MXPA02007799A - Compuesto de pirrolopiridazina. - Google Patents

Compuesto de pirrolopiridazina.

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MXPA02007799A
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Haruo Iwabuchi
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Abstract

Un compuesto de pirrolopiridazina representado por la formula general (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; (en la formula, Rl es alquenil0 C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, o alquilo Cl-C6 opcionalmente sustituido, sustituido por cicioalquiloC3-C7; R2 es alquiloC1-C6; R3 es hidroximetilo, aciloximetilo alifaticoC2-C6, (ariloC6-C10)carboniloximetilo opcionalmente sustituido, (alcoxi C1-C6)carbonilo o (ariloC6-C10)oxicarbonilo opcionalmente sustituido; R4 es arilo C6-C10; y A es imino, oxigeno o azufre); el compuesto de pirrolopiridazina es altamente efectivo para inhibir la secrecion de acido hidroclorico gastrico, proteger la mucosa gastrica, y similares. Es util como una medicina, especialmente un preventivo/remedio para enfermedades ulcerativas.

Description

COMPUESTOS DE PIRROLOPIRIDAZ1NA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de pirrolopiridazina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de pirrolopiridazina o un derivado farmacéuticamente aceptable de las mismas, (preferiblemente a composiciones para la prevención o tratamiento de enfermedades ulcerativas) como un ingrediente activo; para el uso de un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo en la preparación de una composición farmacéutica (preferiblemente una composición para la prevención o tratamiento de enfermedades ulcerativas); o a un método para la prevención o tratamiento de enfermedad (preferiblemente enfermedades ulcerativas), cuyo método comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal de sangre caliente (preferiblemente un humano).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha considerado que un desbalance entre factores agresivos y factores de protección en contra de la membrana mucosa gástrica induce úlceras pépticas. La secreción de ácido gástrico es un factor agresivo y la supresión de la secreción de ácido gástrico es útil en la prevención y tratamiento de la enfermedad. Los agentes anticolinérgicos, antagonistas del receptor H2 de histamina tales como dimetidina y similares y los inhibidores de bombas de protones tales como omeprazol y similares han sido utilizados clínicamente como un inhibidor de la secreción de ácido gástrico. A pesar de que estos agentes son agentes terapéuticos excelentes para enfermedades ulcerativas, la enfermedad puede recurrir después del cese de la terapia. Se ha reportado recientemente que Helicobacter pylori se relaciona con la recurrencia de la enfermedad ulcerativa. Actualmente han habido algunos intentos para utilizar un inhibidor de la secreción de ácido gástrico en combinación con un agente antibacteriano para el tratamiento de la enfermedad. Por consiguiente, un compuesto que exhibe potente actividad de inhibición de la secreción del ácido gástrico, excelente actividad de protección de la membrana mucosa gástrica y potente actividad antibacteriana en contra de Helicobacter pylori puede esperarse que fuera un medicamento excelente (preferiblemente un agente profiláctico y terapéutico para enfermedad ulcerativa). Algunos derivados de pirrolopiridazina que tienen actividad de inhibición de la secreción del ácido gástrico y actividades protección de membrana mucosa gástrica han sido conocidos (por ejemplo, WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 y similares). La actividad en contra de Helicobacter pylori de algunos derivados de pirrolopiridazina también ha sido conocida (por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Hei 7-247285 y similares).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores han continuado una investigación sobre las actividades farmacológicas de derivados de pirrolopiridazina con el objeto de descubrir un medicamento (preferiblemente un agente para enfermedad ulcerativa) que exhiba potente actividad para la inhibición de la secreción de ácido gástrico, que protejan las membranas mucosas gástricas y que tenga excelente actividad antibacteriana en contra de Helicobacter pylori por un largo tiempo. Como resultado, ellos encontraron que algunos derivados de pirrolopiridazina sustituidos con sustituyentes específicos en la posición 3 que exhiben potente actividad para la inhibición de la secreción de ácido gástrico y actividades de protección de membrana mucosa gástrica y exhiben excelente actividad antibacteriana en contra de Helicobacter pylori. El derivado de pirrolopiridazina de la presente invención tiene la siguiente fórmula: (i) en donde: R1 representa un grupo alquenilo C2-C6, un grupo halógeno alquenilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 el cual puede opcionalmente sustituido con alquilo C Cß o un grupo cicloalquilo C3-C7 alquilo CrC6 el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo CrC6; R2 representa un grupo alquilo Ci-Cß; R3 representa a un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático C2-C6, un grupo arilcarboniloximetilo Ce-Cío el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyen tres seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C?-C6, alcoxi C Cd y halógeno, un grupo alcoxicarboniloximetilo C Cß, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo d-Cß o un grupo ariloxicarbonilo C6-C?0 el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß y halógeno; R4 representa un grupo arilo Ce-Cío el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C Cß, halógeno alquilo Ci-Cß, alcoxi C Cß, halógeno alcoxi C1-C6 y halógeno; A representa un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; en la fórmula (I) descrita anteriormente: El grupo alquilo C Cß en la definición de R2 o la porción de alquilo C?-C6 incluida la definición de R1, R2 O R4 es, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo t-butilo, grupo pentilo o hexilo; preferiblemente un grupo alquilo C1-C4; mas preferiblemente un grupo metilo o etilo; y más preferiblemente un grupo metilo. El grupo alquenilo C2-Cß o porción alquenilo C2-C6 del grupo halógeno alquenilo C2-C6 en la definición de R1 es, por ejemplo, un grupo vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, ¡sopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metilo-1-propenilo, -metilo-2-propenilo, 2-metilo-l-propenilo, 2-metilo-2-propenilo, 2-pentenilo o 2-hexenilo; preferiblemente un grupo alquenilo C2-C4, más preferiblemente un grupo alquenilo C3-C4; incluso más preferiblemente un grupo 2-propenilo o grupo 2-butenilo; y más preferiblemente un grupo 2-butenilo. Un ejemplo típico de un grupo halógeno alquenilo C2-C4 en la definición de R"1 es, por ejemplo, un grupo 2,2-difluorovinilo, 3-fluoro-2-propenilo, 3-cloro-2-propenilo, 3-bromo-2-propenilo, 3-yodo-2-propenilo, 3,3-difluoro-2-propenilo, 2,3-dicloro-2-propenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, 2,3-dibromo-2-propenilo, 3,3-dibromo-2-propenilo, 4,4,4-trifluoro-2-butenilo, 5-fluoro-2-pentenilo o 6-fluoro-2-hexenilo; preferiblemente un grupo 3-cloro-2-propenilo, 3,3-difluoro-2-propenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo o 4,4,4-trifiuoro-2-butenilo; y más preferiblemente un grupo 3-cloro-2-propenilo, 3,3-difluoro-2-propenilo o 3,3-dicloro-2-propenilo. La porción cicloalquilo C3-C7 del grupo cicloalquilo C3-C7 el cual puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6 o con el grupo cicloalquilo C3-C7-alquilo d-Cß el cual puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo CrC6 en la definición de R es, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo; preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-C6; mas preferiblemente un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo; y más preferiblemente un grupo ciclopropilo. Un ejemplo típico del grupo cicloalquilo C3-C el cual puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo d-Cß en la definición de R1 es, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2-etilciclopropilo, 2-propilciclopropilo, 2- hexilciclopropilo, ciclobutilo, 2-metilciclobutilo, ciclopentilo, 2-metilciclopentilo, 2-etilciclopentilo, ciciohexilo, 2-metilciclohexilo o cicioheptilo; preferiblemente, un grupo ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2-etilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-metilciclopentilo, ciciohexilo o 2-metilciclohexilo; mas preferiblemente un grupo ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopentilo, 2-metilciclopentilo, ciciohexilo o 2-metilciclohexilo; y más preferiblemente un grupo ciclopropilo o 2-metilciclopropilo. Un ejemplo típico del grupo cicloalquilo C3-C7 alquilo Ci-Cß el cual puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo d-Cß en la definición de R1 es, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, 2- ciclopropiletilo, 2-metilciclopropilmetilo, 2-(2-metilciclopropil)etilo, 3-(2-metilciclopropil)propilo, 6-(2-metilciclopropil)hexilo, 2-etilciclopropilmetilo, 2-propilciclopropilmetilo, 2-hexilciciopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-metilciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentiletilo, 2-metilciclopentilmetilo, 2-(2-metilciclopentil)etilo, 2-etilciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiIetilo, 2-metilciclohexilmetilo, 2- (2-metilciclohexil) etilo o cicloheptilmetilo; preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-metilciclopropilmetilo, 2-(2-metilciclopropil) etilo, 2-etilciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-metilciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2-metilciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o 2-metilciclohexilmetilo; mas preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo, 2-metilciclopropilmetilo, 2-etilciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-metilciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o 2-metilciclohexilmetilo; mas preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo, 2-metilciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo o 2-metilciclohexilmetilo; incluso más preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo o 2-metilciclopropilmetilo; y más preferiblemente un grupo 2-metilciclopropilmetilo. La porción de acilo alifático C2-Cß del grupo alifático aciloximetilo C2-C6 en la definición de R3 es, por ejemplo, un grupo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo o hexanoilo; preferiblemente un grupo alifático acilo C2-C4; mas preferiblemente un grupo alifático acilo C2-C3; y más preferiblemente un grupo acetilo. La porción alcoxi C Cß de un sustituyente del grupo arilo o una porción alcoxi d-C6 del grupo halógeno alcoxi C Cß de un sustituyente del grupo arilo en la definición de R3 y R4 o la porción alcoxi C?