DE60128329T2

DE60128329T2 - Pyrrolopyridazin-verbindungen

Info

Publication number: DE60128329T2
Application number: DE60128329T
Authority: DE
Inventors: Haruo Iwabuchi; Masahiko Ube-Shi HAGIHARA; Nobuhiko Ube-shi SHIBAKAWA; Keiji Ube-Shi MATSUNOBU; Hiroshi Ube-Shi FUJIWARA
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 2000-02-10
Filing date: 2001-02-06
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2021-02-07
Also published as: ATE361925T1; PL358014A1; DE60128329D1; WO2001058901A1; BR0108251A; HK1049163A1; HUP0204579A2; US20040014762A1; RU2002121482A; CA2399380A1; RU2254335C2; CN1285593C; HK1049163B; NO20023771D0; IL151167A0; KR100750551B1; ZA200206196B; EP1254907B1; EP1254907A4; NZ520606A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Offenbarung betrifft Pyrolopyridazin-Derivate oder pharmazeutisch duldbare Salze davon; sie betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch duldbares Salz davon (vorzugsweise Zusammensetzungen für die Verhütung oder Behandlung ulzerativer Erkrankungen) als einen wirksamen Bestandteil aufweisend; sie betrifft die Verwendung eines Pyrolopyridazin-Derivates oder eines pharmazeutisch duldbaren Salzes davon in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung (vorzugsweise eine Zusammensetzung für die Verhütung oder Behandlung ulzerativer Erkrankungen); oder ein Verfahren für die Verhütung oder Behandlung einer Erkrankung (vorzugsweise eine ulzerative Erkrankung), wobei das Verfahren das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Pyrrolopyridazin-Derivates oder eines pharmazeutisch duldbaren Salzes davon an ein warmblütiges Tier (bevorzugt ein Mensch) umfasst.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es ist angenommen worden, dass ein Ungleichgewicht zwischen aggressiven Faktoren und Schutzfaktoren gegenüber der Magenschleimhaut Magengeschwüre hervorruft. Die Magensäuresekretion ist ein aggressiver Faktor und die Unterdrückung der Magensäuresekretion bei der Verhütung und Behandlung der Erkrankung von Nutzen. Anticholinergische Mittel, Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten, wie beispielsweise Cimetidin u.dgl. sowie Protonenpumpeninhibitoren, wie beispielsweise Omeprazol u.dgl., sind als Sekretionshemmer von Magensäure angewendet worden. Obgleich diese Mittel für eine ulzerative Erkrankung hervorragende Therapeutika sind, kann nach der Einstellung der Therapie die Erkrankung wieder auftreten. Es ist vor kurzem berichtet worden, dass Helicobacter pylori mit dem Wiederauftreten der ulzerativen Erkrankung in Verbindung steht. So sind in der Tat einige Versuche zur Verwendung eines Sekretionshemmers für die Magensäure in Kombination mit einem antibakteriellen Mittel für die Behandlung der Erkrankung unternommen worden.
Dementsprechend wäre von einer Verbindung, die eine starke Wirksamkeit der Sekretionshemmung der Magensäure zeigt und eine hervorragende Wirksamkeit zum Schutz der Magenschleimhaut sowie eine wirksame antibakterielle Aktivität gegen Helicobacter pylori, zu erwarten, dass sie ein hervorragendes Medikament ist (vorzugsweise ein prophylaktisches und therapeutisches Mittel für eine ulzerative Erkrankung).
Bekannt geworden sind einige Pyrolopyridazin-Derivate, die über eine Wirkung der sekretorischen Hemmung der Magensäure verfügen sowie über eine Schutzwirkung in Bezug auf die Magenschleimhaut (siehe beispielsweise die WO 91/17164 , WO 92/06979 , WO 93/08190 u.dgl.). Die Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori von einigen Pyrrolopyridazin-Derivaten ist ebenfalls bekannt geworden (siehe beispielsweise die EP-A-0742218 und EP-A-0733633 ).
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder haben eine Untersuchung über die pharmakologischen Wirksamkeiten von Pyrrolopyridazin-Derivaten fortgesetzt, womit sie ein Medikament entdeckt haben (vorzugsweise ein Mittel gegen ulzerative Erkrankungen), das eine starke Wirksamkeit der Sekretionshemmung der Magensäure zeigt, die Magenschleimhäute schützt und über eine hervorragende antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori über lange Zeit verfügt. Als Ergebnis haben sie festgestellt, dass einige Pyrrolopyridazin-Derivate, die mit speziellen Substituenten in der 3-Stellung substituiert sind, eine starke Wirksamkeit der Sekretionshemmung der Magensäure zeigen sowie über eine Schutzwirkung in Bezug auf die Magenschleimhaut und auch eine hervorragende antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori zeigen.
Das Pyrrolopyridazin-Derivat der vorliegenden Erfindung hat die folgende Formel:
worin sind:
R¹ stellt eine C₂- bis C₆-Alkenyl-Gruppe dar, eine Halogen-C₂- bis C₆-Alkenyl-Gruppe, eine C₃- bis C₇-Cycloallyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit einer C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppe oder einer C₃- bis C₇-Cycloalkyl-C₁- bis C₆-Allyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit C₁- bis C₆-Alkyl;
R² stellt eine C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppe dar;
R³ stellt eine Hydroxymethyl-Gruppe dar, eine C₂- bis C₆-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylcarbonyloxymethyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppen, C₁- bis C₆-Alkoxy-Gruppen und Halogenatomen, einer C₁- bis C₆-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruippe, einer Formyl-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C₁- bis C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder einer C₆- bis C₁₀-Aryloxycarbonyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppen, C₁- bis C₆-Alkoxy-Gruppen und Halogenatomen;
R⁴ stellt eine C₆- bis C₁₀-Aryl-Gruppe dar, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppen, Halogen-C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppen, C₁- bis C₆-Alkoxy-Gruppen, Halogen-C₁- bis C₆-Alkoxy-Gruppen und Halogenatomen; und
A stellt eine Imino-Gruppe dar, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom.
In der vorstehend beschriebenen Formel (I) gelten:
Die C₁-C₆-Alkyl-Gruppe in der Festlegung für R² oder den C₁-C₆-Alkyl-Teil schließt die Festlegung von R¹, R³ oder R⁴ ein und ist beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-Gruppe und bevorzugt eine C₁-C₄-Alkyl-Gruppe und mehr bevorzugt eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe und am Meisten bevorzugt eine Methyl-Gruppe.
Die C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe oder der C₂-C₆-Alkenyl-Teil der Halogen-C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe in der Festlegung für R¹ ist beispielsweise eine Vinyl-, 1-Porpenyl-, 2-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl- oder 2-Hexenyl-Gruppe und bevorzugt eine C₂-C₄-Alkenyl-Gruppe und mehr bevorzugt eine C₃- C₄-Alkenyl-Gruppe und noch mehr bevorzugt eine 2-Propenyl- oder 2-Butenyl-Gruppe und am Meisten bevorzugt eine 2-Butenyl-Gruppe.
Ein typisches Beispiel für eine Halogen-C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe in der Festlegung für R¹ ist beispielsweise: eine 2,2-Difluorvinyl-, 3-Fluor-2-propenyl-, 3-Chlor-2-propenyl-, 3-Brom-2-propenyl-, 3-Iod-2-propenyl-, 3,3-Difluor-2-propenyl-, 2,3-Dichlor-2-propenyl-, 3,3-Dichlor-2-propenyl-, 2,3-Dibrom-2-propenyl-, 3,3-Dibrom-2-propenyl-, 4,4,4,-Trifluor-2-butenyl-, 5-Fluor-2-pentenyl- oder 6-Fluor-2-hexenyl-Gruppe und bevorzugt eine 3-Chlor-2-propenyl-, 3,3-Difluor-2-propenyl-, 3,3-Dichlor-2-propenyl- oder 4,4,4-Trifluor-2-butenyl-Gruppe und mehr bevorzugt eine 3-Chlor-2-propenyl-, 3,3-Difluor-2-propenyl- oder 3,3-Dichlor-2-propenyl-Gruppe.
Der C₃-C₇-Cycloalkyl-Teil der C₃-C₇-Cycloalkyl-Gruppe, der wahlweise mit einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, oder die C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe nach der Festlegung von R¹ ist beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-Gruppe und bevorzugt eine C₃-C₆-Cycloalkyl-Gruppe und mehr bevorzugt eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe und am Meisten bevorzugt eine Cyclopropyl-Gruppe.
Ein typisches Beispiel für die C₃-C₇-Cycloalkyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe in der Festlegung von R¹ ist beispielsweise eine Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2-Ethylcyclopropyl-, 2-Propylcyclopropyl-, 2-Hexylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2-Methylcyclopentyl-, 2-Ethylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Methylcyclohexyl- oder Cycloheptyl-Gruppe und bevorzugt eine Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2-Ethylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2-Methylcyclopentyl-, Cyclohexyl- oder eine 2-Methylcyclohexyl-Gruppe und mehr bevorzugt eine Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2-Methylcyclopentyl-, Cyclohexyl- oder 2-Methylcyclohexyl-Gruppe und am Meisten bevorzugt eine Cyclopropyl- oder 2-Methylcyclopropyl-Gruppe.
Ein typisches Beispiel für die C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₆-alkyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe in der Festlegung von R¹ ist beispielsweise: eine Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, 2-Methylcyclopropylmethyl-, 2-(2-Methylcyclopropyl)ethyl-, 3-(2-Methylcyclopropyl)propyl-, 6-(2-Methylcyclopropyl)hexyl-, 2-Ethylcyclopropylmethyl-, 2-Propylcyclopropylmethyl-, 2-Hexylcyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Methylcyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 2-Methylcyclopentylmethyl-, 2-(2-Methylcyclopentyl)ethyl-, 2-Ethylcyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclohexylethyl-, 2-Methylcyclohexylmethyl-, 2-(2-Methylcyclohexyl)ethyl- oder Cycloheptylmethyl-Gruppe, vorzugsweise eine Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, 2-Methylcyclopropylmethyl-, 2-(2-Methylcyclopropyl)ethyl-, 2-Ethylcyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Methylcyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, 2-Methylcyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl oder 2-Methylcyclohexylmethyl-Gruppe und mehr bevorzugt eine Cyclopropylmethyl-, 2-Methylcyclopropylmethyl-, 2-Ethylcyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Methylcyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl oder 2-Methylcyclohexylmethyl-Gruppe und mehr bevorzugt eine Cyclopropylmethyl-, 2-Methylcyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl- oder 2-Methylcyclohexylmethyl-Gruppe und noch mehr bevorzugt eine Cyclopropylmethyl- oder 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe und am Meisten bevorzugt eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe.
Der C₂-C₆-aliphatische Acyl-Teil der C₂-C₆-aliphatischen Acyloxymethyl-Gruppe in der Festlegung von R³ ist beispielsweise eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- oder Hexanoyl-Gruppe und bevorzugt eine C₂-C₄-aliphatische Acyl-Gruppe und mehr bevorzugt eine C₂-C₃-aliphatische Acyl-Gruppe und am Meisten bevorzugt eine Acetyl-Gruppe.
Der C₁-C₆-Alkoxy-Teil eines Substituenten der Aryl-Gruppe oder ein C₁-C₆-Alkoxy-Teil der Halogen-C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe eines Substituenten der Aryl-Gruppe in der Festlegung von R³ und R⁴ oder der C₁-C₆-Alkoxy-Teil der C₁-C₆-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe und der C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe in der Festlegung von R³ ist beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy, sec-Butoxy-, tert-Butoxy- Pentyloxy oder Hexyloxy-Gruppe und bevorzugt eine C₁-C₄-Alkoxy-Gruppe und mehr bevorzugt eine Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe und am Meisten bevorzugt eine Methoxy-Gruppe.
Das Halogenatom, das in die Festlegung von R¹, R³ und R⁴ einbezogen ist, ist beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom und bevorzugt ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und mehr bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom.
Der C₆-C₁₀-Aryl-Teil des wahlweise substituierten C₆-C₁₀-Aryl-Teils in der Festlegung von R³ oder die wahlweise substituierte C₆-C₁₀-Aryl-Gruppe in der Festlegung von R⁴ ist beispielsweise eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe und bevorzugt eine Phenyl-Gruppe.
Die Zahl der Substituenten an der Aryl-Gruppe beträgt beispielsweise 1 bis 5 und bevorzugt 1 bis 3 und beträgt mehr bevorzugt 1 oder 2 und am Meisten bevorzugt eins.
Der bevorzugte C₆-C₁₀-Aryl-Teil, der wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy und Halogen in der Festlegung von R³ ist beispielsweise Phenyl-, Methylphenyl-, Dimethylphenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Difluorphenyl-, Chlorfluorphenyl-, Diechlorphenyl-, Naphthyl-, Methylnaphthyl-, Methoxynaphthyl-, Fluornaphthyl-, Chlornaphthyl- oder Bromnaphthyl-Gruppe und mehr bevorzugt eine Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- oder Chlorphenyl-Gruppe und am Meisten bevorzugt eine Phenyl- oder Methylphenyl-Gruppe.
Die bevorzugte C₆-C₁₀-Aryl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen-C₁-C₆-Alkoxy und Halogen in der Festlegung von R⁴ ist beispielsweise eine Gruppe: Phenyl-, Methylphenyl-, Trifluormethylphenyl-Methoxyphenyl-, Trifluormethoxyphenyl-, Difluoromethoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Difluorphenyl-, Chlorfluorphenyl-, Dichlorphenyl-, Trifluorphenyl-, Trichlorphenyl-, Naphthyl-, Methylnaphtyl-, Methoxynaphthyl-, Fluornaphthyl-, Chlornaphthyl- oder Bromnaphthyl-Gruppe und mehr bevorzugt eine Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Ttrifluormethoxyphenyl-, 4-Difluormethoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl-, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 2,4- oder 2,6-Difluorphenyl-, 4-Chlor-2-fluorphenyl-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-, 2,4- oder 2,6-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trifluorphenyl- oder 2,4,6-Trichlorphenyl-Gruppe und noch mehr bevorzugt eine 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, 4-Chlor-2-fluorphenyl-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl oder 2,6- Dichlorphenyl-Gruppe und am Meisten bevorzugt eine 4-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl- oder 4-Chlorphenyl-Gruppe..
Die bevorzugte Gruppe A ist ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und mehr bevorzugt ein Sauerstoffatom.
Die Verbindung der Formel (I) in der vorliegenden Erfindung kann als ein optisches Isomer auf Grund eines/mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatoms/Kohlenstoffatome oder kann als ein geometrisches Isomer auf Grund einer/mehrerer Doppelbindung(en) oder Ringstruktur vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst ein einzelnes Isomer sowie Mischungen solcher Isomere.
Die pharmazeutisch duldbaren Salze von Verbindungen der Formel (I) sind Säureanlagerungssalze. Beispiele für derartige Salze sind beispielsweise: ein Salz einer Halogenwasserstoffsäure, wie beispielsweise Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid; ein Nitrat; ein Perchlorat; ein Sulfat; ein Phosphat; ein Carbonat; ein C₁-C₆-Alkylsulfonat, das wahlweise substituiert sein kann mit Fluoratomen, wie beispielsweise Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Ethansulfonat, Pentafluorethansulfonat, Propansulfonat, Butansulfonat, Pentansulfonat, Hexansulfonat; ein C₆-C₁₀-Arylsulfonat, wie beispielsweise Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat; ein Carboxylat, wie beispielsweise Acetat, Propionat, Lactat, Benzoat, Fumarat, Malest, Succinat, Citrat, Tartrat, Oxalat, Malonat; oder ein Aminosäuresalz, wie beispielsweise Glutamat oder Aspartat; vorzugsweise ein Hydrochlorid, Sulfat oder Carboxylat und am Meisten bevorzugt ein Hydrochlorid.
Die Verbindungen der Formel (I) in der vorliegenden Erfindung oder Salze davon können als Hydrate vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst derartige Hydrate.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind:

