ES2256723T3 - Metodos de preparacion de la 2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona. - Google Patents

Metodos de preparacion de la 2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona.

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ES2256723T3 ES03708410T ES03708410T ES2256723T3 ES 2256723 T3 ES2256723 T3 ES 2256723T3 ES 03708410 T ES03708410 T ES 03708410T ES 03708410 T ES03708410 T ES 03708410T ES 2256723 T3 ES2256723 T3 ES 2256723T3
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Abstract

Método de preparación de 2-(7-cloro-1, 8-naftiridina-2-il)-3- (5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con haluro de 5-metil-2-oxo-hexil trifenilfosfonio para formar 2- (7-cloro-1, 8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1- isoindolinona racémica.

Description

Métodos de preparación de la 2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos para la preparación de 2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona racémica y (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona.
Antecedentes de la invención
El compuesto (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona, también llamado pagoclona, es un ligando de receptor GABA (ácido gamma aminobutírico) que actualmente está evaluándose en estudios clínicos humanos para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno de pánico.
La pagoclona también puede utilizarse para tratar un trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad social, trastorno de somatización, fobia social específica, trastorno disfórico premenstrual, ansiedad asociada a una enfermedad, trastorno de ajuste con estado de ansiedad, distimia, fobia específica o fibromialgia.
La patente de los EE.UU. número 4.960.779, concedida el 2 de octubre de 1990, se refiere a derivados de pirrol y composiciones que comprenden derivados de pirrol, incluyendo pagoclona, y a métodos para producir un efecto terapéutico ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivo, antiepiléptico o relajante muscular que comprenden la administración de un derivado de pirrol. Adicionalmente, en "Drugs of the Future", Barcelona, Es (2001), 26(7), 651-657 y Journal of Organic Chemistry, ACS, Easton, US (27-02-1981), 46(5), 833-839 se describen procesos para la preparación del ligando de receptor GABA pagoclona.
La presente invención proporciona un método conveniente para preparar 2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona racémica y (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona métodos para preparar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona, comprendiendo los métodos las etapas de:
a) hacer reaccionar 2,6-diaminopiridina con ácido málico y ácido sulfúrico para formar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico;
b) hacer reaccionar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico con un reactivo de ftalilo en un disolvente para formar ftalimidil-naftiridina 2
1
c) hacer reaccionar ftalimidil-naftiridina 2 con un agente de cloración para formar cloruro 3
2
d) hacer reaccionar cloruro 3 con un agente reductor para formar hidroxiindolinona 4
3
e) hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con un haluro de 5-metil-2-oxo-hexiltrifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona racémica.
En una realización preferida de los métodos, en la etapa b el reactivo de ftalilo es anhídrido ftálico; en la etapa c el agente de cloración es oxicloruro de fósforo; en la etapa d el agente reductor es borohidruro de potasio; y en la etapa e el haluro de 5-metil-2-oxo-hexiltrifenilfosfonio es bromuro de [(5-metil-2-oxo)-hexil]trifenilfosfonio.
También se proporcionan métodos para preparar (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona, comprendiendo los métodos las etapas de:
a) hacer reaccionar 2,6-diaminopiridina con ácido málico y ácido sulfúrico para formar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico;
b) hacer reaccionar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico con un reactivo de ftalilo en un disolvente para formar ftalimidil-naftiridina 2
\vskip1.000000\baselineskip
4
c) hacer reaccionar ftalimidil-naftiridina 2 con un agente de cloración para formar cloruro 3
\vskip1.000000\baselineskip
5
d) hacer reaccionar cloruro 3 con un agente reductor para formar hidroxiindolinona 4
\vskip1.000000\baselineskip
6
e) hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con un haluro de 5-metil-2-oxo-hexiltrifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica; y
f) resolver la 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica para proporcionar (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona.
En una realización preferida de los métodos en los que se resuelve 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica para proporcionar (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona, la resolución comprende las etapas de:
g) hacer reaccionar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica con una base para formar ácido 6
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\newpage
h) hacer reaccionar ácido 6 con (+)-efedrina para formar sal 6a
8
j) hacer reaccionar sal 6a con un reactivo formador de amidas para formar (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona.