-C6 del grupo alcoxicarboniloximetilo Ci-Cß y el grupo alcoxicarbonilo Ci-Cß de la definición de R3 es, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentiloxi o hexiloxi; preferiblemente un grupo alcoxi C1-C4; mas preferiblemente un grupo metoxi o etoxi; y más preferiblemente un grupo metoxi. El átomo de halógeno incluido en la definición de R1, R3 y R4 es, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo; mas preferiblemente un átomo de flúor o cloro. La porción arilo C6-C 0 de la porción arilo Ce-Cío opcionalmente sustituida en la definición de R3 o el grupo arilo C6-C?o opcionalmente sustituido en la definición de R4 es, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo; preferiblemente un grupo fenilo. El número de los sustituyente en el grupo etilo es, por ejemplo de 1 a 5; preferiblemente de 1 a 3; mas preferiblemente de 1 ó 2; y más preferiblemente uno. La porción arilo C6-C?o preferida la cual puede sustituirse opcionalmente con sustituyente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo CrC6, alcoxi C Cß y halógeno en la definición de R3 es, por ejemplo, un grupo fenilo, metilfenilo, dimetilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo, clorofluorofenilo, diclorofenilo, naftilo, metilnaftilo, metoxinaftilo, fluoronaftilo, cloronaftilo o bromonaftilo; mas preferiblemente un grupo fenilo, metilfenilo, metoxifenilo, fluorofenilo o clorofenilo; mas preferiblemente un grupo fenilo o metilfenilo. El grupo arilo Ce-Cío preferido el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo CrC6, halógeno alquilo C Cß, alcoxi d-C6, halógeno alcoxi CrC6, y halógeno en la definición de R4 es, por ejemplo, un grupo fenilo, metilfenilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, trifluorometoxifenilo, difluorometoxifenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo, clorofluorofenilo, diclorofenilo, trifluorofenilo, triclorofenilo, naftilo, metilnaftilo, metoxinaftilo, fluoronaftilo, cloronaftilo o bromonaftilo; mas preferiblemente un grupo fenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2,4- o 2,6- ifIuorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4- o 2,6-diclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo o 2,4,6-triclorofenilo; incluso más preferiblemente un grupo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo o 2,6-diclorofenilo; y más preferiblemente un grupo 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo o 4-clorofenilo. El grupo A preferido es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; mas preferiblemente un átomo de oxígeno. El compuesto de fórmula (I) en esta ¡nvención puede existir como un isómero óptico debido a un átomo(s) de carbono asimétrico o como un isómero geométrico debido a un enlace(s) doble o una estructura en anillo. La presente invención abarca un isómero particular y mezclas de dichos isómeros. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son sales de adición acidas. Los ejemplo de dicha sales son, por ejemplo, sal del ácido hidroalogénico tales como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro; un nitrato; un perclorato; un sulfato; un fosfato; un carbonato; un alquilsulfonato d-C6 el cual puede estar opcionalmente sustituido con átomos de flúor, tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, pentafluoroetanosulfonato, propanosulfonato, butanosulfonato, pentanosulfonato, hexanosulfonato; un arilsulfonato C6-d0 tal como benzenosulfonato, p-toluenosulfonato; un carboxilato tal como acetato, propionato, lactato, benzoato, fumarato, maleato, succinato, citrato, tartrato, oxalato, malonato; o una sal de aminoácido tal como glutamato o aspartato; preferiblemente un hidrocloruro, sulfato o carboxilato y más preferiblemente un hidrocloruro. Los compuestos de fórmula (I) en esta invención o sales de los mismos pueden existir como hidratos. La presente invención abarca dichos hidratos. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son: (1) un compuesto en donde R1 es un grupo alquenilo Q2-C4, un grupo alquenilo C3-C4 sustituido con flúor o cloro, un grupo cicloalquilo C3-C6 el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo d-C2 o un grupo cicloalquilo C3-C6 alquilo C C2 el cual puede estar sustituido con alquilo d-C2; (2) un compuesto en donde R1 es un grupo alquenilo C3-C4, un grupo 3-cloro-2 propenilo, un grupo 3,3-difluoro-2-propenilo, un grupo 3,3-dicloro-2-propenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo 2-etilciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2- metilciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo 2-etilciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo 2-metilciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo; (3) un compuesto en donde R es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo; (4) un compuesto en donde R1 es un grupo 2-propenilo, un grupo 2 butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclopropilmetilo; (5) un compuesto en donde R1 es un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclopropilmetilo; (6) un compuesto en donde R2 es un grupo alquilo C1-C4; (7) un compuesto en donde R2 es un grupo alquilo d-C2; (8) un compuesto en donde R2 es un grupo metilo; (9) un compuesto en donde R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-C6, un grupo benciloximetilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con metilo, metoxi, flúor o cloro, un grupo alcoxicarboniloximetilo C1-C4, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 o un grupo feniloxicarbonilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con metilo, metoxi, flúor o cloro; (10) un compuesto en donde R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-C6, un grupo benciloximetilo, un grupo alcoxicarboniloximetilo C?-C2, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C?-C2 o un grupo feniloxicarbonilo; (11) un compuesto en donde R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-C4, un grupo alcoxicarboniloximetilo CrC2, un grupo formilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo CrC2; (12) un compuesto en donde R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C -C3, un grupo formilo o un grupo carboxilo; (13) un compuesto en donde R3 es un grupo hidroximetilo o un grupo acetoximetilo; (14) un compuesto en donde R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno alcoxi C1-C4, flúor, cloro y bromo; (15) un compuesto en donde R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyente seleccionados a partir del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, flúor, cloro y bromo; (16) un compuesto en donde R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido en la posición(es) seleccionada a partir del grupo que consiste de posición 2-, 4- y 6- del grupo fenilo con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor y cloro; (17) un compuesto en donde R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido en la posición 4-, posiciones 2,4- o posiciones 2,6- del grupo fenilo con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor y cloro; (18) un compuesto en donde A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y (19) un compuesto en donde A es un átomo de oxígeno. En cada grupo de las reivindicaciones (1)-(5), (6)-(8), (9)-(13), (14)-(17), o (18)-(19) descritas anteriormente, cuanto mayor sea el número de la reivindicación, será más preferible el compuesto de conformidad con la reivindicación [similarmente en el grupo de reivindicaciones (20)-(24) descritas a continuación]. Los compuestos en donde R1, R2, R3, R4 y A se seleccionan opcionalmente partir de los grupos de las reivindicaciones (1)-(5)» (6)-(8), (9)-(13), (14)-(17), o (18)-(19), respectivamente, también son preferibles. _ Dichos compuesto son como se menciona continuación por ejemplo: (20) un compuesto en donde R1 es un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquenilo C3-C4 sustituido con flúor o cloro, un grupo cicloalquilo C3-C6 el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo CrC2 o un grupo cicloalquilo C3-C6 alquilo d-C2 el cual puede estar sustituido con alquilo C C2; R2 es un grupo alquilo C1-C4; R es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-Cß, un grupo benciloximetilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con metilo, metoxi, flúor o cloro, un grupo alcoxicarboniloximetilo C1-C4, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 o un grupo feniloxicarbonilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con metilo, metoxi, flúor o cloro; R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno alquilo C?-C4) alcoxi C1-C4, halógeno alcoxi C1-C4, flúor, cloro y bromo, A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; (21) un compuesto en donde R1 es un grupo alquenilo C3-C4, un grupo 3-cloro-2 propenilo, un grupo 3,3-difluoro-2-propenilo, un grupo 3,3-dicloro-2-propenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo 2-etilciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo 2-metilciclohexiIo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo 2-etilciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo 2-metilciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo; R2 es un grupo alquilo C1-C4, R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-Cß, un grupo benciloximetilo, un grupo alcoxicarboniloximetilo CrC2l un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo d-C2 o un grupo feniloxicarbonilo, R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyente seleccionados a partir del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, flúor, cloro y bromo, A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, (22) un compuesto en donde R1 es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo, R2 es un grupo alquilo C?-C2, R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-C4, un grupo alcoxicarboniloximetilo C?-C2, un grupo formilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo CrC2, R4 un grupo fenilo el cual está sustituido en la posición(es) seleccionada a partir del grupo que consiste de posición 2-, 4- y 6- del grupo fenilo con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor y cloro, A es un átomo de oxígeno; (23) un compuesto en donde R1 es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciciopropilo, un grupo 2-metilciciopropilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclopropilmetiIo, R2 es un grupo alquilo CrC2 R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-C3, un grupo formilo o un grupo carboxilo, R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido en la posición(es) seleccionada a partir del grupo que consiste de posición 2-, 4- y 6- del grupo fenilo con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor y cloro, A es un átomo de oxígeno; y (24) un compuesto en donde R1 es un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclopropilmetilo, R2 es un grupo metilo R3 es un grupo hidroximetilo o un grupo acetoximetilo; R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido en la posición 4-, posiciones 2,4- o posiciones 2,6- del grupo fenilo con 1 ó 2 sustituyente seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor y cloro, A es un átomo de oxígeno. Los compuestos preferidos de fórmula (I) pueden ser ejemplificados en el cuadro 1.
