SU1122230A3

SU1122230A3 - Способ получени производных пенициллановой кислоты или их аддитивных солей с кислотами

Info

Publication number: SU1122230A3
Application number: SU823408648A
Authority: SU
Inventors: Стефен Келлог Майкл
Original assignee: Пфайзер Инк.(Фирма)
Priority date: 1981-03-23
Filing date: 1982-03-22
Publication date: 1984-10-30
Also published as: HU186487B; FI74285B; PH18040A; GR76107B; PL235576A1; DE3261898D1; ATE11291T1; DD203723A5; IL65306A0; ES510656A0; DK126982A; PT74624A; EP0061313A2; AU527895B2; GT198274394A; PL130110B1; AU8176182A; IE820656L; NZ200068A; FI74285C

Abstract

Способ получени производных пенициллановой кислоты формулы 1 R 0 НОСИ 2 о R - В-2-амино-2-фенш1ацетамидоили В-2-амино-2-

Description

где у - атом водорода или оксигруппа;

В - азидо или защищенна амино- , группа;

М - тетрабутипаммоний, с последук цим гидрогенолизом получен-35 ного соединени и вьщелением целевого продукта l .

. ,

Взаимодействие обычно провод т в среде подход щего растворител , такого как диметилформамид, этилацетат , дихлорметан, ajseTOH или гексаметилтриамид фосфорной кислоты при температуре от О до . Гидрогенолиз обычно осуществлют над палладием на fS угле.

Цель изобретени - получение новых соединений, расшир ющих арсенал антибиотиков пенициллинового р да.

Указанна цель достигаетс основанным на известной реакции взаимодействи сложных йодметиловых эфиров 1,1-диоксидов пеницшшаровых кислот с тетрабутиламмониевыми сол ми пени- 55 циллановых кислот способом получени производных пенициллановой кислоты формулы I

О 0

,сн.