En una realización preferida de la resolución, la base en la etapa g es hidróxido de potasio; y en la etapa i el reactivo formador de amidas es carbonildiimidazol.
También se proporcionan métodos para preparar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica, comprendiendo los métodos las etapas de:
a) hacer reaccionar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico con un reactivo de ftalilo en un disolvente para formar ftalimidil-naftiridina 2
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b) hacer reaccionar ftalimidil-naftiridina 2 con un agente de cloración para formar cloruro 3
10
c) hacer reaccionar cloruro 3 con un agente reductor para formar hidroxiindolinona 4
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d) hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con un haluro de 5-metil-2-oxo-hexiltrifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica.
También se proporcionan métodos para preparar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica, comprendiendo los métodos las etapas de:
a) hacer reaccionar ftalimidil-naftiridina 2
\vskip1.000000\baselineskip
12 
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con un agente de cloración para formar cloruro 3
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b) hacer reaccionar cloruro 3 con un agente reductor para formar hidroxiindolinona 4
14
c) hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con un haluro de 5-metil-2-oxo-hexiltrifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica.
También se proporcionan métodos para preparar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica, comprendiendo los métodos las etapas de:
a) hacer reaccionar cloruro 3
15
con un agente reductor para formar hidroxiindolinona 4
16
b) hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con un haluro de 5-metil-2-oxo-hexiltrifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica.
También se proporcionan métodos para preparar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar hidroxiindolinona 4
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con un haluro de 5-metil-2-oxo-hexiltrifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona métodos para preparar 2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona racémica y resolver entonces la 2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona racémica para proporcionar (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona, que se llama pagoclona.
El presente método se ilustra en el esquema 1 a continuación.
Esquema 1
18
Etapa 1
En la etapa 1 del método, se hace reaccionar 2,6-diaminopiridina comercialmente disponible (por ejemplo, de Aldrich, Milwaukee, WI) con ácido málico en ácido sulfúrico para proporcionar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico. Se observa que en S. Carboni et al., Gazz. Chim. Ital., 95. 1498 (1965) se describe la base libre de 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridina.
Sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico (1)
Se añadió por partes 2,6-diaminopiridina (167 g, 1,53 moles) a ácido sulfúrico (1,14 kg, 11,7 moles) a 40ºC. La temperatura de la disolución se mantuvo a 40-50ºC durante la adicción con un baño de agua. Cuando se disolvió toda la 2,6-diaminopiridina, se enfrió la disolución hasta 20ºC. Se añadió ácido málico (206 g, 1,53 moles) a la disolución y se calentó la mezcla de reacción gradualmente hasta 110ºC a lo largo de 90 minutos. Se agitó la mezcla a 110-120ºC durante una hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se vertió lentamente en una disolución de salmuera fría (167 g de NaCl, 1,6 kg de agua helada). Se agitó la mezcla extinguida a temperatura ambiente durante una hora y se filtró. Se lavó el material con hexanos (335 ml) y se secó a 60ºC a vacío para producir sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico como un sólido amarillo: 354 g, rendimiento del 89%, EM(DCI) M+1 a 162, 100%; ^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,32 (s.a. 5H, -OH, -NH_{2}, H_{2}SO_{4}), 6,41 (d, J= 9,0 Hz, 1H, C6), 6,56 (d, J= 9,0 Hz, 1H, C5), 7,85 (d, J= 6,6 Hz, 1H, C3), 7,91 (d, J= 6,6 Hz, 1H, C4).