CUADRO 1 (D A través del cuadro 1 las siguientes abreviaturas se utilizan con os siguientes significados. No. Comp. Ejemp.: Numero de compuesto de ejemplificación Ac: acetilo, Bu: butilo, Buc: ciclobutilo, Bur: butirilo Et: etilo, Hx°: ciciohexilo, Me: metilo, Pnc: ciclopentilo Ph: fenilo, Pr: propilo, Prp: propionilo, Pr*: ciclopropilo. En el cuadro (1 ), los compuestos preferidos son los compuestos con los números de compuesto de ejemplificación 2, 4, 8, 9, 17, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 37, 48, 49, 50, 51 , 56, 59, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 82, 90, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121 , 129, 132, 134, 138, 140, 132, 144, 146, 167, 178, 188, 192, 196, 200, 216, 225, 233, 237, 241 , 245, 264, 277, 286, 290, 294, 298, 306, 307, 310, 311 , 317, 323, 326, 329, 332, 345, 351 , 357, 360, 363, 366, 373, 377, 371 ,383, 385, 387, 394, 411 , 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421 , 422, 423, 424, 425, 426, 427, 430, 433, 436, 439, 442, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 461, 467, 470, 473, 476, 478, 480, 481, 482, 483, 4284, 485, 486, 487, 488, 492, 494, 496, 498, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 512, 514, 516, 518, 539, 542, 548, 558, 562, 564, 566, 582, 585, 589, 592, 594, 595, 596, 597, 598, 600, 603, 604, 606, 607, 608, 625, 626, 627, 633, 634, 365, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 675, 676, 681 , 682, 683, 684, 685, 686, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 834, 846, 858, 862, 889, 901, 930, 939, 990, 1014, 1018, 1072, 1090, 1094, 1113, 1117, 1133, 1136, 1148, 1149, 1159, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175, 1177, 1181, 1185, 1189 y 1193. Los compuestos preferidos son los compuestos de números de compuesto de ejemplificación 9, 19, 20, 22, 25, 32, 33, 40, 41 , 43, 37, 48, 59, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 82, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121 , 124, 138, 142, 146, 167, 178, 311 , 317, 416, 417, 420, 421 , 427, 436, 439, 442, 450, 451 , 454, 455, 461, 485, 506, 508, 589, 592, 594, 595, 596, 602, 606, 625, 633, 665, 666, 681 , 682, 834, 846, 889, 1090, 1113, 1133, 1163, 1164, 1175, 1167, 1169, 1171 , 1173, 1177. Los compuestos adicionalmente más preferidos son los compuestos de número de compuesto de ejemplificación 9, 20, 22, 32, 33, 41, 43, 37, 48, 61 , 63, 65, 69, 71 , 73, 95, 106, 121 , 421, 427, 455, 589, 596, 602, 606, 625, 1165 y 1169.
Los compuestos al más preferidos son los compuestos de número de compuesto de ejemplificación 22, 33, 33, 48, 106, 121 , 421 , 455 y 594. Los compuestos más preferidos son los compuestos de: Número de compuesto de ejemplificación 22: 1- (2- butenil)-7-(4- fluorobenciloxi)-3- hidroximetil-2- metilpirrolo [2,3-d] piridazina, Número de compuesto de ejemplificación 33: 7- (4-fluorobenciloxi)-3- hidroximetil-2- metil-1- (2- metilciclopropilmetil) pirrólo [2,3-d] piridazina, Número de compuesto de ejemplificación 43: 1- (2- butenil)-7-(2,4- difluorobenciloxi)-3- hidroximetil-2- metilpirrolo [2,3-d] piridazina, Número de compuesto de ejemplificación 48: 7- (2,4-difluorobenciloxi)-3- hidroximetil-2- metil-1- (2- metilciclopropilmetil) pirrólo [2,3-d] piridazina, Número de compuesto de ejemplificación 106: 3- acetoximetil-7-(4- fluorobenciloxi)-2- metil-1- (2- metilciclopropilmetil) pirrólo [2,3-d] piridazina, Número de compuesto de ejemplificación 121: 3- acetoximetil-7-(2,4- difiuorobenciloxi)-2- metil-1- (2- metilciclopropilmetilo) pirrólo [2,3-d] piridazina. Además, los compuestos descritos anteriormente, derivado de 1-[(1S, 2S)-2- metilciclopropilmetilo] son compuestos preferidos.
Los compuestos pirrolopiridazina de fórmula (I) pueden ser preparado de conformidad con el siguiente método.
En el esquema de la reacción anteriormente mencionada R1, R2, R4 y A tienen los mismos significados que como se describieron anteriormente. El paso 1 es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (la) y se logra mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un agente oxidante en un solvente inerte. El agente oxidante empleado es, por ejemplo, un agente oxidante por medio del cual un grupo metilo puede ser convertido hacia un grupo hidroximetilo, tal como nitrato de amonio cerio (IV), acetato de manganeso (lll) o dióxido de selenio; preferiblemente nitrato de amonio cerio (IV). La cantidad de agente oxidante es de 1.5 a 10 (preferiblemente 2 a 6) moles a una mol de compuesto de fórmula (II). El solvente inerte empleado no está limitado particularmente con la condición de que no tenga efecto adverso sobre la reacción y pueda disolver los materiales iniciales hasta cierto grado. Dicho solvente es, por ejemplo, un halógeno- hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno, o diclorobenceno; un éter tal como éter etílico, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; un ácido carboxílico un anhídrido de ácido carboxílico tal como ácido acético, anhídrido acético, ácido propiónico, o ácido benzoico; agua; o mezcla de los mismos; y preferiblemente es un ácido carboxílico, un anhídrido de ácido carboxílico, un ácido carboxílico que contiene agua una mezcla de ácido carboxílico y un anhídrido de ácido carboxílico; y más preferiblemente es ácido acético, anhídrido acético, ácido acético que contiene agua o una mezcla de ácido acético y anhídrido acético. La temperatura de reacción usualmente de 0°C a 150°C (preferiblemente de temperatura ambiente a 100°C). El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción y de otros factores pero esta es de 30 minutos a 20 horas (preferiblemente de 1 hora a 10 horas). Cuando un ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico se utiliza como el solvente inerte en el paso 1 , en ciertos casos puede obtenerse un producto esterificado en el grupo hidroximetilo de compuesto (la) por el ácido carboxílico. El compuesto esterificado se hidroliza de conformidad con un método convencional para dar el compuesto de fórmula (la). Por ejemplo el compuesto esterificado se trata con una base (por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; o un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio; preferiblemente un hidróxido de metal alcalino y más preferiblemente hidróxido de litio) de 0°C a 100°C (preferiblemente de 10°C a 50°C) de 10 minutos a 10 horas (preferiblemente de 20 minutos a 5 horas) en un solvente inerte que contiene agua (por ejemplo, un alcohol que contiene agua tal como metanol que contiene agua o etanol que contiene agua) para dar un compuesto de fórmula (la). Un compuesto de fórmula (Id), el cual es un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es un grupo alifático aciloximetilo C2-C6, un grupo arilcarboniloximetilo Ce-Cío el cual puede estar opcionalmente sustituido con un süstituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alquilo C Cß, alcoxi C Cß o halógeno, o un grupo alcoxicarboniloximetilo Ci-Cß, puede ser preparado mediante acilación de un compuesto de fórmula (la).
En la fórmula de (Id), R5 representa un grupo alifático acilo C2-C6, un grupo arilcarbonilo C6-do el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alquilo d-Cß, alcoxi Ci-Cß y halógeno, o un grupo alcoxicarbonilo CrC6, y R1, R2, R4 y A tienen los mismos significados como se describieron anteriormente. El reactivo para acilación es, por ejemplo, un acil haliduro alifático C2-Cß tal como cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, cloruro de propionilo, bromuro de propionilo, cloruro de butirilo, cloruro de isobutirilo, cloruro de valerilo, o cloruro de hexanoilo; un anhídrido alifático de ácido carboxílico C2-C6 tal como anhídrido acético, anhídrido propiónico, o anhídrido hexanoico; un haliduro de arilcarbonilo Ce-Cío el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo d-C6, alcoxi Ci-Cß y halógeno, tal como cloruro de benzoilo, bromuro de benzoilo, cloruro de toluoilo, bromuro de toluoilo, cloruro de metoxibenzoilo, cloruro de clorobenzoilo, cloruro de fluorobenzoilo, o cloruro de naftoilo; o un haliduro de alcoxicarbonilo C Cß tal como cloruro de metoxicarbonilo, cloruro de etoxicarbonilo, bromuro de etoxicarbonilo, cloruro de propoxicarbonilo, cloruro de butoxicarbonilo, cloruro de pentiloxicarboxilo, o cloruro de hexiloxicarbonilo; preferiblemente un acil cloruro alifático C2-C6, un cloruro arilcarbonilo Ce-Cío el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-Cß, alcoxi C Cß y halógeno o cloruro de alcoxicarbonilo C Ce.
