ES2286094T3

ES2286094T3 - Compuesto de pirrolopiridacina.

Info

Publication number: ES2286094T3
Application number: ES01902778T
Authority: ES
Inventors: Haruo c/o SANKYO COMPANY LIMITED IWABUCHI; Masahiko c/o Ube Industries Ltd. HAGIHARA; Nobuhiko c/o Ube Industries Ltd. SHIBAKAWA; Keiji c/o Ube Industries Ltd. MATSUNOBU; Hiroshi c/o Ube Industries Ltd. FUJIWARA
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 2000-02-10
Filing date: 2001-02-06
Publication date: 2007-12-01
Anticipated expiration: 2021-02-06
Also published as: EP1254907B1; US20040014762A1; HUP0204579A2; NZ520606A; EP1254907A1; CN1422272A; HUP0204579A3; NO20023771L; RU2254335C2; DE60128329T2; MXPA02007799A; KR100750551B1; HK1049163B; NO20023771D0; BR0108251A; KR20020072579A; IL151167A0; HK1049163A1; AU3058501A; CZ20022742A3

Abstract

Derivado de pirrolopiridacina que tiene la fórmula siguiente o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R1 representa a un grupo alquenilo de C2-C6, un grupo halogenoalquenilo de C2-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C7 que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C6 o un grupo C3-C7 cicloalquil-C1-C6 alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C6; R2 representa a un grupo alquilo de C1-C6; R3 representa a un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C2-C6, un grupo arilcarboniloximetilo de C6-C10 que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de grupos alquilo de C1-C6, grupos alcoxi de C1-C6 y átomos de halógeno, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C1-C6, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C1-C6 o un grupo ariloxicarbonilo de C6-C10 que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros delgrupo que consta de grupos alquilo de C1-C6, grupos alcoxi de C1-C6 y átomos de halógeno; R4 representa a un grupo arilo de C6-C10 que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de grupos alquilo de C1-C6, grupos halogenoalquilo de C1-C6, grupos alcoxi de C1-C6, grupos halogenoalcoxi de C1-C6 y átomos de halógeno; y A representa a un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

Description

Compuesto de pirrolopiridacina.

Ámbito técnico

Esta invención se refiere a derivados de pirrolopiridacina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a composiciones farmacéuticas que comprenden de un derivado de pirrolopiridacina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (y preferiblemente a composiciones para la prevención o el tratamiento de la enfermedad ulcerativa) como ingrediente activo; al uso de un derivado de pirrolopiridacina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una composición farmacéutica (preferiblemente una composición para la prevención o el tratamiento de la enfermedad ulcerativa); o a un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad (preferiblemente la enfermedad ulcerativa), comprendiendo dicho método el paso de administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un derivado de pirrolopiridacina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal de sangre caliente (preferiblemente un humano).

Antecedentes de la invención

Ha venido considerándose que un desequilibrio entre los factores agresivos y los factores protectores para con la membrana mucosa gástrica induce úlceras pépticas. La secreción de ácidos gástricos es un factor agresivo, y la supresión de la secreción de ácidos gástricos es útil en la prevención y el tratamiento de la enfermedad. Han venido siendo usados clínicamente como inhibidores de la secreción de ácidos gástricos agentes anticolinérgicos, antagonistas de los receptores de histamina H_{2} tales como la cimetidina y sustancias similares e inhibidores de la bomba de protones tales como el omeprazol y sustancias similares. A pesar de que estos agentes son excelentes agentes terapéuticos para la enfermedad ulcerativa, puede darse una recurrencia de la enfermedad tras haber cesado la terapia. Se ha descrito recientemente que la Helicobacter pylori está relacionada con la recurrencia de la enfermedad ulcerativa. De hecho, ha habido varios intentos de usar un inhibidor de la secreción de ácidos gástricos en combinación con un agente antibacteriano para el tratamiento de la enfermedad.

En consecuencia, sería de esperar que un compuesto que presente una potente actividad de inhibición de la secreción de ácidos gástricos, una excelente actividad de protección de la membrana mucosa gástrica y una potente actividad antibacteriana contra la Helicobacter pylori sería un excelente medicamento (preferiblemente un agente profiláctico y terapéutico para la enfermedad ulcerativa).

Han sido conocidos algunos derivados de pirrolopiridacina que tienen actividad inhibitoria de la secreción de ácidos gástricos y actividad de protección de la membrana mucosa gástrica (véanse, por ejemplo, los documentos WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 y documentos similares). Ha sido también conocida la actividad de algunos derivados de pirrolopiridacina contra Helicobacter pylori (véanse, por ejemplo, los documentos EP-A-0742218 y EP-A-0733633).

Descripción de la invención

Los inventores han continuado una investigación sobre las actividades farmacológicas de los derivados de pirrolopiridacina a fin de descubrir un medicamento (preferiblemente un agente para la enfermedad ulcerativa) que presente una potente actividad inhibitoria de la secreción de ácidos gástricos, proteja a las membranas mucosas gástricas y tenga una excelente actividad antibacteriana contra Helicobacter pylori por espacio de un largo periodo de tiempo. Como resultado de ello, descubrieron que algunos derivados de pirrolopiridacina sustituidos con sustituyentes específicos en la posición 3 presentan una potente actividad inhibitoria de la secreción de ácidos gástricos y una potente actividad de protección de la membrana mucosa gástrica y presentan una excelente actividad antibacteriana contra Helicobacter pylori.

El derivado de pirrolopiridacina de la presente invención tiene la fórmula siguiente:

1

en la que:

R^{1} representa a un grupo alquenilo de C_{2}-C_{6}, un grupo halogenoalquenilo de C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1}-C_{6} o un grupo C_{3}-C_{7} cicloalquil-C_{1}-C_{6} alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1}-C_{6};

R^{2} representa a un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};

R^{3} representa a un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{6}, un grupo arilcarboniloximetilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{6}, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6} o un grupo ariloxicarbonilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno;

R^{4} representa a un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno;

A representa a un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

En la fórmula (I) anteriormente descrita:

El grupo alquilo de C_{1}-C_{6} en la definición de R^{2} o la mitad alquilo de C_{1}-C_{6} incluida en la definición de R^{1}, R^{3} o R^{4} es, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo o hexilo; preferiblemente un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}; más preferiblemente un grupo metilo o etilo; y con la máxima preferencia un grupo metilo.

El grupo alquenilo de C_{2}-C_{6} o la mitad alquenilo de C_{2}-C_{6} del grupo halogenoalquenilo de C_{2}-C_{6} en la definición de R^{1} es, por ejemplo, un grupo vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentilo o 2-hexenilo; preferiblemente un grupo alquenilo de C_{2}-C_{4}, más preferiblemente un grupo alquenilo de C_{3}-C_{4}; aún más preferiblemente un grupo 2-propenilo o 2-butenilo; y con la máxima preferencia un grupo 2-butenilo.

Un típico ejemplo de un grupo halogenoalquenilo de C_{2}-C_{6} en la definición de R^{1} es, por ejemplo, un grupo 2,2-difluorovinilo, 3-fluoro-2-propenilo, 3-cloro-2-propenilo, 3-bromo-2-propenilo, 3-yodo-2-propenilo, 3,3-difluoro-2-propenilo, 2,3-dicloro-2-propenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, 2,3-dibromo-2-propenilo, 3,3-dibromo-2-propenilo, 4,4,4-trifluoro-2-butenilo, 5-fluoro-2-pentenilo o 6-fluoro-2-hexenilo; preferiblemente un grupo 3-cloro-2-propenilo, 3,3-difluoro-2-propenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo o 4,4,4-trifluoro-2-butenilo; y más preferiblemente un grupo 3-cloro-2-propenilo, 3,3-difluoro-2-propenilo o 3,3-dicloro-2-propenilo.

La mitad cicloalquilo de C_{3}-C_{7} del grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} o del grupo C_{3}-C_{7} cicloalquil-C_{1}-C_{6} alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} en la definición de R^{1} es, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; preferiblemente un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; más preferiblemente un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y con la máxima preferencia un grupo ciclopropilo.

Un típico ejemplo del grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{7} que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} en la definición de R^{1} es, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2-etilciclopropilo, 2-propilciclopropilo, 2-hexilciclopropilo, ciclobutilo, 2-metilciclobutilo, ciclopentilo, 2-metilciclopentilo, 2-etilciclopentilo, ciclohexilo, 2-metilciclohexilo o cicloheptilo; preferiblemente un grupo ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2-etilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-metilciclopentilo, ciclohexilo o 2-metilciclohexilo; más preferiblemente un grupo ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopentilo, 2-metilciclopentilo, ciclohexilo o 2-metilciclohexilo; y con la máxima preferencia un grupo ciclopropilo o 2-metilciclopropilo.