(1) Eine Verbindung, worin R¹ eine C₂-C₄-Alkenyl-Gruppe ist, eine C₃-C₄-Alkenyl-Gruppe, die substituiert ist mit Fluor oder Chlor, eine C₃-C₆-Cycloalkyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit C₁-C₂-Alkyl, oder eine C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₂-alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit C₁-C₂-Alkyl;
(2) eine Verbindung, worin R¹ eine C₃-C₄-Alkenyl-Gruppe ist, eine 3-Chlor-2-propenyl-Gruppe, eine 3,3-Difluor-2-propenyl-Gruppe, eine 3,3,-Dichlor-2-propenyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropyl-Gruppe, eine 2-Ethylcyclopropyl-Gruppe, eine Cyclobutyl-Gruppe, eine Cyclopentyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopentyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclohexyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe, eine Ethylcyclopropylmethyl-Gruppe, eine Cyclobutylmethyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclobutylmethyl-Gruppe, eine Cyclopentylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclohexylmethyl-Gruppe;
(3) eine Verbindung, worin R¹ eine 2-Propenyl-Gruppe ist, eine 2-Butenyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropyl-Gruppe, eine Cyclopentyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopentyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclohexyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe, eine Cyclopentylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclohexylmethyl-Gruppe;
(4) eine Verbindung, worin R¹ eine 2-Propenyl-Gruppe ist, eine 2-Butenyl-Gruppe, eine Cyclppropyl-Gruppe, eine Methylcyclopropyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe;
(5) eine Verbindung, worin R¹ eine 2-Butenyl-Gruppe ist, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe;
(6) eine Verbindung, worin R² eine C₁-C₄-Alkyl-Gruppe ist;
(7) eine Verbindung, worin R² eine C₁-C₂-Alkyl-Gruppe ist;
(8) eine Verbindung, worin R² eine Methyl-Gruppe ist;
(9) eine Verbindung, worin R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe ist, eine C₂-C₆-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine Benzyloxymethyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, eine C₁-C₄-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C₁-C₄-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder eine Phenyloxycarbonyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor;
(10) eine Verbindung, worin R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe ist, eine C₂-C₆-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine Benzyloxymethyl-Gruppe, eine C₁-C₂-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C₁-C₂-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder eine Phenyloxycarbonyl-Gruppe;
(11) eine Verbindung, worin R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe ist, eine C₂-C₄-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine C₁-C₂-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe oder eine C₁-C₂-Alkoxycarbonyl-Gruppe;
(12) eine Verbindung, worin R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe ist, eine C₂-C₃-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe oder eine Carboxyl-Gruppe;
(13) eine Verbindung, worin R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe ist oder eine Acetoxymethyl-Gruppe;
(14) eine Verbindung, worin R⁴ eine Phenyl-Gruppe ist, die substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Allyl, Halogen-C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen-C₁-C₄-Alkoxy, Fluor, Chlor und Brom;
(15) eine Verbindung, worin R⁴ eine Phenyl-Gruppe ist, die substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluor, Chlor und Brom;
(16) eine Verbindung, worin R⁴ eine Phenyl-Gruppe ist, die substituiert ist an der Stelle/den Stellen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus der 2-, 4- und 6-Stellung der Phenyl-Gruppe mit 1 oder 2 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor;
(17) eine Verbindung, worin R⁴ eine Phenyl-Gruppe ist, die substituiert ist an der 4-Stellung, an den 2,4-Stellungen oder 2,6-Stellungen der Phenyl-Gruppe mit 1 oder 2 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor;
(18) eine Verbindung, worin A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, und
(19) eine Verbindung, worin A ein Sauerstoffatom ist.

In jeder Gruppe der vorstehend beschriebenen Forderungen von (1) bis (5), (6) bis (8), (9) bis (13), (14) bis (17) oder (18) bis (19), ist die Verbindung entsprechend der Forderung um so mehr bevorzugt, je größer die Nummer der Forderung ist (ähnlich in der Gruppe von Forderungen (20) bis (24), die nachstehend beschrieben werden). Die Verbindungen, in denen R¹, R², R³, R⁴ und A wahlweise ausgewählt sind aus den Gruppen der Forderungen (1) bis (5), (6) bis (8), (9) bis (13), (14) bis (17) und (18) bis (19), sind ebenfalls bevorzugt.
Diese Verbindungen sind beispielsweise die folgenden:

(20) eine Verbindung, worin R¹ eine C₂-C₄-Alkenyl-Gruppe ist, eine C₃-C₄-Alkenyl-Gruppe, substituiert mit Fluor oder Chlor, eine C₃-C₆-Cycloallyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit C₁-C₂-Alkyl, oder eine C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₂-Allyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit C₁-C₂-Alkyl; R² ist eine C₁-C₄-Alkyl-Gruppe; R³ ist eine Hydroxymethyl-Gruppe, eine C₂-C₆-aliphatische Acyoxymethyl-Gruppe, eine Benzoyloxymethyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, eine C₁-C₄-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C₁-C₄-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder eine Phenyloxycarbonyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor; R⁴ ist eine Phenyl-Gruppe, die substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen-C₁-C₄-alkoxy, Fluor, Chlor und Brom; A ist ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom;
(21) eine Verbindung, worin R¹ eine C₃-C₄-Alkenyl-Gruppe ist, eine 3-Chlor-2-propenyl-Gruppe, eine 3,3-Difluor-2-propenyl-Gruppe, eine 3,3-Dichlor-2-propenyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropyl-Gruppe, eine 2-Ethylcyclopropyl-Gruppe, eine Cyclobutyl-Gruppe, eine Cyclopentyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopentyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclohexyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe, eine 2-Ethylcyclopropylmethyl-Gruppe, eine Cyclobutylmethyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclobutylmethyl-Gruppe, eine Cyclopentylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclohexylmethyl-Gruppe; R² ist eine C₁-C₄-Alkyl-Gruppe; R³ ist eine Hydroxymethyl-Gruppe, eine C₂-C₆-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine Benzoyloxymethyl-Gruppe, eine C₁-C₂-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C₁-C₂-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder eine Phenyloxycarbonyl-Gruppe; R⁴ ist eine Phenyl-Gruppe, die substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluor, Chlor und Brom; A ist ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom;
(22) eine Verbindung, worin R¹ eine 2-Propenyl-Gruppe ist, eine 2-Butenyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropyl-Gruppe, eine Cyclopentyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopentyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclohexyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe, eine Cyclopentylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclohexylmethyl-Gruppe; R² ist eine C₁-C₂-Alykl-Gruppe; R³ ist eine Hydroxymethyl-Gruppe, eine C₂-C₄-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine C₁-C₂-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe oder eine C₁-C₂-Alkoxycarbonyl-Gruppe; R⁴ ist eine Phenyl-Gruppe, die substituiert ist an der Stellung/den Stellungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus den 2-, 4- und 6-Stellungen der Phenyl-Gruppe, mit 1 oder 2 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor; A ist ein Sauerstoffatom;
(23) eine Verbindung, worin R¹ eine 2-Propenyl-Gruppe ist, eine 2-Butenyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe; R² ist eine C₁-C₂-Alkyl-Gruppe; R³ ist eine Hydroxymethyl-Gruppe, eine C₂-C₃-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe oder eine Carboxyl-Gruppe; R⁴ ist eine Phenyl-Gruppe, die substituiert ist an der Stellung/den Stellungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus der 2-, 4- und 6-Stellung der Phenyl-Gruppe, mit 1 oder 2 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor; A ist ein Sauerstoffatom; und
(24) eine Verbindung, worin R¹ eine 2-Butenyl-Gruppe ist, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcylopropylmethyl-Gruppe; R² ist eine Methyl-Gruppe; R³ ist eine Hydroxymethyl-Gruppe oder eine Acetoxymethyl-Gruppe; R⁴ ist eine Phenyl-Gruppe, die substituiert ist an der 4-Stellung, den 2,4-Stellungen oder 2,6-Stellungen der Phenyl-Gruppe, mit 1 oder 2 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor; A ist ein Sauerstoffatom.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) lassen sich in Tabelle 1 exemplifizieren. TABELLE 1:

Beispiel-Nr.	R¹	R²	R³	A	R⁴
1	CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	Ph
2	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	Ph
3	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	CH₂OH	O	Ph
4	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	Ph
5	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OH	O	Ph
6	Pr^c	Me	CH₂OH	O	Ph
7	2-MePr^c	Me	CH₂OH	O	Ph
8	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	Ph
9	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	Ph
10	CH₂Bu^c	Me	CH₂OH	O	Ph
11	CH₂Pn^c	Me	CH₂OH	O	Ph
12	CH₂Hx^c	Me	CH₂OH	O	Ph
13	CH=CHCH₂	Me	CH₂OH	O	2-FPh
14	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	2-FPh
15	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	2-FPh
16	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	2-FPh
17	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	2-FPh
18	CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	4-FPh
19	CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	4-FPh
20	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	4-FPh
21	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	CH₂OH	O	4-FPh
22	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	4-FPh
23	CH₂CH=CHCH₂CH₃	Me	CH₂OH	O	4-FPh
24	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OH	O	4-FPh
25	CH₂CH=CHCl	Me	CH₂OH	O	4-FPh
26	CH₂CH=CCl₂	Me	CH₂OH	O	4-FPh
27	Pr^c	Me	CH₂OH	O	4-FPh
28	2-MePr^c	Me	CH₂OH	O	4-FPh
29	Bu^c	Me	CH₂OH	O	4-FPh
30	Pn^c	Me	CH₂OH	O	4-FPh
31	Hx^c	Me	CH₂OH	O	4-FPh
32	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	4-FPh
33	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	4-FPh
34	CH₂CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	4-FPh
35	CH₂Bu^c	Me	CH₂OH	O	4-FPh
36	CH₂Pn^c	Me	CH₂OH	O	4-FPh
37	CH₂(2-MePn^c)	Me	CH₂OH	O	4-FPh
38	CH₂Hx^c	Me	CH₂OH	O	4-FPh
39	CH₂(2-MeHx^c)	Me	CH₂OH	O	4-FPh
40	CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
41	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
42	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
43	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
44	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
45	Pr^c	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
46	2-MePr^c	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
47	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
48	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
49	CH₂Bu^c	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
50	CH₂Pn^c	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
51	CH₂Hx^c	Me	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
52	CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	2-ClPh
53	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	2-ClPh
54	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	2-ClPh
55	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	2-ClPh
56	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	2-ClPh
57	CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	4-ClPh
58	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	4-ClPh
59	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	4-ClPh
60	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	4-ClPh
61	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	4-ClPh
62	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	2-F,4-ClPh
63	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	2-F,4-ClPh
64	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	2-F,4-ClPh
65	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	2-F,4-ClPh
66	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	2-Cl,4-FPh
67	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	2-Cl,4-FPh
68	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	2-Cl,4-FPh
69	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	2-Cl,4-FPh
70	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	2,4-DiClPh
71	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	2,4-DiClPh
72	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	2,4-DiClPh
73	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	2,4-DiClPh
74	CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	Ph
75	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	Ph
76	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	CH₂OAc	O	Ph
77	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	Ph
78	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OAc	O	Ph
79	Pr^c	Me	CH₂OAc	O	Ph
80	2-MePr^c	Me	CH₂OAc	O	Ph
81	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	Ph
82	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	Ph
83	CH₂Bu^c	Me	CH₂OAc	O	Ph
84	CH₂Pn^c	Me	CH₂OAc	O	Ph
85	CH₂Hx^c	Me	CH₂OAc	O	Ph
86	CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2-FPh
87	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	2-FPh
88	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2-FPh
89	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	2-FPh
90	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	2-FPh
91	CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
92	CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
93	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
94	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
95	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
96	CH₂CH=CHCH₂CH₃	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
97	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
98	CH₂CH=CHCl	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
99	CH₂CH=CCl₂	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
100	Pr^c	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
101	2-MePr^c	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
102	Bu^c	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
103	Pn^c	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
104	Hx^c	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
105	CH₂PT^c	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
106	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
107	CH₂CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
108	CH₂Bu^c	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
109	CH₂Pn^c	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
110	CH₂(2-MePn^c)	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
111	CH₂Hx^c	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
112	CH₂(2-MeHx^c)	Me	CH₂OAc	O	4-FPh
113	CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
114	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
115	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
116	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
117	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
118	Pr^c	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
119	2-MePr^c	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
120	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
121	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
122	CH₂Bu^c	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
123	CH₂Pn^c	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
124	CH₂Hx^c	Me	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
125	CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2-ClPh
126	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	2-ClPh
127	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2-ClPh
128	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	2-ClPh
129	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	2-ClPh
130	CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	4-ClPh
131	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	4-ClPh
132	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	4-ClPh
133	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	4-ClPh
134	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	4-ClPh
135	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	2-F,4-ClPh
136	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2-F,4-ClPh
137	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	2-F,4-ClPh
138	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	2-F,4-ClPh
139	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	2-Cl,4-FPh
140	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2-Cl,4-FPh
141	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	2-Cl,4-FPh
142	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	2-Cl,4-FPh
143	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	2,4-diClPh
144	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2,4-diClPh
145	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	2,4-diClPh
146	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	2,4-diClPh
147	CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	Ph
148	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	Ph
149	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	Ph
150	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OPrp	O	Ph
151	Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	Ph
152	2-MePr^c	Me	CH₂OPrp	O	Ph
153	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	Ph
154	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	Ph
155	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	2-FPh
156	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	2-FPh
157	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	2-FPh
158	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	2-FPh
159	CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
160	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
161	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
162	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
163	CH₂CH=CHCl	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
164	Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
165	2-MePr^c	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
166	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
167	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
168	CH₂Bu^c	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
169	CH₂Pn^c	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
170	CH₂Hx^c	Me	CH₂OPrp	O	4-FPh
171	CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiFPh
172	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiFPh
173	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiFPh
174	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiFPh
175	Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiFPh
176	2-MePr^c	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiFPh
177	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiFPh
178	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiFPh
179	CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	2-ClPh
180	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	2-ClPh
181	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	2-ClPh
182	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	2-ClPh
183	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	2-ClPh
184	CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	4-ClPh
185	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	4-ClPh
186	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	4-ClPh
187	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	4-ClPh
188	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	4-ClPh
189	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	2-F,4-ClPh
190	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	2-F,4-ClPh
191	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	2-F,4-ClPh
192	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	2-F,4-ClPh
193	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	2-Cl,4-FPh
194	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	2-Cl,4-FPh
195	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	2-Cl,4-FPh
196	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	2-Cl,4-FPh
197	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiClPh
198	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiClPh
199	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiClPh
200	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	2,4-DiClPh
201	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	Ph
202	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	O	Ph
203	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	Ph
204	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	Ph
205	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	2-FPh
206	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	O	2-FPh
207	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	2-FPh
208	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	2-FPh
209	CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
210	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
211	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
212	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
213	Pr^c	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
214	2-MePr^c	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
215	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
216	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
217	CH₂Bu^c	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
218	CH₂Pn^c	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
219	CH₂Hx^c	Me	CH₂OBur	O	4-FPh
220	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	2,4-DiFPh
221	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	O	2,4-DiFPh
222	Pr^c	Me	CH₂OBur	O	2,4-DiFPh
223	2-MePr^c	Me	CH₂OBur	O	2,4-DiFPh
224	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	2,4-DiFPh
225	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	2,4-DiFPh
226	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	2-ClPh
227	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	O	2-ClPh
228	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	2-ClPh
229	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	2-ClPh
230	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	4-ClPh
231	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	O	4-ClPh
232	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	4-ClPh
233	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	4-ClPh
234	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	2-F,4-ClPh
235	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	O	2-F,4-ClPh
236	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	2-F,4-ClPh
237	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	2-F,4-ClPh
238	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	2-Cl,4-FPh
239	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	O	2-Cl,4-FPh
240	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	2-Cl,4-FPh
241	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	2-Cl,4-FPh
242	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	2,4-DiClPh
243	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	O	2,4-DiClPh
244	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	2,4-DiClPh
245	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	2,4-DiClPh
246	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	O	Ph
247	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	Ph
248	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	Ph
249	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	Ph
250	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	O	2-FPh
251	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	2-FPh
252	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	2-FPh
253	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	2-FPh
254	CH=CHCH₃	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
255	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
256	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	4-FPh
257	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
258	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
259	Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
260	2-MePr^c	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
261	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
262	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	4-FPh
263	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
264	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	4-FPh
265	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-MeO)Ph	O	4-FPh
266	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-F)Ph	O	4-FPh
267	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-Cl)Ph	O	4-FPh
268	CH₂Bu^c	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
269	CH₂Pn^c	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
270	CH₂Hx^c	Me	CH₂OCOPh	O	4-FPh
271	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	O	2,4-DiFPh
272	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	2,4-DiFPh
273	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCOPh	O	2,4-DiFPh
274	Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	2,4-DiFPh
275	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	2,4-DiFPh
276	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	2,4-DiFPh
277	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	2,4-DiFPh
278	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	O	2-ClPh
279	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	2-ClPh
280	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	2-ClPh
281	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	2-ClPh
282	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	O	4-ClPh
283	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCOPh	O	4-ClPh
284	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	4-ClPh
285	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	4-ClPh
286	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	4-ClPh
287	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCOPh	O	2-F,4-ClPh
288	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	2-F,4-ClPh
289	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	2-F,4-ClPh
290	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	2-F,4-ClPh
291	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCOPh	O	2-Cl,4-FPh
292	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	2-Cl,4-FPh
293	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	2-Cl,4-FPh
294	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	2-Cl,4-FPh
295	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCOPh	O	2,4-DiClPh
296	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	O	2,4-DiClPh
297	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	2,4-DiClPh
298	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO(4-Me)Ph	O	2,4-DiClPh
299	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	O	Ph
300	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	Ph
301	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	Ph
302	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-FPh
303	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-FPh
304	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-FPh
305	CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-FPh
306	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-FPh
307	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-FPh
308	Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-FPh
309	2-MePr	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-FPh
310	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-FPh
311	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-FPh
312	CH₂Bu^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-FPh
313	CH₂Pn^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-FPh
314	CH₂Hx^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-FPh
315	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	O	2,4-DiFPh
316	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	2,4-DiFPh
317	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	2,4-DiFPh
318	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-ClPh
319	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-ClPh
320	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-ClPh
321	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-ClPh
322	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-ClPh
323	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-ClPh
324	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-F,4-ClPh
325	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-F,4-ClPh
326	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-F,4-ClPh
327	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-Cl,4-FPh
328	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-Cl,4-FPh
329	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	2-Cl,4-FPh
330	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	O	2,4-DiClPh
331	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	2,4-DiClPh
332	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	2,4-DiClPh
333	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	O	Ph
334	CH₂PT^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	Ph
335	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	Ph
336	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-FPh
337	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-FPh
338	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-FPh
339	CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-FPh
340	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-FPh
341	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-FPh
342	Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-FPh
343	2-MePr	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-FPh
344	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-FPh
345	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-FPh
346	CH₂Bu^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-FPh
347	CH₂Pn^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-FPh
348	CH₂Hx^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-FPh
349	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	O	2,4-DiFPh
350	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	2,4-DiFPh
351	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	2,4-DiFPh
352	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-ClPh
353	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-ClPh
354	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-ClPh
355	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-ClPh
356	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-ClPh
357	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-ClPh
358	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-F,4-ClPh
359	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-F,4-ClPh
360	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-F,4-ClPh
361	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-Cl,4-FPh
362	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-Cl,4-FPh
363	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	2-Cl,4-FPh
364	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	O	2,4-DiClPh
365	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	2,4-DiClPh
366	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	2,4-DiClPh
367	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Pr	O	Ph
368	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	Ph
369	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2-FPh
370	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2-FPh
371	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Pr	O	4-FPh
372	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Pr	O	4-FPh
373	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	4-FPh
374	CH₂Pn^c	Me	CH₂OCO₂Pr	O	4-FPh
375	CH₂Hx^c	Me	CH₂OCO₂Pr	O	4-FPh
376	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2,4-DiFPh
377	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2,4-DiFPh
378	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2-ClPh
379	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2-ClPh
380	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Pr	O	4-ClPh
381	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	4-ClPh
382	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2-F,4-ClPh
383	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2-F,4-ClPh
384	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2-Cl,4-FPh
385	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2-Cl,4-FPh
386	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2,4-DiClPh
387	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	2,4-DiClPh
388	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Bu	O	Ph
389	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	O	Ph
390	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2-FPh
391	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2-FPh
392	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Bu	O	4-FPh
393	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Bu	O	4-FPh
394	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	O	4-FPh
395	CH₂Pn^c	Me	CH₂OCO₂Bu	O	4-FPh
396	CH₂Hx^c	Me	CH₂OCO₂Bu	O	4-FPh
397	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2,4-DiFPh
398	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2,4-DiFPh
399	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2-ClPh
400	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2-ClPh
401	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Bu	O	4-ClPh
402	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	O	4-ClPh
403	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2-F,4-ClPh
404	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2-F,4-ClPh
405	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2-Cl,4-FPh
406	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2-Cl,4-FPh
407	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2,4-DiClPh
408	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	O	2,4-DiClPh
409	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	Ph
410	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	Ph
411	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	Ph
412	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	2-FPh
413	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	2-FPh
414	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	2-FPh
415	CH=CHCH₃	Me	CHO	O	4-FPh
416	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	O	4-FPh
417	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	4-FPh
418	Pr^c	Me	CHO	O	4-FPh
419	2-MePr^c	Me	CHO	O	4-FPh
420	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	4-FPh
421	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	4-FPh
422	CH₂Bu^c	Me	CHO	O	4-FPh
423	CH₂Pn^c	Me	CHO	O	4-FPh
424	CH₂Hx^c	Me	CHO	O	4-FPh
425	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	2,4-diFPh
426	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	2,4-DiFPh
427	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	2,4-DiFPh
428	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	2-ClPh
429	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	2-ClPh
430	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	2-ClPh
431	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	4-ClPh
432	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	4-ClPh
433	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	4-ClPh
434	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	2-F,4-ClPh
435	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	2-F,4-ClPh
436	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	2-F,4-ClPh
437	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	2-Cl,4-FPh
438	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	2-Cl,4-FPh
439	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	2-Cl,4-FPh
440	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	2,4-DiClPh
441	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	2,4-DiClPh
442	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	2,4-DiClPh
443	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	Ph
444	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	Ph
445	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	Ph
446	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	O	2-FPh
447	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	2-FPh
448	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	2-FPh
449	CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	4-FPh
450	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	O	4-FPh
451	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	4-FPh
452	Pr^c	Me	CO₂H	O	4-FPh
453	2-MePr^c	Me	CO₂H	O	4-FPh
454	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	4-FPh
455	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	4-FPh
456	CH₂Bu^c	Me	CO₂H	O	4-FPh
457	CH₂Pn^c	Me	CO₂H	O	4-FPh
458	CH₂Hx^c	Me	CO₂H	O	4-FPh
459	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	2,4-DiFPh
460	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	2,4-DiFPh
461	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	2,4-DiFPh
462	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	2-ClPh
463	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	2-ClPh
464	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	2-ClPh
465	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	4-ClPh
466	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	4-ClPh
467	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	4-ClPh
468	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	2-F,4-ClPh
469	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	2-F,4-ClPh
470	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	2-F,4-ClPh
471	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	2-Cl,4-FPh
472	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	2-Cl,4-FPh
473	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	2-Cl,4-FPh
474	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	2,4-DiClPh
475	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	2,4-DiClPh
476	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	2,4-DiClPh
477	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Me	O	Ph
478	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	Ph
479	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Me	O	2-FPh
480	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	2-FPh
481	CH=CHCH₃	Me	CO₂Me	O	4-FPh
482	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Me	O	4-FPh
483	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Me	O	4-FPh
484	CH₂Pr^c	Me	CO₂Me	O	4-FPh
485	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	4-FPh
486	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Me	O	2,4-DiFPh
487	CH₂Pr^c	Me	CO₂Me	O	2,4-DiFPh
488	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	2,4-DiFPh
489	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Me	O	2-ClPh
490	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	2-ClPh
491	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Me	O	4-ClPh
492	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	4-ClPh
493	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Me	O	2-F,4-ClPh
494	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	2-F,4-ClPh
495	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Me	O	2-Cl,4-FPh
496	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	2-Cl,4-FPh
497	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Me	O	2,4-DiClPh
498	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	2,4-DiClPh
499	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Et	O	Ph
500	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	Ph
501	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Et	O	2-FPh
502	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	2-FPh
503	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Et	O	4-FPh
504	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Et	O	4-FPh
505	CH₂Pr^c	Me	CO₂Et	O	4-FPh
506	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	4-FPh
507	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Et	O	2,4-DiFPh
508	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	2,4-DiFPh
509	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Et	O	2-ClPh
510	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	2-ClPh
511	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Et	O	4-ClPh
512	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	4-ClPh
513	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Et	O	2-F,4-ClPh
514	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	2-F,4-ClPh
515	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Et	O	2-Cl,4-FPh
516	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	2-Cl,4-FPh
517	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Et	O	2,4-DiClPh
518	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	2,4-DiClPh
519	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Pr	O	Ph
520	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Bu	O	Ph
521	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Pr	O	2-FPh
522	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Bu	O	2-FPh
523	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Ph	O	2-FPh
524	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Pr	O	2-FPh
525	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Bu	O	2-FPh
526	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Ph	O	2-FPh
527	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂(4-Me)Ph	O	2-FPh
528	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Pr	O	4-FPh
529	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Bu	O	4-FPh
530	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Ph	O	4-FPh
531	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂(4-Me)Ph	O	4-FPh
532	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Pr	O	4-FPh
533	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Bu	O	4-FPh
534	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Ph	O	4-FPh
535	CH₂Pr^c	Me	CO₂Pr	O	4-FPh
536	CH₂Pr^c	Me	CO₂Bu	O	4-FPh
537	CH₂Pr^c	Me	CO₂Ph	O	4-FPh
538	CH₂Pr^c	Me	CO₂(4-Me)Ph	O	4-FPh
539	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Pr	O	4-FPh
540	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Bu	O	4-FPh
541	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Ph	O	4-FPh
542	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂(4-Me)Ph	O	4-FPh
543	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂(4-MeO)Ph	O	4-FPh
544	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂(4-F)Ph	O	4-FPh
545	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂(4-Cl)Ph	O	4-FPh
546	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Pr	O	2,4-DiFPh
547	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Bu	O	2,4-DiFPh
548	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Pr	O	2,4-DiFPh
549	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Bu	O	2,4-DiFPh
550	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Ph	O	2,4-DiFPh
551	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Pr	O	2-ClPh
552	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Bu	O	2-ClPh
553	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Pr	O	2-ClPh
554	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Bu	O	2-ClPh
555	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Ph	O	2-ClPh
556	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Pr	O	4-ClPh
557	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Bu	O	4-ClPh
558	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Pr	O	4-ClPh
559	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Bu	O	4-ClPh
560	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Ph	O	4-ClPh
561	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂Pr	O	2-F,4-ClPh
562	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Pr	O	2-F,4-ClPh
563	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Pr	O	2-Cl,4-FPh
564	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Pr	O	2-Cl,4-FPh
565	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Pr	O	2,4-DiClPh
566	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Pr	O	2,4-DiClPh
567	CH₂CH=CH₂	Et	CH₂OH	O	Ph
568	CH₂CH=CH₂	Pr	CH₂OH	O	Ph
569	CH₂Pr^c	Et	CH₂OH	O	Ph
570	CH₂Pr^c	Pr	CH₂OH	O	Ph
571	CH₂(2-MePr^c)	Et	CH₂OH	O	Ph
572	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CH₂OH	O	Ph
573	CH=CHCH₃	Et	CH₂OH	O	2-FPh
574	CH₂CH=CH₂	Et	CH₂OH	O	2-FPh
575	CH₂CH=CH₂	Pr	CH₂OH	O	2-FPh
576	CH₂CH=CHCH₃	Et	CH₂OH	O	2-FPh
577	CH₂Pr^c	Et	CH₂OH	O	2-FPh
578	CH₂Pr^c	Pr	CH₂OH	O	2-FPh
579	CH₂(2-MePr^c)	Et	CH₂OH	O	2-FPh
580	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CH₂OH	O	2-FPh
581	CH₂(2-MePr^c)	Bu	CH₂OH	O	2-FPh
582	CH=CH₂	Et	CH₂OH	O	4-FPh
583	CH=CHCH₃	Et	CH₂OH	O	4-FPh
584	CH=CHCH₃	Pr	CH₂OH	O	4-FPh
585	CH₂CH=CH₂	Et	CH₂OH	O	4-FPh
586	CH₂CH=CH₂	Pr	CH₂OH	O	4-FPh
587	CH₂CH=CH₂	Bu	CH₂OH	O	4-FPh
588	CH₂C(CH₃)=CH₂	Et	CH₂OH	O	4-FPh
589	CH₂CH=CHCH₃	Et	CH₂OH	O	4-FPh
590	CH₂CH=CHCH₃	Pr	CH₂OH	O	4-FPh
591	CH₂CH=CF₂	Et	CH₂OH	O	4-FPh
592	CH₂Pr^c	Et	CH₂OH	O	4-FPh
593	CH₂Pr^c	Pr	CH₂OH	O	4-FPh
594	CH₂(2-MePr^c)	Et	CH₂OH	O	4-FPh
595	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CH₂OH	O	4-FPh
596	CH₂(2-MePr^c)	Bu	CH₂OH	O	4-FPh
597	CH₂Pn^c	Et	CH₂OH	O	4-FPh
598	CH₂Hx^c	Et	CH₂OH	O	4-FPh
599	CH=CHCH₃	Et	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
600	CH₂CH=CH₂	Et	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
601	CH₂CH=CH₂	Pr	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
602	CH₂CH=CHCH₃	Et	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