Etapas 2-4
En la etapa 2 se hace reaccionar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico con un reactivo de ftalilo para formar ftalimidil-naftiridina 2
19
Normalmente, la reacción se realiza en un disolvente, preferiblemente ácido acético, y se añade una base. La base se selecciona de las bases que son lo suficientemente fuertes como para desprotonar la sal de ácido sulfúrico, pero que no destruyen el reactivo de ftalilo. Bases adecuadas incluyen aminas di, tri y arilo sustituidas, y una base preferida es la trietilamina. El reactivo de ftalilo es un reactivo que reacciona con el grupo amina de la sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico para proporcionar la ftalimidil-naftiridina 2. Ejemplos de reactivos de ftalilo adecuados incluyen cloruro de ftalilo, ácido ftálico y ésteres de ácido ftálico. Un reactivo de ftalilo preferido es anhídrido ftálico, y una base preferida para utilizar con el anhídrido ftálico es la trietilamina. La ftalimidil-naftiridina 2 también puede prepararse en un procedimiento análogo al descrito en la patente de los EE.UU. número 4.220.646.
En la etapa 3, se hace reaccionar ftalimidil-naftiridina 2 con un agente de cloración para formar cloruro 3
20
Se requieren agentes de cloración que conviertan el grupo hidroxilo de la ftalimidil-naftiridina en cloro. Agentes de cloración adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de tionilo, cloruro cianúrico, ácido clorhídrico, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo y cloruro de oxalilo. Un agente de cloración preferido es oxicloruro de fósforo. Normalmente la cloración puede realizarse en un disolvente polar, aprótico o puede realizarse en oxicloruro de fósforo puro. Una cloración preferida comprende el uso de acetonitrilo como el disolvente y oxicloruro de fósforo como el agente de cloración. También se utiliza una cantidad catalítica de dimetilformamida. El cloruro 3 también puede prepararse en un procedimiento análogo al descrito en la patente de los EE.UU. número 4.220.646.
En la etapa 4, el cloruro 3
21
se reduce con un agente reductor para proporcionar hidroxiindolinona 4
22
El agente reductor puede ser cualquier compuesto que reduzca el grupo carbonilo en el anillo ftalilo a un alcohol. Ejemplos de agentes reductores preferidos incluyen sales de borohidruro, borano y boranos sustituidos. Una sal de borohidruro preferida es borohidruro de potasio. El disolvente puede ser un alcohol o un éter o cualquier otro disolvente que sea compatible con el cloruro y el agente reductor. Cuando el agente reductor es borohidruro de potasio, un disolvente preferido es el agua. Se observa que las etapas 3 y 4 pueden realizarse de manera secuencial sin aislamiento de productos intermedios. La hidroxiindolinona 4 también puede prepararse en un procedimiento análogo al descrito en la patente de los EE.UU. número 4.220.646.
2-N-ftalimidil-7-hidroxi-1,8-naftiridina (2)
Se agitaron sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridinsulfúrico (5,5 g) y anhídrido ftálico (8,3 g) en ácido acético (27 ml). Se enfrió la reacción en un baño de hielo mientras que se añadió trietilamina (11 ml) a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla no superó los 30ºC. Después de que se añadiera toda la trietilamina, se calentó la reacción a aproximadamente 115ºC durante 5 horas. Se enfrió la reacción hasta aproximadamente 25ºC y se extinguió con metanol (30 ml). Se filtró el producto y se lavó con metanol (30 ml). Se secó el producto a vacío a 60ºC. Esto proporcionó 5,9 g de 2-N-ftalimidil-7-hidroxi-1,8-naftiridina 2 (rendimiento del 95%). ^{1}H-RMN: \delta 12,45 (s, 1H), 8,43 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,09 (m, 5H), 7,49 (d, J= 8,1, 1H), 6,74 (d, J= 9,5, 1H); CI (EM) M+1 a 292, 100%.