Un típico ejemplo del grupo C_{3}-C_{7} cicloalquil-C_{1}-C_{6} alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} en la definición de R^{1} es, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-metilciclopropilmetilo, 2-(2-metilciclopropil)etilo, 3-(2-metilciclopropil)propilo, 6-(2-metilciclopropil)hexilo, 2-etilciclopropilmetilo, 2-propilciclopropilmetilo, 2-hexilciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-metilciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentiletilo, 2-metilciclopentilmetilo, 2-(2-metilciclopentil)etilo, 2-etilciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 2-metilciclohexilmetilo, 2-(2-metilciclohexil)etilo o cicloheptilmetilo; preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-metilciclopropilmetilo, 2-(2-metilciclopropil)etilo, 2-etilciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-metilciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2-metilciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o 2-metilciclohexilmetilo; más preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo, 2-metilciclopropilmetilo, 2-etilciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-metilciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o 2-metilciclohexilmetilo; más preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo, 2-metilciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo o 2-metilciclohexilmetilo; aún más preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo o 2-metilciclopropilmetilo; y con la máxima preferencia un grupo 2-metilciclopropilmetilo.

La mitad acilo alifático de C_{2}-C_{6} del grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{6} en la definición de R^{3} es, por ejemplo, un grupo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovareliro o hexanoilo; preferiblemente un grupo acilo alifático de C_{2}-C_{4}; más preferiblemente un grupo acilo alifático de C_{2}-C_{3}; y con la máxima preferencia un grupo acetilo.

La mitad alcoxi de C_{1}-C_{6} de un sustituyente del grupo arilo o una mitad alcoxi de C_{1}-C_{6} del grupo halogenoalcoxi de C_{1}-C_{6} de un sustituyente del grupo arilo en la definición de R^{3} y R^{4} o la mitad alcoxi de C_{1}-C_{6} del grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{6} y del grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6} en la definición de R^{3} es, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentiloxi o hexiloxi; preferiblemente un grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}; más preferiblemente un grupo metoxi o etoxi; y con la máxima preferencia un grupo
metoxi.

El átomo de halógeno incluido en la definición de R^{1}, R^{3} y R^{4} es, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo; y más preferiblemente un átomo de flúor o cloro.

La mitad arilo de C_{6}-C_{10} de la mitad arilo de C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituida en la definición de R^{3} o del grupo arilo de C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido en la definición de R^{4} es, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo; y preferiblemente un grupo fenilo.

El número de sustituyentes en el grupo arilo es por ejemplo de 1 a 5; preferiblemente de 1 a 3; más preferiblemente 1 o 2; y con la máxima preferencia uno.

La mitad arilo de C_{6}-C_{10} preferida que puede estar opcionalmente sustituida con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno en la definición de R^{3} es, por ejemplo, un grupo fenilo, metilfenilo, dimetilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo, clorofluorofenilo, diclorofenilo, naftilo, metilnaftilo, metoxinaftilo, fluoronaftilo, cloronaftilo o bromonaftilo; más preferiblemente un grupo fenilo, metilfenilo, metoxifenilo, fluorofenilo o clorofenilo; y con la máxima preferencia un grupo fenilo o metilfenilo.

El grupo arilo de C_{6}-C_{10} preferido que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno en la definición de R^{4} es, por ejemplo, un grupo fenilo, metilfenilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, trifluorometoxifenilo, difluorometoxifenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo, clorofluorofenilo, diclorofenilo, trifluorofenilo, triclorofenilo, naftilo, metilnaftilo, metoxinaftilo, fluoronaftilo, cloronaftilo o bromonaftilo; más preferiblemente un grupo fenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2,4- o 2,6-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4- o 2,6-diclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo o 2,4,6-triclorofenilo; aún más preferiblemente un grupo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo o 2,6-diclorofenilo; y con la máxima preferencia un grupo 4-fluorofenilo, 2,4-dicluorofenilo o 4-clorofenilo.

El grupo A preferido es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y más preferiblemente un átomo de oxígeno.

El compuesto de fórmula (I) en esta invención puede existir en forma de un isómero óptico debido a un átomo o a átomos de carbono asimétrico(s) o en forma de un isómero geométrico debido a un enlace o a enlaces doble(s) o a una estructura anular. La presente invención engloba a un isómero único y a mezclas de tales isómeros.

Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) son sales de adición ácida. Son ejemplos de sales de este tipo, por ejemplo, una sal de ácido halogenhídrico tal como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro e hidroyoduro; un nitrato; un perclorato; un sulfato; un fosfato; un carbonato; un alquilsulfonato de C_{1}-C_{6} que puede estar opcionalmente sustituido con átomos de flúor, tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, pentafluoroetanosulfonato, propanosulfonato, butanosulfonato, pentanosulfonato y hexanosulfonato; un arilsulfonato de C_{6}-C_{10} tal como bencenosulfonato, p-toluenosulfonato; un carboxilato tal como acetato, propionato, lactato, benzoato, fumarato, maleato, succinato, citrato, tartrato, oxalato o malonato; o una sal de aminoácido tal como glutamato o aspartato; y preferiblemente un hidrocloruro, un sulfato o un carboxilato; y con la máxima preferencia un hidrocloruro.

Los compuestos de fórmula (I) en esta invención o las sales de los mismos pueden existir en forma de hidratos. La presente invención engloba a tales hidratos.

Son compuestos de fórmula (I) preferidos:

(1) un compuesto en el que R^{1} es un grupo alquenilo de C_{2}-C_{4}, un grupo alquenilo de C_{3}-C_{4} sustituido con fluoro o cloro, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1}-C_{2} o un grupo C_{3}-C_{6} cicloalquil-C_{1}-C_{2} alquilo que puede estar sustituido con alquilo de C_{1}-C_{2};

(2) un compuesto en el que R^{1} es un grupo alquenilo de C_{3}-C_{4}, un grupo 3-cloro-2-propenilo, un grupo 3,3-difluoro-2-propenilo, un grupo 3,3-dicloro-2-propenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo 2-etilciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo 2-etilciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo 2-metilciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo;

(3) un compuesto en el que R^{1} es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo;

(4) un compuesto en el que R^{1} es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclopropilmetilo;

(5) un compuesto en el que R^{1} es un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclopropilmetilo;

(6) un compuesto en el que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};

(7) un compuesto en el que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{2};

(8) un compuesto en el que R^{2} es un grupo metilo;

(9) un compuesto en el que R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{6}, un grupo benzoiloximetilo que puede estar opcionalmente sustituido con metil, metoxi, fluoro o cloro, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{4}, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4} o un grupo feniloxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con metil, metoxi, fluoro o cloro;

(10) un compuesto en el que R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{6}, un grupo benzoiloximetilo, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{2}, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{2} o un grupo feniloxicarbonilo;

(11) un compuesto en el que R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{4}, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{2}, un grupo formilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{2};

(12) un compuesto en el que R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{3}, un grupo formilo o un grupo carboxilo;

(13) un compuesto en el que R^{3} es un grupo hidroximetilo o un grupo acetoximetilo;

(14) un compuesto en el que R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi de C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro y bromo;

(15) un compuesto en el que R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluoro, cloro y bromo;

(16) un compuesto en el que R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido en la(s) posición(ones) seleccionada(s) de entre los miembros del grupo que consta de la posición 2, 4 y 6 del grupo fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de fluoro y cloro;

(17) un compuesto en el que R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido en la posición 4, en las posiciones 2,4 o en las posiciones 2,6 del grupo fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de fluoro y cloro;

(18) un compuesto en el que A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y

(19) un compuesto en el que A es un átomo de oxígeno.

En cada grupo de reivindicaciones (1)-(5), (6)-(8), (9)-(13), (14)-(17) o (18)-(19) anteriormente descritas, cuanto mayor es el número de la reivindicación, tanto más preferible es el compuesto según la reivindicación [y lo mismo es análogamente de aplicación en el grupo de reivindicaciones (20)-(24) que se describe a continuación]. Son también preferibles los compuestos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A son opcionalmente seleccionados de entre los grupos de reivindicaciones (1)-(5), (6)-(8), (9)-(13), (14)-(17) y (18)-(19), respectivamente.