603	CH₂CH=CF₂	Et	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
604	CH₂Pr^c	Et	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
605	CH₂Pr^c	Pr	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
606	CH₂(2-MePr^c)	Et	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
607	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
608	CH₂(2-MePr^c)	Bu	CH₂OH	O	2,4-DiFPh
609	CH₂CH=CH₂	Et	CH₂OAc	O	Ph
610	CH₂Pr^c	Et	CH₂OAc	O	Ph
611	CH₂(2-MePr^c)	Et	CH₂OAc	O	Ph
612	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CH₂OAc	O	Ph
613	CH₂CH=CH₂	Et	CH₂OAc	O	2-FPh
614	CH₂Pr^c	Et	CH₂OAc	O	2-FPh
615	CH₂(2-MePr^c)	Et	CH₂OAc	O	2-FPh
616	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CH₂OAc	O	2-FPh
617	CH=CH₂	Et	CH₂OAc	O	4-FPh
618	CH=CHCH₃	Et	CH₂OAc	O	4-FPh
619	CH₂CH=CH₂	Et	CH₂OAc	O	4-FPh
620	CH₂CH=CH₂	Pr	CH₂OAc	O	4-FPh
621	CH₂CH=CHCH₃	Et	CH₂OAc	O	4-FPh
622	CH₂CH=CF₂	Et	CH₂OAc	O	4-FPh
623	CH₂Pr^c	Et	CH₂OAc	O	4-FPh
624	CH₂Pr^c	Pr	CH₂OAc	O	4-FPh
625	CH₂(2-MePr^c)	Et	CH₂OAc	O	4-FPh
626	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CH₂OAc	O	4-FPh
627	CH₂(2-MePr^c)	Bu	CH₂OAc	O	4-FPh
628	CH₂CH=CH₂	Et	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
629	CH₂CH=CHCH₃	Et	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
630	CH₂CH=CF₂	Et	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
631	CH₂Pr^c	Et	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
632	CH₂Pr^c	Pr	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
633	CH₂(2-MePr^c)	Et	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
634	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CH₂OAc	O	2,4-DiFPh
635	CH₂CH=CH₂	Et	CHO	O	Ph
636	CH₂CH=CH₂	Et	CO₂H	O	Ph
637	CH₂Pr^c	Et	CHO	O	Ph
638	CH₂Pr^c	Et	CO₂H	O	Ph
639	CH₂(2-MePr^c)	Et	CHO	O	Ph
640	CH₂(2-MePr^c)	Et	CO₂H	O	Ph
641	CH₂CH=CH₂	Et	CHO	O	2-FPh
642	CH₂CH=CH₂	Et	CO₂H	O	2-FPh
643	CH₂Pr^c	Et	CHO	O	2-FPh
644	CH₂Pr^c	Et	CO₂H	O	2-FPh
645	CH₂(2-MePr^c)	Et	CHO	O	2-FPh
646	CH₂(2-MePr^c)	Et	CO₂H	O	2-FPh
647	CH=CHCH₃	Et	CHO	O	4-FPh
648	CH=CHCH₃	Et	CO₂H	O	4-FPh
649	CH₂CH=CH₂	Et	CHO	O	4-FPh
650	CH₂CH=CH₂	Et	CO₂H	O	4-FPh
651	CH₂CH=CH₂	Et	CO₂Me	O	4-FPh
652	CH₂CH=CH₂	Et	CO₂Et	O	4-FPh
653	CH₂CH=CH₂	Pr	CHO	O	4-FPh
654	CH₂CH=CH₂	Pr	CO₂H	O	4-FPh
655	CH₂CH=CHCH₃	Et	CHO	O	4-FPh
656	CH₂CH=CHCH₃	Et	CO₂H	O	4-FPh
657	CH₂CH=CF₂	Et	CHO	O	4-FPh
658	CH₂CH=CF₂	Et	CO₂H	O	4-FPh
659	CH₂Pr^c	Et	CHO	O	4-FPh
660	CH₂Pr^c	Et	CO₂H	O	4-FPh
661	CH₂Pr^c	Et	CO₂Me	O	4-FPh
662	CH₂Pr^c	Et	CO₂Et	O	4-FPh
663	CH₂Pr^c	Pr	CHO	O	4-FPh
664	CH₂Pr^c	Pr	CO₂H	O	4-FPh
665	CH₂(2-MePr^c)	Et	CHO	O	4-FPh
666	CH₂(2-MePr^c)	Et	CO₂H	O	4-FPh
667	CH₂(2-MePr^c)	Et	CO₂Me	O	4-FPh
668	CH₂(2-MePr^c)	Et	CO₂Et	O	4-FPh
669	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CHO	O	4-FPh
670	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CO₂H	O	4-FPh
671	CH₂(2-MePr^c)	Bu	CHO	O	4-FPh
672	CH₂(2-MePr^c)	Bu	CO₂H	O	4-FPh
673	CH₂CH=CH₂	Et	CHO	O	2,4-DiFPh
674	CH₂CH=CH₂	Et	CO₂H	O	2,4-DiFPh
675	CH₂CH=CHCH₃	Et	CHO	O	2,4-DiFPh
676	CH₂CH=CHCH₃	Et	CO₂H	O	2,4-DiFPh
677	CH₂CH=CF₂	Et	CHO	O	2,4-DiFPh
678	CH₂CH=CF₂	Et	CO₂H	O	2,4-DiFPh
679	CH₂Pr^c	^–Et	CHO	O	2,4-DiFPh
680	CH₂Pr^c	Et	CO₂H	O	2,4-DiFPh
681	CH₂(2-MePr^c)	Et	CHO	O	2,4-DiFPh
682	CH₂(2-MePr^c)	Et	CO₂H	O	2,4-DiFPh
683	CH₂(2-MePr^c)	Et	CO₂Me	O	2,4-DiFPh
684	CH₂(2-MePr^c)	Et	CO₂Et	O	2,4-DiFPh
685	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CHO	O	2,4-DiFPh
686	CH₂(2-MePr^c)	Pr	CO₂H	O	2,4-DiFPh
687	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	4-MePh
688	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	4-CF₃Ph
689	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	4-MeOPh
690	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	4-CHF₂OPh
691	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	4-CF₃OPh
692	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	4-BrPh
693	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	4-CF₃Ph
694	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	4-CHF₂OPh
695	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	4-CF₃OPh
696	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	4-MePh
697	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	4-CF₃Ph
698	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	4-MeOPh
699	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	4-CHF₂OPh
700	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	4-CF₃OPh
701	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	4-BrPh
702	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	4-MePh
703	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	4-CF₃Ph
704	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	4-MeOPh
705	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	4-CHF₂OPh
706	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	4-CF₃OPh
707	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	4-BrPh
708	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	4-MePh
709	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	4-CF₃Ph
710	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	4-MeOPh
711	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	4-CHF₂OPh
712	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	4-CF₃OPh
713	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	4-BrPh
714	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	4-CF₃Ph
715	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	4-CHF₂OPh
716	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	4-CF₃OPh
717	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	4-MePh
718	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	4-CF₃Ph
719	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	4-MeOPh
720	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	4-CHF₂OPh
721	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	4-CF₃OPh
722	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	4-BrPh
723	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	4-MePh
724	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	4-CF₃Ph
725	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	4-MeOPh
726	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	4-CHF₂OPh
727	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	4-CF₃OPh
728	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	4-BrPh
729	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	4-CF₃Ph
730	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	4-CF₃Ph
731	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-CF₃Ph
732	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-CF₃Ph
733	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	O	4-CF₃Ph
734	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	O	4-CF₃Ph
735	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Me	O	4-CF₃Ph
736	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Et	O	4-CF₃Ph
737	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	O	4-CF₃OPh
738	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	O	4-CF₃OPh
739	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-CF₃OPh
740	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-CF₃OPh
741	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	O	4-CF₃OPh
742	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	O	4-CF₃OPh
743	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Me	O	4-CF₃OPh
744	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Et	O	4-CF₃OPh
745	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	4-CF₃Ph
746	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	4-CF₃Ph
747	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-CF₃Ph
748	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-CF₃Ph
749	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	4-CF₃Ph
750	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	4-CF₃Ph
751	CH₂Pr^c	Me	CO₂Me	O	4-CF₃Ph
752	CH₂Pr^c	Me	CO₂Et	O	4-CF₃Ph
753	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	O	4-CF₃OPh
754	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	O	4-CF₃OPh
755	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-CF₃OPh
756	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-CF₃OPh
757	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	4-CF₃OPh
758	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	4-CF₃OPh
759	CH₂Pr^c	Me	CO₂Me	O	4-CF₃OPh
760	CH₂Pr^c	Me	CO₂Et	O	4-CF₃OPh
761	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	4-MePh
762	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	4-MePh
763	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-MePh
764	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-MePh
765	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	4-MePh
766	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	4-MePh
767	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	4-CF₃Ph
768	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	4-CF₃Ph
769	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	4-CF₃Ph
770	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-CF₃Ph
771	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-CF₃Ph
772	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	4-CF₃Ph
773	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	4-CF₃Ph
774	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	4-CF₃Ph
775	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	4-CF₃Ph
776	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	4-CF₃Ph
777	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Ph	O	4-CF₃Ph
778	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	4-MeOPh
779	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	4-MeOPh
780	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-MeOPh
781	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-MeOPh
782	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	4-MeOPh
783	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	4-MeOPh
784	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	4-CHF₂OPh
785	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	4-CHF₂OPh
786	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-CHF₂OPh
787	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-CHF₂OPh
788	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	4-CHF₂OPh
789	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	4-CHF₂OPh
790	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	4-CF₃OPh
791	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	4-CF₃OPh
792	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	O	4-CF₃OPh
793	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-CF₃OPh
794	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-CF₃OPh
795	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	O	4-CF₃OPh
796	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	4-CF₃OPh
797	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	4-CF₃OPh
798	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	O	4-CF₃OPh
799	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	O	4-CF₃OPh
800	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Ph	O	4-CF₃OPh
801	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	O	4-BrPh
802	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	O	4-BrPh
803	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	O	4-BrPh
804	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	O	4-BrPh
805	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	4-BrPh
806	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	4-BrPh
807	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	S	Ph
808	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	NH	Ph
809	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	S	Ph
810	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	S	Ph
811	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	NH	Ph
812	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	S	Ph
813	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	NH	Ph
814	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	S	2-FPh
815	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	NH	2-FPh
816	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	S	2-FPh
817	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	S	2-FPh
818	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	NH	2-FPh
819	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	S	2-FPh
820	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	NH	2-FPh
821	CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	S	4-FPh
822	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	S	4-FPh
823	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	NH	4-FPh
824	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	CH₂OH	S	4-FPh
825	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	S	4-FPh
826	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	NH	4-FPh
827	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OH	S	4-FPh
828	CH₂CH=CHCl	Me	CH₂OH	S	4-FPh
829	CH₂CH=CCl₂	Me	CH₂OH	S	4-FPh
830	Pr^c	Me	CH₂OH	S	4-FPh
831	2-MePr^c	Me	CH₂OH	S	4-FPh
832	CH₂Pr	Me	CH₂OH	S	4-FPh
833	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	NH	4-FPh
834	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	S	4-FPh
835	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	NH	4-FPh
836	CH₂Bu^c	Me	CH₂OH	S	4-FPh
837	CH₂Pn^c	Me	CH₂OH	S	4-FPh
838	CH₂(2-MePn^c)	Me	CH₂OH	S	4-FPh
839	CH₂Hx^c	Me	CH₂OH	S	4-FPh
840	CH₂(2-MeHx^c)	Me	CH₂OH	S	4-FPh
841	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	S	2,4-DiFPh
842	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	NH	2,4-DiFPh
843	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	S	2,4-DiFPh
844	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	NH	2,4-DiFPh
845	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	S	2,4-DiFPh
846	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	S	2,4-DiFPh
847	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	NH	2,4-DiFPh
848	CH₂Bu^c	Me	CH₂OH	S	2,4-DiFPh
849	CH₂Pn^c	Me	CH₂OH	S	2,4-DiFPh
850	CH₂Hx^c	Me	CH₂OH	S	2,4-DiFPh
851	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	S	2-ClPh
852	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	S	2-ClPh
853	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	S	2-ClPh
854	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	NH	2-ClPh
855	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	S	4-ClPh
856	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	S	4-ClPh
857	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	S	4-ClPh
858	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	S	4-ClPh
859	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	NH	4-ClPh
860	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	S	2,4-DiClPh
861	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	S	2,4-DiClPh
862	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	S	2,4-DiClPh
863	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	S	Ph
864	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	NH	Ph
865	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	S	Ph
866	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	S	Ph
867	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	S	Ph
868	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	NH	Ph
869	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	S	2-FPh
870	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	NH	2-FPh
871	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	S	2-FPh
872	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	S	2-FPh
873	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	S	2-FPh
874	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	NH	2-FPh
875	CH=CH₂	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
876	CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
877	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
878	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	NH	4-FPh
879	CH₂C(CH₃)=CH₂	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
880	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
881	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	NH	4-FPh
882	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
883	CH₂CH=CHCl	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
884	CH₂CH=CCl₂	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
885	Pr^c	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
886	2-MePr^c	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
887	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
888	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	NH	4-FPh
889	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
890	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	NH	4-FPh
891	CH₂Bu^c	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
892	CH₂Pn^c	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
893	CH₂(2-MePn^c)	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
894	CH₂Hx^c	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
895	CH₂(2-MeHx^c)	Me	CH₂OAc	S	4-FPh
896	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	S	2,4-DiFPh
897	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	NH	2,4-DiFPh
898	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	S	2,4-DiFPh
899	CH₂CH=CF₂	Me	CH₂OAc	S	2,4-DiFPh
900	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	S	2,4-DiFPh
901	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	S	2,4-DiFPh
902	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	NH	2,4-DiFPh
903	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	S	2-ClPh
904	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	NH	2-ClPh
905	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	S	2-ClPh
906	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	S	2-ClPh
907	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	S	2-ClPh
908	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	NH	2-ClPh
909	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	S	4-ClPh
910	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	NH	4-ClPh
911	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	S	4-ClPh
912	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	S	4-ClPh
913	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	S	4-ClPh
914	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	NH	4-ClPh
915	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	S	2,4-DiClPh
916	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	S	2,4-DiClPh
917	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	S	2,4-DiClPh
918	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	S	Ph
919	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	S	Ph
920	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	S	Ph
921	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	NH	Ph
922	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	S	2-FPh
923	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	S	2-FPh
924	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	S	2-FPh
925	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	NH	2-FPh
926	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	S	4-FPh
927	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	NH	4-FPh
928	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	S	4-FPh
929	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	S	4-FPh
930	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	S	4-FPh
931	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	NH	4-FPh
932	CH₂Bu	Me	CH₂OPrp	S	4-FPh
933	CH₂Pn^c	Me	CH₂OPrp	S	4-FPh
934	CH₂Hx^c	Me	CH₂OPrp	S	4-FPh
935	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	S	2,4-DiFPh
936	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	NH	2,4-DiFPh
937	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OPrp	S	2,4-DiFPh
938	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	S	2,4-DiFPh
939	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	S	2,4-DiFPh
940	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	NH	2,4-DiFPh
941	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	S	2-ClPh
942	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	S	2-ClPh
943	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	S	2-ClPh
944	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	NH	2-ClPh
945	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	S	4-ClPh
946	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	S	4-ClPh
947	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	S	4-ClPh
948	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	NH	4-ClPh
949	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OPrp	S	2,4-DiClPh
950	CH₂Pr^c	Me	CH₂OPrp	S	2,4-DiClPh
951	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OPrp	S	2,4-DiClPh
952	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	S	Ph
953	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	S	2-FPh
954	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	S	2-FPh
955	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	S	2-FPh
956	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	S	4-FPh
957	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	NH	4-FPh
958	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OBur	S	4-FPh
959	Pr^c	Me	CH₂OBur	S	4-FPh
960	2-MePr^c	Me	CH₂OBur	S	4-FPh
961	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	S	4-FPh
962	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	S	4-FPh
963	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	NH	4-FPh
964	CH₂Bu^c	Me	CH₂OBur	S	4-FPh
965	CH₂Pn^c	Me	CH₂OBur	S	4-FPh
966	CH₂Hx^c	Me	CH₂OBur	S	4-FPh
967	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	S	2,4-DiFPh
968	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	NH	2,4-DiFPh
969	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	S	2,4-DiFPh
970	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	S	2,4-DiFPh
971	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	NH	2,4-DiFPh
972	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	S	2-ClPh
973	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	S	2-ClPh
974	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	S	2-ClPh
975	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	NH	2-ClPh
976	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	S	4-ClPh
977	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	S	4-ClPh
978	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	S	4-ClPh
979	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	NH	4-ClPh
980	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OBur	S	2,4-DiClPh
981	CH₂Pr^c	Me	CH₂OBur	S	2,4-DiClPh
982	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	S	2,4-DiClPh
983	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OBur	NH	2,4-DiClPh
984	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	S	Ph
985	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	S	2-FPh
986	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	S	2-FPh
987	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	S	4-FPh
988	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCOPh	S	4-FPh
989	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	S	4-FPh
990	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	S	4-FPh
991	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	NH	4-FPh
992	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	S	2,4-DiFPh
993	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCOPh	S	2,4-DiFPh
994	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	S	2,4-DiFPh
995	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	S	2,4-DiFPh
996	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	NH	2,4-DiFPh
997	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	S	2-ClPh
998	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	S	2-ClPh
999	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	S	4-ClPh
1000	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	S	4-ClPh
1001	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	S	4-ClPh
1002	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	NH	4-ClPh
1003	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCOPh	S	2,4-DiClPh
1004	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCOPh	S	2,4-DiClPh
1005	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	S	2,4-DiClPh
1006	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCOPh	NH	2,4-DiClPh
1007	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	S	Ph
1008	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Me	S	2-FPh
1009	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	S	2-FPh
1010	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Me	S	4-FPh
1011	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Me	NH	4-FPh
1012	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Me	S	4-FPh
1013	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	S	4-FPh
1014	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	S	4-FPh
1015	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	NH	4-FPh
1016	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Me	S	2,4-DiFPh
1017	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	S	2,4-DiFPh
1018	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	S	2,4-DiFPh
1019	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	NH	2,4-DiFPh
1020	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Me	S	2-ClPh
1021	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	S	2-ClPh
1022	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Me	S	4-ClPh
1023	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	S	4-ClPh
1024	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	S	4-ClPh
1025	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	NH	4-ClPh
1026	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Me	S	2,4-DiClPh
1027	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Me	S	2,4-DiClPh
1028	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	S	2,4-DiClPh
1029	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Me	NH	2,4-DiClPh
1030	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	S	Ph
1031	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Et	S	2-FPh
1032	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	S	2-FPh
1033	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Et	S	4-FPh
1034	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Et	NH	4-FPh
1035	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OCO₂Et	S	4-FPh
1036	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	S	4-FPh
1037	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	S	4-FPh
1038	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	NH	4-FPh
1039	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Et	S	2,4-DiFPh
1040	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	S	2,4-DiFPh
1041	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	S	2,4-DiFPh
1042	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	NH	2,4-DiFPh
1043	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Et	S	2-ClPh
1044	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	S	2-ClPh
1045	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Et	S	4-ClPh
1046	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	S	4-ClPh
1047	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	S	4-ClPh
1048	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	NH	4-ClPh
1049	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Et	S	2,4-DiClPh
1050	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Et	S	2,4-DiClPh
1051	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	S	2,4-DiClPh
1052	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Et	NH	2,4-DiClPh
1053	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	S	Ph
1054	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	S	2-FPh
1055	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Pr	S	4-FPh
1056	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Pr	S	4-FPh
1057	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	S	4-FPh
1058	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	NH	4-FPh
1059	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Pr	S	2,4-DiFPh
1060	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	S	2,4-DiFPh
1061	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	NH	2,4-DiFPh
1062	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	S	2-ClPh
1063	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Pr	S	4-ClPh
1064	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	S	4-ClPh
1065	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Pr	S	2,4-DiClPh
1066	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	S	2,4-DiClPh
1067	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Pr	NH	2,4-DiClPh
1068	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	S	Ph
1069	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	S	2-FPh
1070	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Bu	S	4-FPh
1071	CH₂Pr^c	Me	CH₂OCO₂Bu	S	4-FPh
1072	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	S	4-FPh
1073	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	NH	4-FPh
1074	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Bu	S	2,4-DiFPh
1075	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	S	2,4-DiFPh
1076	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	NH	2,4-DiFPh
1077	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	S	2-ClPh
1078	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Bu	S	4-ClPh
1079	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	S	4-ClPh
1080	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OCO₂Bu	S	2,4-DiClPh
1081	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	S	2,4-DiClPh
1082	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OCO₂Bu	NH	2,4-DiClPh
1083	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	S	Ph
1084	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	S	2-FPh
1085	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	S	2-FPh
1086	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	S	4-FPh
1087	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	NH	4-FPh
1088	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	S	4-FPh
1089	CH₂Pr^c	Me	CHO	S	4-FPh
1090	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	S	4-FPh
1091	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	NH	4-FPh
1092	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	S	2,4-DiFPh
1093	CH₂Pr^c	Me	CHO	S	2,4-DiFPh
1094	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	S	2,4-DiFPh
1095	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	NH	2,4-DiFPh
1096	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	S	2-ClPh
1097	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	S	2-ClPh
1098	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	S	4-ClPh
1099	CH₂Pr^c	Me	CHO	S	4-ClPh
1100	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	S	4-ClPh
1101	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	NH	4-ClPh
1102	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	S	2,4-DiClPh
1103	CH₂Pr^c	Me	CHO	S	2,4-DiClPh
1104	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	S	2,4-DiClPh
1105	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	NH	2,4-DiDlPh
1106	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	S	Ph
1107	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	S	2-FPh
1108	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	S	2-FPh
1109	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	S	4-FPh
1110	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	NH	4-FPh
1111	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	S	4-FPh
1112	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	S	4-FPh
1113	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	S	4-FPh
1114	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	NH	4-FPh
1115	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	S	2,4-DiFPh
1116	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	S	2,4-DiFPh
1117	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	S	2,4-DiFPh
1118	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	NH	2,4-DiFPh
1119	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	S	2-ClPh
1120	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	S	2-ClPh
1121	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	S	4-ClPh
1122	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	S	4-ClPh
1123	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	S	4-ClPh
1124	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	NH	4-ClPh
1125	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	S	2,4-DiClPh
1126	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	S	2,4-DiClPh
1127	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	S	2,4-DiClPh
1128	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	NH	2,4-DiClPh
1129	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	S	Ph
1130	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	S	2-FPh
1131	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Me	S	4-FPh
1132	CH₂Pr^c	Me	CO₂Me	S	4-FPh
1133	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	S	4-FPh
1134	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	NH	4-FPh
1135	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Me	S	2,4-DiFPh
1136	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	S	2,4-DiFPh
1137	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	NH	2,4-DiFPh
1138	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	S	2-ClPh
1139	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Me	S	4-ClPh
1140	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	S	4-ClPh
1141	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Me	S	2,4-DiClPh
1142	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	S	2,4-DiClPh
1143	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Me	NH	2,4-DiClPh
1144	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	S	Ph
1145	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	S	2-FPh
1146	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Et	S	4-FPh
1147	CH₂Pr^c	Me	CO₂Et	S	4-FPh
1148	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	S	4-FPh
1149	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	NH	4-FPh
1150	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Et	S	2,4-DiFPh
1151	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	S	2,4-DiFPh
1152	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	NH	2,4-DiFPh
1153	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	S	2-ClPh
1154	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Et	S	4-ClPh
1155	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	S	4-ClPh
1156	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂Et	S	2,4-DiClPh
1157	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	S	2,4-DiClPh
1158	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Et	NH	2,4-DiClPh
1159	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Pr	S	4-FPh
1160	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Bu	S	4-FPh
1161	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂Ph	S	4-FPh
1162	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	2,6-DiFPh
1163	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	2,6-DiFPh
1164	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	2,6-DiFPh
1165	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	2,6-DiFPh
1166	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OH	O	2,6-DiClPh
1167	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OH	O	2,6-DiClPh
1168	CH₂Pr^c	Me	CH₂OH	O	2,6-DiClPh
1169	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	O	2,6-DiClPh
1170	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	2,6-DiFPh
1171	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2,6-DiFPh
1172	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	2,6-DiFPh
1173	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	2,6-DiFPh
1174	CH₂CH=CH₂	Me	CH₂OAc	O	2,6-DiClPh
1175	CH₂CH=CHCH₃	Me	CH₂OAc	O	2,6-DiClPh
1176	CH₂Pr^c	Me	CH₂OAc	O	2,6-DiClPh
1177	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OAc	O	2,6-DiClPh
1178	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	O	2,6-DiFPh
1179	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	2,6-DiFPh
1180	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	2,6-DiFPh
1181	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	2,6-DiFPh
1182	CH₂CH=CH₂	Me	CHO	O	2,6-DiClPh
1183	CH₂CH=CHCH₃	Me	CHO	O	2,6-DiClPh
1184	CH₂Pr^c	Me	CHO	O	2,6-DiClPh
1185	CH₂(2-MePr^c)	Me	CHO	O	2,6-DiClPh
1186	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	O	2,6-DiFPh
1187	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	2,6-DiFPh
1188	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	2,6-DiFPh
1189	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	2,6-DiFPh
1190	CH₂CH=CH₂	Me	CO₂H	O	2,6-DiClPh
1191	CH₂CH=CHCH₃	Me	CO₂H	O	2,6-DiClPh
1192	CH₂Pr^c	Me	CO₂H	O	2,6-DiClPh
1193	CH₂(2-MePr^c)	Me	CO₂H	O	2,6-DiClPh
1194	CH₂CH=CH₂	Et	CH₂OH	O	2,6-DiFPh
1195	CH₂CH=CHCH₃	Et	CH₂OH	O	2,6-DiFPh
1196	CH₂Pr^c	Et	CH₂OH	O	2,6-DiFPh
1197	CH₂(2-MePr^c)	Et	CH₂OH	O	2,6-DiFPh
1198	CH₂CH=CH₂	Et	CH₂OH	O	2,6-DiClPh
1199	CH₂CH=CHCH₃	Et	CH₂OH	O	2,6-DiClPh
1200	CH₂Pr^c	Et	CH₂OH	O	2,6-DiClPh
1201	CH₂(2-MePr^c)	Et	CH₂OH	O	2,6-DiClPh
1202	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	S	2,6-DiFPh
1203	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	NH	2,6-DiFPh
1204	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	S	2,6-DiClPh
1205	CH₂(2-MePr^c)	Me	CH₂OH	NH	2,6-DiClPh

