de 30 minutos a 12 horas (preferiblemente entre 1 hora y 6 horas).
Puede añadirse a la mezcla de reacción un derivado de amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-etilmorfolina, piridina, picolina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina con el fin de llevar a cabo la reacción de forma efectiva.
La etapa 4, en la que se prepara un compuesto deseado de fórmula (I) de la presente invención, esto se consigue por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) en presencia de una base en un disolvente inerte en un procedimiento similar al descrito en la etapa 1.
Cada producto deseado de las etapas 1, 2, 3, y 4 puede ser aislado por procedimientos convencionales a partir de la mezcla de reacción. Por ejemplo, puede obtenerse 1) por filtración de la mezcla de reacción cuando existen materiales insolubles en la mezcla de reacción, seguido por evaporación del disolvente del filtrado; o por 1) concentración de la mezcla de reacción, 2) reparto del residuo entre agua y un disolvente orgánico inmiscible en agua apropiado, 3) secado del extracto sobre sulfato magnésico anhidro y similares, seguido por 4) concentración del extracto. El compuesto deseado es purificado además, en el caso en que sea necesario, por los procedimientos convencionales tales como recristalización, cromatografía de columna y similares.
El compuesto ópticamente activo deseado (configuración 1S y 2S) también puede ser preparado por resolución óptica del producto racémico (la forma racémica del compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (IV), (V) o (VI)), que es obtenido por el mismo procedimiento utilizando el compuesto racémico de fórmula (IIIa) (una mezcla de la configuración 1S,2S y 1R,2R) en la etapa 1 en lugar del compuesto ópticamente activo de fórmula (III).
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Puede seleccionarse de forma apropiada un método de resolución óptica a partir de los procedimientos convencionales, por ejemplo, cromatografía de columna para la resolución óptica, cristalización preferencial, o resolución de las sales diastereoméricas.
El compuesto de fórmula (I) puede ser convertido en su sal farmacéuticamente aceptable por tratamiento con un ácido. Por ejemplo, puede ser obtenido por reacción del compuesto de fórmula (I) con un ácido en un disolvente inerte (un disolvente preferido es un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano; un alcohol tal como metanol, etanol o propanol; o un halógeno- hidrocarburo tal como cloruro de metileno o cloroformo) durante entre 5 minutos y 1 hora, seguido por concentración.
Los compuestos de partida de fórmulas (II), (III) y (IIIa) son conocidos o preparados por métodos conocidos para un experto en la materia (por ejemplo, en la publicación de la solicitud de patente japonesa Hei 7-247285, Monatschefte fur Chemie 104, 925 (1973), J. Chem. Soc. Perkin. Trans. II 287 (1979) y similares).
(Ventaja de la invención)
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención muestran una potente actividad de inhibición de la secreción de ácido gástrico, actividad de protección de las membranas de la mucosa y una potente actividad antibacteriana frente al Helicobacter pilori y excelentes propiedades como medicamento. Los compuestos de fórmula (I) son útiles como un medicamento, especialmente como un agente profiláctico o terapéutico (preferiblemente terapéutico) para las enfermedades ulcerativas tales como la úlcera péptica, la úlcera gástrica aguda o crónica, gastritis, esofagitis de reflujo, trastorno de reflujo gastroesofageal, dispepsia, hiperacidez gástrica o síndrome de Zollinger-Ellison, y como un agente profiláctico o terapéutico (preferiblemente terapéutico) para las infecciones bacterianas que provienen del Helicobacter pilori.
[Posibilidad de uso industrial]
Cuando se utiliza como un medicamento, especialmente como un agente profiláctico o terapéutico para las enfermedades descritas anteriormente, puede administrarse un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (el ingrediente activo) solo o puede estar presente como parte de una formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica es preparada por mezcla del ingrediente activo con excipientes apropiados farmacéuticamente aceptables, diluyentes y similares, seguido por formulación en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes y similares para la administración oral o en la forma de inyecciones y similares para la administración parenteral (preferiblemente la administración oral).