Tales compuestos son como se describe a continuación, por ejemplo:

\newpage

(20) un compuesto en el que R^{1} es un grupo alquenilo de C_{2}-C_{4}, un grupo alquenilo de C_{3}-C_{4} sustituido con fluoro o cloro, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1}-C_{2} o un grupo C_{3}-C_{6} cicloalquil-C_{1}-C_{2} alquilo que puede estar sustituido con alquilo de C_{1}-C_{2},

R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},

R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{6}, un grupo benzoiloximetilo que puede estar opcionalmente sustituido con metilo, metoxi, fluoro o cloro, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{4}, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4} o un grupo feniloxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con metilo, metoxi, fluoro o cloro,

R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi de C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro y bromo,

A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;

(21) un compuesto en el que R^{1} es un grupo alquenilo de C_{3}-C_{4}, un grupo 3-cloro-2-propenilo, un grupo 3,3-difluoro-2-propenilo, un grupo 3,3-dicloro-2-propenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo 2-etilciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo 2-etilciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo 2-metilciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo,

R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},

R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{6}, un grupo benzoiloximetilo, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{2}, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{2} o un grupo feniloxicarbonilo,

R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluoro, cloro y bromo,

A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;

(22) un compuesto en el que R^{1} es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo,

R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{2},

R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{4}, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{2}, un grupo formilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{2},

R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido en la(s) posición(ones) seleccinada(s) de entre los miembros del grupo que consta de la posición 2, 4 y 6 del grupo fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de fluoro y cloro,

A es un átomo de oxígeno;

(23) un compuesto en el que R^{1} es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclopropilmetilo,

R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{2},

R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{3}, un grupo formilo o un grupo carboxilo,

R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido en la(s) posición(ones) seleccionada(s) de entre los miembros del grupo que consta de la posición 2, 4 y 6 del grupo fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de fluoro y cloro,

A es un átomo de oxígeno; y

(24) un compuesto en el que R^{1} es un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclopropilmetilo,

R^{2} es un grupo metilo

R^{3} es un grupo hidroximetilo o un grupo acetoximetilo,

R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido en la posición 4, en las posiciones 2,4 o en las posiciones 2,6 del grupo fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de fluoro y cloro,

A es un átomo de oxígeno.

Pueden ejemplificarse en la Tabla 1 compuestos de fórmula (I) preferidos.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1

\vskip1.000000\baselineskip

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

En toda la tabla 1 se usan las siguientes abreviaturas, que tienen los significados que se indican a continuación.

Comp. Ejemp. Nº: Compuesto de ejemplificación número,

Ac: acetilo, Bu: butilo, Bu^{c}: ciclobutilo, Bur: butirilo,

Et: etilo, Hx^{c}: ciclohexilo, Me: metilo, Pn^{c}: ciclopentilo,

Ph: fenilo, Pr: propilo, Prp: propionilo, Pr^{c}: ciclopropilo.

En la Tabla 1 son compuestos preferidos los compuestos de los números de Compuesto de Ejemplificación 2, 4, 8, 9, 17, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 56, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 82, 90, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121, 129, 132, 134, 138, 140, 142, 144, 146, 167, 178, 188, 192, 196, 200, 216, 225, 233, 237, 241, 245, 264, 277, 286, 290, 294, 298, 306, 307, 310, 311, 317, 323, 326, 329, 332, 345, 351, 357, 360, 363, 366, 373, 377, 381, 383, 385, 387, 394, 411, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 430, 433, 436, 439, 442, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 461, 467, 470, 473, 476, 478, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 492, 494, 496, 498, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 512, 514, 516, 518, 539, 542, 548, 558, 562, 564, 566, 583, 585, 589, 592, 594, 595, 596, 597, 598, 600, 602, 604, 606, 607, 608, 625, 626, 627, 633, 634, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 675, 676, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 834, 846, 858, 862, 889, 901, 930, 939, 990, 1014, 1018, 1072, 1090, 1094, 1113, 1117, 1133, 1136, 1148, 1149, 1159, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175, 1177, 1181, 1185, 1189 y 1193.

Son compuestos más preferidos los compuestos de los números de Compuesto de Ejemplificación 9, 19, 20, 22, 25, 32, 33, 40, 41, 43, 47, 48, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 82, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121, 134, 138, 142, 146, 167, 178, 311, 317, 416, 417, 420, 421, 427, 436, 439, 442, 450, 451, 454, 455, 461, 485, 506, 508, 589, 592, 594, 595, 596, 602, 606, 625, 633, 665, 666, 681, 682, 834, 846, 889, 1090, 1113, 1133, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175 y 1177.

Son además compuestos más preferidos los compuestos de los números de Compuesto de Ejemplificación 9, 20, 22, 32, 33, 41, 43, 47, 48, 61, 63, 65, 69, 71, 73, 95, 106, 121, 421, 427, 455, 589, 594, 602, 606, 625, 1165 y 1169.

Son compuestos aún más preferidos los compuestos de los números de Compuesto de Ejemplificación 22, 33, 43, 48, 106, 121, 421, 455 y 594.

Son compuestos sumamente preferidos los compuestos siguientes:

El compuesto de ejemplificación número 22: 1-(2-butenil)-7-(4-fluorobenciloxi)-3-hidroximetil-2-metilpirrolo[2,3-d]piridacina,

El compuesto de ejemplificación número 33: 7-(4-fluorobenciloxi)-3-hidroximetil-2-metil-1-(2-metilciclopropilmetil)pirrolo[2,3-d]piridacina,

El compuesto de ejemplificación número 43: 1-(2-butenil)-7-(2,4-difluorobenciloxi)-3-hidroximetil-2-metilpirrolo[2,3-d]piridacina,

El compuesto de ejemplificación número 48: 7-(2,4-difluorobenciloxi)-3-hidroximetil-2-metil-1-(2-metilciclopropilmetil)pirrolo[2,3-d]piridacina,

El compuesto de ejemplificación número 106: 3-acetoximetil-7-(4-fluorobenciloxi)-2-metil-1-(2-metilciclopropilmetil)pirrolo[2,3-d]piridacina, y

El compuesto de ejemplificación número 121: 3-acetoximetil-7-(2,4-difluorobenciloxi)-2-metil-1-(2-metilciclopropilmetil)pirrolo[2,3-d]piridacina.

Además de los compuestos anteriormente descritos, son compuestos preferidos los 1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil] derivados.

Los compuestos de pirrolopiridacina de fórmula (I) pueden ser preparados según el método siguiente:

41

En el esquema de reacción anteriormente ilustrado, R^{1}, R^{2}, R^{4} y A tienen los mismos significados como los que han sido descritos anteriormente.

El paso 1 es un proceso en el que se prepara un compuesto de fórmula (Ia), y es llevado a cabo mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un agente oxidante en un disolvente inerte.

El agente oxidante que se emplea es por ejemplo un agente oxidante mediante el cual un grupo metilo puedo ser convertido en un grupo hidroximetilo, tal como nitrato amónico de cerio (IV), acetato de manganeso (III) o dióxido de selenio; y preferiblemente nitrato amónico de cerio (IV). La cantidad de agente oxidante es de 1,5 a 10 (y preferiblemente de 2 a 6) moles por mol del compuesto de fórmula (II).

El disolvente inerte que se emplee no está particularmente limitado siempre que el mismo no tenga efecto desfavorable alguno en la reacción y pueda disolver hasta cierto punto los materiales de partida. Un disolvente de este tipo es, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilenglicoldimetiléter; un ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico tal como ácido acético, anhídrido acético, ácido propiónico o ácido benzoico; agua; o mezclas de los mismos; y es preferiblemente un ácido carboxílico, un anhídrido de ácido carboxílico, un ácido carboxílico que contiene agua o una mezcla de un ácido carboxílico y un anhídrido de ácido carboxílico; y es más preferiblemente ácido acético, anhídrido acético, ácido acético con contenido de agua o una mezcla de ácido acético y anhídrido acético.

La temperatura de reacción es habitualmente de 0ºC a 150ºC (y preferiblemente va desde la temperatura ambiente hasta los 100ºC). El tiempo de reacción varía en dependencia de la temperatura de reacción y de otros factores, pero es de 30 minutos a 20 horas (y preferiblemente de 1 hora a 10 horas).

Cuando se usa como disolvente inerte en el paso 1 un ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico, en ciertos casos puede ser obtenido un producto esterificado en el grupo hidroximetilo del compuesto (Ia) por el ácido carboxílico. El compuesto esterificado es hidrolizado según un método convencional para así obtener el compuesto de fórmula (Ia). Por ejemplo, el compuesto esterificado es tratado con una base (como por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico; o un carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico o carbonato potásico; preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, y con la máxima preferencia hidróxido de litio) a una temperatura de 0ºC a 100ºC (y preferiblemente de 10ºC a 50ºC) por espacio de un periodo de tiempo de 10 minutos a 10 horas (y preferiblemente de 20 minutos a 5 horas) en un disolvente inerte que contiene agua (como por ejemplo un alcohol con contenido de agua tal como metanol con contenido de agua o etanol con contenido de agua) para así obtener un compuesto de fórmula (Ia).

Mediante acilación de un compuesto de fórmula (Ia) puede prepararse un compuesto de fórmula (Id), que es un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{6}, un grupo arilcarboniloximetilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno, o un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{6}.

\vskip1.000000\baselineskip

42

En la fórmula (Id), R^{5} representa a un grupo acilo alifático de C_{2}-C_{6}, un grupo arilcarbonilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno, o un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}, y R^{1}, R^{2}, R^{4} y A tienen los mismos significados que han sido descritos anteriormente.