La base empleada es, por ejemplo, una amida de metal alcalino tal como amida de litio, amida de sodio, o amida de potasio; un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de litio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, o t- butóxido de potasio; o una amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N- etilmorfolina, piridina, picolina, 4- (N,N- dimetilamino) piridina, quinolina, N,N- dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,4- diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) o 1 ,8- diazabiciclo [5.4.0 0 7undec-7-eno (DBU); preferiblemente una amina orgánica y más preferiblemente trietilamina o piridina. El solvente inerte empleado no está particularmente limitado con la condición de que no tenga efecto adverso sobre la reacción y pueda disolver los materiales iniciales hasta cierto grado. Dicho solvente es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, o xileno; un halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno, o diclorobenceno; un éter tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; o mezclas de los mismos; y preferiblemente un halógeno-hidrocarburo o un éter; y más preferible es el cloruro de metileno, cloroformo, éter dietílico o tetrahidrofurano. La temperatura de reacción usualmente de 0°C a 100°C (preferiblemente de 10°C a 50°C). El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción y de otros factores pero es de 10 minutos a 100 horas (preferiblemente 30 minutos a 5 horas). El paso 2 es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Ib) y se logra mediante la reacción de un compuesto de fórmula (la) con un agente de oxidación y un solvente inerte. Un agente de oxidación empleado es, por ejemplo, un agente de oxidación por medio del cual un grupo hidroximetilo puede convertirse hacia un grupo fopnilo, tal como dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio (PCC); dicromato de piridinio (PDC), o una mezcla de sulfóxido de dimetilo y un anhídrido ácido (por ejemplo un anhídrido alifático de ácido carboxílico el cual puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, tal como anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, o anhídrido propiónico; preferiblemente anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético); preferiblemente dioxano de manganeso. La cantidad del agente de oxidación usualmente es de 1 a 50 (preferiblemente de 2 a 30) moles a una mol del compuesto de fórmula (la). El solvente inerte empleado no se limita particularmente con la condición de que no tenga efecto adverso sobre la reacción y pueda disolver los materiales iniciales hasta cierto grado. Dicho solvente es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, o xileno; un halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno, o diclorobenceno; y éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; o mezcla de los mismos; y preferiblemente es halógeno-hidrocarburo; y más preferiblemente cloruro de metileno. La temperatura de reacción es usualmente de 0°C a 150°C (preferiblemente de temperatura ambiente a 100°C). El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción y otros factores pero ésta es de 30 minutos a 40 horas (preferiblemente de 1 hora a 20 horas). El paso 3 es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (le) y se logra mediante la reacción un compuesto de fórmula (Ib) con un agente de oxidación en un solvente inerte. El agente de oxidación empleado es, por ejemplo, un agente de oxidación por medio del cual un grupo formilo puede convertirse hacia un grupo carboxilo, tal como óxido de plata, clorocromato de piridinio (PCC), o dicromato de piridinio (PDC); preferiblemente óxido de plata. La cantidad del agente de oxidación es usualmente de 1 a 20 (preferiblemente 2 a 10) moles a una mol del compuesto de fórmula (Ib). Cuando el óxido de plata se utiliza como un agente de oxidación, preferiblemente se utiliza óxido de plata preparado mediante la reacción del nitrato de plata con un hidróxido de metal alcalino (preferiblemente hidróxido de sodio). El solvente inerte empleado no se limita particularmente con la condición de que no tenga efecto adverso sobre la reacción y pueda disolver los materiales iniciales hasta cierto grado. Dicho solvente es, por ejemplo, un halógeno-hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno, o diclorobenceno; y éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; un alcohol tal como metanol, o etanol; un ácido carboxílico tal como ácido acético, ácido propiónico, óxido benzoico; agua; o mezcla de los mismos; y preferiblemente es un alcohol, un alcohol que contiene agua, un ácido carboxílico, un ácido carboxílico que contiene agua o agua; y más preferiblemente es un alcohol que contiene agua; y más preferiblemente etanol que contiene agua. La temperatura de reacción usualmente es de 0°C a 150°C (preferiblemente de temperatura ambiente a 100°C). El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción y otros factores pero es de 1 hora a 72 horas (preferiblemente de 12 horas a 48 horas). Un compuesto de fórmula (le), el cual es un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es un grupo alcoxicarbonilo Ci-Cß o un grupo ariloxicarbonilo Ce-Cío el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C?-C6, alcoxi CI-CT y halógeno, que puede ser preparado mediante la esterificación de un compuesto de fórmula (le). (le) En la fórmula (le), R6 representa un grupo alquilo C?-C6, o un grupo arilo Ce-Cío el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C?-C6, alcoxi d-Cß y halógeno y R1, R2, R4 y A tienen los mismos significados como se describieron anteriormente. La esterificación se logra mediante la reacción un compuesto de fórmula (le) con un agente de halogenación en un solvente inerte para obtener un haliduro de ácido carboxílico, seguido por la reacción del haliduro de ácido carboxílico con un alcohol o un derivado de fenol en la presencia de una base en un solvente inerte. La reacción de dos pasos puede llevarse a cabo en una única vasija de reacción, en donde el compuesto de fórmula (le) se hace reaccionar con un agente de halogenación y, si es necesario, el solvente puede ser removido a partir de la mezcla de reacción. El agente de halogenación empleado es, por ejemplo, un haliduro de tionilo tal como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo o un haliduro de fósforo tal como tricloruro de fósforo; pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, u oxibromuro de fósforo; preferiblemente cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo. El solvente inerte empleado en la reacción del compuesto de fórmula (le) con un agente de halogenación no se limita particularmente con la condición de que éste no sea adverso a la reacción y pueda disolver los materiales iniciales hasta cierto grado. Dicho solvente es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, o xileno; un halógeno- hidrocarburo tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno, o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; o mezclas de los mismos; y preferiblemente es un éter; y más preferiblemente éter dietílico o tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es usualmente de 0°C a 100°C (preferiblemente 10°C a 50°C). El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción y de otros factores pero éste es de 10 minutos a 10 horas (preferiblemente de 30 minutos a 5 horas). El solvente inerte empleado en la reacción del haliduro de ácido carboxílico con un alcohol o derivado de fenol es el mismo solvente como se describió en la reacción del , compuesto de fórmula (le) con un agente de halogenación. La temperatura de reacción y el tiempo requerido para la reacción están en el mismo intervalo como se describió en la reacción del compuesto de fórmula (le) con un agente de halogenación. En cada paso descrito anteriormente cada compuesto deseado puede ser aislado mediante procedimientos convencionales a partir de la mezcla de reacción. Por ejemplo, éste se puede obtener 1) mediante filtración de la mezcla de reacción cuando el material insoluble existe en la mezcla de reacción, seguido por evaporación del solvente fuera del filtrado, o mediante 1) concentración de la mezcla de reacción, 2) adición de agua al residuo seguido por partición entre agua y un solvente orgánico apropiado inmiscible con agua, 3) secado del extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y similares, seguido por 4) concentración del extracto. El compuesto deseado puede ser, si es necesario, purificado adicionalmente mediante procedimientos convencionales tales como recristalización, cromatografía en columna y similares. Un compuesto de fórmula (I) puede transformarse hacia una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (I) con un ácido de conformidad con una técnica convencional. Por ejemplo la sal deseada puede obtenerse mediante la reacción un compuesto de fórmula (I) con un ácido en un solvente inerte (preferiblemente un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, o dioxano; un alcohol tal como metanol, etanol, o propanol; o un halógeno- hidrocarburo tal como cloruro de metileno, o cloroformo) a temperatura ambiente de 5 minutos a 1 hora, seguido por evaporación del solvente. El compuesto inicial de fópnula (II) se conoce o puede ser fácilmente preparado mediante la reacción de un compuesto de pirróla de fórmula (III) con un compuesto de fórmula R1-X (IV) de conformidad con un método conocido (por ejemplo Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Hei 7- 247285); (no En donde R7 representa un grupo alquilo C Cß, R2 tiene los mismos significados como se describieron anteriormente, X representa un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de cloro o bromo), y R1 tiene los mismos significados como se describieron anteriormente. Los compuestos de fórmula (lll) y (IV) también se conocen o pueden ser fácilmente obtenidos mediante un procedimiento conocido (por ejemplo Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Hei 7- 247825; Monatschefte fur Chemie (1973), 104, 925; J. Chem. Soc, Perkin. Trans. II (1979) 278 y similares). En adición, cada compuesto deseado ópticamente activo de fórmula (I) y (IV) (por ejemplo forma 1S, 2S) puede obtenerse mediante la resolución óptica de una forma racémica del compuesto correspondiente (una mezcla de forma S1,S2 y forma 1R.2R y similares). La resolución óptica puede llevarse a cabo mediante una selección apropiada a partir de las técnicas convencionales tales como cromatografía sobre una columna para resolución óptica, cristalización preferencial, y resolución de una mezcla de sales diastereoméricas.