La producción de dichas formulaciones farmacéuticas se lleva a cabo de acuerdo con las técnicas generales conocidas por los expertos en la materia, utilizando aditivos tales como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un estabilizante, un corrector, un diluyente y un disolvente para inyecciones.
El excipiente es, por ejemplo, un derivado de azúcar tal como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; un derivado de almidón tal como almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón, dextrina o carboximetil almidón; un derivado de celulosa tal como celulosa cristalina, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio o carboximetil celulosa de sodio con puentes internos; goma arábica; dextrano; pululano; un derivado de silicato tal como anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético o meta-silicato de aluminato de magnesio; un derivado fosfato tal como fosfato cálcico; un derivado de carbonato tal como carbonato de calcio; o un derivado de sulfato tal como sulfato de calcio; y similares.
El aglutinante es, por ejemplo, uno de los excipientes anteriormente descritos; gelatina; polivinilpirrolidona; macrogol (nombre comercial) y similares.
El desintegrante es, por ejemplo, uno de los excipientes anteriormente descritos, un almidón modificado químicamente o un derivado de celulosa tal como croscaramelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio o polivinilpirrolidona con puentes; y similares.
El lubricante es, por ejemplo, talco; ácido esteárico; una sal metálica de ácido esteárico tal como estearato de calcio o estearato de magnesio; silica coloidad; una cera tal como goma de abeja y esperma de ballena; ácido bórico; glicol; un ácido carboxílico tal como ácido fumárico o ácido adípico; un carboxilato de sodio tal como benzoato sódico; un sulfato tal como sulfato sódico; leucina; un laurilsulfato tal como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; un derivado de ácido silícico tal como anhídrido de ácido silícico o hidrato de ácido silícico; uno de los derivados de almidón descritos anteriormente en relación con los excipientes; y similares.
El estabilizante es, por ejemplo, un derivado de p-hidroxibenzoato tal como el metilparaben y el propilparaben; un alcohol tal como clorobutanol, alcohol bencílico o feniletil alcohol; cloruro de benzalconio; un derivado de fenol tal como fenol o cresol; timerosal; ácido dehidroacético; ácido sórbico; y similares.
El corrector es, por ejemplo, un edulcorante, acidulante o aromatizante, que se utilice de forma convencional; y similares.
El disolvente para inyección es, por ejemplo, agua, etanol, glicerina y similares.
Los niveles de dosis adecuados dependerán de la condición de la enfermedad, la edad del paciente y similares, pero los niveles de dosis típicos para un ingrediente activo de la presente invención están comprendidos entre 1 mg (preferiblemente 5 mg) y 1000 mg (preferiblemente 500 mg) para la administración oral y entre 0,1 mg (preferiblemente 1 mg) y 500 mg (preferiblemente 300 mg) para la administración intravenosa por unidad de dosis, por día, para un humano adulto, respectivamente. Las dosis descritas anteriormente son administradas de forma preferible entre una y seis veces al día, dependiendo de la condición de la enfermedad.
[Mejor modo de llevar a cabo la invención]
Los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Ensayo y Ejemplos de Formulación pretenden ilustrar de forma adicional la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 7-(4-Fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo [2,3-d]piridacina (a) 3-formil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil] pirrol-2-carboxilato de metilo
Se añadió tert-butóxido potásico (3,94 g, 35,1 mol) a una solución de 3-formil-4,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de metilo (5,79 g, 31,9 mol) y 18-corona-6 (0,41 g, 1,55 mol) en tetrahidrofurano (130 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición gota a gota durante 30 minutos de bromuro de (1S,2S)-2-metilciclopropilmetilo (5,71 g, 38,3 mol) sobre la mezcla de reacción a 50ºC, se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. A continuación se añadieron además a la mezcla tert-butóxido potásico (0,36 g, 3,22 mol) y bromuro de (1S,2S)-2-metilciclopropilmetilo (0,48 g, 3,21 mol) y esta mezcla se calentó durante 1 hora. Se introdujo la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con etilo acetato. Se lavó el extracto con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente a vacío y se obtuvo el compuesto deseado (8,26 g, 100%) como un aceite de pálido marrón.