El reactivo acilante es, por ejemplo, un halogenuro de acilo alifático de C_{2}-C_{6} tal como cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, cloruro de propionilo, bromuro de propionilo, cloruro de butirilo, cloruro de isobutirilo, cloruro de valerilo o cloruro de hexanoilo; un anhídrido de ácido carboxílico alifático de C_{2}-C_{6} tal como anhídrido acético, anhídrido propiónico o anhídrido hexanoico; un halogenuro de arilcarbonilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno, tal como cloruro de benzoilo, bromuro de benzoilo, cloruro de toluoilo, bromuro de toluoilo, cloruro de metoxibenzoilo, cloruro de clorobenzoilo, cloruro de fluorobenzoilo o cloruro de naftoilo; o un halogenuro de alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6} tal como cloruro de metoxicarbonilo, cloruro de etoxicarbonilo, bromuro de etoxicarbonilo, cloruro de propoxicarbonilo, cloruro de butoxicarbonilo, cloruro de pentiloxicarbonilo o cloruro de hexiloxicarbonilo; preferiblemente un cloruro de acilo alifático de C_{2}-C_{6}, un cloruro de arilcarbonilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno o un cloruro de alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}.

La base empleada es, por ejemplo, una amida de metal alcalino tal como amida de litio, amida sódica o amida potásica; un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de litio, carbonato sódico o carbonato potásico; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido de potasio; o una amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-etilmorfolina, piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); preferiblemente una amina orgánica, y con la máxima preferencia trietilamina o piridina.

El disolvente inerte empleado no está particularmente limitado siempre que el mismo no tenga efecto adverso alguno en la reacción y pueda disolver hasta cierto punto los materiales de partida. Un disolvente de este tipo es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilenglicoldimetiléter; o mezclas de los mismos; y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado o un éter; y es más preferiblemente cloruro de metileno, cloroformo, éter dietílico o tetrahidrofurano.

La temperatura de reacción es habitualmente de 0ºC a 100ºC (y preferiblemente de 10ºC a 50ºC). El tiempo de reacción varía en dependencia de la temperatura de reacción y de otros factores, pero es de 10 minutos a 100 horas (y preferiblemente de 30 minutos a 5 horas).

El paso 2 es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (Ib) y es llevado a cabo mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Ia) con un agente oxidante en un disolvente inerte.

El agente oxidante empleado es, por ejemplo, un agente oxidante mediante el cual un grupo hidroximetilo puede ser convertido en un grupo formilo, tal como dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), o una mezcla de sulfóxido de dimetilo y un anhídrido de ácido (como por ejemplo un anhídrido de ácido carboxílico alifático que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, tal como anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético o anhídrido propiónico; y preferiblemente anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético); y preferiblemente dióxido de manganeso. La cantidad de agente oxidante es habitualmente de 1 a 50 (y preferiblemente de 2 a 30) moles por mol del compuesto de fórmula (Ia).

No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte que se emplee, siempre que el mismo no tenga efecto adverso alguno en la reacción y pueda disolver hasta cierto punto los materiales de partida. Un disolvente de este tipo es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilenglicoldimetiléter; o mezclas de los mismos; y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado; y es con la máxima preferencia cloruro de metileno.

La temperatura de reacción es habitualmente de 0ºC a 150ºC (y dicha temperatura de reacción va preferiblemente desde la temperatura ambiente hasta 100ºC). El tiempo de reacción varía en dependencia de la temperatura de reacción y de otros factores, pero es de 30 minutos a 40 horas (y preferiblemente de 1 hora a 20 horas).

El paso 3 es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (Ic) y es llevado a cabo mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Ib) con un agente oxidante en un disolvente inerte.

El agente oxidante empleado es, por ejemplo, un agente oxidante por medio del cual un grupo formilo puede ser convertido en un grupo carboxilo, tal como óxido de plata, clorocromato de piridinio (PCC) o dicromato de piridinio (PDC); y preferiblemente óxido de plata. La cantidad de agente oxidante es habitualmente de 1 a 20 (y preferiblemente de 2 a 10) moles por mol del compuesto de fórmula (Ib). Cuando se usa óxido de plata como agente oxidante, se usa preferiblemente óxido de plata preparado mediante reacción de nitrato de plata con un hidróxido de metal alcalino (preferiblemente hidróxido sódico).

No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte que se emplee, siempre que el mismo no tenga efecto adverso alguno en la reacción y pueda disolver hasta cierto punto los materiales de partida. Un disolvente de este tipo es, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilenglicoldimetiléter; un alcohol tal como metanol o etanol; un ácido carboxílico tal como ácido acético, ácido propiónico o ácido benzoico; agua; o mezclas de los mismos; y es preferiblemente un alcohol, un alcohol con contenido de agua, un ácido carboxílico, un ácido carboxílico con contenido de agua o agua; y es más preferiblemente un alcohol con contenido de agua; y con la máxima preferencia es etanol con contenido de agua.

La temperatura de reacción es habitualmente de 0ºC a 150ºC (y va preferiblemente desde la temperatura ambiente hasta los 100ºC). El tiempo de reacción varía en dependencia de la temperatura de reacción y de otros factores, pero es de 1 hora a 72 horas (y preferiblemente de 12 horas a 48 horas).

Puede prepararse mediante esterificación de un compuesto de fórmula (Ic) un compuesto de fórmula (Ie), que es un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6} o un grupo ariloxicarbonilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno.

43

En la fórmula (Ie), R^{6} representa a un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} o un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno, y R^{1}, R^{2}, R^{4} y A tienen los mismos significados que han sido descritos anteriormente.

La esterificación es llevada a cabo mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Ic) con un agente halogenante en un disolvente inerte para producir un halogenuro de ácido carboxílico, seguida por la reacción del halogenuro de ácido carboxílico con un alcohol o un derivado fenólico en presencia de una base en un disolvente inerte. Las reacciones que se llevan a cabo en los dos pasos pueden ser realizadas en un único recipiente de reacción en el que se hace que el compuesto de fórmula (1c) reaccione con un agente halogenante, y, de ser necesario, el disolvente puede ser retirado de la mezcla de reacción.

El agente halogenante empleado es, por ejemplo, un halogenuro de tionilo tal como cloruro de tionilo o bromuro de tionilo o un halogenuro de fósforo tal como tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo; y preferiblemente cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo.

No hay limitación particular alguna con respecto al disolvente inerte que se emplee en la reacción del compuesto de fórmula (Ic) con un agente halogenante, siempre que el mismo no tenga efecto adverso alguno en la reacción y pueda disolver hasta cierto punto los materiales de partida. Un disolvente de este tipo es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilenglicoldimetiléter; o mezclas de los mismos; y es preferiblemente un éter; y es con la máxima preferencia éter dietílico o tetrahidrofurano.

La temperatura de reacción es habitualmente de 0ºC a 100ºC (y preferiblemente de 10ºC a 50ºC). El tiempo de reacción varía en dependencia de la temperatura de reacción y de otros factores, pero es de 10 minutos a 10 horas (y preferiblemente de 30 minutos a 5 horas).

El disolvente inerte empleado en la reacción del halogenuro de ácido carboxílico con un alcohol o derivado fenólico es el mismo disolvente que ha sido descrito en la reacción del compuesto de fórmula (Ic) con un agente halogenante. La temperatura de reacción y el tiempo necesario para la reacción están situados dentro de las mismas gamas de valores que han sido descritas en la reacción del compuesto de fórmula (Ic) con un agente halogenante.

En cada uno de los pasos que han sido descritos anteriormente cada compuesto deseado puede ser aislado de la mezcla de reacción por medio de procedimientos convencionales. Por ejemplo, dicho compuesto deseado puede ser obtenido 1) mediante filtración de la mezcla de reacción cuando haya material insoluble en la mezcla de reacción, seguida por evaporación del disolvente del filtrado; o bien mediante 1) concentración de la mezcla de reacción, 2) adición de agua al residuo seguida por partición entre agua y un apropiado disolvente orgánico inmiscible con agua, 3) secado del extracto con sulfato magnésico anhidro y materiales similares, seguido por 4) concentración del extracto. De ser necesario, el compuesto deseado puede ser adicionalmente purificado por procedimientos convencionales tales como los de recristalización, cromatografía en columna y procedimientos similares.

Un compuesto de fórmula (I) puede ser transformado en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante tratamiento del compuesto de fórmula (I) con un ácido según una técnica convencional. Por ejemplo, la sal deseada puede ser obtenida mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido en un disolvente inerte (preferiblemente un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; un alcohol tal como metanol, etanol o propanol; o un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo) a temperatura ambiente por espacio de un periodo de tiempo de 5 minutos a 1 hora, seguida por la evaporación del disolvente.