[Posibilidad de uso industrian Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención exhiben potente actividad de inhibición de la secreción del ácido gástrico, actividad de protección de membrana mucosa gástrica y potente actividad antibacteriana en contra de Helicobacter pylori y éstos tienen excelentes propiedades como un medicamento. Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos se utilizan como medicamentos profilácticos o terapéuticos para enfermedades ulcerativas tales como úlcera péptica, úlcera gástrica aguda o crónica, gastritis, esofagitis por reflujo, trastorno de reflujo gastroesofágico, dispepsia, hiperacidez gástrica, síndrome de Zollinger-Ellison etc. o un medicamento profiláctico o terapéutico para infecciones bacterianas que se generan por Helicobacter pylori. Cuando se utiliza como un medicamento profiláctico o terapéutico para las enfermedades descritas anteriormente, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (ingrediente activo) puede ser administrado solo o puede presentarse como parte de una formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica se prepara mediante la mezcla de ingrediente activo con excipientes, diluyentes y similares apropiados farmacéuticamente aceptables, seguido por formulación en la forma de tabletas, cápsulas, granulos, polvos o jarabes y similares para administración oral o en la forma de inyecciones y similares para administración parenteral (preferiblemente administración oral). La producción de dichas formulaciones farmacéuticas se lleva a cabo de conformidad con técnicas generales conocidas por los expertos en la técnica utilizando aditivos tales como un excipiente, un aglutinante, una desintegrante, un lubricante, un estabilizante, un agente de corrección, un diluyente y un solvente para inyecciones.
El excipiente es, por ejemplo, un derivado de azúcar tal como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, o sorbitol; un derivado de almidón tal como almidón de maíz, almidón de patata, almidón alfa, dextrina, o almidón de carboxilometilo; un derivado de celulosa tal como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, o carboximetilcelulosa sódica internamente relacionada; acacia; dextrán; pululano; un derivado de silicato tal como anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, o meta- silicato de magnesio aluminato; un derivado de fosfonato tal como fosfonato de calcio; un derivado de carbonato tal como carbonato de calcio; un derivado de sulfato tal como sulfato de calcio; y similares. El aglutinante es, por ejemplo, uno de los excipientes descritos anteriormente; gelatina; polivinilpirrolidona; macrogol (marca registrada) y similares. En desintegrante es, por ejemplo, uno de los excipientes descritos anteriormente; un almidón químicamente modificado o derivado de celulosa tal como croscarmelosa de sodio o almidón de carboximetilsodio; polivinilpirrolidona entrecruzada; y similares. El lubricante es, por ejemplo, talco; ácido esteárico; una sal metálica de ácido esteárico tal como estearato de calcio, o estearato de magnesio; silícico coroidal; una cera tal como cera de abeja y spermaceti; ácido bórico; glicol; un ácido carboxílico tal como ácido fumárico, o ácido adípico; un carboxilato de sodio tal como benzoato de sodio; un sulfato tal como sulfato de sodio; leucina; un laurilsulfato tal como laurilsulfato de sodio, o laurilsulfato de magnesio; un ácido silícico tal como anhídrido de ácido silícico, o un hidrato de ácido silícico; uno de los derivados de almidón descritos anteriormente en relación con los excipientes; y similares. El estabilizador es, por ejemplo, un derivado de p-hidroxibenzoato tal como metilparaben, o propilparaben; un alcohol tal como clorobutanol, bencil alcohol, o feniletil alcohol; cloruro de benzalconio; un derivado de fenol tal como fenol, o cresol; trimerosal; ácido dehidroacético; ácido sórbico; y similares. El agente de corrección es, por ejemplo, un edulcorante, un acidulante, o un agente estabilizante, los cuales se utilizan convencionalmente; y similares. El solvente para inyección es, por ejemplo, agua, etanoi, glicerina y similares. Los niveles adecuados de dosis dependen de la condición de la enfermedad, la edad del paciente y similares, pero los niveles de dosis típicamente adecuados para un ingrediente activo de la presente invención son de 1 mg (preferiblemente 5 mg) a 1000 mg (preferiblemente 500 mg) para administración oral y de 0.1 mg (preferiblemente 1 mg) a 500 mg (preferiblemente 300 mg) para administración intravenosa por unidad de dosis, por día, para un adulto humano, respectivamente. Las dosis descritas anteriormente se administran preferiblemente a partir de una vez a seis veces a través del día, dependiendo de la condición de la enfermedad.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos, ejemplo de referencia, ejemplos de prueba y ejemplos de formulación se pretenden para ilustrar adicionalmente la presente invención y no se pretenden que limiten el alcance de la invención.
EJEMPLO 1 3-Acertoximetil-7-(4-fluorobenciloxi)-2-metil-1-r(1S. 2S)-2- metilciclopropilmetill pirrólo [2.3-d] piridazina A una solución de 7- (4- fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1- [(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil] pirrólo [2,3-d] piridazina (0.679 g, 2.00 mmoles) en ácido acético (40 ml) se le añadió nitrato de amonio cerio (IV) (6.58 g, 12.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C por 3 horas, se vertió dentro de agua y extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó en sulfato de magnesio anhidro y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como el eluyente para obtener un aceite el cual se cristalizó en hexano para dar el compuesto del título (0.255 g, 28%) como cristales amarillo claro. Punto de fusión: 122- 123°C. Espectro de masas (Cl, m/z): 398 (M++1).
Espectro de RMN (CDCI3, d ppm): 0.13-0.20 (m, 1H), 0.37-0.44 (m, 1 H), 0.61-0.68 (m, 1 H), 0.84-0.91 (m, 1 H), 0.90 (d; J=5.9 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.14 (dd; J= 14.6 Hz, 7.3 Hz, 1 H), 4.31 (dd; J=14.6 Hz, 6.3 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2H), 5.65 (d; J=12.0 Hz, 1H), 5.70 (d; J=12 Hz, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 9.12 (s, 1 H).
EJEMPLO 2 7-(-4- fluorobenc¡lox¡)-3- hidroximetil-2- metil-1- í(1S.2Sl-2- metilciclopropilmetil] pirrólo [2.3-d] piridazina A una solución de 7-(4- fluorobencilox¡)-2,3- dimetil-1- [(1S,2S)-2-metilciclopropilmetil] pirrólo [2,3-d] piridazina (67.9 g, 200 mmoles) en ácido acético (800 ml) se le añadió nitrato de amonio cerio (IV) (329 g, 600 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 55°C por 8 horas, se vertió dentro de agua y extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. Al residuo se le añadieron metanol (500 ml) y una solución acuosa de hidróxido de litio 2N (160 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido hidroclórico 1 N y el metanol se evaporó en vacío. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó en una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo/metanol = 9/1 como el eluyente para obtener cristales los cuales se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del título (24.6 g, 35%) como cristales amarillo claro. Punto de fusión: 128- 129°C. Espectro de masas (Cl, m/z): 356 (M++1). Espectro de masas (CDCI3, d ppm): 0.10-0.16 (m, 1 H), 0,34-0.40 (m, 1 H), 0.58-0.68 (m, 1 H), 0.77-0.86 (m, 1 H), 0.87 (d; J=5.9 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.09 (dd; J=14.6 Hz, 7.3 Hz, 1 H), 4.26 (dd; J=14.6 Hz, 6.3 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H), 5.57 (d; J=11.7 Hz, 1 H), 5.62 (d; J=11.7 Hz, 1 H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.47 (dd; J=8,8 Hz, 5.4 Hz, 2H), 9.07 (s, 1 H). Rotación óptica: [a]D20 = +18.2° (C=1.00, MeOH).
EJEMPLO 3 7-(4- fluorobenciloxn-3- formil-2- metil-1- f(1S.2S)-2- metilciclopropilmetin pirrólo f2.3-d1 piridazina A una solución de 7-(4- fluorobenciloxi)-3- hidroximetil-2- metil-1 -[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil] pirrólo [2,3-d] piridazina (64.3 g, 181 milimoies) en cloruro de metilo (900 ml) se añadió dióxido de manganeso activado (472 g, 5.43 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite (marca registrada) y el filtrado se concentró al vacío. Los cristales sin purificar (45.7 g) se lavaron con acetato de etilo y hexano para dar ei compuesto del título (44.3 g, 69%) como cristales amarillo claro. Punto de fusión: 138.5- 139.5°C. Espectro de masas (Cl, m/z): 354 (M++1 ). Espectro de RMN (CDCI3, d ppm): 0.19-0.26 (m, 1H), 0.40-0.47(m, 1 H), 0,71-0.78 (m, 1 H), 0.84-0.91 (m, 1 H), 0.92 (d; J=5.9 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.19 (dd; J=14.6 Hz, 7.1 Hz, 1 H), 4.35 (dd; J=14.6 Hz, 6.6 Hz, 1 H), 5.67 (d; J=12.0 Hz, 1 H), 5.73 (d; J=12.0 Hz, 1H), 7,07-7.14 (m, 2H), 7.51 (dd; J=8.5 Hz, 5,4 Hz, 2H), 9.63 (s, 1H), 10.22 (s, 1H). Rotación óptica: [a]D20 =+20.4°(C=1.00, MeOH).
