PL130110B1 - Process for preparing novel derivatives of penicillanic acid - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 04 25 130110 Int. Cl.3 C07D 499/68 //AB1K 31/43 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu penicylanowego Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych pochod¬ nych kwasu penicylanowego, uzytecznych jako srodki przeciwbakteryjne, a w szczególnosci wy¬ twarzania dwuestrów 1,1-alkanodiolu 1,1-dwu¬ tlenkiem i ^-laktamem kwasu 6-/?-hydroksymety- lopenicylanowego o dzialaniu antybiotycznym.Do najbardziej znanych i powszechnie stosowa¬ nych srodków przeciwbakteryjnych naleza tak zwane antybiotyki /Maktamowe. Zwiazki te cha¬ rakteryzuja sie tym, ze zawieraja grupe zlozona z pierscienia 2-azetidiiO'nowego (/?-laktatmu) sprze¬ zonego z tiazolidyna, dwuwodoro-l,3-tiazyna lub innym podobnym ukladem pierscieniowym. Jesli grupa zawiera pierscien tiazolidyny, to zwiazek uwaza sie za nalezacy do grupy penicylin, nato¬ miast wówczas, gdy grupa zawiera pierscien dwu- wodorotiazyny, to zwiazek zalicza sie do grupy ce- falosporyn. Typowymi przykladami penicylin pow¬ szechnie stosowanych w praktyce medycznej sa benzylopenicylina (penicylina G), fenoksymetylope- nicyliina (penicylina V), ampicylina, aimoksycylina, hetacylina i karbonicylina. Typowymi przykladami znanych cefaloiaporyn sa cefalotyna, cefaloksyna i cefazolina.Pomimo jednak powszechnego stosowania i za¬ akceptowania antybiotyków /Maktamowych jako cennych srodków chemoterapeutycznych, wykazuja one pewna znaczna wade, gdyz niektóre zwiazki z tej grupy nie sa aktywne w stosunku do pew¬ nych drobnoustrojów. W wielu przypadkach taka 10 1S 20 odpornosc konkretnego drobnoustroju na dany antybiotyk /?-laktamowy wynika z faktu, ze drob¬ noustrój ten wytwarza /Maktamaze. Substancja ta jest enzymem, który rozszczepia pierscien /ff-lakta- mowy penicylin i cefalosporyn z wytworzeniem produktów pozbawionych aktywnosci przeciwbak- teryjinej. Pewne jednak substancje wykazuja zdol¬ nosc do hamowania dzialania /Maktarnaz i jesli inhibitor /Maktainazy stosuje sie w polaczeniu z penicylina lub cefalosporyna, zwieksza on lub wzmaga skutecznosc przeciwbakteryjna penicyliny lub cefalosporyny w stosunku do pewnych drobno¬ ustrojów wytwarzajacych /Maktamaze.Zwiekszenie skutecznosci przeciwbakteryjnej wy¬ stepuje, gdy aktywnosc przeciwbakteryjna polacze¬ nia substancji hamujacej dzialanie /Maktatnaay i antybiotyku /Maktamowego jest znacznie wieksza, niz suma aktywnosci przeciwbakteryjnych poszcze¬ gólnych skladników w stosunku do drobnoustrojów wytwarzajacych /?-laktamaze.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania estrów dwu-l,l-alka,nodioli 1,1-dwutlenku kwasu 6-/?-(hydroksymetylo)-penicylanowego oraz penicy¬ lin powszechnie stosowanych w praktyce klinicznej.Estry te latwo ulegaja hydrolizie in vivo z wy¬ tworzeniem penicyliny i 1,1-dwutlenku 6-/?-(hydro- ksymetylo)penicylanowego, szczególnie silnego in¬ hibitora /7-laktaniaz drobnoustrojowych, wzmagaja¬ cego skutecznosc penicyliny. 130 1103 130110 4 Dwuestry antybiotyków ^-laktamowych i sub- . stancji hamujacych 'dzialanie jff-laktamazy byly juz / przedmiotem wczesniejszych doniesien, a w szcze- / gólnosci estry \^wu-1,1-alkanodioli antybiotyków i /ff-iaktaimowych i .1,1-dwutlenku kwasu penicylano- wego_ (opis patentowy St. Zedn. Ameryki nr - 4 244 95i). Jednak zwiazki wytworzone sposobem wedlug- wynalazku wykazuja szerszy zakres ak¬ tywnosci, niz zwiazki znane uprzednio, wykazujace rup. wysoki poziom aktywnosci w stosunku do wy¬ twarzajacych /Maktamaze szczepów Pseudomonas aerugii&osa i Enterobacter cloacal, czyli drobno¬ ustrojów, wobec których poprzednie zwiazki... byly malo aktywne lub nieaktywne.