El compuesto de partida de fórmula (II) es conocido o puede ser fácilmente preparado mediante la reacción de un compuesto pirrólico de fórmula (III) con un compuesto de fórmula R^{1}-X (IV) según un método conocido (como por ejemplo el de la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Hei 7-247285);

44

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{7} representa a un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, R^{2} tiene los mismos significados que han sido descritos anteriormente, X representa a un átomo de halógeno (y preferiblemente a un átomo de cloro o bromo), y R^{1} tiene los mismos significados que han sido descritos anteriormente.

Los compuestos de fórmula (III) y (IV) son también conocidos o pueden ser obtenidos fácilmente por un procedimiento conocido (véanse, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Hei 7-247825, y la publicación Monatschefte fur Chemie (1973), 104, 925; J. Chem. Soc., Perkin. Trans. II (1979) 287 y publicaciones similares).

Además, cada compuesto ópticamente activo deseado de fórmula (I) y (IV) (por ejemplo de la forma 1S,2S) puede ser obtenido mediante resolución óptica de una forma racémica del correspondiente compuesto (una mezcla de forma 1S,2S y forma 1R,2R y formas similares). La resolución óptica puede ser llevada a cabo por una técnica apropiadamente seleccionada de entre técnicas convencionales tales como las de cromatografía en columna para resolución óptica, cristalización preferencial y resolución de una mezcla de sales diastoméricas.

Posibilidad de uso industrial

Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según esta invención presentan una potente actividad de inhibición de la secreción de ácidos gástricos y actividad de protección de la membrana mucosa gástrica y una potente actividad antibacteriana contra Helicobacter pylori, y tienen excelentes propiedades como medicamento. Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como medicamento profiláctico o terapéutico para enfermedades ulcerativas tales como la úlcera péptica, la úlcera gástrica aguda o crónica, la gastritis, la esofagitis de reflujo, el trastorno de reflujo gastroesofágico, la dispepsia, la hiperacidez gástrica, el síndrome de Zollinger-Ellison, etc., o como medicamento profiláctico o terapéutico para infecciones bacterianas provocadas por Helicobacter pylori.

Cuando se le usa como medicamento profiláctico o terapéutico para las enfermedades anteriormente descritas, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (el ingrediente activo) puede ser administrado en solitario o bien puede ser presentado como parte de una formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica se prepara mezclando el ingrediente activo con apropiados excipientes, diluyentes e ingredientes similares farmacéuticamente aceptables, llevando a cabo a continuación la realización en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes y formas de presentación similares para administración oral o en forma de inyecciones y formas de presentación similares para administración parenteral (siendo preferible la administración oral).

La producción de tales formulaciones farmacéuticas es efectuada según técnicas generales que son conocidas para los expertos en la materia usando aditivos tales como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubrificante, un estabilizador, un corrector, un diluyente y un disolvente para inyecciones.

El excipiente es, por ejemplo, un derivado de azúcar tal como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol o sorbitol; un derivado de almidón tal como almidón de maíz, almidón de patata, almidón \alpha, dextrina o almidón carboximetilado; un derivado celulósico tal como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica o carboximetilcelulosa sódica con puentes de unión internos; acacia; dextrano; pululano; un derivado de silicato tal como anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético o metasilicato de aluminato de magnesio; un derivado de fosfonato tal como fosfotano cálcico; un derivado de carbonato tal como carbonato cálcico; un derivado de sulfato tal como sulfato cálcico; y sustancias
similares.

El aglutinante es, por ejemplo, uno de los excipientes que han sido descritos anteriormente; gelatina; polivinilpirrolidona; macrogol (marca de fábrica) y sustancias similares.

El desintegrante es, por ejemplo, uno de los excipientes que han sido descritos anteriormente; un derivado de celulosa o de almidón químicamente modificado tal como croscarmelosa sódica o carboximetilalmidón sódico; polivinilpirrolidona con puentes; y sustancias similares.

El lubrificante es, por ejemplo, talco; ácido esteárico; una sal metálica de ácido esteárico tal como estearato cálcico o estereato de magnesio; sílice coloidal; una cera tal como goma de abeja y esperma de ballena; ácido bórico; glicol, un ácido carboxílico tal como ácido fumárico o ácido adípico; un carboxilato sódico tal como benzoato sódico; un sulfato tal como sulfato sódico; leucina; un laurilsulfato tal como laurilsulfato sódico o laurilsulfato de magnesio; un ácido silícico tal como anhídrido de ácido silícico o hidrato de ácido silícico; uno de los derivados de almidón que han sido descritos anteriormente en relación con los excipientes; y sustancias similares.

El estabilizador es, por ejemplo, un derivado de p-hidroxibenzoato tal como metilparaben o propilparaben; un alcohol tal como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; un derivado fenólico tal como fenol o cresol; timerosal; ácido dehidroacético; ácido sórbico; y sustancias similares.

El corrector es, por ejemplo, un agente edulcorante, acidificante o saborizante de los que usan convencionalmente, y sustancias similares.

El disolvente para inyección es, por ejemplo, agua, etanol, glicerina y sustancias similares.

Los adecuados niveles de dosificación dependerán del estado de la enfermedad, de la edad del paciente y de factores similares, pero típicamente los adecuados niveles de dosificación para un ingrediente activo de la presente invención van desde 1 mg (y preferiblemente 5 mg) hasta 1000 mg (y preferiblemente 500 mg) para administración oral y desde 0,1 mg (y preferiblemente 1 mg) hasta 500 mg (y preferiblemente 300 mg) para administración intravenosa por unidad de dosificación y por día para un humano adulto, respectivamente. Las dosificaciones anteriormente descritas son preferiblemente administradas desde en una vez hasta en seis veces a lo largo de todo el día, en dependencia del estado de la enfermedad.

El mejor modo de realizar la invención

Los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Referencia, Ejemplos de Ensayo y Ejemplos de Formulación están destinados a ilustrar adicionalmente la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención.

Ejemplo 1 3-Acetoximetil-7-(4-fluorobenciloxi)-2-metil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina

A una solución de 7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina (0,679 g, 2,00 mmoles) en ácido acético (40 ml) le fue añadido nitrato amónico de cerio (IV) (6,58 g, 12,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se tuvo en agitación a 60ºC por espacio de 3 horas y fue vertida en agua y sometida a extracción con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución de cloruro sódico acuoso saturado, secado con sulfato magnésico anhidro y concentrado in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía en una columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para así obtener un aceite que fue cristalizado en hexano para así obtener el compuesto del título (0,255 g, 28%) en forma de cristales de color amarillo pálido.

Punto de fusión: 122-123ºC.

Espectro de masas (CI,m/z): 398 (M^{+}+1).

Espectro de NMR (NMR = resonancia magnética nuclear) (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.13-0.20 (m, 1H), 0.37-0.44 (m, 1H), 0.61-0.68 (m, 1H), 0.84-0.91 (m, 1H), 0.90 (d; J = 5.9 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.14 (dd; J = 14.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.31 (dd; J = 14.6 Hz, 6.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.65 (d; J = 12.0 Hz, 1H), 5.70 (d; J = 12.0 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 9.12 (s, 1H).

Ejemplo 2 7-(4-Fluorobenciloxi)-3-hidroximetil-2-metil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina

A una solución de 7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina (67,9 g, 200 mmoles) en ácido acético (800 ml) le fue añadido nitrato amónico de cerio (IV) (329 g, 600 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a 55ºC por espacio de 8 horas, vertida en agua y sometida a extracción con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución de cloruro sódico acuoso saturado, secado con sulfato magnésico anhidro y concentrado in vacuo. Al residuo le fueron añadidos metanol (500 ml) y una solución de hidróxido de litio acuoso 2N (160 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 40 minutos. La mezcla de reacción fue neutralizada con ácido clorhídrico 1N y el metanol fue retirado por evaporación in vacuo. La mezcla resultante fue sometida a extracción con cloroformo. El extracto fue lavado con una solución de cloruro sódico acuoso saturado, secado con sulfato magnésico anhidro y concentrado in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo y acetato de etilo/metanol = 9/1 como eluyente para así obtener unos cristales que fueron lavados con acetato de etilo para así obtener el compuesto del título (24,6 g, 35%) en forma de cristales de color amarillo pálido.

Punto de fusión: 128-129ºC.

Espectro de masas (CI,m/z): 356 (M^{+}+1).