N-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxiindolinona (4)
Se añadió oxicloruro de fósforo (83,9 g, 547 mmoles) a una suspensión en reflujo de 2-N-ftalimidil-7-hidroxi-1,8-naftiridina (140 g, 481 mmoles) en acetonitrilo (1,05 l) y N,N-dimetilformamida (8,87 g, 121 mmoles). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas y se enfrió hasta 3ºC. Se añadió hidróxido de potasio acuoso (45%, 109 ml, 1,28 moles) a lo largo de 30 minutos, manteniendo la temperatura interna inferior a 25ºC. Se enfrió la mezcla hasta 3ºC. Se añadió lentamente borohidruro de potasio (84 g, 1,56 moles) como una disolución en agua (700 ml), manteniendo la temperatura de reacción inferior a 35ºC. Se calentó la mezcla hasta 35-40ºC durante 1 hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido acético acuoso (385 ml de ácido acético, 350 ml de agua) seguido de ácido acético glacial (875 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se filtró. Se lavó el material con agua (350 ml), metanol (350 ml), agua (350 ml) y metanol (350 ml). Se secó a 60ºC a vacío para producir N-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxiindolinona como un sólido amarillo claro: 140,1 g, rendimiento del 94%; EM (DCI) M+1 a 312, 100%; ^{13}C-RMN (101 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 80,74 (C2) 115,98 (C19) 119,068 (C17) 121,91 (C15) 123,39 (C9) 124,10 (C6) 129,90 (C8) 130,23 (C4) 133,90 (C7) 139,40 (C18) 140,53 (C16) 144,45 (C3) 152,69 (C12) 153,06 (C10) 153,77 (C14) 166,43 (C5).
Etapa 5
En la etapa 5 se hace reaccionar, N-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxiindolinona con un derivado de 5-metil-2-oxo-hexilo para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica. El derivado de 5-metil-2-oxo-hexilo puede ser cualquier derivado de 5-metil-2-oxo-hexano que proporcione 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica. Un derivado de 5-metil-2-oxo-hexilo preferido es un haluro de [(5-metil-2-oxo)-hexil]trifenilfosfonio, siendo preferido el bromuro. La síntesis de bromuro de [(5-metil-2-oxo)-hexil]trifenilfosfonio se ilustra a continuación. Normalmente la reacción se realiza en un disolvente aprótico a una temperatura superior o igual a aproximadamente 100ºC, y la reacción utiliza una base que es capaz de desprotonar la sal de fosfonio. Una base preferida es carbonato de sodio. Ejemplos de bases adecuadas adicionales son sales de carbonato, sales de hidróxido y sales de alcóxido.
2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona racémica (5)
Se cargó agua en un reactor (330 l), carbonato de sodio (34 kg), bromuro de [(5-metil-2-oxo)-hexil]trifenilfosfonio (10) (99 kg), y xilenos (390 kg). Se agitó el sistema bifásico durante 30 minutos a 20ºC. Se retiró la capa acuosa y se añadió N-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxiindolinona (159 kg). Se calentó la reacción hasta 136ºC (con destilación de agua residual) y se mantuvo a esta temperatura durante 24 horas. Se enfrió la reacción hasta 90ºC y se retiraron los xilenos mediante destilación a vacío. Se cargó isopropanol al residuo (650 l). Se calentó la suspensión a reflujo, se enfrió a menos de 5ºC, y se aisló mediante filtración. Se lavó cada carga con isopropanol (200 l) y metanol (100 l). El secado a vacío a 60ºC produjo 170 kg (rendimiento del 82%) de 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona racémica cristalina. APCI/EM: M+H^{+} a 408, 100% P.F. 173-4ºC.
Bromuro de [(5-metil-2-oxo)-hexil]trifenilfosfonio (10)
Se enfrió una disolución de metanol (760 ml) y 5-metil-2-hexanona (9), que puede obtenerse de Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, (152 ml, 1,15 moles) hasta 0-5ºC. Se añadió bromo (53 ml, 1,03 moles) en una parte. Se agitó la reacción a aproximadamente 5ºC durante 50 minutos. Tras haberse completado la reacción exotérmica (aproximadamente 90 minutos), se enfrió bruscamente la reacción con agua (132 ml) y se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió metil terc-butil éter (MTBE, 1325 ml). Se lavó la reacción con 700 ml de disolución de salmuera (238 g de NaCl disueltos en 1325 ml de H_{2}O). Entonces se lavó la capa orgánica con 700 ml de disolución de bicarbonato de sodio (31,8 g de NaHCO_{3} en 663 ml de H_{2}O). Entonces se lavó la capa orgánica con otra disolución de salmuera como la anterior. Se retiró el disolvente a vacío y se añadió MTBE adicional (663 ml) al residuo orgánico restante. También se retiró este MTBE a vacío. Entonces se diluyó el aceite residual en MTBE (340 ml).