xSs/

ц:з ж:снз

о-СН23

.1

о S S. aureus, P.aeruginosa и .cloac синтез бета-лактамазы индуцировали вьфащиваннем лог-фазовой культуры в присутствии сублетальной концентрации пенициллина Q при 100, -1000 и 300 мкг/мл соответственно в течение 2,5 ч. Бета-лактамазные ингисирующие ак тивности соединени 6 и 1,1-диоксид натрий пенициллановой кислоты представлены- в табл,1. Особенно активно соединение 6 против бета-лактамазапроизвод щих штаммов Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter cloacae, гфотив которых известный ранее бета-лактамазный ингибитор и-1,1-ди оксид пенициллановой кислоты про вл л более низкий уровень активности Активность in vitro соединений п изобретеншо демонстрировалась измер нием минимальной ингибирующей конце рации (MIC) в мкг/мл соединени 6 совместно с пенициллином против бол шого числа микроорганизмов. В этих исследовани х следовали методике, р командова нной МёждунарОдньв4 сообществом по испытанию чувствительности антибиотиков, использу дл этого сердечно-мозговой экстрактньй агар (ВН) и устройство дл репродуцировани прививочного материала. В тр ках, предназначенных дл выращивани среды, в течение ночи производили i00-кратное разбавление с целью использовани полученного материала в качестве стандартного прививочного вещества- (20000-10000 клеток приблизительно в. 0,002 мл среды помещали на поверхность arapaj 20 мл ВН1 агара/чашу).Двенадцать 2-кратных разбавлений испытуемого соединени использовали в этом эксперименте при начальной концентрации испытуемо го лекарства 200 мкг/мл. При исследо вании содержимого трубок через 18 ч при единичными колони ми пренебрегали . Восприимчивость (М1С) испытуемого организма оценивали как низшую концентрацию соединени , кото ра способна давать полное ингибирование роста, что наблюдаетс невооруженным газом. Измер ли MlС данного антибиотика и соединени 6 по отдельности. Эти значени М1С затем сравнивают со значени ми М1С, полученными с использованием комбинации данного антибиотика и соединени 6. Когда антибактериаль-. 0 на мощность комбинации значительно выше мощностей индивидуальных соединений , это и рассматриваетс как основна составл нща усилени актив-ч« ности. Значени «MIC комбинаций измер ли с использованием метода Барри и Сабата. Результаты эксперим ентов иллюстрируют тот факт, что соединение 6 повышает эффективность ампициллина (табл.2). В цел х сравнени включены данные, полученные при использовании известного бета-лактамазного ингибитора и 1,1-диоксида пенициллановой кислоты. Отмечаетс расширенный спектр действи и увеличенна мощность (синергизм или усиленный синергизм) соединени 6. При использовании антибактериального соединени по изобретению на Млекопитакндих, особенно на люд х, такое соединение может примен тьс само по себе или оно может смешивать с с другими антибиотическими веществами и/или фармацевтически применимыми носител ми нпи разбавител ми. Указанный носитель или разбавитель выбирают на основе предполагаемого вида применени . Так, например, когда выбирают предпочтительньй оральный вид применени , антибактериальное предлагаемое соединение может использоватьс в форме таблеток, капсул, лепешек,порошков, сиропов, эликсиров, водных растворов и сус|пензий в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соотношение активного ингредиента и носител обычно зависит от химической природы , растворимости и стабильности активного ингредиента, а также от предполагаемой дозировки. В случае таблеток дл орального использовани обычно используемые носители включают лактозу, цитрат натри и соли фосфорной кислоты. Различные дезинтеграторы , такие как крахмал, а также смазьгоающие агенты, такие как стеарат магни , натрий лаурилсульфат и тальк, могут также использоватьс в этих таблетках . Дл орального применени в капсульной форме используемые разбавители вклйчают лактозу и высокомолекул рные полиэтиленгликоли, например полиэтиленгликоли, имеющие молекул рные веса в интервале 2000-4000. Когда водные суспензии предназначаютс дл орального использовани , активный ингредиент объедин ют с эмульгирующим и суспендируюпщм агентами. При необходимости могут добавл тьс вкусовые и/или ароматические агенты. Как укаэьшалось ранее, антибактериальные соединени по изобретению могут использоватьс дл лечени людей и дневные дозировки лишь незначительно отличаютс от дозировок, используемых в клинических услови х других пенициллийовых антибиотиков. Доза измен етс в зависимости от возраста , веса и реакции индивидуальноТо пациента, а также от природы и т жести заболевани пациента. Указанные соединени обычно используютс орально или парентерально в дозировках , лежащих в интервале 5-100 мг на кг живого веса в день, как правило несколькими отдельными дозами. В некоторых случа х бывает необходимо использовать дозы, выход щие за пределы указанных интервалов. Пример 1. 1, 1-Диоксид 6-бета .1.СО-2-азидо-2-фенилацетамидо).пеницилланоил-оксиметил (оксиметил)п ницилланат. Смесь 3,5 г натриевой соли 6-(D-2 -альфа-азидофенилацетамидо)пеницилла новой кислоты в 20 мл хлористого метилена и 20 мл воды обрабатывают дос таточным количеством 6 N сол ной кис лбты до создани рН 2,0. Постепенно добавл ют гидроокиси тетрабутиламмони (40%-ный раствор в воде) до рН 7,0. Органическую фазу отдел ют , а водный слой дополнительно экстрагируют (2x20 мл) свежим хлорис тым метиленом. Слои хлористого нети лена объедин ют, сушат над сульфатом натри и концентрируют в вакууме с образованием 4,2 г соответствующей соли тетрабутиламмони . Соль, тетрабутиламмони (1,65 г, 2,7 ммоль) и йодометиловый эфир 1,1-диоксида 6 бета-(оксиметш1)пеницшшановой кислоты (1,07 г, 2,7 ммол смешивают в 20 мл ацетона и перемешивают с целью растворени . Согласно ТСХ-анализу установлено, что реакци прошла почти за 3 мин растворени . Еще через 10 мин реакционную смесь выпаривают в вакууме до образовани пены, которую хроматографируют на си ликагеле, использу в качестве элюента смесь хлористого метилена и этилацетата (3:2) отбира 20 мл фракции. Фракции чистого продукта (ТСХ-анализ) объедин ют иконцентрируют в вакууме с образованием желаемого соединени в виде пены (1,7 г) Rf 0,12 (этилацетат:толуол, 1:1) 0,43 (хлористый метилен:этилацетат 3:2) 0,3 (хлористый метилен:этилацетат 1:1). ЯМР (CflCt,)8, ч/млн: 1,4; 1,5; 1,54, 1,61 (4S, 4хЗН); 2,3-2,6 (т, 1Н); 4,0-4,5 (т, ЗН), 4,4 (S, 2Н), 5,0 (S, 1Н), 5,4-5,8 (т, 2Н) 5,8 (широка S, 2Н), 7,05 (d, 1Н), 7,3 (S, 5Н). П р и м е р 2. 1, 1-Диоксид 6-бета-(В-2-амино-2-фенилацетамидо)п ницилланоилоксиметил-б-бета-(оксиметил )пеницилланат. Соединение предыдущего примера (1,4 г) смешивают с 30 мл хлористого метилена и 30 мл изопропилового спирта и гидрируют при давлении 50 фунт/дюйм в течение 45 мин в присутствии 1,5т 10% Pd/C. Согласно ТСХ-анализу реакци прошла на 75%. Добавл ют дополнительную порцию (1,5 г) катализатора и гидрирование продолжают в течение 45 мин. Поскольку и после этого остаютс следы исходного материала, добавл ют еще 1 г катализатора и гидрирование продолжают еще 30 мин. Катализатор регенерируют фильтрацией и промывают смесью хлористый метилен: изопропиловый спирт (1:1). Объединенный фильтрат и промывные жидкости выпаривают до образовани сухих веществ. Остаток обрабатывают эфиром и фильтруют с образованием желаемого вещества (0,83 г). ИК (нуджол) 1735-1800 см flMP(JlMCO-d) S , ч/мпн: 1,381 ,39, 1,42 и 1,5 (4S,12H); 3,6-4,35 (m, ЗН); 4,42 (S, 1H)j 4,55 (S, 1Н), 4,81 (S, 1Н); 5,1-5,26 (ш, 1Н); 5,38-i,62 (то, 2H)V 5,9 (широка S, 2Н), 7,4 (широка S, 5Н). П р и м е р. 3. 6-Бета-(В-2-амино-2-фенилацетамидо )пеницилланоилоксиметил 6-бета-(оксиметил)пеницилланат l, 1 -диоксид гидрохлорид. Сол ную кислоту (О,IN, 12,5 мл) охлаждают до 0®С и добавл ют 0,78 г соответствующего свободного осиовани из предьщущего примера. Полученную смесь перемешивают 5 мин с образованием мутного раствора, имеющего рН 1,9. Раствор осветл ют фильтрацией через

