JPH08225482A

JPH08225482A - テトラロン関連化合物及びその製法

Info

Publication number: JPH08225482A
Application number: JP7033377A
Authority: JP
Inventors: Shinji Kanbara; 新治神原; Kazuaki Kanai; 和昭金井; Shigeru Noguchi; 滋野口; Hirofumi Terasawa; 弘文寺沢; Satoru Ousu; 悟大薄
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1995-02-22
Filing date: 1995-02-22
Publication date: 1996-09-03

Abstract

(57)【要約】【構成】下記反応式に従った化合物（４）の製造法及
び化合物（２）、（３）、（４）、（８）及び（１０）
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²はＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_1-6アル
キル、Ｒ³はＨ、保護基、ＹはNH₂、保護アミノ基、Ｙ^a
は保護アミノ基、ｎは０〜４〕。【化１】【効果】上記化合物又はその塩は、抗腫瘍活性に優れ
るカンプトテシン誘導体の工業的製法に有用な合成中間
体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍性化合物である
カンプトテシン誘導体（特開平６−８７７４６号公報参
照）を製造するための中間体であるテトラロン関連化合
物及びその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式（１
３）に示す（１Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−９−エチル−
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４
−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ〔ｄｅ〕ピラノ
〔３′，４′：６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キ
ノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオンは優れた
抗腫瘍性を示すカンプトテシン誘導体である。

【０００３】

【化１７】

【０００４】かかるカンプトテシン誘導体は、例えば８
−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２−トリフルオ
ロアセチルアミノ−１−テトラロンと（４Ｓ）−４−エ
チル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラ
ノ〔３，４−ｆ〕インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）
−トリオンとの反応を経由する下記の合成経路により得
ることが出来る（特開平６−８７７４６号公報参照）。

【０００５】

【化１８】

【０００６】しかし、従来の８−アミノ−６−フルオロ
−５−メチル−２−トリフルオロアセチルアミノ−１−
テトラロンの製造法においては、第１に、カルボニル基
の還元に際して過塩素酸という爆発性の試薬を使用して
いた；第２に、窒素原子の導入のための芳香環のニトロ
化反応において、ニトロ化部位の位置選択性が低くまた
収率も低い；など工業的製法として難点があった。

【０００７】従って、本発明は、カンプトテシン誘導体
の工業的製法に有用な合成中間体であるテトラロン関連
化合物を簡便かつ高収率で得る方法を提供することを目
的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意検討した結果、８−アミノ−６−フルオ
ロ−５−メチル−２−トリフルオロアセチルアミノ−１
−テトラロンを製造する際、カルボニル基の還元工程に
おいてパラジウム系の触媒を用いれば、酸性又は中性条
件下に効率よくカルボニル基を水素添加できること、更
に、芳香環のニトロ化工程を経ることなく、ベックマン
転移反応を利用することによりカンプトテシン誘導体の
合成中間体として有用な５−アミノ−１−テトラロン誘
導体及びその類縁体が短縮された工程により、しかも高
収率で得られることを見い出し本発明を完成した。

【０００９】本発明の５−アミノ−１−テトラロン誘導
体（式（４）においてｎ＝２の場合）及びその類縁体の
製造法は次の反応式で表わされる。

【００１０】

【化１９】

【００１１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素
原子、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルキ
ル基を示し、Ｒ³は水素原子又はカルボキシル基の保護
基を示し、Ｙはアミノ基又は保護基を有するアミノ基を
示し、Ｙ^aは保護基を有するアミノ基を示し、ｎは０〜
４の整数を示す。）

【００１２】すなわち、本発明は、化合物（５）をパラ
ジウム触媒の存在下に水素化して化合物（６）を製造す
る方法（工程Ａ）；化合物（７）を酸の存在下に環化さ
せて化合物（８）を製造する方法（工程Ｂ）；化合物
（９）に酸触媒存在下γ−ブチロラクトンを反応させて
化合物（８）を製造する方法（工程Ｃ）；化合物（８）
にヒドロキシアミン又はその塩を反応させて化合物（１
０）を製造する方法（工程Ｄ）；化合物（１０）を酸存
在下に転移させて化合物（２）を製造する方法（工程
Ｅ）；化合物（２）を酸存在下に開環して化合物（３）
を製造する方法（工程Ｆ）；及び化合物（３）を環化さ
せて化合物（４）を製造する方法（工程Ｇ）を提供する
ものである。