In Tabelle 1 gelten insgesamt die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen:
Nummer der Beispielverbindung,

Ac: Acetyl, Bu: Butyl, Bu^c: Cyclobutyl, Bur: Butyryl,
Et: Ethyl, Hx^c: Cyclohexyl, Me: Methyl, Pn^c: Cyclopentyl
Ph: Phenyl, Pr: Propyl, Prp: Propionyl, Pr^c: Cyclopropyl.

In Tabelle 1 sind die bevorzugten Verbindungen die Verbindungen mit den Nummern der Beispielverbindung: 2, 4, 8, 9, 17, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 56, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 82, 90, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121, 129, 132, 134, 138, 140, 142, 144, 146, 167, 178, 188, 192, 196, 200, 216, 225, 233, 237, 241, 245, 264, 277, 286, 290, 294, 298, 306, 307, 310, 311, 317, 323, 326, 329, 332, 345, 351, 357, 360, 363, 366, 373, 377, 381, 383, 385, 387, 394, 411, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 430, 433, 436, 439, 442, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 461, 467, 470, 473, 476, 478, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 492, 494, 496, 498, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 512, 514, 516, 518, 539, 542, 548, 558, 562, 564, 566, 583, 585, 589, 592, 594, 595, 596, 597, 598, 600, 602, 604, 606, 607, 608, 625, 626, 627, 633, 634, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 675, 676, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 834, 846, 858, 862, 889, 901, 930, 939, 990, 1014, 1018, 1072, 1090, 1094, 1113, 1117, 1133, 1136, 1148, 1149, 1159, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175, 1177, 1181, 1185, 1189 und 1193.
Mehr bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen mit den Nummer der Beispielverbindung: 9, 19, 20, 22, 25, 32, 33, 40, 41, 43, 47, 48, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 82, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121, 134, 138, 142, 146, 167, 178, 311, 317, 416, 417, 420, 421, 427, 436, 439, 442, 450, 451, 454, 455, 461, 485, 506, 508, 589, 592, 594, 595, 596, 602, 606, 625, 633, 665, 666, 681, 682, 834, 846, 889, 1090, 1113, 1133, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175 und 1177.
Weitere mehr bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen mit den Nummern der Beispielverbindung: 9, 20, 22, 32, 33, 41, 43, 47, 48, 61, 63, 65, 69, 71, 73, 95, 106, 121, 421, 427, 455, 589, 594, 602, 606, 625, 1165 und 1169.
Noch mehr bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen mit den Nummern der Beispielverbindung: 22, 33, 43, 48, 106, 121, 421, 455 und 594.
Die am Meisten bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen mit den Nummern der Beispielverbindung 22: 1-(2-Butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin;
die Nummer der Beispielverbindung 33: 7-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-(2-methylcyclopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;
die Nummer der Beispielverbindung 43: 1-(2-Butenyl)-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin;
die Nummer der Beispielverbindung 48: 7-(2,4-Difluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-(2-methylcyclopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin;
die Nummer der Beispielverbindung 106: 3-Acetoxymethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-1-(2-methylcyclopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin und
die Nummer der Beispielverbindung 121: 3-Acetoxymethyl-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-methyl-1-(2-methylcyclopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Verbindungen sind 1-[(1S,2S)-2-Methylcyclopropylmethyl]-Derivate bevorzugte Verbindungen.
Die Pyrollopyridazin-Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden nach der folgenden Methode:
In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R¹, R², R⁴ und A die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden.
Der Schritt 1 ist ein Prozess zum Herstellen einer Verbindung der Formel (Ia) und wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösemittel ausgeführt.
Das zum Einsatz gelangende Oxidationsmittel ist beispielsweise ein oxidierendes Mittel, mit dessen Hilfe eine Methyl-Gruppe zu einer Hydroxymethyl-Gruppe umgewandelt werden kann, wie beispielsweise Ammoniumcer(IV)-nitrat, Mangan(III)-acetat oder Selendioxid und vorzugsweise Ammoniumcer(IV)-nitrat. Die Menge des Oxidationsmittels beträgt 1,5 bis 10 (und bevorzugt 2 bis 6) Mole bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II).
Das zum Einsatz gelangende inerte Lösemittel ist praktisch unter der Voraussetzung nicht beschränkt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion ausübt und die Ausgangsmaterialien bis zu einem bestimmten Maß lösen kann. Ein solches Lösemittel ist beispielsweise ein Halogenkohlenwasserstoff, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether, wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureanhydrid, wie beispielsweise Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Propansäure oder Benzoesäure; Wasser, oder Mischungen davon, und ist bevorzugt eine Carbonsäure, ein Carbonsäureanhydrid, eine Carbonsäure enthaltendes Wasser oder eine Mischung einer Carbonsäure und eines Carbonsäureanhydrids und noch mehr bevorzugt Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Essigsäure enthaltendes Wasser oder eine Mischung von Essigsäure und Essigsäureanhydrid.
Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise 0° bis 150°C (vorzugsweise Raumtemperatur bis 100°C). Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und anderen Faktoren, beträgt jedoch von 30 Minuten bis 20 Stunden (und vorzugsweise von 1 Stunde bis 10 Stunden).
Sofern eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureanhydrid als das inerte Lösemittel in Schritt 1 zur Anwendung gelangen, kann in bestimmten Fällen ein Produkt erhalten werden, dass an der Hydroxymethyl-Gruppe der Verbindung (Ia) durch die Carbonsäure verestert ist. Die veresterte Verbindung wird nach einer konventionellen Methode hydrolysiert, um die Verbindung der Formel (Ia) zu ergeben. Beispielsweise wird die veresterte Verbindung mit einer Base behandelt (beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; oder ein Alkalimetallcarbonat, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; und bevorzugt ein Alkalimetallhydroxid und am Meisten bevorzugt Lithiumhydroxid), und zwar von 0° bis 100°C (vorzugsweise von 10° bis 50°C) für 10 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise von 20 Minuten bis 5 Stunden) in einem inerten Lösemittel enthaltendem Wasser (beispielsweise ein Alkohol enthaltendes Wasser, wie beispielsweise Methanol enthaltendes Wasser oder Ethanol enthaltendes Wasser), um eine Verbindung der Formel (Ia) zu ergeben.
Eine Verbindung der Formel (Id), bei der es sich um eine Verbindung der Formel (I) handelt, worin R³ eine C₂-C₆-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe ist, eine C₆-C₁₀-Arylcarbonyloxymethyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy und Halogen oder eine C₁-C₆-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, die hergestellt werden kann durch Acylierung einer Verbindung der Formel (Ia).
In der Formel von (Id) stellt R⁵ eine C₂-C₆-aliphatische Acyl-Gruppe dar, eine C₆-C₁₀-Arylcarbonyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Allyl-, C₁-C₆-Alkoxy- und Halogen oder einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe, und R¹, R², R⁴ und A haben die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend beschrieben wurde.
Ein Reagens zum Acylieren ist beispielsweise ein C₂-C₆-aliphatisches Acylhalogenid, wie beispielsweise Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Propionylbromid, Butyrylchlorid, Isobutyralchlorid, Valerylchlorid oder Hexanoylchlorid; ein C₂-C₆-aliphatisches Carbonsäureanhydrid, wie beispielsweise Acetanhydrid, Propansäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid; ein C₆-C₁₀- Arylcarbonylhalogenid, das wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Allyl, C₁-C₆-Alkoxy und Halogen, wie beispielsweise Benzoylchlorid, Benzoylbromid, Toluylchlorid, Toluylbromid, Methoxybenzoylchlorid, Chlorbenzoylchlorid, Fluorbenzoylchlorid oder Naphthoylchlorid; oder ein C₁-C₆-Alkoxycarbonylhalogenid, wie beispielsweise Methoxycarbonylchlorid, Ethoxycarbonylchlorid, Ethoxycarbonylbromid, Propoxycarbonylchlorid, Butoxycarbonylchlorid, Pentyloxycarbonylchlorid oder Hexyloxycarbonylchlorid; vorzugsweise ein C₂-C₆-aliphatisches Acylchlorid, ein C₆-C₁₀-Arylcarbonylchlorid, das wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy und Halogen oder ein C₁-C₆-Alkixycarbonylchlorid.
Die zum Einsatz gelangende Base ist beispielsweise ein Alkalimetallamid, wie beispielsweise Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliumamid; ein Alkalimetallcarbonat, wie beispielsweise Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; ein Alkalimetallalkoxid, wie beispielsweise Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-tert-butoxid; oder ein organisches Amin, wie beispielsweise Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Ethylmorpholin, Pyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); vorzugsweise ein organisches Amin und am Meisten bevorzugt Triethylamin oder Pyridin.
Das zum Einsatz gelangende inerte Lösemittel ist praktisch nicht beschränkt unter der Voraussetzung, dass es keine nachteilige Auswirkung auf die Reaktion ausübt und die Ausgangsmaterialien bis zu einem bestimmten Umfang lösen kann. Ein solches Lösemittel ist beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol; ein Halogenkohlenwasserstoff, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether, wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; oder Mischungen davon, und ist vorzugsweise ein Halogenkohlenwasserstoff oder ein Ether, sowie mehr bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, Diethylether oder Tetrahydrofuran.
Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich 0° bis 100°C (bevorzugt 10° bis 50°C). Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und anderen Faktoren, beträgt jedoch von 10 Minuten bis 100 Stunden (vorzugsweise von 30 Minuten bis 5 Stunden).
Der Schritt 2 ist ein Prozess zum Herstellen einer Verbindung der Formel (Ib) und wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel (Ia) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösemittel ausgeführt.
Das zum Einsatz gelangende Oxidationsmittel ist beispielsweise ein oxidierendes Mittel, mit Hilfe dessen eine Hydroxymethyl-Gruppe umgewandelt werden kann zu einer Formyl-Gruppe, wie beispielsweise Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat (PCC), Pyridiumdichromat (PDC) oder eine Mischung von Dimethylsulfoxid und einem Säureanhydrid (beispielsweise einem aliphatischen Carbonsäureanhydrid, das wahlweise substituiert sein kann mit Halogen, wie beispielsweise Acetanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder Propansäureanhydrid und bevorzugt mehr Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid); vorzugsweise Mangendioxid. Die Menge des Oxidationsmittels beträgt normalerweise 1 bis 50 (bevorzugt 2 bis 30) Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (Ia).
Das zum Einsatz gelangende inerte Lösemittel ist nicht speziell beschränkt unter der Voraussetzung, dass es keine nachteilige Auswirkung auf die Reaktion hat und die Ausgangsmaterialien bis zu einem bestimmten Umfang lösen kann. Ein derartiges Lösemittel ist beispielsweise ein aromatische Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; ein Halogenkohlenwasserstoff, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether, wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; oder Mischungen davon und ist bevorzugt ein Halogenkohlenwasserstoff, sowie am Meisten bevorzugt Dichlormethan.
Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich 0° bis 150°C (bevorzugt von Raumtemperatur bis 100°C). Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und anderen Faktoren, beträgt jedoch von 30 Minuten bis 40 Stunden (bevorzugt von 1 Stunde bis 20 Stunden).
Der Schritt 3 ist ein Prozess zum Herstellen einer Verbindung der Formel (Ic) und wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel (Ib) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösemittel ausgeführt.
Das zum Einsatz gelangende Oxidationsmittel ist beispielsweise ein oxidierendes Mittel, mit dessen Hilfe eine Formyl-Gruppe in eine Carboxyl-Gruppe umgewandelt werden kann, wie beispielsweise Silberoxid, Pyridiniumchlorchromat (PCC) oder Pyridiniumdichromat (PDC), und ist bevorzugt Silberoxid. Die Menge des Oxidationsmittels beträgt gewöhnlich 1 bis 20 (bevorzugt 2 bis 10) Mole bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (Ib). Sofern Silberoxid als ein Oxidationsmittel zur Anwendung gelangt, wird vorzugsweise Silberoxid verwendet, das durch Reaktion von Silbernitrat mit einem Alkalimetallhydroxid (bevorzugt Natriumhydroxid) hergestellt wird.
Das zum Einsatz gelangende inerte Lösemittel ist nicht speziell unter der Voraussetzung beschränkt, dass es keine nachteilige Auswirkung auf die Reaktion hat und die Ausgangsmaterialien bis zu einem bestimmten Umfang lösen kann. Ein solches Lösemittel ist beispielsweise ein Halogenkohlenwasserstoff, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether, wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; ein Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol; eine Carbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure oder Benzoesäure; Wasser, oder Mischungen davon, und ist bevorzugt ein Alkohol, ein Alkohol enthaltendes Wasser, eine Carbonsäure, eine Carbonsäure enthaltendes Wasser oder Wasser, und ist mehr bevorzugt ein Alkohol enthaltendes Wasser und ist am meisten bevorzugt Ethanol enthaltendes Wasser.
Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich 0° bis 150°C (bevorzugt von Raumtemperatur bis 100°C). Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und anderen Faktoren, beträgt jedoch 1 Stunde bis 72 Stunden (bevorzugt 12 Stunden bis 48 Stunden).
Eine Verbindung der Formel (Ie), bei der es sich um eine Verbindung der Formel (I) handelt, worin R³ eine C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder eine C₆-C₁₀-Aryloxycarbonyl-Gruppe ist, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind, aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy und Halogen, kann durch Umesterung einer Verbindung der Formel (Ic) hergestellt werden.
In der Formel (Ie) stellt R⁶ eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe dar oder eine C₆-C₁₀-Aryl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy und Halogen, und R¹, R², R⁴ und A haben die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend beschrieben wurde.
Die Umesterung wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel (Ic) mit einem Mittel zum Halogenieren in einem inerten Lösemittel erreicht, um ein Carbonsäurehalogenid zu ergeben, gefolgt von einer Reaktion des Carbonsäurehalogenids mit einem Alkohol oder einem Phenol-Derivat in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösemittel. Die zweistufigen Reaktionen lassen sich in einem einzigen Reaktionsbehälter ausführen, worin die Verbindung der Formel (Ic) umgesetzt wird mit einem Mittel zum Halogenieren und nach Erfordernis das Lösemittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann.
Das zum Einsatz gelangende Mittel zum Halogenieren ist beispielsweise ein Thionylhalogenid, wie z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid, oder ein Phosphorhalogenid, wie beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosporpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid; vorzugsweise Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid.
Das inerte Lösemittel, das in der Reaktion der Verbindung der Formel (Ic) mit einem Mittel zum Halogenieren zum Einsatz gelangt, ist nicht speziell beschränkt unter der Voraussetzung, dass es keine nachteilige Auswirkung auf die Reaktion hat und die Ausgangsmaterialien bis zu einem bestimmten Umfang lösen kann. Ein derartiges Lösemittel ist beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; ein Halogenkohlenwasserstoff, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol: ein Ether, wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether, oder Mischungen davon und ist bevorzugt ein Ether und am Meisten bevorzugt Diethylether oder Tetrahydrofuran.
Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich 0° bis 100°C (bevorzugt von 10° bis 50°C). Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und anderen Faktoren, beträgt jedoch 10 Minuten bis 10 Stunden (bevorzugt 30 Minuten bis 5 Stunden).
Das inerte Lösemittel, das in der Reaktion des Carbonsäurehalogenids mit einem Alkohol oder Phenol-Derivat zum Einsatz gelangt ist das gleiche Lösemittel, wie es in der Reaktion in der Verbindung der Formel (Ic) mit einem Mittel zum Halogenieren beschrieben wurde. Die Reaktionstemperatur und die für die Reaktion erforderliche Zeit liegen im gleichen Bereich, wie er in der Reaktion der Verbindung der Formel (Ic) mit einem Mittel zum Halogenieren beschrieben wurde.
In jedem vorstehend beschriebenen Schritt kann jede gewünschte Verbindung mit Hilfe konventioneller Prozeduren aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann man sie erhalten durch 1) Filtration des Reaktionsgemisches, sofern unlösliches Material in dem Reaktionsgemisch vorliegt, gefolgt von einem Abdampfen des Lösemittels aus dem Filtrat; oder durch 1) Einengen des Reaktionsgemisches, 2) Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, gefolgt von einem Ausschütteln zwischen Wasser und einem entsprechenden, mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösemittel, 3) Trocknen des Extraktes über wasserfreiem Magnesiumsulfat u.dgl., gefolgt von 4) Einengen des Extraktes. Die gewünschte Verbindung kann nach Erfordernis weiter mit Hilfe konventioneller Prozeduren gereinigt werden, wie beispielsweise Umkristallisation, Säulenchromatographie u.dgl.
Eine Verbindung der Formel (I) kann in ein pharmazeutisch duldbares Salz davon durch Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit einer Säure entsprechend einer konventionellen Methode umgewandelt werden. Beispielsweise lässt sich das gewünschte Salz durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) mit einer Säure in einem inerten Lösemittel (vorzugsweise ein Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform) bei Raumtemperatur für 5 Minuten bis 1 Stunde, gefolgt von einem Abdampfen des Lösemittels, erhalten.