Espectro de NMR (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.10-0.16 (m, 1H), 0.34-0.40 (m, 1H), 0.58-0.68 (m, 1H), 0.77-0.86 (m, 1H), 0.87 (d; J = 5.9 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.09 (dd; J = 14.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.26 (dd; J = 14.6 Hz, 6.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 5.57 (d; J = 11.7 Hz, 1H), 5.62 (d; J = 11.7 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.47 (dd; J = 8.8 Hz, 5.4 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +18,2º (C = 1,00, MeOH).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 7-(4-Fluorobenciloxi)-3-formil-2-metil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina

A una solución de 7-(4-fluorobenciloxi)-3-hidroximetil-2-metil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina (64,3 g, 181 mmoles) en cloruro de metileno (900 ml) le fue añadido dióxido de manganeso activado (472 g, 5,43 moles) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 18 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celite (marca de fábrica), y el filtrado fue concentrado in vacuo. Los cristales crudos (45,7 g) fueron lavados con acetato de etilo y hexano para así obtener el compuesto del título (44,3 g, 69%) en forma de cristales de color amarillo pálido.

Punto de fusión: 138,5-139,5ºC.

Espectro de masas (CI,m/z): 354 (M^{+}+1).

Espectro de NMR (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.19-0.26 (m, 1H), 0.40-0.47 (m, 1H), 0.71-0.78 (m, 1H), 0.84-0.91 (m, 1H), 0.92 (d; J = 5.9 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.19 (dd; J = 14.6 Hz, 7.1 Hz, 1H), 4.35 (dd; J = 14.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 5.67 (d; J = 12.0 Hz, 1H), 5.73 (d; J = 12.0 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.51 (dd; J = 8.5 Hz, 5.4 Hz, 2H), 9.63 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +20,4º (C = 1,00, MeOH).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 3-Carboxi-7-(4-fluorobenciloxi)-2-metil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina

A una solución de nitrato de plata (0,85 g, 5 mmoles) en agua (2,5 ml) le fue añadida una solución de hidróxido de litio 2N acuoso (3 ml), seguida por una solución de 7-(4-fluorobenciloxi)-3-formil-2-metil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina (0,177 g, 0,5 mmoles) en etanol (10 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 48 horas. A la mezcla de reacción le fue añadido ácido clorhídrico 1N (3 ml), y la mezcla resultante fue filtrada a través de celite (marca de fábrica). El celite (marca de fábrica) fue lavado con etanol (30 ml). A los filtrados combinados les fue añadida agua, y la mezcla resultante fue sometida a extracción con cloroformo. El extracto fue secado con sulfato magnésico anhidro y concentrado in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía en una columna de gel de sílice usando cloroformo/isopropanol = 19/1 como eluyente para así obtener el compuesto del título (0,094 g, 51%) en forma de cristales de color amarillo pálido.

Punto de fusión: 170-225ºC.

Espectro de masas (CI,m/z): 370 (M^{+}+1).

Espectro de NMR (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.20-0.25 (m, 1H), 0.40-0.46 (m, 1H), 0.63-0.69 (m, 1H), 0.86-0.92 (m, 1H), 0.91 (d; J = 5.9 Hz, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.60 (bs, 1H), 4.26 (dd; J = 14.7 Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.40 (dd; J = 14.7 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.67 (d; J = 11.7 Hz, 1H), 5.72 (d; J = 11.7 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.53 (dd; J = 8.8 Hz, 5.4 Hz, 2H), 9.88 (bs, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +15,8º (C = 1,00, MeOH).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Referencia 1

7-(4-Fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina (a) 3-Formil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo

Ter-butóxido de potasio (3,49 g, 35,1 mmoles) fue añadido a una solución de 3-formil-4,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de metilo (5,79 g, 31,9 mmoles) y 18-corona-6 (0,41 g, 1,55 mmoles) en tetrahidrofurano (130 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. Tras la adición gota a gota y a lo largo de un periodo de tiempo de 30 minutos de bromuro de (1S,2S)-2-metilciclopropilmetilo (5,71 g, 38,3 mmoles) a la mezcla de reacción a 50ºC, la mezcla se tuvo en calentamiento en reflujo por espacio de 3 horas. Fueron adicionalmente añadidos a la mezcla ter-butóxido de potasio (0,36 g, 3,22 mmoles) y bromuro de (1S,2S)-2-metilciclopropilmetilo (0,48 g, 3,21 mmoles), y esta mezcla fue calentada por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua con hielo y sometida a extracción con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y solución de cloruro sódico acuoso saturado, y fue luego secado con sulfato magnésico anhidro. El disolvente fue retirado in vacuo para así obtener el compuesto deseado (8,26 g, 100%) en forma de un aceite de color pardo pálido.

Espectro de masas (CI,m/z): 250 (M^{+}+1).

Espectro de NMR (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.25 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.48 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.71-0.80 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 1.00 (d; J = 6 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.25 (d; J = 7 Hz, 2H), 10.43 (s, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +17,6º (C = 1,02, EtOH).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2,3-Dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]-6,7-dihidropirrolo[2,3-d]piridacin-7-ona

Hidrato de hidrazina (1,92 g, 38,4 mmoles) fue añadido a una solución de 3-formil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (7,96 g, 31,9 mmoles) en ácido acético (38 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a 90ºC por espacio de 1 hora. Tras haber sido concluida la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y vertida en agua con hielo. Los cristales crudos fueron recogidos por filtración, lavados con agua y disueltos en una mezcla de cloroformo y metanol (9:1). La capa orgánica fue separada, lavada con una solución de cloruro sódico acuoso saturado y luego secada con sulfato magnésico anhidro. El disolvente fue retirado in vacuo, y le fue añadida al residuo una mezcla de tolueno y hexano. El precipitado fue recogido por filtración para así obtener el compuesto deseado (7,02 g, 95,0%) en forma de un polvo blanco amarillento pálido.

Espectro de masas (CI,m/z): 232 (M^{+}+1).

Espectro de NMR (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.22 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.64 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.86-0.95 (m, 2H), 0.98 (d; J = 5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.44 (d; J = 7 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +11,2º (C = 0,50, EtOH).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 7-Cloro-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina

Oxicloruro de fósforo (55 ml, 590 mmoles) fue añadido a 2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]-6,7-dihidropirrolo[2,3-d]piridacin-7-ona (6,95 g, 30,1 mmoles), y la mezcla fue calentada a 90ºC por espacio de 3,5 horas. Tras haber sido concluida la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y vertida en agua con hielo. La solución acuosa fue neutralizada con una solución de hidróxido sódico acuoso 5N y sometida a extracción con cloruro de metileno. El extracto fue lavado con agua, secado con sulfato magnésico anhidro y luego concentrado in vacuo. Fue añadido hexano al residuo y el precipitado fue recogido por filtración para así obtener el compuesto deseado (6,90 g, 92,0%) en forma de un polvo de color amarillo pálido.

Espectro de masas: (CI,m/z): 250 (M^{+}+1).

Espectro de NMR (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.29 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.54 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.73-1.02 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.44 (d; J = 6 Hz, 2H), 9.15 (s, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +12,3º (C = 1,01, EtOH).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 7-(4-Fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina

Una solución de alcohol p-fluorobencílico (1,45 g, 11,5 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) fue añadida gota a gota a una solución de hidruro sódico (0,26 g, 10,8 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. Una solución de 7-cloro-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-3]piridacina (2,50 g, 10,0 mmoles) en tetrahidrofurano (13 ml) fue añadida gota a gota a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla fue calentada en reflujo por espacio de 3 horas. Tras haber sido concluida la reacción, la mezcla de reacción fue vertida en agua con hielo y sometida a extracción con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución de cloruro sódico acuoso saturado, secado con sulfato magnésico anhidro y luego concentrado in vacuo. Fue añadido hexano a la solución concentrada, y el precipitado fue recogido por filtración y fue luego recristalizado desde una mezcla de acetato de etilo y hexano para así obtener el compuesto del título (2,25 g, 66,4%) en forma de cristales de color pardo pálido.

Punto de fusión: 114-115ºC

Espectro de masas: (CI,m/z): 340 (M^{+}+1).

Espectro de NMR de 1H (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.14 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.39 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.59-0.65 (m, 1H), 0.76-0.85 (m, 1H), 0.89 (d; J = 6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (dd; J = 15 Hz, 7 Hz, 1H), 4.27 (dd; J = 15 Hz, 6 Hz, 1H), 5.63 (d; J = 12 Hz, 1H), 5.68 (d; J = 12 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.96 (s, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +17,9º (C = 0,50, EtOH).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Referencia 2

3-Formil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (a) 4,5-Dimetil-1-[(E)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo

Ter-butóxido de potasio (18,33 g, 164 mmoles) fue añadido a una solución de 4,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de metilo (25,02 g, 163 mmoles) y 18-corona-6 (3,19 g, 12,1 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. A esta mezcla le fue añadida una solución de bromuro de (E)-2-metilciclopropilmetilo (racemato, 12,70 g, 85,2 mmoles), y la mezcla fue calentada en reflujo por espacio de 7 horas. Tras haber sido concluida la reacción, la mezcla de reacción fue vertida en agua con hielo y sometida a extracción con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y una solución de cloruro sódico acuoso saturado, secado con sulfato magnésico anhidro y luego concentrado in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía en una columna usando tolueno co-
mo eluyente para así obtener el compuesto deseado (racemato, 13,50 g, 71,6%) en forma de un aceite de color pardo.