Se disolvió trifenilfosfina (270,2 g, 1,03 moles) en MTBE (340 ml). Se añadió la disolución de bromocetona a esta disolución y se dejó reaccionar a 20ºC durante 16 horas. El precipitado blanco resultante se filtró y se secó a vacío a 40ºC. Esto proporcionó 273,1 g (rendimiento del 58%) de bromuro de [(5-metil-2-oxo)-hexil]trifenilfosfonio. ^{1}H-RMN: \delta 7,87 (m, 15H), 5,66 (dd, J= 2,9, 12,8, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,35 (m, 3H), 0,80 (d, J= 6,2, 6H); CI (EM) M a 455, 100%. También puede fabricarse bromuro de [(5-metil-2-oxo)-hexil]trifenilfosfonio en un método análogo al descrito en la patente de los EE.UU. Nº 5.532.228.
Etapa 6
En la etapa 6, se abre el anillo de lactama de 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona racémica para formar ácido 2-[1-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-ilamino)-6-metil-3-oxo-heptil]-benzoico racémico. Este tipo de reacción se describe en la patente de los EE.UU. Nº 5.498.716.
Ácido 2-[1-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-ilamino)-6-metil-3-oxo-heptil)-benzoico racémico (6)
Se cargó en un reactor 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona racémica (170 kg), 1,2-dimetoxietano (730 l), tetrahidrofurano (THF, 990 l). Se calentó la suspensión hasta 30ºC y se añadió una disolución de hidróxido de potasio (140 kg) en agua (1730 l). Se agitó la suspensión a 34ºC durante 34 horas. Se enfrió la disolución hasta 20ºC y se retiró la capa acuosa inferior y se sustituyó con agua (1000 l). Se ajustó la disolución a un pH de 9,0 con ácido clorhídrico 4N. Se destiló a vacío la disolución a 30ºC para retirar el THF. Se añadió agua (550 l) y se ajustó el pH de la reacción a 11,5 con hidróxido de potasio 2 N. Se filtró la disolución para retirar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona racémica residual. Se añadió a los líquidos cloruro de metileno (1200 l) y se ajustó el pH hasta 1,4 con HCl 4N. Se retiró la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con agua (700 l) y se desechó el agua. Se concentró la capa orgánica a vacío y se sustituyó con metanol (500 l). Se enfrió la suspensión hasta 10ºC, se añadió agua (500 l), y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Se aisló el precipitado resultante mediante filtración y se secó a vacío a 50ºC para proporcionar 150 kg (85%) de ácido 2-[1-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-ilamino)-6-metil-3-oxo-heptil]-benzoico racémico como un sólido blanco. DCI/EM: M+H^{+} a 426, 100%, P.F. 173-4ºC. Pico de UV a 236 nm, 268 nm y 353 nm.
Etapas 7-8
En la patente de los EE.UU. Nº. 5.498.716 se describe un método para la resolución de ácido 2-[1-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-ilamino)-6-metil-3-oxo-heptil]-benzoico racémico. En la primera etapa de resolución, se hace reaccionar ácido 2-[1-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-ilamino)-6-metil-3-oxo-heptil]-benzoico racémico con un compuesto quiral para formar una sal. Un compuesto quiral preferido es (+)-efedrina. En la segunda etapa, la etapa 8 del esquema 1, se hace reaccionar la sal con un compuesto que ayuda en la formación de un enlace amida. Los expertos en la técnica conocen muy bien ejemplos de compuestos que pueden utilizarse para formar un enlace amida (es decir, reactivos formadores de amida) e incluyen compuestos que activan un ácido carboxílico hacia la formación de amida tal como mediante la conversión del ácido a un éster activo, cloruro ácido, anhídrido, etc. Ejemplos de reactivos adecuados incluyen cloruros ácidos, anhídridos ácidos, cloroformatos, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, carbodiimidas sustituidas, ácido fosfórico, y similares. Un reactivo especialmente preferido es carbonildiimidazol. Se observa que las etapas 7 y 8 pueden llevarse a cabo sin el aislamiento de productos intermedios.