【００１３】上記反応式中、式（８）、（１０）、
（２）、（３）及び（４）で表わされる化合物は文献未
記載の新規化合物である。従って、本発明はこれらの化
合物を提供するものである。

【００１４】上記反応式において、Ｒ¹及びＲ²の好ま
しいものとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
等が挙げられるが、Ｒ¹がメチル基でＲ²がフッ素原子
である場合が特に好ましい。また、ｎとしては２が特に
好ましい。

【００１５】また、Ｒ³で示されるカルボキシル基の保
護基としては、炭素数１〜６のアルキル基又はアリール
メチル基が好ましい。炭素数１〜６のアルキル基のう
ち、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又は第三級
ブチル基等が好ましい。アリールメチル基としては、例
えばフェニル基を１又は２個有し、このフェニル基は１
以上及び／又は１種以上のハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキル基、アルコキシル基等で置換されていてもよく、
またメチル基部分が更にアルキル基で置換されていても
よい。Ｙ及びＹ^aで示されるアミノ基の保護基の好まし
いものとしては、例えば第三級ブトキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パ
ラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホル
ミル基、ベンゾイル基等のアシル基；第三級ブチル基、
ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベン
ジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基又はアラ
ルキル基；メタンスルホニル基、トリフルオロメタンス
ルホニル基等のアルキルスルホニル基又はハロゲノアル
キルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンス
ルホニル基等のアリールスルホニル基等を挙げることが
出来る。

【００１６】また、上記化合物が塩基性の基や酸性の基
を有する場合には塩を形成し得るが、かかる塩として
は、酸付加塩あるいはカルボキシル基の塩が挙げられ
る。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩類；酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類が挙げられ、
カルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニ
ウム塩、トリエチルアミン塩等の無機塩類、有機塩類が
挙げられる。

【００１７】以下、前記反応式の工程毎に詳細に説明す
る。

【００１８】化合物（５）は、公知の化合物（９）、例
えば２−フルオロトルエンと無水コハク酸から特開平６
−８７７４６号公報記載の方法により得ることが出来
る。

【００１９】＜工程Ａ＞化合物（６）は、化合物（５）
をパラジウム触媒の存在下に酸性又は中性条件下で水素
化することにより得ることが出来る。まず、酸性条件下
の水素化反応は、化合物（５）を溶媒に溶解させ、該溶
液に活性化炭素及び塩化パラジウムを酸に溶解させた溶
液を混合し、水素ガス雰囲気下、攪拌して水素化すれば
よい。

【００２０】ここで使用される溶媒としては、水素化反
応に対して不活性であれば特に制限はされず、好ましく
は水と混和するものが挙げられる。例えばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール
類；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；
酢酸あるいは酢酸エチル等を用いることが出来る。溶媒
の使用量は化合物（５）に対して５倍〜１００倍（体積
／重量、化合物（５）１グラムに対して１mlの溶媒を使
用するときを１倍とする。）が好ましく、より好ましく
は１０〜３０倍である。

【００２１】塩化パラジウム溶液を調製するための酸は
無機酸でよいが、通常は塩酸又は硫酸を用いることが出
来る。かかる酸の濃度は５重量％以上、１５〜２５重量
％のものが特に好ましい。酸の使用量は塩化パラジウム
に対して３〜１０重量倍が好ましく、より好ましくは５
重量倍程度である。塩化パラジウムの使用量は化合物
（５）に対して０．０１〜０．１当量（モル）が好まし
く、より好ましくは、０．０３当量程度である。

【００２２】活性化炭素は、活性炭として通常に市販さ
れているものを用いることが出来る。活性化炭素の使用
量は塩化パラジウムに対して３〜１０重量倍が好まし
く、特に５重量倍程度が好ましい。

【００２３】水素ガスは大気圧でよいが、加圧して反応
させることも出来る。水素化は好ましくは室温〜約５０
℃、より好ましくは室温で、１時間〜数日間、より好ま
しくは、５時間程度攪拌して行えばよい。