EJEMPLO 4 3- Carboxi-7-(4- fluorobenciloxi)-2-metil-1-1- f(1S.2S)-2- metilciclopropilmetil] pirrólo [2,3-d] piridazina A una solución de nitrato de plata (0.85 g, 5 mmoles) en agua (2.5 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 2N (3 ml), seguido por una solución de 7-(4- fluorobenciloxi)-3-formil-2-metil-1-1-[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil] pirrólo [2,3-d] piridazina (0.177 g, 0.5 mmoles) en etanol (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido hidroclórico 1 N (3 ml) y la mezcla resultante se filtró a través de celite (marca registrada). El celite (marca registrada) se lavó con etanol (30 ml). A los filtrados combinados se les añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna en gel de sílice utilizando cloroformo/isopropanol = 19/1 como el eluyente para dar el compuesto del título (0.094 g, 51%) como cristales amarillo claro. Punto de fusión: 170- 225°C. Espectro de masas (Cl, m/z): 370 (M++1). Espectro de RMN (CDCI3, d ppm): 0.20-0.25 (m, 1H), 0.40-0.46 (m, 1H), 0.63 -0.69 (m, 1 H), 0.86-0-92 (m, 1 H), 0.91 (d; J=5.9 Hz, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.60 (bs, 1 H), 4.26 (dd; 1=14.7 Hz, 7.3 Hz, 1 H), 4.40 dd, J=14.7 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 5.67 (d; J= 11.7 Hz, 1 H), 5.72 (d; J= 11.7 Hz, 1 H), 7.08-7.14 . (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.8 Hz, 5.4 Hz, 2H), 9.89 (bs, 1H). Rotación óptica: [a]D20 =+15.8°(C=1.00, MeOH).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 7-(4- fluorobenciloxi)-2.3- dimetil-1- H1S.2S)-2- metilciciopropilmetil] pirrólo [2.3-d] piridazina (a) metil-3- formil-4.5- dimetil-1- [(1S.2SV-2- metilciclopropilmetil] pirrol-2- carboxilato Se añadió tert- butóxido de potasio (3.49 g, 35.1 mmoles) a una solución de metil-3- formil-4,5- dimetilpirroI-2- carboxilato (5.79 g, 31.9 mmoles) y 18- corona-6 (0.41 g, 1.55 mmoles) en tetrahidrofurano (130 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por una hora. Después de la adición gota a gota durante 30 minutos de bromuro de (1S,2S)-2-metilciclopropilmetilo (5.71 g, 38.3 mmoles) a la mezcla de reacción a 50°C, la mezcla se calentó bajo reflujo por tres horas. El tert- butóxido de potasio (0.36 g, 3.22 mmoles) y el bromuro de (1S,2S)-2- metilciclopropilmetilo (0.48 g, 3.21 mmoles) se añadieron adicionalmente a la mezcla y esta mezcla se calentó por una hora. La mezcla de reacción se vertió dentro de hielo- agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió en vacío para obtener el compuesto deseado (8.26 g, 100%) como un aceite café claro. Espectro de masas (Ci, m/z): 250 (M++1). Espectro de RMN (CDCI3, d ppm): 0.25 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.48 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.71-0.80 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1 H), 1.00 (d, J=6 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.25 (d, J=7 Hz, 2H), 10.43 (s, 1 H). Rotación óptica: [a]D20 =+17.6°(C=1.02, EtOH). (b) 2.3-Dimetil-1-r(1S.2S)-2- metilciclopropilmetil]-6.7-dihidropirrolo[2.3-d] piridazin-7-ona Se añadió hidrato de hidrazina (1.92 g, 38.4 mmoles) a una solución de 3-formil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil] pirrol-2-carboxilato (7.96 g, 31.9 mmoles) en ácido ascético (38 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 90°C por una hora. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió dentro de hielo-agua. Los cristales sin purificar se colectaron mediante filtración, se lavaron con agua y se disolvieron en una mezcla de cloroformo y metanol (9:1). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió al vacío y el residuo se añadió a una mezcla de tolueno y hexano. El precipitado se colectó mediante filtración para obtener el compuesto deseado (7.02 g, 95.0%) como un polvo blanco amarillento. Espectro de masas (Cl, m/z) 232 (M++1). Espectro de RMN (CDCI3, d ppm): 0.22 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.64 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.86-0.95 (m, 2H), 0.98 (d; J=5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.44 (d; J= 7 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 9.97 (s, 1H). Rotación óptica: [a]D20 =+11.2°(C=0.50, EtOH). (c) 7-Cloro-2.3-dimetil-1-f(1S.2S)-2- metilciclopropilmetil pirrólo 2.3-d] piridazina El oxicloruro de fósforo (55 ml, 590 mmoles) se añadió a 2,3-dimetil-1 -[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil]-6,7-dihidropirrolo [2,3-d] piridazin-7-ona (6.95 g, 30.1 mmoles) y la mezcla se agitó a 90°C por 3.5 horas. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió dentro de hielo en agua. La solución acuosa se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró al vacío. El hexano se añadió al residuo y el precipitado se colectó mediante filtración para obtener el compuesto deseado (6.90 g, 92.0%) como un polvo amarillo claro. Espectro de masas (Cl, m/z): 250 (M++1). Espectro de RMN (CDCI3, d ppm) : 0.29 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.54 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.73-1.02 (m, 5H), 2.30 (s; 3H), 2.43 (s, 3H), 4.44 (d; J=6 Hz, 2H), 9. 15 (s, 1H). Rotación óptica: [a]D20 =+12.3°(C=1.01 , EtOH). (d) 7- (4- fluorobenciloxi) -2.3-dimet I-1-r(1S.2S)-2-metilciclopropilmetil] pirrólo [2.3-d] piridazina Una solución de p- fluorobencilalcohol (1.45 g, 11.5 mmoles) en tetrahidrofurano (dos ml) se añadió gota a gota a una solución de hidróxido de sodio (0.26 g, 10.8 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Una solución de 7-cloro-2,3-dimetil-1-[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil] pirrólo [2,3-d] piridazina (2.50 g, 10.0 mmoles) en tetrahidrofurano (13 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo reflujo por tres horas. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se vertió dentro de hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró al vacío. El hexano se añadió a la solución concentrada, y el precipitado se colectó mediante filtración y luego se recristaiizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto del título (2.25 g, 66.4 %) como cristales café claro. Pf: 114- 115°C. Espectro de masas (Cl, m/z): 340 (M++1). Espectro de H-RMN (CDCI3, d ppm) 0.14 (dt; J= 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.39 (dt; J=8 Hz, 5Hz, 1 H), 0.59-0.65 (m, 1 H), 0.76-0.85 (m, 1 H), 0.89 (d; J=6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (dd; J=15 Hz, 7 Hz, 1H), 4.27 (dd; J=15 Hz, 6 Hz, 1 H), 5.63 (d; J=12 Hz, 1 H), 5.68 (d; J= 12 Hz, 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.96 (s, 1 H). Rotación óptica: [a]D20 =+17.9°(C=0.50, EtOH).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Metii-3- formil-4.5-dimetil-1-f(1S.2S)-2- metilciciopropilmetill pirrolo-2- carboxilato (a) Metil-4.5-dimetil-1-[(1 E)-2- metilciclopropilmetil] pirrolo-2-carboxilato Se añadió tert- butóxido de potasio (18.33 g, 164 mmoles) a una solución de metil-4,5-dimetilpirrol-2- carboxilato (25.02 g, 163 mmoles) y 18-corona-6 (3.19 g, 12.1 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por una hora. A esta mezcla se añadió una solución de bromuro de (E)-2- metilciclopropilmetilo (racemato, 12.70 g, 85.2 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo por siete horas. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se vertió dentro de hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se sometió cromatografía sobre una columna utilizando tolueno como ei eluyente para obtener el compuesto deseado (racemato, 13.50 g, 71.6%) como un aceite café. Espectro de masas (Cl, m/z): 222 (M++1). Espectro de RMN (CDCI3, d ppm): 0.20 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.48 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.67-0.93 (m, 2H), 0.98 (d, J=6 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (d; J= 7 Hz, 2H.), 6.76 (s, 1 H). (b) Metil-4.5-dimet¡l-1-f(1S.2S)-2- metilciclopropilmetil] pirrolo-2-carboxilato Metil-4,5-dimetil-1-[(E)-2- metilciclopropilmetil] pirrolo-2-carboxilato (10.00 g) se sometió cromatografía mediante cromatografía líquida de alta presión para obtener el compuesto del título [forma (S,S)] (3.33 g) y el compuesto [forma (R,R)] (3.97 g), el cual es el antípodo del compuesto [forma (S,S)]. Condiciones de separación; columna: CHIRACEL OJ, 50 0x5OOmm, Diacel Chemical Industries, Ltd.