(+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona (8)
Se agitaron una disolución de ácido 2-{1-[(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)amino]-6-metil-3-oxoheptil}-benzoico (74,9 kg, 175,9 moles), (1S, 2R)-hemihidrato de efedrina (32,5 kg, 186,5 moles), etanol de 200 grados ("200 proof ethanol") (290 kg) y agua (17 l) y se calentaron hasta aproximadamente 35ºC durante 35 minutos. Se filtró la disolución y entonces se enfrió hasta aproximadamente 20ºC hasta el comienzo de la cristalización. Se enfrió adicionalmente la reacción hasta 0-5ºC durante aproximadamente 2 horas. Se filtró la sal de efedrina intermedia y se lavó con una disolución fría (0-5ºC) de etanol de 200 grados (206 kg) y agua (10 l). Se disolvió la sal de efedrina en 377 l de diclorometano y se agitó con 125 l de agua y 9,7 kg de ácido clorhídrico al 37%. Se retiró la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con agua (125 l). Se destiló la capa orgánica hasta el 60% del volumen original. Se disolvió carbonildiimidazol en CH_{2}Cl_{2} (128 l) y se transfirió lentamente a la disolución de reacción. La reacción se completó tras 20 minutos. Se lavó la reacción dos veces con agua (250 l cada vez). La disolución de CH_{2}Cl_{2} se destiló de manera atmosférica, sustituyendo el volumen con etanol de 200 grados (500 kg). Se enfrió la disolución de etanol a una velocidad de 20 \pm 5ºC por hora hasta 0-5ºC. Entonces se mantuvo la disolución a 0-5ºC durante 16 horas. Se filtró el producto y se lavó con etanol de 200 grados (100 kg). Se secó el producto durante 16 horas a vacío a 60ºC. Esto proporcionó 26,0 kg de (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona como un sólido blanco (rendimiento del 36%). ^{1}H-RMN: \delta 8,87 (d, J= 8,8, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,93 (d, J= 7,0, 1H), 7,74 (m, 4H), 6,05 (m, 1H), 3, 62 (m, 1H), 3,28 (dd, J= 7,0, 17,2, 1H), 2,42 (m, 2H), 1,35 (m, 3H), 0,79 (d, J= 6,2, 6H); CI (EM) M+1 a 408, 100%; [\alpha]_{D}^{20} = +135º (c= 1, diclorometano).
La resolución de 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona mediante la apertura de anillo, la resolución con un agente de resolución, y el posterior cierre de anillo para dar (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona se describen en la patente de los EE.UU. Nº 5.498.716. Los expertos en la técnica conocen otros procedimientos de resolución, incluyendo la resolución de 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica directamente a (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona sin la apertura del anillo de lactama. Cualquier procedimiento de resolución se contempla en el presente documento en conjunción con la síntesis de 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica. En otras palabras, una vez que se prepara 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona, un experto en la técnica puede utilizar diversos procedimientos de resolución para obtener (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona.
Todos los documentos a los que se hace referencia en el presente documento, incluyendo patentes y solicitudes de patente, se incorporan en el presente documento mediante referencia. En el presente documento se utilizan las siguientes abreviaturas.
Et_{3}N
Trietilamina
HOAC
Ácido acético
DMF
Dimetilformamida
cat.
Cantidad catalítica
DME
Dimetiléter
THF
Tetrahidrofurano
EtOH
Etanol
CDI
Carbonildiimidazol
MeOH
Metanol
MTBE
Metil terc-butil éter
EM
Espectros de masa
RMN
Resonancia magnética nuclear
DMSO
Dimetilsulfóxido.

Claims (13)

1. Método de preparación de 2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica,
comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar hidroxiindolinona 4
23
con haluro de 5-metil-2-oxo-hexil trifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica.
2. Método según la reivindicación 1, en el que el método comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar cloruro 3
24
con un agente reductor para formar hidroxiindolinona 4
25
b) hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con un haluro de 5-metil-2-oxo-hexil-trifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica.