Espectro de masas (CI, m/z): 250 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,25 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,48 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,71-0,80 (m,1H), 0,82-0,89 (m,1H), 1,00 (d; J = 6Hz, 3H), 2,20 (s,3H), 2,26 (s,3H), 3,89 (s,3H), 4,25 (d;J = 7Hz, 2H), 10,43 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}= +17.6º (c = 1,02, EtOH).
(b) 2,3-Dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]-6,7-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-7-ona
Se añadió hidrato de hidracina (1,92 g, 38,4 mol) sobre una solución de 3- formil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (7,96 g, 31,9 mol) en ácido acético (38 ml) y se agitó la mezcla a 90ºC durante 1 hora. Después de este tiempo, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se introdujo en agua helada y se filtró. Se lavaron los cristales del crudo con agua y se disolvieron en una mezcla de cloroformo y metanol (9:1). Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente a vacío y se añadió sobre el residuo una mezcla de tolueno y hexano. Se recogió el precipitado por filtración para proporcionar el compuesto deseado (7,02 g, 95,0%) como un polvo blanco con pálido color amarillo.
Espectro de masas (CI, m/z): 232 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,22 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,64 (dt, J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,86-0,95 (m, 2H), 0,98 (d; J = 5Hz, 3H), 2,21 (s,3H), 2,35 (s,3H), 4,44 (d; J = 7Hz, 2H), 8,05 (s,1H), 9,97 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}= +11,2º (c = 0,50, EtOH).
(c) 7-Cloro-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo [2,3-d]piridacina
Se añadió oxicloruro de fósforo (55 ml, 590 mol) sobre 2,3-dimetil-1-[(1S, 2S)-2-metilciclopropilmetil]-6,7-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona (6,95 g, 30,1 mol) y se agitó la mezcla a 90ºC durante 3,5 horas. Después de este tiempo se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se introdujo gota a gota en agua helada. Se neutralizó la solución acuosa con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó el extracto con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se concentró a vacío. Se añadió hexano al residuo y se recogió el precipitado por filtración para proporcionar el compuesto deseado (6,90 g, 92,0%) como un polvo de color amarillo pálido.
Espectro de masas (CI, m/z): 250 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,29 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,54 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,73-1,02 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,44 (d; J = 6Hz, 2H), 9,15 (s, 1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}= +12.3º (c = 1,01, EtOH).
d) 7-(4-Fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil] pirrolo[2,3-d]piridacina
Se añadió gota a gota una solución de p-fluorobencil alcohol (1,45 g, 11,5 mol) en tetrahidrofurano (2 ml) sobre una solución de hidruro de sodio (0,26 g, 10,8 mol) en tetrahidrofurano (6 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 7-cloro-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina (2,50 g, 10,0 mol) en tetrahidrofurano (13 ml) sobre la mezcla de reacción y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Después de este tiempo se introdujo la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con etilo acetato. Se lavó el extracto con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se concentró a vacío. Se añadió hexano sobre el residuo, y se recogió el precipitado por filtración y a continuación se recristalizó de una mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título (2,25 g, 66,4%) como cristales de color marrón pálido.
Punto de fusión: 114-115ºC
Espectro de masas (CI, m/z): 340 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,14 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,39 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,59-0,65 (m,1H), 0,76-0,85 (m,1H), 0,89 (d; J = 6Hz,3H), 2,26 (s,3H), 2,36 (s,3H), 4,13 (dd; J = 15Hz, 7Hz,1H), 4,27 (dd; J = 15Hz, 6Hz,1H), 5,63 (d; J = 12Hz,1H), 5,68 (d; J = 12Hz,1H), 7,05-7,12 (m,2H), 7,47-7,52 (m,2H), 8,96 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +17.9º (c = 0,50, EtOH).
Ejemplo 2 3-Formil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (a) 4,5-Dimetil-1-[(E)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo
Se añadió tert-butóxido de potasio (18,33 g, 164 mol) sobre una solución de 4,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de metilo (25,02 g, 163 mol) y 18-corona-6 (3,19 g, 12,1 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Sobre esta mezcla se añadió una solución de bromuro de (E)-2-metilciclopropilmetilo (racemato, 12,70 g, 85,2 mol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 7 horas. Después de este tiempo se introdujo la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con etilo acetato. Se lavó el extracto con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo en una columna utilizando tolueno como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (racemato, 13,50 g, 71,6%) como un aceite marrón.