Eluyente: hexano/2- propanol = 1000/1 Velocidad de flujo: 25 ml por minuto El compuesto del título [forma (S,S)]: Espectro de masas (Cl, m/z): 222 (M++1) Espectro de RMN (CDCI3, d ppm): 0.20 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.48 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.66-0.80 (m, 1 H), 0.82-0.91 (m, 1 H), 0.98 (d; J=6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2. 18 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4.21 (d; J= 7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1 H). Rotación óptica: [a]D20 =+17.6°(C=1.00, EtOH). El compuesto antípodo [forma (R,R)]: Espectro de masas (Cl, m/z): 222 (M++1). Espectro de RMN (CDCI3, d ppm): 0.20 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.48 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.66-0.80 (m, 1 H), 0.82-0.91 (m, 1 H), 0.98 (d; J=6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2. 18 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4.21 (d; J= 7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1 H). Rotación óptica: [a]D20 =+17.0°(C=1.01 , EtOH). (c) Metil-3- formil-4.5-dimetil-1-[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil] pirrolo-2- carboxilato El oxicloruro de fósforo (2.15 g, 14 mmoles) se añadió una solución de dimetil formamida (1.10 g, 15 mmoles) en tolueno (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A esta mezcla se le añadió una solución de metil-4,5-dimetil-1-[(1S,2S)-2- metilciclopropilmetil] pirrol-2- carboxilato (2.21 g, 10 mmoles) en tolueno (6 ml) y la mezcla se calentó a 80°C por 10 horas. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se vertió dentro de agua y se neutralizó con una solución saturada acuosa de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se sometió cromatografía sobre una columna utilizando acetato de etilo/hexano = 10/1 como el eluyente para obtener el compuesto del título (1.95 g, 78.2%) como un aceite amarillo claro.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 7- (4- fluorobenciloxi) -2.3-dimetil-1-l?1S.2S)-2- metilciclopropilmetil] pirrólo [2.3-d] piridazina (a) 7- (4- fluorobenciloxi) -1-[(E)-2- metilciclopropilmetil]-2.3-dimetilpirrolo [2.3-d] piridazina (racemato) Se llevó a cabo una reacción de manera similar a la descrita en ei ejemplo de referencia 1 utilizando bromuro de (E)-2- metilciclopropilmetilo (racemato) en lugar de bromuro de (1S,2S)-2- metilciclopropilmetilo para obtener el compuesto deseado (56%). Pf: 120- 122°C. Espectro de masas (Cl, m z): 340 (M++1).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3, d ppm): 0.14 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.39 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.59-0.65 (m, 1 H), 0.76-0.85 (m, 1 H), 0.89 (d; J= 6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (dd; J= 15 Hz, 7 Hz, 1 H), 4.27 (dd; J= 15 Hz, 6 Hz, 1H), 5.63 (d; J= 12 Hz, 1H), 5.68 (d; J= 12, 1H), 7.05.7.12 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.96 (s, 1 H). íbi. (4- fluorobenciloxi) -2.3-dimetil-1-IY1S.2S)-2-metilciclopropilmetil] pirrólo [2.3-d] piridazina 7- (4- fluorobenciloxi) -1-[(E)-2- metilciclopropilmetil]-2,3-dimetilpirrolo [2,3-d] piridazina (racemato, 25 g) se sometió cromatografía mediante cromatografía líquida de alta presión y se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del título [forma (S,S)] (8.54 g) y el compuesto [forma (R,R)] (7.60 g), el cual es el antípodo del compuesto [forma (S.S)]. ~ Condiciones de separación; Columna: CHIRACEL OJ, 50 0x5OOmm, Diacel Chemical Industries, Ltd. Eluyente: hexano/2- propanol = 90/10 Velocidad de flujo: 25 ml por minuto El compuesto del título [forma (S,S)]: Pf: 114- 115°C Espectro de masas (Cl, m/z): 340 (M++1) Espectro de RMN (CDCI3, d ppm): 0.14 (dt; J= 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.39 (dt; J= 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.59-0.65 (m, 1 H), 0.76-0.85 (m, 1 H), 0.89 (d; J= 6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (dd; J= 15Hz, 7 Hz, 1 H), 4.27 (dd; J= 15 Hz, 6 Hz, 1 H), 5.63 (d; J= 12 Hz, 1 H), 5.68 (d; J=12.2 Hz, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.96 (s, 1H). Rotación óptica: [a]D20 =+19.0°(C=0.99, MeOH). El compuesto antípodo [forma (R,R)]: Pf: 114- 115°C Espectro de masas (Cl, m/z): 340 (M++1). Espectro de RMN (CDCI3, d ppm): 0.15 (dt; J= 8 Hz, 5 Hz, 1 H), 0.39 (dt; J= 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0.58-0.66 (m, 1 H), 0.78,0.85 (m, 1 H), 0.89 (d; J=6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.13 (dd; J=15 Hz, 7 Hz, 1 H), 4.27 (dd; J=15 Hz, 6 Hz, 1 H), 5.63 (d; J=12 Hz, 1 H), 5.68 (d; J=12 Hz, 1 H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 8.97 (s, 1 H). Rotación óptica: [a]D20 =+18.8°(C=0.98, MeOH).
EJEMPLO PRUEBA 1 Prueba sobre la actividad de protón potasio- adenosina trifosfatasa (H+- K+-ATPasa) Una fracción microsomal preparada de conformidad con el método de Sachs, et al., [J. Biol. Chem., 251 , 7690 (1976)] mediante la homogeneización de una capa fresca de mucosa gástrica de cerdo y luego sometiendo al homogeneizado a ultracentrifugación en gradiente de densidad se empleó como una preparación para protón potasio- adenosina trifosfatasa. Una solución (10 µl) de un compuesto prueba disuelto en sulfóxido de dimetilo se añadió a 0.75 ml de un regulador de pH de tris- ácido hidroclórico 70 mM (cloruro de magnesio 5 mM, cloruro de potasio 20 mM, pH = 6.85) que contiene 30 a 80 µg/ml, en términos de concentración de proteína, de la preparación de la enzima. La mezcla se incubó con 200 veces/minuto de agitación a 37°C por 45 minutos. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 0.25 ml de una solución 8 mM de adenosintrifosfato disódico. Después de que ésta reacción enzimática se continuó por 20 minutos, se añadió 1 ml de una solución de carbón activado-ácido tricloroacético al 10% (100 mg) para terminar la reacción. La mezcla de reacción se centrifugó (a 4°C y 3000 fm por 15 minutos). El ácido fosfórico inorgánico formado por la hidrólisis de adenosintrifosfato en el sobrenadante se sometió a colorimetría mediante el método de Yoda, et al., [Biochem. Biophys. Res. Commun., 40, 880 (1970)]. La cantidad de ácido fosfórico inorgánico en una mezcla de reacción libre de cloruro de potasio también se midió. Mediante la sustracción de esta cantidad a partir de la cantidad en ácido fosfórico inorgánico en la presencia de cloruro de fosfato, se determinó la actividad de la protón potasio-adenosintrifosfatasa (H+-K+-ATPasa). Una relación de inhibición (%) se determinó partir del valor activo del control y el valor activo del compuesto prueba a cada concentración, por medio del cual se determinó una concentración inhibidora del 50% (IC50 µg/ml) en contra de la protón potasio- adenosina trifosfatasa. Como resultado, el compuesto del ejemplo 2 tuvo una concentración inhibidora del 50% (IC50) de 0.015 µg/ml, exhibiendo excelente actividad.
EJEMPLO PRUEBA 2 Prueba para inhibición sobre secreción de ácido gástrico en ratas Después de que un grupo de ratas se sometió a ayuno durante toda la noche, éstas se sometieron a una incisión en la línea media abdominal y sus píloros se ligaron bajo anestesia con éter. El estómago y el duodeno se regresaron a sus posiciones originales en el cuefo, seguido por cerrado en la parte de la incisión abdominal. Un compuesto prueba (0.3 a 10 mg/ml) se suspendió en una solución acuosa que contenía 0.5% de carboximetilceiulosa de sodio y 0.4% de Tween 80 (marca registrada). La suspensión resultante (1 mg/kg de peso coforal) se administró oralmente a las ratas a través de un tubo estomacal. Cuatro horas después de la ligación, las ratas se sacrificaron mediante inhalación de gas CO2. Estas se sometieron a incisión abdominal para remover sus estómagos. El contenido del estómago se colectó en tubo de centrífuga graduado hecho de vidrio. Después de la centrifugación, la cantidad (ml) del sobrenadante y la cantidad (ml) del precipitado se midieron. El precipitado de la cantidad que excedía 0.5 ml se observó como heces y se excluyó de los datos. El sobrenadante (100 µl) se vertió dentro de un tubo prueba, se añadió agua destilada (4 mi) a la solución, y la solución se tituló a pH 7.0 con hidróxido de sodio 0.01 N. Una solución estándar de concentración de ácido obtenida mediante la adición de 4 ml de agua destilada a 100 µl de ácido hidroclórico 0.1 N se tituló de manera similar. Cada parámetro se calculó de conformidad con las siguientes ecuaciones: (1 ) concentración de ácido del jugo gástrico (mEq/l) =A/B x 100 A: cantidad (ml) de hidróxido de sodio requerido para titulación de 100 µl del sobrenadante B: cantidad (ml) de hidróxido de sodio requerido para titulación de 100 µl de ácido hidroclórico 0.1 N. (2) salida de ácido gástrico (AO, µEq/hr) = cantidad (ml) de sobrenadante de jugo gástrico x concentración de ácido del jugo gástrico (mEq/l)/4 (3) relación de inhibición (%) = (C-D)/C x 100 C: AO (µEq/hr) del grupo administrado con vehículo D: AO (µEq/hr) del grupo administrado con compuesto prueba Una dosis inhibidora del 50% (ID50) se determinó a partir de una curva dosis- relación de inhibición sobre la cual una relación de inhibición en cada dosis versus dosis logarítmica se dibujó de conformidad con los mínimos cuadrados. Un límite de confiabilidad dei 95% se determinó de conformidad con ecuación de Fieller. Como los resultados, el compuesto del ejemplo 2 exhibe excelente actividad, es decir, una ID50 menor de 10 mg/kg.