【００２４】中性条件下の水素化反応としてはパラジウ
ム−炭素触媒を使用する方法が挙げられる。すなわち、
化合物（５）を溶媒に溶解させ、該溶液とパラジウム−
炭素触媒の混合物を加圧水素ガス雰囲気下、攪拌して水
素化すればよい。

【００２５】溶媒としては、水素化反応に対して不活性
なものであれば特に制限されず、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢
酸、酢酸エチル等の酢酸エステル類が挙げられる。溶媒
の使用量等は上記の塩化パラジウムを使用する方法と同
様でよい。

【００２６】パラジウム−炭素触媒は炭素担持のもので
よく、パラジウム含量は、触媒中５〜１０％が好まし
く、化合物（５）に対して０．２当量（モル）程度が好
ましい。

【００２７】水素化反応はオートクレーブ等の密封容器
中で実施すればよく、水素ガス圧１０〜１００気圧、特
に４０気圧程度が好ましく、室温〜１００℃、特に５０
℃程度、１時間〜数日間行うことが好ましい。

【００２８】化合物（７）は、化合物（６）（Ｒ³がカ
ルボキシ基の保護基の場合）のカルボン酸エステル部分
をカルボン酸に変換して得ることが出来る。かかる変換
反応としては、酸性又は塩基性条件下での加水分解反
応、接触水素化分解、還元的切断方法等、通常使用され
るエステル結合開裂反応が挙げられる。

【００２９】＜工程Ｂ＞化合物（８）は、化合物（７）
を酸存在下で閉環反応（環化反応）をさせることによっ
て得ることが出来る。

【００３０】酸としては、濃硫酸等の無機酸；塩化アル
ミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、三塩化セリウム
等のルイス酸が挙げられ、特に、塩化アルミニウムが好
ましい。酸の使用量は、化合物（７）に対して２〜４当
量（モル）が好ましく、特に３当量程度が好ましい。

【００３１】化合物（７）の閉環反応に不活性な溶媒を
使用することもでき、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム又は１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化アルキル
類を用いることが出来る。その使用量は化合物（７）に
対して５〜２０倍（体積／重量）程度、より好ましくは
１０倍程度である。

【００３２】化合物（７）の閉環反応は、化合物（７）
又はその溶液に酸を零下５０℃〜室温下で加え、１〜２
４時間、特に６時間程度攪拌して行うことが好ましい。

【００３３】＜工程Ｃ＞化合物（８）は、更に、化合物
（９）とγ−ブチロラクトンとを酸、好ましくはルイス
酸の存在下に反応させて得ることも出来る。すなわち、
オーガニックシンセセスコレクティヴ、第４巻、８９
８頁（１９６３年）（Org.SynthesesColl.Vol.4,898(19
63)）に記載された方法に準じて実施すればよく、具体
的には、反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化ア
ルキル中、あるいは無溶媒で、γ−ブチロラクトンと塩
化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、三塩化セ
リウム等のルイス酸を加え、室温〜１００℃で、１〜２
４時間攪拌することによって化合物（８）を得ることが
出来る。

【００３４】＜工程Ｄ＞化合物（１０）は、化合物
（８）のカルボニル基をオキシム化することにより得る
ことが出来る。すなわち、化合物（８）の溶液中で塩基
存在下にヒドロキシアミン又はその塩を反応させればよ
い。ヒドロキシアミンの塩としては特に制限されず、塩
酸塩、その他の塩が挙げられる。反応に用いる溶媒は反
応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類が挙げられる。その使用量は化合物（８）に対して
１０〜３０倍（体積／重量）が好ましい。塩基は有機塩
基でも無機塩基でもよく、また弱塩基であればよいが、
特に酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等が好ましい。塩基はヒドロキシア
ミン塩と当モル使用することが好ましい。

【００３５】反応は好ましくは０〜１００℃、より好ま
しくは８０℃程度、好ましくは１時間〜数日間、より好
ましくは３時間程度で行うことが出来る。

【００３６】＜工程Ｅ＞化合物（２）は、化合物（１
０）を酸の存在下にベックマン転移反応に付すことによ
り得ることが出来る。

【００３７】溶媒としては、反応に不活性なものであれ
ば特に制限されず、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化アルキルが
挙げられる。溶媒の使用量は化合物（２）に対して５〜
１０倍（体積／重量）が好ましい。