3. Método según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el método comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar ftalimidil-naftiridina 2
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
con un agente de cloración para formar cloruro 3
\vskip1.000000\baselineskip
27
b) hacer reaccionar cloruro 3 con un agente reductor para formar hidroxiindolinona 4
\vskip1.000000\baselineskip
28
c) hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con un haluro de 5-metil-2-oxo-hexil-trifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el método comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar 2,6-diaminopiridina con ácido málico y ácido sulfúrico para formar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridina sulfúrico;
b) hacer reaccionar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridina sulfúrico con un reactivo en un disolvente para formar ftalimidil-naftiridina 2
\vskip1.000000\baselineskip
29
c) hacer reaccionar ftalimidil-naftiridina 2 con un agente de cloración para formar
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\newpage
d) hacer reaccionar cloruro 3 con un agente reductor para formar hidroxiindolinona 4
\vskip1.000000\baselineskip
31
e) hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con un derivado de haluro de 5-metil-2-oxo-hexil-trifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica.
5. Método según la reivindicación 4, en el que en la etapa b el reactivo de ftalilo es anhídrido ftálico y el disolvente es ácido acético.
6. Método según la reivindicación 4, en el que en la etapa c el agente de cloración es oxicloruro de fósforo.
7. Método según la reivindicación 4, en el que en la etapa d el agente reductor es borohidruro de potasio.
8. Método según la reivindicación 4, en el que en la etapa e el derivado de 5-metil-2-oxo-hexilo es bromuro de [(5-metil-2-oxo)-hexil]trifenilfosfonio.
9. Método según la reivindicación 4 en el que en la etapa b el reactivo de ftalilo es anhídrido ftálico; en la etapa c el agente de cloración es oxicloruro de fósforo; en la etapa d el agente reductor es borohidruro de potasio; y en la etapa e el derivado de 5-metil-2-oxo-hexilo es bromuro de [(5-metil-2-oxo)-hexil]trifenilfosfonio.
10. Método de preparación de (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona, comprendiendo el método las etapas de:
a) hacer reaccionar 2,6-diaminopiridina con ácido málico y ácido sulfúrico para formar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridin sulfúrico;
b) hacer reaccionar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridin sulfúrico con un reactivo de ftalilo en disolvente para formar ftalimidil naftiridina 2
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32
c) hacer reaccionar ftalimidil naftiridina 2 con un agente de cloración para formar cloruro 3
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\newpage
d) hacer reaccionar cloruro 3 con un agente reductor para formar hidroxiindolinona 4
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con un haluro de 5-metil-2-oxo-hexil-trifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica; y
f) resolver 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica para proporcionar (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona.
11. Método según la reivindicación 10, en el que la etapa f de resolución comprende las etapas de:
g) hacer reaccionar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica con una base para formar ácido 6
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
h) hacer reaccionar ácido 6 con (+)-efedrina para formar sal 6a
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
i) hacer reaccionar sal 6a con un reactivo formador de amida para formar (+)-2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona.
12. Método de preparación de 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica,
comprendiendo el método las etapas de:
a) hacer reaccionar sal de ácido 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridin sulfúrico con un reactivo de ftalilo en disolvente para formar ftalimidil naftiridina 2
37
b) hacer reaccionar ftalimidil naftiridina 2 con un agente de cloración para formar cloruro 3
38
c) hacer reaccionar cloruro 3 con un agente reductor para formar hidroxiindolinona 4
39
d) hacer reaccionar hidroxiindolinona 4 con haluro de 5-metil-2-oxo-hexil trifenilfosfonio para formar 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxohexil)-1-isoindolinona racémica.
13. Método según la reivindicación 12, en el que en la etapa 2 el reactivo de ftalilo es anhídrido ftálico; en la etapa b el agente de cloración es oxicloruro de fósforo; en la etapa c el agente reductor es borohidruro de potasio; y en la etapa d el derivado de 5-metil-2-oxo-hexilo es bromuro de [(5-metil-2-oxo)-hexil]trifenilfosfonio.
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