EJEMPLO PRUEBA 3 Acción antibacteriana en contra de Helicobacter pylori La actividad antibacteriana del compuesto de la ¡nvención se evaluó mediante el uso de cepas de Helicobacter pylori 9470, 9472 y 9474 y se determinó la MIC (concentración mínima para inhibición) del compuesto de la invención en contra de Helicobacter pylori. Helicobacter pylori se cultivó mediante el sembrado por 4 días. Un medio se preparó mediante la disolución de Agar de Infusión de Cerebro Corazón (Brain Heart Infusión Agar - producto de Difco Laboratories) en una cantidad prescrita de agua destilada, se esterilizó en un autoclave, se añadió sangre de equino (producto de Nippon Seibutsu Zairyo) para dar una concentración del mismo del 7% y luego solidificar la mezcla. Bajo condiciones microaerófilas, Helicobacter pylori la cual había sido cultivada a 37°C por 4 días se suspendió en solución salina fisiológica para dar su conteo de viabilidad de aproximadamente 108 CFU/ml. La suspensión se diluyó entonces a 100 veces y una porción (aproximadamente 10 µl) de la suspensión diluida se inoculó en un medio para medir la MIC. El medio empleado para medir MIC tuvo la misma composición que el medio de precultivo. Un compuesto de esta invención se disolvió en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se realizaron dos diluciones seriales al doble con agua esterilizada. Después de mezclar la solución y el medio en una relación de 1:99, un producto solidificado en la caja de Petri se empleó como un medio para medir MIC. De manera similar al empleado para el precultivo, Helicobacter pylori se cultivó a 37°C por 3 días bajo condiciones microaerófilas. Después de término del cultivo, el crecimiento de la batería en la porción inoculada se observó visualmente. La concentración mínima de un compuesto de esta invención en la cual no se observó crecimiento bacteriano se designó como MIC (µg/ml). El compuesto del ejemplo 2 exhibió excelente actividad antibacteriana, es decir, una MIC menor de 12.5 µg/ml. Formulación del ejemplo 1 Tabletas El compuesto del ejemplo 2 30. 0 mg Lactosa 144. 0 mg Almidón de maíz 25. 0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg 200. 0 mg Una tableta se prepara utilizando los ingredientes anteriormente mencionados. Los componentes se mezclan y se comprimen mediante una máquina de tabletas para formar una tableta con un peso de 200 mg. La tableta puede cubrirse si es necesario, por ejemplo, para formar una tableta cubierta con azúcar.
Efecto de la invención Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención exhiben potente actividad de inhibición de la secreción del ácido gástrico, actividad de protección de la membrana mucosa gástrica y potente actividad antibacteriana en contra de Helicobacter pylori y éstos tienen excelentes propiedades como medicamentos. Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como medicamento, especialmente como un medicamento profiláctico o terapéutico para enfermedades ulcerativas tales como úlcera péptica, úlcera gástrica aguda o crónica, gastritis, esofagitis por reflujo, trastorno de reflujo gastroesofágico, dispepsia, hiperacidez gástrica o síndrome de Zollinger-Ellison etc. o como medicamentos profilácticos o terapéuticos para infecciones bacterianas generadas por Helicobacter pylori.

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de pirrolopiridazina que tiene la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
O) en donde: R1 representa un grupo alquenilo d-Cß, un grupo halógeno alquenilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 el cual puede opcionalmente sustituido con alquilo C Cß o un grupo cicloalquilo C3-C7 alquilo C -Cß el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo d-Cß; R2 representa un grupo alquilo C?-C6; R3 representa a un grupo hidroximetilo, un grupo aciloximetilo alifático C2-Cß, un grupo arilcarboniloximetilo Ce-Cío el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyen tres seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C Cß, alcoxi C Cß y halógeno, un grupo alcoxicarboniloximetilo C Ce, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C Cß o un grupo ariloxicarbonilo Ce-Cío el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C Cß, alcoxi C?-C6 y halógeno; R4 representa un grupo arilo C6-C?0 el cual puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C Cß, halógeno alquilo C?-C6, alcoxi C Cß, halógeno alcoxi C1-C6 y halógeno; A representa un grupo imino, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. 2.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquenilo C3-C4 sustituido con flúor o cloro, un grupo cicloalquilo C3-C6 el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo CrC2 o un grupo cicloalquilo C3-C6 alquilo d-C2 el cual puede estar sustituido con alquilo CrC2.
3.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo alquenilo C3-C4, un grupo 3-cloro-2 propenilo, un grupo 3,3-difluoro-2-propenilo, un grupo 3,3-dicloro-2-propenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo 2-etilciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo 2-etilciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo 2-metilciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo.
4.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo 2-metilciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metilciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo.
5.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo 2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo 2-metilciclohexilmetilo.
6.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo 2-butenilo, un grupo ciclopropilmetiio o un grupo 2-metilciclopropilmetilo.
7.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R2 es un grupo alquilo C1-C4.
8.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R2 es un grupo alquilo CrC2.
9.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R2 es un grupo metilo.
10.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-C6, un grupo benciloximetilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con metilo, metoxi, flúor o cloro, un grupo alcoxicarboniloximetilo C1-C4, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 o un grupo feniloxicarbonilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con un grupo metilo, un grupo metoxi, flúor o cloro.
11.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-C6, un grupo benciloximetilo, un grupo alcoxicarboniloximetilo C?-C2, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 o un grupo feniloxicarbonilo.
12.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-C4, un grupo alcoxicarboniloximetilo C C2, un grupo formilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo CrC2.
13.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es un grupo hidroximetilo, un grupo alifático aciloximetilo C2-C3, un grupo formilo o un grupo carboxilo.
14.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es un grupo hidroximetilo o un grupo acetoximetilo.
15.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno alquilo C1-C4, grupos alcoxi C1-C4, grupos halógeno alcoxi C1-C4, flúor, cloro y bromo.
16.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyente seleccionados a partir del grupo que consiste de un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, flúor, cloro y bromo.
17.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido en la posición(es) seleccionada a partir del grupo que consiste de posición 2-, 4- y 6- del grupo fenilo con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor y cloro.
18.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque R4 es un grupo fenilo el cual está sustituido en la posición 4-, posiciones 2,4- o posiciones 2,6- del grupo fenilo con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor y cloro-
19.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque A es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
20.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque A es un átomo de oxígeno.
21.- Un derivado de pirrolopiridazina seleccionado a partir del siguiente grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 1- (2-butenil)-7- (4- fluorobenciloxi)-3- hidroximetil-2- metilpirrolo [2,3-d] piridazina, 7- (4- fluorobenciloxi)-3- hidroximetil-2- metil-1- (2- metilciclopropilmetil) pirrólo [2,3-d] piridazina, 1- (2- butenil)-7- (2,4- difluorobenciloxi)-3- hidroximetil-2-metilpirrolo [2,3-d] piridazina, 7- (2,4- difluorobenciloxi)-3- hidroximetil-2- metil-1- (2- metilciclopropilmetil) pirrólo [2,3-d] piridazina, 3- acetoximetil-7- (4- fluorobenciloxi)-2- metil-1- (2- metilciclopropilmetil) pirrólo [2,3-d] piridazina, y 3- acetoximetil-7- (2,4- difluorobenciloxi)-2- metil-1- (2- metilciclopropilmetilo) pirrólo [2,3-d] piridazina.
22.- Una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
23.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22 para uso en la profilaxis o tratamiento de enfermedades ulcerativas,
24.- Un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso como un medicamento.
25.- Un agente que contiene un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en la profilaxis o tratamiento de enfermedad ulcerativa.
26.- El uso de un derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la elaboración de un medicamento para profilaxis o tratamiento de enfermedad ulcerativa.
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