【００３８】酸としては、ポリリン酸、ポリフォスフェ
イトエステル等が挙げられる。また、使用する酸が液体
であるならば他の溶媒を使用せず、この酸自体に溶媒を
兼ねさせることも出来る。酸の使用量は化合物（１０）
に対して１０〜２０倍（体積／重量）程度が好ましい。

【００３９】反応は室温〜１５０℃が好ましく、より好
ましくは約１００℃である。反応時間は１時間〜数日
間、特に５時間程度が好ましい。

【００４０】＜工程Ｆ＞化合物（３）は、化合物（２）
を酸性条件下で開環した後、所望により生成するアミノ
化合物（化合物（１１））のアミノ基を保護し、カルボ
キシル基を保護することにより得ることが出来る。

【００４１】化合物（２）の開環反応は、化合物（２）
を反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等のアルコール類；ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類に溶解して行
う。溶媒の使用量は化合物（２）に対して５〜２０倍
（体積／重量）程度が好ましい。

【００４２】酸としては塩酸、硫酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸等の無機又は有機酸；三臭化ホ
ウ素及び塩化アルミニウム等のルイス酸が挙げられる。
酸は化合物（２）に対して２当量（モル）程度が好まし
い。反応は室温〜１５０℃、特に８０〜１００℃、１時
間〜数日間、特に３時間程度攪拌して行うことが好まし
い。

【００４３】化合物（３）のうち、Ｙが保護アミノ基で
あり、Ｒ³が保護されたカルボキシル基である化合物
は、化合物（１１）のアミノ基を公知の方法にて保護す
ることにより得ることが出来る。アミノ基の保護基とし
ては、特に制限されず、前記のような通常使用されてい
る保護基から選択すればよいが、アシル基が好ましく、
特にアセチル基が経済性や取扱いの容易さの点で好まし
い。

【００４４】このアセチル基の導入には公知の方法が使
用でき、開環体のアミノ化合物に塩基存在下で１当量
（モル）の無水酢酸を反応させるのが好ましい。塩基と
してはトリエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ピ
リジン等が使用でき、その使用量は２当量（モル）が好
ましい。反応溶媒としては反応に不活性なものであれば
特に制限されないが、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム又は１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化アルキ
ル；エーテル類、炭化水素類等が挙げられる。反応溶媒
の使用量は化合物（１１）に対して５〜２０倍（体積／
重量）程度が好ましい。反応は０℃〜室温、１〜２４時
間攪拌して行うことが出来る。更に、アセチル化は塩化
アセチルを使用した通常行われる方法も用いることが出
来る。

【００４５】化合物（１２）は、化合物（３）のうちＹ
が保護アミノ基であり、Ｒ³が保護カルボキシル基であ
る化合物を酸性又は塩基性条件下でエステル残基のみを
選択的に加水分解することにより得ることが出来る。

【００４６】＜工程Ｇ＞化合物（４）は、化合物（１
２）のカルボキシル基を酸ハロゲン化物に変換した後、
次いでルイス酸存在下、閉環反応することにより得るこ
とが出来る。酸ハロゲン化物、特に酸塩化物は、化合物
（１２）を反応に不活性な溶媒中で塩化チオニル、オキ
ザリルクロライド又は五塩化リン等を加えて得ることが
出来る。これらの塩素化剤は、等当量（モル）使用する
ことが好ましい。反応溶媒としては、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化アルキル類を挙げることができ、塩素化に塩化チ
オニルやオキザリルクロリドを使用する場合はこれらを
溶媒と兼用して他の溶媒を使用しないことも出来る。反
応は、零下５０℃〜１００℃、特に室温が好ましく、３
０分〜２４時間、特に１時間程度が好ましい。塩素化の
後、塩素化反応の処理をせずに直ちに閉環反応を実施す
ることが出来る。すなわち、塩素化の反応液に塩化アル
ミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン又は三塩化セリウ
ム等のルイス酸を加えて反応を継続すればよい。ルイス
酸の使用量は塩素化物に対して２〜４当量（モル）が好
ましい。反応は、零下５０℃〜１００℃、特に室温で、
１時間〜数日間、特に６時間程度で行うことが好まし
い。