Espectro de masas (CI, m/z): 222 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,20 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,48 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,67-0,93 (m,2H), 0,98 (d; J = 6Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,76 (s,3H), 4,21 (d; J = 7Hz, 2H), 6,76 (s,1H).
(b) 4,5-Dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo
Se purificó (E)-4,5-dimetil-1-(2-metilciclopropilmetil)pirrol-2-carboxilato de metilo (10 g) por cromatografía líquida de alta presión en una columna (CHIRALCEL OJ (50\phi x 500mm), un producto de Daicel Chemical Industries, Ltd.) utilizando como eluyente hexano/2-propanol = 1000/1 a 25 ml por minuto para proporcionar el compuesto del título [forma (S,S)] (3,33 g) y el compuesto [forma (R,R)] (3,97 g), que es la antipoda del compuesto [forma (S,S)].
Compuesto [forma (S,S)]:
Espectro de masas (CI, m/z): 222 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,20 (dt; J = 8Hz, 5Hz, 1H), 0,48 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,66-0,80 (m,1H), 0,82-0,91 (m,1H), 0,98 (d; J = 6Hz, 3H), 2,01 (s,3H), 2,18 (s,3H), 3,76 (s,3H), 4,21 (d; J = 7Hz, 2H), 6,76 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +176º (c = 1,00, EtOH).
Compuesto [forma (R,R)]:
Espectro de masas (CI, m/z): 222 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,20 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,48 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,66-0,80 (m,1H), 0,82-0,91 (m,1H), 0,98 (d; J = 6Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,21(d; J = 7Hz, 2H), 6,76 (s, 1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -17.0º (c = 1,01, EtOH).
(c) 3-Formil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil] pirrol-2-carboxilato de metilo
Se añadió oxicloruro de fósforo (2,15 g, 14 mmol) sobre una solución de dimetilformamida (1,10 g, 15 mmol) en tolueno (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió sobre esta mezcla una solución de 4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (2,21 g, 10 mmol) en tolueno (6 ml) y a continuación se calentó la mezcla a 80ºC durante 10 horas. Después de este tiempo, se introdujo la mezcla de reacción en agua y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separó la capa orgánica y se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo en una columna utilizando como eluyente acetato de etilo/hexano = 10/1 para proporcionar el compuesto del título (1,95 g, 78,2%) como un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo 3 7-(4-Fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil] pirrolo[2,3-d]piridacina (a) 7-(4-Fluorobenciloxi)-1-[(E)-2-metilciclopropilmetil]-2,3- dimetilpirrolo[2,3-d]piridacina (racemato)
Se llevó a cabo una reacción de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando bromuro de (E)-2-metilciclopropilmetilo (racemato) en lugar de bromuro de (1S,2S)-2-metilciclopropilmetilo para proporcionar el compuesto deseado (56%).
Punto de fusión: 120-122ºC
Espectro de masas (CI, m/z): 340 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,14 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,39 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,59-0,65 (m,1H), 0,76-0,85 (m,1H), 0,89 (d; J = 6Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,13 (dd; J = 15Hz, 7Hz,1H), 4,27 (dd; J = 15Hz, 6Hz,1H), 5,63 (d; J = 12Hz,1H), 5,68 (d; J = 12Hz,1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,96 (s,1H).
(b) 7-(4-Fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina
Se purificó la 7-(4-Fluorobenciloxi)-1-[(E)-2-metilciclopropilmetil]-2,3- dimetilpirrolo[2,3-d]piridacina (racemato, 25 g) por cromatografía líquida de alta presión en una columna (CHIRALCEL OJ (50\phi x 500mm), un producto de Daicel Chemical Industries, Ltd.) utilizando como eluyente hexano/etanol = 90/10 a 25 ml por minuto y se recristalizó de etilo acetato para proporcionar el compuesto del título [forma (S,S)] (8,54 g) y el compuesto [forma (R,R)] (7,60 g), que es la antípoda del compuesto [forma (S,S)].