Espectro de masas (CI,m/z): 222 (M^{+}+1).

Espectro de NMR (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.20 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.48 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.67-0.93 (m, 2H), 0.98 (d; J = 6 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (d; J = 7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 4,5-Dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo

4,5-Dimetil-1-[(E)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (10,00 g) fue sometido a cromatografía de líquidos a alta presión para así obtener el compuesto del título [forma (S,S)] (3,33 g) y el compuesto [forma(R,R)] (3,97 g), que es el antípoda del compuesto [forma(S,S)].

Condiciones de separación:

Columna: CHIRALCEL OJ, 5O\varphiX500 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.

Eluyente: hexano/2-propanol = 1000/1

Caudal: 25 ml por minuto

El compuesto del título [forma(S,S)]:

Espectro de masas (CI,m/z): 222 (M^{+}+1).

Espectro de NMR (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.20 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.48 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.66-0.80 (m, 1H), 0.82-0.91 (m, 1H), 0.98 (d; J = 6 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (d; J = 7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +17,6º (C = 1,00, EtOH).

El compuesto antípoda [forma(R,R)]:

Espectro de masas: (CI,m/z): 222 (M^{+}+1)

Espectro de NMR (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.20 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.48 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.66-0.80 (m, 1H), 0.82-0.91 (m, 1H), 0.98 (d; J = 6 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.21 (d; J = 7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +17,0º (C = 1,01, EtOH).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 3-Formil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo

Oxicloruro de fósforo (2,15 g, 14 mmoles) fue añadido a una solución de dimetilformamida (1,10 g, 15 mmoles) en tolueno (2 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. A esta mezcla le fue añadida una solución de 4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (2,21 g, 10 mmoles) en tolueno (6 ml), y la mezcla fue calentada a 80ºC por espacio de 10 horas. Tras haber sido concluida la reacción, la mezcla de reacción fue vertida en agua y neutralizada con una solución de carbonato de hidrógeno y sodio acuoso saturado. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución de cloruro sódico acuoso saturado, secada con sulfato magnésico anhidro y luego concentrada in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía en una columna usando acetato de etilo/hexano = 10/1 como eluyente para así obtener el compuesto del título (1,95 g, 78,2%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Referencia 3

7-(4-Fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina (a) 7-(4-Fluorobenciloxi)-1-[(E)-2-metilciclopropilmetil]-2,3-dimetilpirrolo[2,3-d]piridacina (racemato)

Fue llevada a cabo una reacción de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo de Referencia 1 usando bromuro de (E)-2-metilciclopropilmetilo (racemato) en lugar de bromuro de (1S,2S)-2-metilciclopropilmetilo para así obtener el compuesto deseado (56%).

Punto de fusión: 120-122ºC

Espectro de masas: (CI,m/z): 340 (M^{+}+1).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 7-(4-Fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil]pirrolo[2,3-d]piridacina

7-(4-Fluorobenciloxi)-1-[(E)-2-metilciclopropilmetil]-2,3-dimetilpirrolo[2,3-d]piridacina (racemato, 25 g) fue sometida a cromatografía de líquidos a alta presión y recristalizada desde acetato de etilo para así obtener el compuesto del título [forma(S,S)] (8,54 g) y el compuesto [forma(R,R)] (7,60 g), que es el antípoda del compuesto [forma(S,S)].

Condiciones de separación:

Columna: CHIRALCEL OJ, 50\varphiX500 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.

Eluyente: hexano/etanol = 90/10

Caudal: 25 ml por minuto

El compuesto del título [forma(S,S)]:

Punto de fusión: 114-115ºC

Espectro de masas (CI,m/z): 340 (M^{+}+1).

Espectro de NMR de 1H (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.14 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.39 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.59-0.65 (m, 1H), 0.76-0.85 (m, 1H), 0.89 (d; J = 6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (dd; J = 15 Hz, 7 Hz, 1H), 4.27 (dd; J = 15 Hz, 6 Hz, 1H), 5.63 (d; J = 12 Hz, 1H), 5.68 (d; J = 12.2 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.96 (s, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +19,0º (C = 0,99, MeOH).

El compuesto antípoda [forma(R,R)]:

Punto de fusión: 114-115ºC

Espectro de masas: (CI,m/z): 340 (M^{+}+1)

Espectro de NMR (CDCl_{3}, \delta ppm): 0.15 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.39 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.58-0.66 (m, 1H), 0.78-0.85 (m, 1H), 0.89 (d; J = 6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.13 (dd; J = 15 Hz, 7 Hz, 1H), 4.27 (dd; J = 15 Hz, 6 Hz, 1H), 5.63 (d; J = 12 Hz, 1H), 5.68 (d; J = 12 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 8.97 (s, 1H).

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = +18,8º (C = 0,98, MeOH).

Ejemplo de Ensayo 1

Ensayo de la actividad de la protón\cdotpotasio-adenosina trifosfatasa (H^{+}\cdotK^{+}-ATPase)

Una fracción microsomal preparada según el método de Sachs et al. [J. Bio. Chem., 251, 7690 (1976)] homogeneizando una capa mucosa gástrica de cerdo recién obtenida y sometiendo luego al homogeneizado a ultracentrifugación en gradiente de densidad fue empleada como preparación de protón\cdotpotasio-adenosina trifosfatasa. Una solución (10 \mul) de un compuesto de ensayo disuelto en sulfóxido de dimetilo fue añadida a 0,75 ml de un tampón de ácido tris-clorhídrico 70 mM (cloruro de magnesio 5 mM, cloruro potásico 20 mM, pH = 6,85) que contenía de 30 a 80 \mug/ml, como concentración de proteína, de la preparación enzimática. La mezcla fue incubada con 200 veces/min. de agitación a 37ºC por espacio de 45 minutos. La reacción enzimática fue iniciada añadiendo 0,25 ml de una solución 8 mM de trifosfato de adenosina disódica. Tras haber sido continuada esta reacción enzimática por espacio de 20 minutos, fue añadido 1 ml de una solución de ácido tricloroacético al 10% - carbón vegetal activado (100 mg) para poner fin a la reacción. La mezcla de reacción fue centrifugada (a 4ºC y 3000 rpm por espacio de 15 minutos). El ácido fosfórico inorgánico formado por la hidrólisis de la adenosina trifosfato en el supernatante fue sometido a colorimetría por el método de Yoda et al. [Biochem. Biophys. Res. Commun., 40, 880 (1970)]. Fue también medida la cantidad de ácido fosfórico inorgánico en una mezcla de reacción exenta de cloruro potásico. Restando esta cantidad de la cantidad de ácido fosfórico inorgánico en presencia de cloruro potásico fue determinada la actividad de protón\cdotpotasio-adenosina trifosfatasa (H^{+}\cdotK^{+}-ATPase). Fue determinado un porcentaje de inhibición (%) a partir del valor activo del control y del valor activo del compuesto de ensayo a cada concentración, con lo cual fue determinada una concentración inhibitoria del 50% (IC_{50} \mug/ml) contra la protón\cdotpotasio-adenosina trifosfatasa. Como resultado de ello, el compuesto del Ejemplo 2 tenía una concentración inhibitoria del 50% (IC_{50}) de 0,015 \mug/ml, presentando una excelente actividad.

Ejemplo de Ensayo 2

Ensayo de la inhibición de la secreción de ácidos gástricos en ratas

Tras haber sido mantenidas en ayunas durante la noche las de un grupo de ratas, las mismas fueron sometidas a incisión abdominal en la línea central, y su píloro fue ligado bajo anestesia con éter. El estómago y el duodeno fueron devueltos a sus posiciones originales en el cuerpo, efectuándose a continuación el cierre de la parte de la incisión abdominal. Un compuesto de ensayo (de 0,3 a 10 mg/ml) fue puesto en suspensión en una solución acuosa que contenía un 0,5% de carboximetilcelulosa sódica y un 0,4% de Tween 80 (marca de fábrica). La suspensión resultante (1 ml/kg de peso corporal) fue administrada oralmente a las ratas a través de un tubo estomacal. Cuatro horas después de la ligación, las ratas fueron sacrificadas mediante inhalación de gas CO_{2}. Las ratas fueron sometidas a incisión abdominal para retirarles el estómago. El contenido del estómago fue recogido en un tubo centrífugo graduado hecho de vidrio. Tras centrifugación fueron medidas la cantidad (ml) de supernatante y la cantidad (ml) de precipitado. El precipitado de la cantidad que excedía de 0,5 ml fue considerado como heces y excluido de los datos. El supernatante (100 \mul) fue vertido al interior de un tubo de ensayo. Fue añadida agua destilada (4 ml) a la solución, y la solución fue titulada hasta un pH de 7,0 con hidróxido sódico 0,01N. Fue titulada de manera similar una solución de concentración ácida estándar obtenida añadiendo 4 ml de agua destilada a 100 ml de ácido clorhídrico 0,1N. Cada parámetro fue calculado según las ecuaciones siguientes:

(1)\text{Concentración ácida del jugo gástrico (mEq/l) = A/B x 100}

A: cantidad (ml) de hidróxido sódico necesaria para la tilulación de 100 \mul de supernatante

B: cantidad (ml) de hidróxido sódico necesaria para la tilulación de 100 \mul de ácido clorhídrico 0,1N

\vskip1.000000\baselineskip

(2)Producción \ de \ ácido \ gástrico \ (AO, \ \mu Eq/h) = cantidad \ (ml) \ de \ supernatante \ de \ jugo \ gástrico \ x \ concentración \ ácida \ del \ jugo \ gástrico \ (mEq/1)/4

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(3)\text{Porcentaje de inhibición (%) = (C-D)/C x 100}

C: AO (\muEq/h) del grupo al que le fue administrado el vehículo

D: AO (\muEq/h) del grupo al que le fue administrado el compuesto de ensayo

\vskip1.000000\baselineskip

Una dosis inhibitoria del 50% (ID_{50}) fue determinada a partir de una curva de dosis-porcentaje de inhibición en la cual se dibujaba según los mínimos cuadrados un porcentaje de inhibición a cada dosis con referencia a la dosis logarítmica. El límite de confianza del 95% fue determinado según la ecuación de Fieller. En cuanto a los resultados, el compuesto del Ejemplo 2 presentaba una excelente actividad, es decir, una ID_{50} de menos de 10 mg/kg.

Ejemplo de ensayo 3

Acción antibacteriana contra Helicobacter pylori

La actividad antibacteriana del compuesto de la invención fue evaluada usando Helicobacter pylori de las cepas 9470, 9472 y 9474 y determinando la MIC (Concentración Inhibitoria Mínima) del compuesto de la invención contra Helicobacter pylori.

Bacterias Helicobacter pylori fueron cultivadas en placas de cultivo por espacio de 4 días. Fue preparado un medio disolviendo Agar Infusión Corazón Cerebro (producto de Difco Laboratories) en una cantidad prescrita de agua destilada, efectuando esterilización en una autoclave, añadiendo sangre equina (producto de Nippon Seibutsu Zairyo) para obtener una concentración de la misma de un 7%, y solidificando luego la mezcla.

En condiciones microaerofílicas, las bacterias Helicobacter pylori que habían sido cultivadas a 37ºC por espacio de 4 días fueron puestas en suspensión en salina fisiológica para obtener una cuenta viable de las mismas de aproximadamente 10^{8} CFU/ml (CFU = unidades formadoras de colonias). La suspensión fue entonces diluida hasta 100 veces, y una parte (aproximadamente 10 \mul) de la suspensión diluida fue inoculada en un medio para medir la MIC. El medio empleado para medir la MIC tiene la misma composición como el medio de precultivo. Un compuesto de esta invención fue disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se hicieron diluciones seriales dobles con agua esterilizada. Tras haber mezclado la solución y el medio en una proporción de 1:99, un producto solidificado en la caja de Petri fue empleado como medio de medición de la MIC. De manera similar a la empleada para el precultivo, bacterias Helicobacter pylori fueron cultivadas a 37ºC por espacio de 3 días en condiciones microaerofílicas. Una vez concluido el cultivo, fue observado visualmente el crecimiento de las bacterias en la parte inoculada. La mínima concentración de un compuesto de esta invención a la cual no se observaba crecimiento bacteriano fue designada como la MIC (\mug/ml). El compuesto del Ejemplo 2 presentó una excelente actividad antibacteriana, es decir, una MIC de menos de
12,5 \mug/ml.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Formulación 1

Tabletas

El compuesto del Ejemplo 2	30,0 mg
Lactosa	144,0 mg
Almidón de maíz	25,0 mg
Estearato de magnesio	1,0 mg
	\overline{200,0 \ mg}

Se prepara una tableta usando los ingredientes anteriormente indicados. Los componentes son mezclados y comprimidos por una máquina de hacer tabletas para así formar una tableta que pesa 200 mg. De ser necesario, la tableta puede ser recubierta para formar una tableta recubierta con azúcar, por ejemplo.

Efecto de la invención

Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención presentan una potente actividad de inhibición de la secreción de ácidos gástricos y actividad de protección de la membrana mucosa gástrica y una potente actividad antibacteriana contra Helicobacter pylori, y presentan excelentes propiedades como medicamentos. Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como medicamento, y especialmente como medicamento profiláctico o terapéutico para enfermedades ulcerativas tales como la úlcera péptica, la úlcera gástrica aguda o crónica, la gastritis, la esofagitis de reflujo, el trastorno de reflujo gastroesofágico, la dispepsia, la hiperacidez gástrica o el síndrome de Zollinger-Ellison, etc., o como medicamentos profilácticos o terapéuticos para las infecciones bacterianas provocadas por Helicobacter pylori.

Claims

1. Derivado de pirrolopiridacina que tiene la fórmula siguiente o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

45

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

R^{2} representa a un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};

R^{3} representa a un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{6}, un grupo arilcarboniloximetilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de grupos alquilo de C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi de C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{6}, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6} o un grupo ariloxicarbonilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de grupos alquilo de C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi de C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno;

R^{4} representa a un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de grupos alquilo de C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo de C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi de C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalcoxi de C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno; y

A representa a un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

2. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo alquenilo de C_{2}-C_{4}, un grupo alquenilo de C_{3}-C_{4} sustituido con fluoro o cloro, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{2} o un grupo C_{3}-C_{6} cicloalquil-C_{1}-C_{2} alquilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{2}.

3. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo alquenilo de C_{3}-C_{4}, un grupo 3-cloro-2-propenilo, un grupo 3,3-difluoro-2-propenilo, un grupo 3,3-dicloro-2-propenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo 2-etilciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo 2-etilciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo 2-metilciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo.

4. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo.

5. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclopropilmetilo.

6. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclopropilmetilo.

7. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}.

8. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{2}.

9. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{2} es un grupo metilo.

10. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 9, en los que R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{6}, un grupo benzoiloximetilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo metilo, un grupo metoxi, fluoro o cloro, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{4}, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4} o un grupo feniloxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo metilo, un grupo metoxi, fluoro o cloro.

11. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 9, en los que R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{6}, un grupo benzoiloximetilo, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{2}, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{2} o un grupo feniloxicarbonilo.

12. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 9, en los que R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{4}, un grupo alcoxicarboniloximetilo de C_{1}-C_{2}, un grupo formilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{2}.

13. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 9, en los que R^{3} es un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático de C_{2}-C_{3}, un grupo formilo o un grupo carboxilo.

14. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 9, en los que R^{3} es un grupo hidroximetilo o un grupo acetoximetilo.

15. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 14, en los que R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, grupos alquilo halogenado de C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi de C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi halogenado de C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro y bromo.

16. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 14, en los que R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, fluoro, cloro y bromo.

17. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 14, en los que R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido en la(s) posición(ones) seleccionada(s) de entre los miembros del grupo que consta de la posición 2, 4 y 6 del grupo fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de fluoro y cloro.

18. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 14, en los que R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido en la posición 4, en las posiciones 2,4 o en las posiciones 2,6 del grupo fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de fluoro y cloro.

19. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 18, en los que A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

20. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 18, en los que A es un átomo de oxígeno.

21. Derivado de pirrolopiridacina seleccionado de entre los miembros del grupo siguiente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

1-(2-butenil)-7-(4-fluorobenciloxi)-3-hidroximetil-2-metilpirrolo[2,3-d]piridacina,

7-(4-fluorobenciloxi)-3-hidroximetil-2-metil-1-(2-metilciclopropilmetil)pirrolo[2,3-d]piridacina,

1-(2-butenil)-7-(2,4-difluorobenciloxi)-3-hidroximetil-2-metilpirrolo[2,3-d]piridacina,

7-(2,4-difluorobenciloxi)-3-hidroximetil-2-metil-1-(2-metilciclopropilmetil)pirrolo[2,3-d]piridacina,

3-acetoximetil-7-(4-fluorobenciloxi)-2-metil-1-(2-metilciclopropilmetil)pirrolo[2,3-d]piridacina, y

3-acetoximetil-7-(2,4-difluorobenciloxi)-2-metil-1-(2-metilciclopropilmetil)pirrolo[2,3-d]piridacina.

22. Composición farmacéutica que comprende un derivado de pirrolopiridacina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad ulcerativa.

24. Derivado de pirrolopiridacina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su uso como medicamento.

25. Uso de un derivado de pirrolopiridacina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad ulcerativa.