【００４７】かくして得られた化合物（４）のうちｎ＝
２である化合物、すなわち５−アミノ−１−テトラロン
誘導体は、パラジウム炭素触媒存在下で水素化して５−
アミノ−テトラリン誘導体に変換させ、次いで５−アミ
ノ基を保護し、過マンガン酸カリウムを用いた酸化によ
り２，８−ジ保護アミノ−１−テトラロンに変換し、更
に８−アミノ保護基を選択的に脱離せしめれば、カンプ
トテシン誘導体の中間体として有用な８−アミノ−６−
フルオロ−５−メチル−２−トリフルオロアセチルアミ
ノ−１−１テトラロンなどに導くことが出来る。

【００４８】

【発明の効果】カンプトテシン誘導体の工業的製法に有
用な合成中間体であるテトラロン誘導体を簡便かつ高収
率で得ることが出来る。

【００４９】

【実施例】次に、本発明を実施例によって更に具体的に
説明するが、これは単に例示であって本発明を制限する
ものではない。

【００５０】実施例１４−（４−フルオロ−３−メチ
ルフェニル）−４−オキソブタノイックアシッドの製法無水コハク酸２．０ｇと１，２−ジクロロエタン５０ml
の混合液に塩化アルミニウム６．７ｇを加え、室温にて
４０分攪拌し、２−フルオロトルエン２０mlを室温で滴
下した。２０分攪拌後、外温５０℃にて更に２０分攪拌
した。反応液を冷却し、５％塩酸を加えた氷水中に注加
し、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層は水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥して溶媒を留
去し、得られた残渣をクロロホルムにて再結晶して標記
の化合物３．２ｇを得た。

【００５１】実施例２４−（４−フルオロ−３−メチ
ルフェニル）−ブタノイックアシッドの製法４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキ
ソブタノイックアシッド１０．０ｇをメタノールに溶解
後、活性炭（ＮｏｒｉｔＥＸＷ）１．５ｇと塩化パラ
ジウム溶液（塩化パラジウム１．０ｇに濃塩酸２．２m
l、水２．５mlを加え加熱溶解したものを５０mlにした
溶液）１２．４mlを加え、常温常圧にて６時間接触還元
を行った。反応終了後、ガラス濾紙にて触媒を濾過し、
メタノール１２mlにて洗浄後、５％水酸化ナトリウム水
溶液１００mlを加え、１時間攪拌した。反応終了後、メ
タノールを留去し、氷冷下にて濃塩酸１２mlにて酸性に
戻した後、析出した結晶を濾過し、標記の化合物８．８
ｇを得た。

【００５２】実施例３４−（４−フルオロ−３−メチ
ルフェニル）−ブタノイックアシッドの製法５０mlのオートクレーブに４−（４−フルオロ−３−メ
チルフェニル）−４−オキソブタノイックアシッド１．
０ｇとメタノール２．５mlを入れ、更に１０％パラジウ
ム−炭素０．１ｇを加えた後、室温で水素圧３０kg／cm
²まで加圧し、５０℃にて３．５時間攪拌した。反応終
了後、反応液を濾過し、メタノールにて洗浄した後、濾
液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え析出した結
晶を濾過し、水洗後減圧乾燥し、標記化合物０．８２ｇ
を得た。

【００５３】実施例４７−フルオロ−６−メチル−１
−テトラロンの製法（方法１）２−フルオロトルエン１．５mlとγ−ブチロ
ラクトン０．５mlの混液に塩化アルミニウム１．３ｇを
室温にて加え、同温にて２０時間攪拌した。反応終了
後、反応液を５％塩酸水溶液に注加し、クロロホルムに
て抽出し、クロロホルム層は水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られ
た残渣に濃硫酸５mlを氷冷下にて加え、１時間攪拌し
た。反応終了後、水に注加しクロロホルムにて抽出し、
クロロホルム層は水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物１ｇを
得た。このものは、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから標記化
合物と異性体の１：１の混合物であった。

【００５４】（方法２）４−（４−フルオロ−３−メチ
ルフェニル）−ブタノイックアシッド２０．０ｇを濃硫
酸１５０mlに、氷冷下４０分かけて徐々に加え、そのま
ま１時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注加
し、析出した結晶を濾過後、水にてよく洗浄した。本品
は湿体のまま、次の工程に使用した。