Die Ausgangsverbindung der Formel (II) ist bekannt oder kann mühelos durch Reaktion einer Pyrrol-Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel R¹-X (IV) entsprechend einer bekannten Methode hergestellt werden (beispielsweise nach der Japanischen Patentveröffentlichung Hei 7-247285 );
worin R⁷ eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe darstellt, R² hat die gleiche Bedeutung, wie sie vorstehend beschrieben wurde, X stellt ein Halogenatom dar (bevorzugt ein Chloratom oder Bromatom) und R¹ hat die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel (III) und (IV) sind ebenfalls bekannt oder lassen sich mühelos mit Hilfe einer bekannten Prozedur erhalten (z.B. entsprechend der Japanischen Patentveröffentlichung Hei 7-247825 ; Monatsheft für Chemie (1973), 104, 925; J. Chem. Soc., Perkin Trans.II (1979) 287 u.dgl.) erhalten.
Darüber hinaus lässt sich jede gewünschte optisch aktive Verbindung der Formel (I) und (IV) (z.B. 1S,2S-Form) durch optische Auflösung einer racemischen Form der entsprechenden Verbindung erhalten (eine Mischung der 1S,2S-Form und der 1R,2R-Form u.dgl.). Die optische Auflösung kann mit Hilfe einer entsprechenden Auswahl aus konventionellen Methoden vorgenommen werden, wie beispielsweise der Chromatographie auf einer Säule für optische Auflösung, vorzugsweise Kristallisation, und Auflösung einer Mischung von diastereomeren Salzen.
MÖGLICHE GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch duldbaren Salze davon der vorliegenden Erfindung zeigen eine starke Hemmwirkung der Magensäuresekretion, der Schutzwirkung der Magenschleimhaut und eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori, und sie verfingen über hervorragende Eigenschaften als ein Medikament. Die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch duldbare Salze davon sind als ein prophylaktisches oder therapeutisches Medikament für ulzerative Erkrankungen verwendbar, wie beispielsweise Magengeschwür, Ulcus pepticus, akutes chronisches Magengeschwür, Gastritis, Refluxösophagitis, gastroösophageale Rückflussschwäche, Dyspepsie, gastrische Hyperacidität, Zollinger-Ellison-Syndrom usw., oder als ein prophylaktisches oder therapeutisches Medikament für bakterielle Infektionen, die sich aus Helicobacter pylori ergeben.
Bei Verwendung als ein prophylaktisches oder therapeutisches Medikament für die vorstehend beschriebenen Erkrankungen kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch duldbares Salz davon (der Wirkstoff) allein verabreicht werden oder kann als Teil einer pharmazeutischen Formulierung gegeben werden. Die pharmazeutische Formulierung wird hergestellt, indem der Wirkstoff mit geeigneten pharmazeutisch duldbaren Trägern, Streckmittel u.dgl. gemischt wird, gefolgt von einer Formulierung in die Form von Tabletten, Kapseln, Granalien, Pulvern oder Sirupen u.dgl. zur oralen Verabreichung oder in die Form von Injektionen u.dgl. zur parenteralen Verabreichung (bevorzugt orale Verabreichung).
Die Herstellung solcher pharmazeutischen Formulierungen wird entsprechend den allgemeinen Methoden ausgeführt, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind und wobei Additive verwendet werden, wie beispielsweise ein Träger, ein Bindemittel, ein Zerfallhilfsmittel, ein Gleitmittel, ein Stabilisiermittel, ein Korrigens, ein Streckmittel und ein Lösemittel für Injektionen.
Der Träger ist beispielsweise ein Zucker-Derivat, wie beispielsweise Lactose, Sucrose, Glucose, Mannit oder Sorbit; ein Strärke-Derivat, wie beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin oder Carboxymethylstärke; ein Cellulose-Derivat, wie beispielsweise kristalline Cellulose, schwach substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose oder intern verbrücktes Natriumcarboxymethylcellulose; Gummi arabicum, Dextran; Pullulan; ein Silicat-Derivat, wie beispielsweise leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilicat oder Magnesiumalluminiummethasilicat; ein Phosphonat-Derivat, wie beispielsweise Calciumphosphonat; ein Carbonat-Derivat, wie beispielsweise Calciumcarbonat; ein Sulfat-Derivat, wie beispielsweise Calciumsulfat u.dgl.
Das Bindemittel ist beispielsweise eines der Trägerstoffe, die vorstehend beschrieben wurden; Gelatine, Polyvinylpyrrolidon; Macrogol (Warenzeichen) u.dgl.
Das Zerfallhilsmittel ist beispielsweise eines der Trägerstoffe, die vorstehend beschrieben wurden; eine chemisch modifizierte Stärke oder ein Cellulose-Derivat, wie beispielsweise Natriumcroscarmellose oder Natriumcarboxymethylstärke; verbrücktes Polyvinylpyrrolidon u.dgl.
Das Gleitmittel ist beispielsweise Talcum; Stearinsäure; ein Metallsalz der Stearinsäure, wie beispielsweise Calciumstearat oder Magnesiumstearat; kolloidales Siliciumdioxid; ein Wachs, wie beispielsweise Bienenwachs und Spermazet-Wachs; Borsäure; Glykol; eine Carbonsäure, wie beispielsweise Fumarsäure oder Adipinsäure; ein Natriumcarboxylat, wie beispielsweise Natriumbenzoat; ein Sulfat, wie beispielsweise Natriumsulfat; Leucin; ein Laurylsulfat, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat oder Magnesiumlaurylsulfat; eine Kieselsäure, wie beispielsweise Kieselsäureanhydrid oder Kieselsäurehydrat; eines der Stärke-Derivate, die vorstehend in Verbindung mit den Trägerstoffen beschrieben wurden u.dgl.
Das Stabilisiermittel ist beispielsweise ein p-Hydroxybenzoat-Derivat, wie beispielsweise Methylparaben oder Propylparaben; ein Alkohol, wie beispielsweise Chlorbutanol, Benzylalkohol oder Phenethylalkohol; Benzalkoniumchlorid; ein Phenol-Derivat, wie beispielsweise Phenol oder Kresol; Thimerosal; Dehydroessigsäure; Sorbinsäure u.dgl.
Das Korrigens ist beispielsweise ist beispielsweise ein Süßungsmittel, ein Säuerungsmittel oder ein Geschmacksmittel, wie sie konventionell zur Anwendung gelangen, u.dgl.
Das Lösemittel für Injektionen ist beispielsweise Wasser, Ethanol, Glyzerin u.dgl.
Geeignete Dosierungsmengen werden von der Beschaffenheit der Erkrankung abhängen, von dem Alter des Patienten u.dgl., wobei jedoch im typischen Fall geeignete Dosierungsmengen für eine Wirkstoff der vorliegenden Erfindung 1 mg (vorzugsweise 5 mg) bis 1.000 mg (vorzugsweise 500 mg) für orale Verabreichung und 0,1 mg (vorzugsweise 1 mg) bis 500 mg (vorzugsweise 300 mg) für intravenöse Verabreichung pro Einheitsdosis pro Tag einem erwachsenen Menschen betragen. Die vorstehend beschriebenen Dosierungen werden bevorzugt einmalig oder bis zu sechsmal während des Tages in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Erkrankung verabreicht.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Die folgenden Beispiele, Referenzbeispiele, Testbeispiele und Formulierungsbeispiele sind zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung vorgesehen und sind nicht zur Einschränkung des Geltungsbereichs der Erfindung auszulegen.
BEISPIEL 1
3-Acetoxymethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Zu einer Lösung von 7-(4-Fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin (0,679 g, 2,00 mMol) in Essigsäure (40 ml) wurde Ammoniumcer(IV)-nitrat (6,58 g, 12,0 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei 60°C gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat = 1/1 als Eluierungsmittel chromatographiert, um ein Öl zu ergeben, das in Hexan auskristallisiert wurde, um die Titelverbindung (0,255 g, 28%) als blassgelbe Kristalle zu liefern.
Fp: 122° bis 123°C.
Massenspektrum (CI, m/z): 398 (M⁺ + 1).
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,13-0,20 (m, 1H), 0,37-0,44 (m, 1H), 0,61-0,68 (m, 1H), 0,84-0,91 (m, 1H), 0,90 (d; J = 5,9 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,14 (dd; J = 14,6 Hz, 7,3 Hz, 1H), 4,31 (dd; J = 14,6 Hz, 6,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,65 (d; J = 12,0 Hz, 1H), 5,70 (d; J = 12,0 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 2H), 9,12 (s, 1H).
BEISPIEL 2
7-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Zu einer Lösung von 7-(4-Fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin (67,9 g, 200 mMol) in Essigsäure (800 ml) wurde Ammoniumcer(IV)-nitrat (329 g, 600 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde für 8 Stunden bei 55°C gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Methanol (500 ml) und eine wässrige 2N Lithiumhydroxid-Lösung (160 ml) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert und das Methanol im Vakuum abgedampft. Die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat und Ethylacetat/Methanol = 9/1 als das Eluierungsmittel chromatographiert, um Kristalle zu ergeben, die mit Ethylacetat gewaschen wurden, um die Titelverbindung (24,6 g, 35%) als blassgelbe Kristalle zu liefern.
Fp: 128° bis 129°C.
Massenspektrum: (CI, m/z): 356 (M⁺ + 1).
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,10-0,16 (m, 1H), 0,34-0,40 (m, 1H), 0,58-0,68 (m, 1H), 0,77-0,86 (m, 1H), 0,87 (d; J = 5,9 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,09 (dd; J = 14,6 Hz, 7,3 Hz, 1H), 4,26 (dd; J = 14,6 Hz, 6,3 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 5,57 (d; J = 11,7 Hz, 1H), 5,62 (d; J = 11,7 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,47 (dd; J = 8,8 Hz, 5,4 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = +18,2° (C = 1,00, MeOH).
BEISPIEL 3
7-(4-Fluorbenzyloxy)-3-formyl-2-methyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Zu einer Lösung von 7-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin (64,3 g, 181 mMol) in Dichlormethan (900 ml) wurde aktiviertes Mangandioxid (472 g, 5,43 Mol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite (Warenzeichen) filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Die rohen Kristalle (45,7 g) wurden mit Ethylacetat und Hexan gewaschen, um die Titelverbindung (44,3 g, 69%) als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Fp: 138,5° bis 139,5°C.
Massenspektrum (CI, m/z): 354 (M⁺ + 1).
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,19-0,26 (m, 1H), 0,40-0,47 (m, 1H), 0,71-0,78 (m, 1H), 0,84-0,91 (m, 1H), 0,92 (d; J = 5,9 Hz, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,19 (dd; J = 14,6 Hz, 7,1 Hz, 1H), 4,35 (dd; J = 14,6 Hz, 6,6 Hz, 1H), 5,67 (d; J = 12,0 Hz, 1H), 5,73 (d; J = 12,0 Hz, 1H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,51 (dd; J = 8,5 Hz, 5,4 Hz, 2H), 9,63 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = +20,4° (C = 1,00, MeOH).
BEISPIEL 4
3-Carboxy-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Zu einer Lösung von Silbernitrat (0,85 g, 5 mMol) in Wasser (2,5 ml) wurde eine wässrige 2N-Lithiumhydroxid-Lösung (3 ml) gegeben, gefolgt von einer Lösung von 7-(4-fluorbenzyloxy)-3-formyl-2-methyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin (0,177 g, 0,5 mMol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3 ml) gegeben und die resultierende Mischung durch Celite (Warenzeichen) filtriert. Das Celite (Warenzeichen) wurde mit Ethanol (30 ml) gewaschen. Zu den vereinten Filtraten wurde Wasser zugegeben und die resultierende Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Chloroform/Isopropanol = 19/1 als das Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,094 g, 51%) als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Fp: 170° bis 225°C
Massenspektrum (CI, m/z): 370 (M⁺ + 1).
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,20-0,25 (m, 1H), 0,40-0,46 (m, 1H), 0,63-0,69 (m, 1H), 0,86-0,92 (m, 1H), 0,91 (d; J = 5,9 Hz, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,60 (bs, 1H), 4,26 (dd; J = 14,7 Hz, 7,3 Hz, 1H), 4,40 (dd; J = 14,7 Hz, 6,8 Hz, 1H), 5,67 (d; J = 11,7 Hz, 1H), 5,72 (d; J = 11,7 Hz, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,53 (dd; J = 8,8 Hz, 5,4 Hz, 2H), 9,88 (bs, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = +15,8° (C = 1,00, MeOH),
REFERENZBEISPIEL 1
7-(4-Fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
(a) Methyl-3-formyl-4,5-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrole-2-carboxylat
Kalium-tert-butoxid (3,49 g, 35,1 mMol) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-formyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carboxylat (5,79 g, 31,9 mMol) und 18-Kronen-6 (0,41 g, 1,55 mMol) in Tetrahydrofuran (130 ml) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach der tropfenweise Zugabe über 30 Minuten von (1S,2S)-2-Methylcyclopropylmethylbromid (5,71 g, 38,3 mMol) zu dem Reaktionsgemisch bei 50°C wurde die Mischung unter dem Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Kalium-tert-butoxid (0,36 g, 3,22 mMol) und (1S,2S)-2-Methylcyclopropylmethoylbromid (0,48 g, 3,21 mMol) wurden der Mischung weiter zugesetzt und diese Mischung für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um die gewünschte Verbindung (8,26 g, 100%) als ein hellbraunes Öl zu ergeben.
Massenspektrum (CI, m/z): 250 (M⁺ + 1)
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,25 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,48 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,71-0,80 (m, 1H), 0,82-0,89 (m, 1H), 1,00 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,25 (d; J = 7 Hz, 2H), 10,43 (s, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = +17,6° (C = 1,02, EtOH).
(b) 2,3-Dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-on
Hydrazinhydrat (1,92 g, 38,4 mMol) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-formyl-4,5-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrole-2-carboxylate (7,96 g, 31,9 mMol) in Essigsäure (38 ml) bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung bei 90°C für 1 Stunde gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und in Eis-Wasser gegossen. Die rohen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und in einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1) aufgelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben und der Rückstand einer Mischung aus Toluol und Hexan zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, um die gewünschte Verbindung (7,02 g, 95,0%) als ein blassgelbliches weißes Pulver zu ergeben.
Massenspektrum (CI, m/z): 232 (M⁺ + 1)
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,22 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,64 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,86-0,95 (m, 2H), 0,98 (d; J = 5 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,44 (d; J = 7 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = +11,2° (C = 0,50, EtOH).
(c) 7-Chloro-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Es wurde Phosphoroxychlorid (55 ml, 590 mMol) zu 2,3-Dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-on (6,95 g, 30,1 mMol) gegeben und die Mischung für 3,5 Stunden bei 90°C gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und in Eis-Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit einer 5N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Hexan zugesetzt und der Niederschlag durch Filtration aufgenommen, um die gewünschte Verbindung (6,90 g, 92,0%) als ein blassgelbes Pulver zu ergeben.
Massenspektrum (CI, m/z): 250 (M⁺ + 1)
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,29 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,54 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,73-1,02 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,44 (d; J = 6 Hz, 2H), 9,15 (s, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = +12,3° (C = 1,01, EtOH).
(d) 7-(4-Fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrol[2,3-d]pyridazin
Es wurde eine Lösung von p-Fluorbenzylalkohol (1,45 g, 11,5 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) tropfenweise einer Lösung von Natriumhydrid (0,26 g, 10,8 mMol) in Tetrahydrofuran (6 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Es wurde eine Lösung von 7-Chlor-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrol[2,3-d]pyridazin (2,50 g, 10,0 mMol) in Tetrahydrofuran (13 ml) tropfenweise dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur zugesetzt und die Mischung unter dem Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der eingeengten Lösung wurde Hexan zugesetzt und der Niederschlag durch Filtration aufgenommen und anschließend aus einer Mischung Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung (2,25 g, 66,4%) als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Fp: 114° bis 115°C.
Massenspektrum (CI, m/z): 340 (M⁺ + 1)
1H-NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,14 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,39 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,59-0,65 (m, 1H), 0,76-0,85 (m, 1H), 0,89 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,13 (dd; J = 15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,27 (dd; J = 15 Hz, 6 Hz, 1H), 5,63 (d; J = 12 Hz, 1H), 5,68 (d; J = 12 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,96 (s, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = +17,9° (C = 0,50, EtOH).
REFERENZBEISPIEL 2
Methyl-3-formyl-4,5-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrol-2-carboxylat
(a) Methyl-4,5-dimethyl-1-[(E)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrol-2-carboxylat
Kalium-tert-butoxid (18,33 g, 164 mMol) wurde zu einer Lösung von Methyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carboxylat (25,02 g, 163 mMol) und 18 Kronen-6 (3,19 g, 12,1 mMol) in Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von (E)-2-Methylcyclopropylmethylbromid (Racemat, 12,70 g, 85,2 mMol) gegeben und die Mischung unter dem Rückfluss für 7 Stunden erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und mit Methylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Säule unter Verwendung von Toluol als das Eluierungsmittel chromatographiert, um die gewünschte Verbindung (Racemat, 13,50 g, 71,6%) als ein braunes Öl zu ergeben.
Massenspektrum (CI, m/z): 222 (M⁺ + 1)
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,20 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,48 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,67-0,93 (m, 2H), 0,98 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,21 (d; J = 7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H).
(b) Methyl-4,5-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrol-2-carboxylat
Methyl-4,5-dimethyl-1-[(E)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrol-2-carboxylat (10,00 g) wurde mit Hilfe der Hochdruckflüssigchromatographie chromatographiert, um die Titelverbindung in [(S,S)-Form] (3,33 g) und die [(R,R)-Form] der Verbindung (3,97 g) zu ergeben, bei der es sich um den Antipode der [(S,S)-Form] der Verbindung handelt.
Trennungsbedingungen;