Compuesto [forma (S,S)]:
Punto de fusión: 114-115ºC
Espectro de masas (CI, m/z): 340 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,14 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,39 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,59-0,65 (m,1H), 0,76-0,85 (m,1H), 0,89 (d; J = 6Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,13 (dd; J = 15Hz, 7Hz, 1H), 4,27 (dd; J = 15Hz, 6Hz,1H), 5,63 (d; J = 12Hz,1H), 5,68 (d; J = 12,2Hz,1H), 7,05-7,12 (m,2H), 7,47-7,52 (m,2H), 8,96 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +19.0º (c = 0,99, MeOH).
Compuesto [forma (R,R)]:
Punto de fusión: 114-115ºC
Espectro de masas (CI, m/z): 340 (M^{+}+1)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,15 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,39 (dt; J = 8Hz, 5Hz,1H), 0,58-0,66 (m,1H), 0,78-0,85 (m,1H), 0,89 (d; J = 6Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,13 (dd; J = 15Hz, 7Hz,1H), 4,27 (dd; J = 15Hz, 6Hz,1H), 5,63 (d; J = 12Hz,1H), 5,68 (d; J = 12Hz,1H), 7,06-7,11 (m, 2H),7,49-7,52 (m, 2H), 8,97 (s,1H).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -18,8º (c = 0,98, MeOH).
Ejemplo de ensayo 1
Ensayo sobre la actividad de protón \cdot potasio-adenosin trifosfatasa (H^{+}\cdotK^{+}-ATPase)
Se preparó una fracción de microsomas de acuerdo con el método de Sachs, y col. [J. Bio., Chem., 251, 7690 (1976)] por homogeneización de una capa de mucosa gástrica recién obtenida de cerdo y a continuación se sometió el homogeneizado a una ultra centrifugación por gradiente de densidad utilizándose como una preparación de protón\cdot potasio-adenosin trifosfatasa. Se añadió una solución (10 \mul) de un compuesto de ensayo disuelto en dimetil sulfóxido sobre 0,75 ml de un tampón de 70 mM tris-ácido clorhídrico (5 mM cloruro de magnesio, 20 mM de cloruro de potasio, pH = 6,85) conteniendo entre 30 y 80 \mug/ml, en términos de una concentración de proteína, de una preparación de la enzima. Se incubó la mezcla con una agitación de 200 revol/min a 37ºC durante 45 minutos. Se inició la reacción enzimática por adición de 0,25 ml de una solución 8 mM de adenosin trifosfato disódico. Después se continuó esta reacción enzimática durante 20 minutos, se añadió 1 ml de una solución de ácido tricloroacético al 10% - carbón activo (100 mg) para finalizar la reacción. Se centrifugó la mezcla de reacción (a 4ºC y 3000 rpm) durante 15 minutos. Se sometió elácido fosfórico inorgánico formado por la hidrólisis del adenosin trifosfato en el sobrenadante a colorimetría por el método de Yoda, y col. [Biochem. Biophys, Res. Commun., 40, 880 (1970)]. También se midió la cantidad de ácido fosfórico inorgánico en la mezcla de reacción libre de cloruro potásico. Restando esta cantidad de la cantidad de ácido fosfórico inorgánico en presencia del cloruro potásico, se determinó la actividad de la protón\cdot potasio-adenosin trifosfatasa. Se determinó un porcentaje de inhibición (%) a partir del valor activo del control y del valor activo del compuesto del ensayo a cada concentración, con lo que se determinó una concentración inhibitoria del 50% (IC_{50} \mug/ml) frente a la protón\cdot potasio-adenosin trifosfatasa. Como resultado, el compuesto del Ejemplo 1 tuvo una concentración inhibitoria al 50% (IC_{50}) no mayor que 0,1 \mug/ml, mostrando una excelente actividad.