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０７−
２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ）．

【００５６】実施例５７−フルオロ−６−メチル−１
−テトラロンオキシムの製法実施例４、方法２で得られた７−フルオロ−６−メチル
−１−テトラロン全量を塩化ヒドロキシアンモニウム１
０．６ｇと酢酸ナトリウム１２．６ｇの水溶液（水５０
ml）に加え、次いで、エタノール３００mlを加え、外温
７０〜７５℃にて３時間攪拌した。反応終了後、減圧下
溶媒を留去した後、水を加えて析出した結晶を濾取し
た。水洗後、減圧下乾燥し標記化合物１５．３ｇを得
た。

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８０−
１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
７Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），
２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．９Ｈｚ）．

【００５８】実施例６３，４−ジヒドロ−８−フルオ
ロ−７−メチル−２−オキソ−１−ベンズアゼピンの製
法８５％リン酸７０mlに無水リン酸１００ｇをゆっくり加
え、無水リン酸が溶けた後、外温９０℃にて７−フルオ
ロ−６−メチル−１−テトラロンオキシム１０．０ｇを
２０分かけて加え、そのまま４時間攪拌した。反応終了
後、氷水に注加し、析出した結晶を濾取して得られた結
晶はクロロホルム−ジエチルエーテルにて再結晶して標
記化合物８．３ｇを得た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１５−
２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．７
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．

【００６０】実施例７４−（２−アセチルアミノ−４
−フルオロ−５−メチルフェニル）−ブタノイックアシ
ッドの製法３，４−ジヒドロ−８−フルオロ−７−メチル−２−オ
キソ−１−ベンズアゼピン１．０ｇにメタノール１５m
l、濃塩酸０．７mlを加え、３時間加熱還流した。反応
終了後、放冷し、減圧下溶媒を留去した。得られた白色
残渣にメチレンクロライド２０mlを加え、氷冷下にてト
リエチルアミン１．８ml、次いで、無水酢酸０．５mlを
加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応終了後、水と
５％塩酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。ク
ロロホルム層は飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、溶媒を留去し、得られた残渣にメタ
ノール８ml、５％水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え、
室温にて３０分攪拌後、減圧下溶媒を留去した。得られ
た残渣に５％塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出
し、酢酸エチル層は飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣
は酢酸エチル−クロロホルムにて再結晶し、標記の化合
物０．８ｇを得た。

【００６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７１−
１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５９
（４Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），８．
４３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．