диатомовую землю с промыванием 30 мл воды. Фильтрат и промывную жидкость объедин ют и сушат на холоде с образованием желаемого соединени (0,76 г).

ИК(нуджол) 1730-1800 .

ЯМР(ДМСО-а,)5 ч/млн: 1,2-1,62 (т, 12Н); 3,5-4,3 (т, ЗН); 4,38 (S.,1H 4,5 (S, 1Н); 4,8-5,7 (т, 4Н), 5.,88 (широка S, 2H)i 6,75 (d, 2Н); 7,22 (d, 2Н); 8,5-9,1 (широка S, 2Н), 9,4 (d, Ш), 9,8-10,2 (широка S, 1Н)

Пример 4. I, l-Диоксид 6-бета- (В-2-бензилоксикарбониламино-2- (п-оксифенил)-ацетамидо)пеницш1ланоштоксиметил 6-бета-(оксиметш1)пеницилланата . 6-Бета- (В2-бензилоксикарбониламино-2- (п-оксифенил)-ацетамидо)пенициллановую кислоту (карбобензооксиамоксициллин , 5,0 г) смешивают с 75 мл хлористого метилена и 25 мл воды. Отмечаетс смолообразование рН поддерживают равным 8,5 с помощьн: 40%-ного растврра гидроокиси тетрабутиламмони } смолообразные твердые вещества раствор ютс . Хлористометиленовый слой отдел ют, водньй слой экстрагируют двум дополнительными порци ми (40 мл) хлористого метилена Метиленхлоридный органический слой и экстракты объедин ют и выпаривают с образованием соответствующей соли тетрабутиламмони (7,2 г).

Полученную таким образом соль тетрабутиламмони (3,33 г, 4,5 ммол ), смешивают с 1,1-диоксидом йодометил 6-бета-(оксиметил)пеницШ1ланата (1,25 .г, 3,1 ммоль) в 15 мл ацетона. За ходом реакции след т с помощью ТХС-анализа, который позвол ет установить, что реакци проходит почти полностью через 5 мин и что лишь следы исходного вещества остаютс через 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до образовани в зкой смолы. Остаток перенос т в 15 мл смеси этилацетат: хлористый метилен (7:3) и хроматогра фируют на 125 г силикагел с использованием той же системы в качестве элюента и след за ходом реакции с помощью ТСХ-анализа. Фракции, содержащие продукт реакции, объедин ют и выпаривают с образованием 1,8 г частично очищенного продукта. Это

вещество повторно хроматографируют с образованием очищенного желаемого соединени (1,25 г).

Rf 0,32 (7:3 этилацетат:хлористый метилен);

ЯМР(ДМСО-аб) 8 ч/млн: 1,4; 1,42; 1,48 1,58 (4S, 12Н), 3,55-4,3, (го, ЗН); 4,4 (S, 1Н), 4,59 (S, 1Н), 5,06 (S, 2Н), 5,05-5,3 (т, 2Н); 5,32-5,68 (т, 2Н), 5,95 (широка S 2Н); 6,68 (d, 2 Н), 7,2 (d, 2H)i 7,34 (S, 5Е) 7,78 (d, Ш), 8,9 (d, 1Н), 9,4 (S, Ш).