Ejemplo de ensayo 2
Acción antibacteriana frente al Helicobacter pilori
Se evaluó la actividad antibacteriana del compuesto de la invención mediante la utilización de las cepas de Helicobacter pilori 9470, 9472 y 9474 y se determinó la MIC (Concentración Inhibitoria Mínima) del compuesto de la invención frente al Helicobacter pilori.
Se cultivó el Helicobacter pilori por cultivo en placas durante 4 días. Se preparó un medio por disolución de Brain Heart Infusion Agar (producto de Difco Laboratories) en una cantidad prescrita de agua destilada, esterilizando en un autooclave, adicionando sangre de equino (producto de Nippon Seibutsu Zairyo) para dar su concentración del 7% y a continuación solidificando la mezcla.
Se suspendió, bajo condiciones microaerofílicas, el Helicobacter pilori que había sido cultivado a 37ºC durante 4 días en una solución salina fisiológica para obtener su contaje viable de aproximadamente 10^{8} CFU/ml. A continuación se diluyó la suspensión a 100 veces y se inoculó una parte de la suspensión diluida en un medio para la determinación de la MIC. El medio utilizado para la determinación de la MIC tiene la misma composición que el medio de precultivo. Se disolvió un compuesto de esta invención en dimetil sulfóxido (DMSO) y y se hicieron diluciones en serie de dos veces con agua esterilizada. Después de mezclar la solución y el medio en una relación de 1:99, se utilizó un producto solidificado en la placa de Petri como un medio para la determinación de la MIC. Se cultivó, de un modo similar al utilizado para el precultivo, Helicobacter pilori a 37ºC durante 3 días bajo condiciones microaerofílicas. Después de la finalización del cultivo, se observó de forma visual el crecimiento de las bacterias en la parte inoculada. La concentración mínima de un compuesto de esta invención a la que no se observó crecimiento de bacteria fue designada como MIC (\mug/ml). El compuesto de Ejemplo 1 mostró una excelente actividad antibacteriana, es decir, su MIC no fue mayor de 12,5 \mug/ml.
Ejemplo del ensayo 3
Actividad inhibitoria de la secreción de ácido gástrico
Después de mantener en ayunas toda la noche a grupos de ratones, consistiendo cada grupo en entre 3 y 5 ratones, se sometieron a una incisión abdominal por la línea central e se ligó su piloro bajo anestesia con éter. Se devolvió el estómago y el duodeno a sus posiciones originales en el cuerpo, seguido por el cerrado en la parte de la incisión abdominal. Se suspendió una cantidad predeterminada de un compuesto de ensayo en una solución acuosa conteniendo un 0,5% de carboximetilcelulosa de sodio y un 0,4% de Tween 80 (Polisorbato 80). Se administró de forma oral la suspensión resultante a los ratones. Como control, se administró de forma oral una suspensión acuosa (disolvente de la suspensión) conteniendo un 0,5% de carboximetilcelulosa y 0,4% de Tween 80 (Polisorbato 80) a otros ratones. Cuatro horas después de la administración del compuesto del ensayo o del disolvente de suspensión, se sacrificaron los ratones por inhalación de CO_{2} gas. Se sometieron a una incisión abdominal para eliminar su estómago. Se recogió el contenido del estómago en un tubo de centrífuga de vidrio graduado. Después de la centrifugación, se midió la cantidad (ml) del sobrenadante y la cantidad (ml) del precipitado. El precipitado que excedía la cantidad de 0,5 ml se contempló como coprofago y se eliminó de los datos. Se introdujo el sobrenadante (100 \mul) en un tubo de ensayo. Se añadió agua destilada (4 ml) a la solución, y se valoró la solución a pH 7,0 con hidróxido sódico 0,01 N. Se valoró de forma similar una solución con concentración de ácido estándar obtenida por adición de 4 ml de agua destilada a 100 \mul de ácido clorhídrico 0,1 N. La concentración de ácido del jugo gástrico (mEq/l), la producción de ácido gástrico (AO, \muEq/hr) y el porcentaje de inhibición (%) fueron calculados de acuerdo con las siguientes ecuaciones:
Concentración de ácido del jugo gástrico (mEq/l) = A/B \times 100
A: cantidad (ml) de hidróxido sódico requerido para la valoración de 100 \mul de sobrenadante
B: cantidad (ml) de hidróxido sódico requerido para la valoración de 100 \mul de ácido clorhídrico 0,1 N
Producción de ácido gástrico (AO, \muEq/hr) = cantidad (ml) de sobrenadante del jugo gástrico \times concentración de ácido del jugo gástrico (mEq/l)/4
Porcentaje de inhibición (%) = (C-D)/C \times 100
C: AO (\muEq/hr) del grupo al que se administró el disolvente de la suspensión
D: AO (\muEq/hr) del grupo al que se administró el compuesto del ensayo