【００６２】実施例８５−アセチルアミノ−７−フル
オロ−８−メチル−１−テトラロンの製法４−（２−アセチルアミノ−４−フルオロ−５−メチル
フェニル）−ブタノイックアシッド５．０ｇをメチレン
クロライド５０mlに懸濁させ、塩化チオニル４．３mlを
内温３〜４℃で２分かけて滴下後、そのまま１５分攪拌
し、室温にて４５分攪拌した。次に、塩化アルミニウム
６．６ｇを内温４〜６℃で５分かけて加え、そのまま１
時間攪拌し、次いで、室温にて２４時間攪拌した。反応
終了後、５％塩酸水溶液と氷に徐々に注加し、しばらく
攪拌した後、クロロホルムにて抽出し、クロロホルム層
は水、飽和重曹水にてよく洗浄後、炭酸カリウムにて乾
燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣にイソプロ
ピルエーテルを加え、析出した結晶を濾過し、標記化合
物３．５ｇを得た。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５−
２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．６４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 49/747 9049−4ＨＣ０７Ｃ 49/747 Ｃ 51/377 51/377 53/134 9450−4Ｈ 53/134 59/48 59/48 59/56 59/56 209/68 209/68 229/42 229/42 251/44 251/44 Ｃ０７Ｄ 209/34 Ｃ０７Ｄ 209/34 215/22 215/22 223/16 223/16 Ａ 225/06 225/06 // Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵＡ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵＣ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｄ 491/22 7019−4ＣＣ０７Ｄ 491/22 (72)発明者野口滋東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者寺沢弘文東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者大薄悟東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基を示し、ｎは０〜
４の整数を示す。）で表わされる化合物。
【請求項２】Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がフッ素原子、Ｘ
が酸素、ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がフッ素原子、Ｘ
がヒドロキシイミノ基、ｎが２である請求項１に記載の
化合物。
【請求項４】式（２）【化２】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
ｎは０〜４の整数を示す。）で表わされる化合物。
【請求項５】Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がフッ素原子、ｎ
が２である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】式（３）【化３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ³は水素原子又はカルボン酸の保護基を示し、Ｙはア
ミノ基又は保護基を有するアミノ基を示し、ｎは０〜４
の整数を示す。）で表わされる化合物又はその塩。
【請求項７】Ｒ¹及びＲ³がメチル基、Ｒ²がフッ素
原子、Ｙがアミノ基、ｎが２である請求項６に記載の化
合物又はその塩。
【請求項８】Ｒ¹及びＲ³がメチル基、Ｒ²がフッ素
原子、Ｙがアセトアミノ基、ｎが２である請求項６に記
載の化合物又はその塩。
【請求項９】Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がフッ素原子、Ｒ
³が水素原子、Ｙがアセトアミノ基、ｎが２である請求
項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】式（４）【化４】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基、又は炭素数１〜６のアルキル基を示
し、Ｙはアミノ基又は保護基を有するアミノ基を示し、
ｎは０〜４の整数を示す。）で表わされる化合物又はそ
の塩。
【請求項１１】Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がフッ素原子、
Ｙがアセトアミノ基、ｎが２である請求項１０に記載の
化合物。
【請求項１２】式（５）【化５】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ³は水素原子又はカルボン酸の保護基を示し、ｎは０
〜４の整数を示す。）で表わされる化合物をパラジウム
触媒の存在下に水素化することを特徴とする式（６）【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記と同じ。）で表
わされる化合物又はその塩の製造法。
【請求項１３】Ｒ¹及びＲ³がメチル基、Ｒ²がフッ
素原子、ｎが２である請求項１２に記載の製造法。
【請求項１４】水素化反応が、塩化パラジウム、活性
化炭素及び酸の存在下に行われるものである請求項１２
に記載の製造法。
【請求項１５】水素化反応が、パラジウム炭素の存在
下、中性条件下に行われるものである請求項１２に記載
の製造法。
【請求項１６】式（７）【化７】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
ｎは０〜４の整数を示す。）で表わされる化合物を酸の
存在下に環化反応させることを特徴とする、式（８）【化８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは前記と同じ。）で表わされ
る化合物の製造法。
【請求項１７】Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がフッ素原子、
ｎが２である請求項１６に記載の製造法。
【請求項１８】式（９）【化９】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルキル基を示
す。）で表わされる化合物に、酸触媒存在下、γ−ブチ
ロラクトンを反応させることを特徴とする、式（８）【化１０】（式中、ｎは０〜４の整数を示し、Ｒ¹及びＲ²は前記
と同じ。）で表わされる化合物の製造法。
【請求項１９】Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がフッ素原子、
ｎが２である請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】式（１０）【化１１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基を示し、ｎは０〜
４の整数を示す。）で表わされる化合物を酸存在下に転
移反応させることを特徴とする、式（２）【化１２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは前記と同じ。）で表わされ
る化合物の製造法。
【請求項２１】Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がフッ素原子、
ｎが２である請求項２０に記載の製造法。
【請求項２２】式（２）【化１３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
ｎは０〜４の整数を示す。）で表わされる化合物を、酸
存在下で開環反応させることを特徴とする、式（１１）【化１４】（式中、Ｒ³は水素原子又はカルボン酸の保護基を示
し、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは前記と同じ。）で表わされる化
合物又はその塩の製造法。
【請求項２３】Ｒ¹及びＲ³がメチル基、Ｒ²がフッ
素原子、ｎが２である請求項２２に記載の製造法。
【請求項２４】式（１２）【化１５】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｙ^aは保護基を有するアミノ基を示し、ｎは０〜４の整
数を示す。）で表わされる化合物を、酸ハロゲン化剤に
変換した後、酸存在下に環化反応させることを特徴とす
る、式（４）【化１６】（式中、Ｙはアミノ基又は保護基を有するアミノ基を示
し、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは前記と同じ。）で表わされる化
合物の製造法。
【請求項２５】Ｒ¹がメチル基、Ｒ²がフッ素原子、
Ｙがアセトアミノ基、ｎが２である請求項２４に記載の
製造法。