Säule: CHIRALCEL OJ, 50Φ × 500mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.
Eluierungsmittel: Hexan/2-Propanol = 1000/1
Durchflussgeschwindigkeit: 25 ml pro Minute

Die [(S,S)-Form] der Titelverbindung:

Massenspektrum (CI, m/z): 222 (M⁺ + 1)
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,20 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,48 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,66-0,80 (m, 1H), 0,82-0,91 (m, 1H), 0,98 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,21 (d; J = 7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = +17,6° (C = 1,00, EtOH).

Die Antipode-[(R,R)-Form] der Verbindung:

Massenspektrum (CI, m/z): 222 (M⁺ + 1)
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,20 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,48 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,66-0,80 (m, 1H), 0,82-0,91 (m, 1H), 0,98 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,21 (d; J = 7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = –17,0° (C = 1,01, EtOH).

(c) Methyl-3-formyl-4,5-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrol-2-carboxylat
Es wurde Phosphoroxychlorid (2,15 g, 14 mMol) zu einer Lösung von Dimethylformamid (1,10 g, 15 mMol) in Toluol (2 ml) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Methyl-4,5-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrol-2-carboxylat (2,21 g, 10 mmol) in Toluol (6 ml) gegeben und die Mischung für 10 Stunden bei 80°C erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Säule unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan = 10/1 als das Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (1,95 g, 78,2%) als ein blassgelbes Öl zu ergeben.
REFERENZBEISPIEL 3
7-(4-Fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrol[2,3-d]pyridazin
(a) 7-(4-Fluorbenzyloxy)-1-[(E)-2-methylcyclopropylmethyl]-2,3-dimethylpyrrol[2,3-d]pyridazin (Racemat)
Es wurde eine Reaktion in ähnlicher Weise ausgeführt, wie sie in Referenzbeispiel 1 beschrieben wurde, indem (E)-2-Methylcyclopropylmethylbromid (Racemat) anstelle von (1S,2S)-2-Methylcyclopropylmethylbromid verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung (56%) zu ergeben.
Fp: 120° bis 122°C
Massenspektrum (CI, m/z): 340 (M⁺ + 1)
1H-NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,14 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,39 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,59-0,65 (m, 1H), 0,76-0,85 (m, 1H), 0,89 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,13 (dd; J = 15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,27 (dd; J = 15 Hz, 6 Hz, 1H), 5,63 (d; J = 12 Hz, 1H), 5,68 (d; J = 12 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,96 (s, 1H).
(b) 7-(4-Fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyclopropylmethyl]pyrrol[2,3-d]pyridazin
7-(4-Fluorbenzyloxy)-1-[(E)-2-methylcyclopropylmethyl]-2,3-dimethylpyrrol[2,3-d]pyridazin (Racemat, 25 g) wurde mit Hilfe der Hochdruckflüssigchromatographie chromatographiert und aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung in [(S,S)-Form] (8,54 g) und die [(R,R)-Form] der Verbindung (7,60 g) zu ergeben, bei der es sich um den Antipode der [(S,S)-Form] der Verbindung handelt.
Trennungsbedingungen;

Säule: CHIRALCEL OJ, 50Φ × 500mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.
Eluierungsmittel: Hexan/Ethanol = 90/10
Durchflussgeschwindigkeit: 25 ml pro Minute

Die [(S,S)-Form] der Verbindung:

Fp: 114° bis 115°C
Massenspektrum (CI, m/z): 340 (M⁺ + 1)
1H-NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,14 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,39 (dt; J = 8 Hz, 5 H:, 1H), 0,59-0,65 (m, 1H), 0,76-0,85 (m, 1H), 0,89 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,13 (dd; J = 15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,27 (dd; J = 15 Hz, 6Hz, 1H), 5,63 (d; J = 12 Hz, 1H), 5,68 (d; J = 12,2 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,96 (s, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = +19,0° (C = 0,99, MeOH).

Die Antipode-[(R,R)-Form]-Verbindung:

Fp. 114° bis 115°C
Massenspektrum (CI, m/z): 340 (M⁺ + 1)
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ ppm): 0,15 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,39 (dt; J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,58-0,66 (m, 1H), 0,78-0,85 (m, 1H), 0,89 (d; J = 6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,13 (dd; J = 15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,27 (dd; J = 15 Hz, 6 Hz, 1H), 5,63 (d; J = 12 Hz, 1H), 5,68 (d; J = 12 Hz, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 8,97 (s, 1H).
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ = –18,8° (C = 0,98, MeOH).