Пример5. 1,1,-Диоксид 6-бета-(В-2-амино-2-(п-оксифенил)-ацетамидо )пеницилланоилоксйметил 6 -бета-(оксиметил)пеницилланат.

Эфир соединени предьщущего примера (1,2 г) смешивают с 15 мл изопропилового спирта и 15 мл хлористого метилена и гидрируют при давлении 50 фунт/дюйм над 1,5 г 10%-ным Pd/C в течение 45 мин, при этом согласно данным ТСХ-анализаустанавливают, что реакци прошла на 50%. Добавл ют еще 1,5 г катализатора и гидрирование продолжают еще в течение 45 мин -до завершени реакции на 80% согласно данным тех. Добавл ют еще 1,5 г катализатора и через 45 мин гидрировани в реакционной смеси остаютс лишь следы исходного соединени . Катализатор отдел ют фильтрацией. В результате выпаривани фильтрата в вакууме до образовани твердого вещества и обработки эфиром получают желаемое вещество (0,42 г).

ЯMP(ДMCO-d)S Ч/МЛН: 1,38-; 1,42, 1,5 (S, 12Н); 3,5-4,25 (т, ЗН),4,38 (S, Ш); 4,52 (S, 1Н); 4,8-5,7 (та, 4Н); 5,88 (широка S, 2Н); 6,72 (d, 2Н), 7,22 (d, 2Н).

П р и м е р 6. 6-Бета-(В-2-амино-2- (п-оксифенил)ацетамидо)пеницилланоилоксйметил б-бета-(оксиметил)пеницилланат 1,1-диоксид гидрохлорид

Вещество предыдущего примера (0,38 г) превращают в гидрохлоридную соль (0,33 г).

ЯMP(ДMCO-dл) if ч/млн: 1,2-1,62 (га, 12Н), 3,5-4,3 (т, ЗН)« 4,38 (S, 1Н), 4,5 (S, 1Н); 4,8-5,6 (т, 4Н 5,88 (широка S, 2Н), 6,75 (d, 2Н), 7,22 (d, 2Н), 8,5-9,1 (широка S, 2Н 9,4 (d, Ш); 9,8-10,2 (широка S, 1Н

II112223012 Активность соединений в качестве ингибиторов не содержащих

клеток бета-лактамаз Л. 1,1-Диоксид 6-6ета-{оксиметил)пенициш1ановой кислоты

(в виде кальциевой соли).

В. 1,1-Диоксид пенициллановой кислоты (в виде натриевой соли).

Таблица

Продолжение табл.1

Пенициллин G (33 IUM)

Предварительное инкубирование

Значени Ml С смесей ампициллина и бета-лактамазных ингибиторов в соотношении 1:1

С. 1,1-Диоксид 6-бета-(океиметш1)пенициллановой

кислоты (натриева соль) Д. 1,1-Диоксид пенициллановой кислоты (натриева

соль)

Е. Ампициллин: Staph. aureus 100 0,2 NT 01А005 Staph. aureus 3,12 PS 01A400 Esch, coli 3,12 N 51A266 Citrobacter diversus 12,5 PS 70C031 Esch. coI-i-R 200 100 51A129 Ps.aerugin. 200 100 52A104 К1.рвеит, 53A079

66 16,5

77,0 52,0 1,0 11,4 66 16,5

О

О 1,0

О 26 66

Таблица 2 NT 200 200 200 25 50 12,5 -200 100

1122230

15

Proteus morgani

синергизм}

сумма эффекта

отсутствие эффекта,

антагонизм,

испытани не проводили.

16 Продолжение табл.2

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ.

или их аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что йодметиловый сложный эфир 1,1-диокси да пенициллановой кислоты формулы II ° О ^z СН₃ ~C-O-CH₂'J

II о подвергают взаимодействию с солью производного пенициллановой кислоты формулы Ill (57) Способ получения производных пенициллановой кислоты формулы I .где R - 0-2-амино-2-фенилацетамидоили 0-2-амино-2-(4-оксисоом где R' - радикал формулы в D-форме, фенил) ацетамидогруппа,

CH— CONH I где У - атом водорода или оксигруппа;

Z - азидо- или бензилоксикарбониламиногруппа;

М - тетрабутиламмоний, юлученное соединение подвергают гидрогенолизу и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли с кислотой.