Se determinó una dosis inhibitoria del 50% (ID_{50} mg/kg) a partir de una curva dosis-porcentaje de inhibición en la que se representó un porcentaje de inhibición a cada dosis (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg) frente a la dosis logarítmica de acuerdo con los mínimos cuadrados. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2 Efectos inhibitorios en la secreción de ácido gástrico
Compuesto del ensayo Dosis inhibitoria 50% (ID_{50}, mg/kg)
frente secreción de ácido gástrico
Compuesto del Ejemplo 1 0,52
Compuesto A 1,64
Compuesto A: Una mezcla 1:1 del Compuesto del Ejemplo 1 y de su antípoda (racemato: Compuesto del Ejemplo 57 de la solicitud de patente japonesa no examinada No. 7-247285)
A partir de los resultados que se muestran en la Tabla 2, se ha encontrado que el compuesto del Ejemplo 1 muestra efectos aproximadamente 3 veces mayores que su racemato.
\newpage
Ejemplo de formulación 1
Comprimidos
El compuesto del Ejemplo 1 30,0 mg
Lactosa 144,0 mg
Almidón de maíz 25,0 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
200,0 mg
Se preparó un comprimido utilizando los anteriores ingredientes. Los componentes son mezclados y comprimidos por una máquina de comprimir para formar un comprimido de 200 mg de peso. El comprimido puede ser recubierto en el caso de que sea necesario, por ejemplo, para formar un comprimido recubierto de azúcar.

Claims (17)

1. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
8
en donde:
R^{1} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos de forma independiente un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{4} es un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno; y
A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
2. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{1} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}.
3. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{1} es un grupo metilo.
4. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos de forma independiente un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}.
5. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos grupos metilo.
6. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno alcoxi de C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro y bromo.
7. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluoro, cloro y bromo.
8. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro y cloro en la posición(s) seleccionados entre el grupo constituido por las posiciones 2-, 4- y 6- del grupo fenilo.
9. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro y cloro en la posición 4- o en las posiciones 2- y 4- del grupo fenilo.
10. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
11. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde A es un átomo de oxígeno.
12. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionados entre el grupo constituido por:
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil] pirrolo[2,3-d]piridacina;
7-(2,4-difluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil] pirrolo[2,3-d]piridacina; y
7-(4-clorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3- d]piridacina.
13. Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como un medicamento.
15. El uso de un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad ulcerativa.
16. Un procedimiento para la síntesis de un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
9
(en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A son tal como se definen a continuación),
que comprende la reacción de un derivado de halogenopirrolopiridacina ópticamente activo de la fórmula (VI):
10
(en donde R^{1} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos de forma independiente un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; e Y es un átomo de halógeno)
con un compuesto de fórmula (VII): R^{4}CH_{2}-A-H\eqnum{(VII)} (en donde R^{4} es un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno; y A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre).
17. Un procedimiento para la síntesis de un derivado de pirrolopiridacina ópticamente activo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
11
(en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A son tal como se definen a continuación),
que comprende la reacción de un derivado de halogenopirrolopiridacina racémico de fórmula (VIa):
12
(en donde R^{1} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; R^{2} R^{3} son cada uno de ellos de forma independiente un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; e Y es un átomo de halógeno)
con un compuesto de la fórmula formula (VII): R^{4}CH_{2}-A-H\eqnum{(VII)} (en donde R^{4} es un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno; y A es un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre);
seguido por la resolución óptica del producto racémico.
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