TESTBEISPIEL 1
TEST DER WIRKSAMKEIT VON PROTONEN-KALIUM-ADENOSINTRIPHOSPHATASE (H⁺K⁺-ATPASE)
Als ein Protonen-Kalium-Adenosintriphosphatase-Präparat wurde eine mikrosomale Fraktion eingesetzt, die nach der Methode von Sachs et al. [J. Bio. Chem., 25], 7690(1976)] hergestellt wurde, indem eine frische Lage einer Magenschleimhaut des Schweins homogenisiert und anschließend das Homogenat einer Dichtegradienten-Ultrazentrifugation unterworfen wurde. Es wurde eine Lösung (10 μl) einer Testverbindung in Dimethylsulfoxid aufgelöst und zu 0,75 ml eines 70 mMol Tris-Salzsäure-Puffers (5 mMol Magnesiumchlorid, 20 mMol Kaliumchlorid, pH = 6,85) gegeben, der 30 bis 80 μg/ml in Bezug auf die Proteinkonzentration des Enzympräparats enthielt. Die Mischung wurde mit einer Bewegung von 200 mal/min bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Die enzymatische Reaktion wurde durch Zugabe von 0,25 ml einer 8mMol-Lösung Dinatriumadenosintriphosphat gestartet. Danach wurde diese enzymatische Reaktion für 20 Minuten fortgesetzt und zum Abbruch der Reaktion eine 10%ige Trichloressigsäure-Aktivkohle(100mg)-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zentrifugiert (bei 4°C und 3.000 U/min für 15 Minuten). Anorganische Phosphorsäure, die durch Hydrolyse von Adenosintriphosphat im Überstand gebildet wurde, wurde nach der Methode von Yoda et al. [Biochem. Biophys. Res. Commun., 40, 880(1970)] einer Colorimetrie unterzogen. Ebenfalls gemessen wurde die Menge anorganischer Phosphorsäure in einem von Kaliumchlorid freiem Reaktionsgemisch. Durch Subtraktion dieser Menge von der Menge an anorganischer Phosphorsäure in Gegenwart von Kaliumchlorid wurde die Wirksamkeit der Protonen-Kalium-Adenosintriphosphatase (H⁺.K⁺-ATPase) bestimmt. Bei jeder Konzentration wurde aus dem aktiven Wert der Kontrolle und dem aktiven Wert der Testverbindung das Hemmverhältnis (%) bestimmt, wodurch eine 50%ige inhibitorische Konzentration (IC₅₀ μg/ml) gegen Protonen-Kalium-Adenosintriphosphatase ermittelt wurde. Als Ergebnis hatte die Verbindung von Beispiel 2 eine 50%ige inhibitorische Konzentration (IC₅₀) von 0,015 μg/ml und zeigte eine hervorragende Wirksamkeit.
TESTBEISPIEL 2
TEST AUF HEMMUNG DER MAGENSÄURESEKRETION IN RATTEN
Es wurde eine Gruppe von Ratten über Nacht nüchtern gehalten und danach eine Mittellinien-Abdominalinzision unterworfen und deren Pylorus unter Anästhesie mit Ether legiert. Der Magen und das Duodenum wurden in ihre ursprünglichen Positionen im Körper zurückgegeben, wonach der abdominale Inzisionsteil geschlossen wurde. Es wurde eine Testverbindung (0,3 bis 10 mg/ml) in einer wässrigen Lösung suspendiert, die 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose und 0,4% Tween 80 (Warenzeichen) enthielt. Die resultierende Suspension (1 ml/kg Körpermasse) wurde oral an Ratten über eine Magensonde verabreicht. 4 Stunden nach der Ligation wurden die Ratten durch Inhalation von CO₂-Gas getötet. Sie wurden einer Abdominalinzision zur Entfernung ihres Magens unterzogen. Der Inhalt des Magens wurde in einem kalibrierten Zentrifugenröhrchen aus Glas aufgenommen. Nach dem Zentrifugieren wurden die Menge des Überstandes (ml) und die Menge des Niederschlags (ml) gemessen. Der Niederschlag der Menge, die 0,5 ml überschritt, wurde als Fäces bewertet und aus den Daten ausgeschlossen. Der Überstand (100 μl) wurde in ein Reagenzglas gegossen. Zu der Lösung wurde destilliertes Wasser (4 ml) zugegeben und die Lösung auf pH 7,0 mit 0,01N Natriumhydroxid titriert. In ähnlicher Weise wurde eine Lösung mit Standardsäurekonzentration erhalten, indem 4 ml destilliertes Wasser zu 100 μl 0,1N Salzsäure gegeben wurde. Jeder Parameter wurde nach den folgenden Gleichungen berechnet: Säurekonzentration von Magensäure (mval/l) = A/B × 100 (1)

A:: Menge (ml) von Natriumhydroxid, die zur Titration von 100 μl Überstand erforderlich ist.
B:: Menge (ml) von Natriumhydroxid, die zur Titration von 100 μl 0,1N Salzsäure erforderlich ist.

Magensäure-Ausbeute (AO, μval/h) = Menge (ml) Überstand Magensäure × Säurekonzentration von Magensäure (mval/l)/4 (2)

Hemmverhältnis (%) = (C – D)/C × 100 (3)

C:: AO (mval/h) von einer Gruppe mit verabreichtem Vehikel
D:: AO (mval/h) einer Gruppe mit verabreichter Testverbindung

Eine 50%ige inhibitorische Dosis (ID₅₀) wurde aus der Kurve des Dosis/Hemmverhältnisses bestimmt, bei der ein Hemmverhältnis jeder Dosis in Abhängigkeit von der logarithmischen Dosis nach der Methode der kleinsten Quadrate aufgetragen wurden. Nach der Gleichung von Fieller wurde die 95%-Konfidenzgrenze bestimmt. In den Ergebnissen zeigte die Verbindung von Beispiel 2 eine hervorragende Wirksamkeit, d.h. einen ID₅₀-Wert kleiner als 10 mg/kg.
TESTBEISPIEL 3
ANTIBAKTERIELLE WIRKUNG GEGEN HELICOBACTER PYLORI
Die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindung der Erfindung wurde unter Verwendung von Helicobacter pylori-Stämmen 9470, 9472 und 9474 und der Bestimmung des MIC-Wertes (kleinste inhibitorische Konzentration) der Verbindung der Erfindung gegenüber Helicobacter pylori bestimmt.
Durch Aufziehen wurde Helicobacter pylori für 4 Tage in Kultur genommen. Es wurde ein Medium angesetzt, indem Brain-Heart-Infussion-Agar (Produkt der Difco Laborstories) in einer vorgeschriebenen Menge von destilliertem Wasser aufgelöst, in einem Autoklaven sterilisiert, zu Pferdeblut zugegeben wurde (Produkt von Nippon Seibutsu Zairyo), um eine Konzentration davon von 7% zu ergeben, wonach man die Mischung erstarren ließ.
Unter mikroaerophilen Bedingungen wurde Helicobacter pylori, der für 4 Tage bei 37°C in Kultur genommen worden war, in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, um eine Lebendzellenzahl von etwa 10⁸ CFU/ml zu ergeben. Die Suspension wurde sodann 100fach verdünnt und eine Portion (etwa 10 μl) der verdünnten Suspension in ein Medium zum Messen des MIC-Wertes geimpft. Das zum Messen des MIC-Wertes eingesetzte Medium hatte die gleiche Zusammensetzung wie das Medium der Vorkultur. Es wurde eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst und zweifache Reihenverdünnungen mit sterilisiertem Wasser vorgenommen. Nach dem Mischen der Lösung und des Mediums in einem Verhältnis von 1:99 wurde ein in der Petrischale erstarrtes Produkt als Medium zum Messen des MIC-Wertes eingesetzt. In ähnlicher Weise wie bei der Vorkultur eingesetzt, wurde Helicobacter pylori für 3 Tage bei 37°C unter mikroaerophilen Bedingungen in Kultur genommen. Nach Beendigung der Kultivierung wurde visuell das Wachstum der Bakterien in dem inokulierten Teil eingeschätzt. Die kleinste Konzentration einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, bei der kein bakterielles Wachstum beobachtet wurde, wurde als MIC-Wert (μg/ml) bezeichnet. Die Verbindung vom Beispiel 2 zeigte eine hervorragende antibakterielle Wirksamkeit, d.h. einen MIC-Wert kleiner als 12,5 μg/ml. FORMULIERUNGSBEISPIEL 1

Tabletten

Die Verbindung von Beispiel 2 30,0 mg

Lactose 144,0 mg

Maisstärke 25,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

200,0 mg
Unter Anwendung der vorgenannten Bestandteile wurde eine Tablette hergestellt. Die Komponenten wurden vermengt und mit Hilfe einer Tablettenpresse zur Erzeugung einer Tablette mit einem Gewicht von 200 mg verpresst. Die Tablette kann nach Erfordernis beispielsweise zur Erzeugung eines Dragees überzogen werden.
WIRKUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch duldbarer Salze davon nach der vorliegenden Erfindung zeigen eine starke Wirksamkeit der Hemmung der Magensäuresekretion, Schutzwirkung der Magenschleimhaut und eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori, und sie verfügen über hervorragende Eigenschaften als Medikamente. Die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch duldbare Salze davon sind als ein Medikament verwendbar und speziell als ein prophylaktische oder therapeutisches Medikament für ulzerative Erkrankungen, wie beispielsweise Ulcus pepticus, akutes oder chronisches Magengeschwür, Gastritis, Rückflussösopharagitis, gastroösophagialer Rückflussschwäche, Dyspepsie, gastrische Hyperacidität oder Zollinger Ellison-Syndrom usw. oder für prophylaktische oder therapeutische Medikamente bei bakteriellen Infektionen, die aus Helicobacter pylori resultieren.

Claims

Pyrrolopyridazin-Derivat mit der folgenden Formel oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon:
worin sind: R¹ eine C₂- bis C₆-Alkenyl-Gruppe, eine Halogen-C₂- bis C₆-Alkenyl-Gruppe, eine C₃- bis C₇-Cycloalkyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit einer C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppe oder einer C₃- bis C₇-Cycloalkyl-C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit C₁- bis C₆-Alkyl; R² eine C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppe; R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe, eine C₂- bis C₆-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylcarbonyloxymethyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppen, C₁- bis C₆-Alkoxy-Gruppen und Halogenatomen, einer C₁- bis C₆-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, einer Formyl-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C₁- bis C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder einer C₆- bis C₁₀-Aryloxycarbonyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppen, C₁- bis C₆-Alkoxy-Gruppen und Halogenatomen; R⁴ eine C₆- bis C₁₀-Aryl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppen, Halogen-C₁- bis C₆-Alkyl-Gruppen, C₁- bis C₆-Alkoxy-Gruppen, Halogen-C₁- bis C₆-Alkoxy-Gruppen und Halogenatomen; und A eine Imino-Gruppe, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1, worin R¹ eine C₂- bis C₄-Alkenyl-Gruppe ist, eine C₃- bis C₄-Alkenyl-Gruppe, die substituiert ist mit Fluor oder Chlor, eine C₃- bis C₆-Cycloalkyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit einer C₁- bis C₂-Alkyl-Gruppe, oder eine C₃- bis C₆-Cycloalkyl-C₁- bis C₂-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit einer C₁- bis C₂-Alkyl-Gruppe.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1, worin R¹ eine C₃- bis C₄-Alkenyl-Gruppe ist, eine 3-Cholor-2-propenyl-Gruppe, eine 3,3-Difluor-2-propenyl-Gruppe, eine 3,3-Dichlor-2-propenyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropyl-Gruppe, eine 2-Ethylcyclopropyl-Gruppe, eine Cyclobutyl-Gruppe, eine Cyclopentyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopentyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclohexyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe, eine 2-Ethylcyclopropylmethyl- Gruppe, eine Cyclobutylmethyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclobutylmethyl-Gruppe, eine Cyclopentylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclohexylmethyl-Gruppe.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder eine pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1, worin R¹ eine 2-Propenyl-Gruppe ist, eine 2-Butenyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropyl-Gruppe, eine Cyclopentyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopentyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclohexyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe, eine Cyclopentylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclohexylmethyl-Gruppe.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1, worin R¹ eine 2-Propenyl-Gruppe ist, eine 2-Butenyl-Gruppe, eine Cyclopropyl-Gruppe, eine 2-Methylcyclopropyl-Gruppe, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1, worin R¹ eine 2-Butenyl-Gruppe ist, eine Cyclopropylmethyl-Gruppe oder eine 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 6, worin R² eine C₁- bis C₄-Alkyl-Gruppe ist.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 6, worin R² eine C₁- bis C₂-Alkyl-Gruppe ist.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 6, worin R² eine Methyl-Gruppe ist.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder eine pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 9, worin R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe ist, eine C₂- bis C₆-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine Benzoyloxymethyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit einer Methyl-Gruppe, einer Methoxy-Gruppe, Fluor oder Chlor, einer C₁- bis C₄-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, einer Formyl-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C₁- bis C₄-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder einer Phenyloxycarbonyl-Gruppe, die wahlweise substituiert sein kann mit einer Methyl-Gruppe, einer Methoxy-Gruppe, Fluor oder Chlor.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 9, worin R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe ist, eine C₂- bis C₆-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine Benzoyloxymethyl-Gruppe, eine C₁- bis C₂-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C₁- bis C₂-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder eine Phenyloxycarbonyl-Gruppe.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 9, worin R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe ist, eine C₂- bis C₄-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine C₁- bis C₂-Alkoxycarbonyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe oder eine C₁- bis C₂-Alkoxycarbonyl-Gruppe.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 9, worin R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe ist, eine C₂- bis C₃-aliphatische Acyloxymethyl-Gruppe, eine Formyl-Gruppe oder eine Carboxyl-Gruppe.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 9, worin R³ eine Hydroxymethyl-Gruppe ist oder eine Acetoxymethyl-Gruppe.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 14, worin R⁴ eine Phenyl-Gruppe ist, die substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁- bis C₄-Alkyl-Gruppen, Halogen-C₁- bis C₄-Alkyl-Gruppen, C₁- bis C₄-Alkoxy-Gruppen, Halogen-C₁- bis C₄-Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor und Brom.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 14, worin R4 eine Phenyl-Gruppe ist, die substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Methyl-Gruppe, einer Trifluormethyl-Gruppe, einer Methoxy-Gruppe, einer Trifluormethoxy-Gruppe, einer Difluormethoxy-Gruppe, Fluor, Chlor und Brom.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 14, worin R⁴ eine Phenyl-Gruppe ist, die substituiert ist an der Stelle/den Stellen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stellung 2, 4 und 6 der Phenyl-Gruppe mit 1 oder 2 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 14, worin R⁴ eine Phenyl-Gruppe ist, die substituiert ist in 4-Stellung, 2,4-Stellungen oder 2,6-Stellung der Phenyl-Gruppe mit 1 oder 2 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 18, worin A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 bis 18, worin A ein Sauerstoffatom ist.
Pyrrolopyridazin-Derivat, ausgewählt aus der folgenden Gruppe, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon: 1-(2-Butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin, 7-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-(2-methylcyclopropyl-methyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin, 1-(2-Butenyl)-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin, 7-(2,4-Difluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-(2-methylcyclopropyl-methyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin, 3-Acetoxymethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-1-(2-Methylcycloproply-methyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin und 3-Acetoxymethyl-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-methyl-1-(2-methylcyclopropyl-methyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin.
Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend ein Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einer der Ansprüche 1 bis 21.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von ulzeröser Erkrankungen.
Pyrrolopyridazin-Derivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verwendung als ein Medikament.
Verwendung eines Pyrrolopyridazin-Derivats oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 21 in der Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung ulzeröser Erkrankungen.