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych piochodnych kwasu penieylanowego o wzorze 1, w którym R oznacza grupe. D-2-amino-2-fenyloaceta- midowa lub grupe D-2-amino-2-(4-hydroksyfenylo)- -acetamidowa, ewentualnie w postaci farmaceu- tycanie dopuszczalnych soli polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe -CH2J lub grupe czterobutyloamoniowa poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R'" ozna¬ cza forme D grupy o wzorze 4, w którym Y ozna¬ cza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, a Z oznacza grupe azydowa lub grupe benzyloksykar- bonylóaminówa, a M oznacza kation czterobutylo- amoniowy w przypadku, gdy X we wzorze 2 ozna¬ cza grupe -GH2J, lub M oznacza grupe -CH2J w przypadku, gdy X we wzorze 2 oznacza grupe czte¬ robutyloamoniowa, parzy czym reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalmiiku organicznym w tem¬ peraturze 0—80°C, otrzymany zwiazek posredni poddaje sie hydrogenolizie w temperaturze poko¬ jowej lub nizszej, pod cisnieniem 0,98 'lO5— —-6,86*105 Pa, w obecnosci katalizatora uwodornie¬ nia stanowiacego metal szlachetny i w razie po¬ trzeby, przeksztalca sie zwiazek o wzorze 1 za¬ wierajacy grupe kwasowa lub grupe zasadowa w odipowiednia, farmaceutycznie dopuszczalna sól ka¬ tionowa lub sól addycyjna z kwasem.Uwaza sie, ze okreslenie „sole farmaceutycznie dopuszczalne" obejmuje farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami.Kompozycje farmaceutycznie zwiazków przeciw- bakteryjnych o wzorze 1 nadaja sie do leczenia in¬ fekcji u ssaków. Zwiazki te mozna podawac za¬ równo pozajeliitowo jak i doustnie, lecz sa one szczególnie korzystne, gdy podawane sa droga do- usteia.- Sposób leczenia infekcji bakteryjnych u ssaków polega na podawaniu tym ssakom przeciwbakte- ryjmie skutecznej ilosci zwiazku przeciwbakteryj- nego o wzorze 1. -Przy leczeniu takim korzystne jest podawanie doustne'. Zwiazki te latwo absorbuja i ulegaja hydrolizie in vivo do antybiotyku peni¬ cylinowego i inhibitora /?-laktainazy, który nastep¬ nie silnie wzmacnia aktywnosc penicyliny w sto¬ sunku do szczególnie szerokiej grupy organizmów chorobotwórczych.Pochodne 1,1-dwutlenku kwasu 6-/?-(hydroks3r- metyiÓ)penicylatnowego, bedace zwiazkami wyjscio¬ wymi w sposobie wedlug wynalazku, okreslone sa wzorem strukturalnym 8, We wzorze 8 linia prze¬ rywana laczaca podstawnik z grupa dwupierscie- niowa oznacza, ze podstawnik znajduje sie pod plaszczyzna grupy dwupierscieniowej. Przyjmuje sie, ze podstawnik taki znajduje sie w konfigu- 1 racji a. Przeciwnie, linia gruba laczaca podstawnik z grupa dwuptierscieniowa oznacza, ze podstawnik znajduje sie nad plaszczyzna grupy. Te druga kon- fikuracje okresla sie jako konfiguracje @.Stosujac ten system oznakowania, zwiazek o wzo- 19 rze 1 okresla sie jako 6-^-podstawione pochodne 1, 1'-dwutlenku 6'-/?-(hydroksymetylo)penicylanianu * l-(penicylanoksyloksy)-alkilu o wzorze 9, w któ¬ rym pozycja 1 grupy alkilowej i pozycja 1 ukladu pierscienia jest niedwuznacznie okreslona zgodnie 15 z systemem nomenklatury, natomiast lokanty pri- mowane i nieipromowane uzywa sie w celu rozróz¬ nienia dwóch ukladów pierscieniowych.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku pewien zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje 20 soli karboksylanowej o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym X ma znaczenie podanej wyzej, R'" oznacza grupe o wzorze 4, w którym Y i Z maja znaczenie podane wyzej, a M oznacza 25 kation czterobutyloamoniowy.Reakcja miedzy zwiazkami o wzorze 3 i 2 prze¬ biega niezwykle szybko, dzieki czemu rozpad ^.-lak¬ tamów utrzymywany jest na obsolutnie minimal¬ nym poziomie. 30 Taka reakcje miedzy zwiazkiem o wzorze 3 i zwiazkiem o wzorze 2 przeprowadza sie zazwy¬ czaj przez zetkniecie reagentów w polarnym roz¬ puszczalniku organicznym w temperaturze w za¬ kresie 0°C—80°C, a korzystnie 0°C^35 C. Zwiazki o wzorach 3 i 2 laczy sie zazwyczaj w proporcjach równomolowych, choc mozna równiez stosowac nadmiar któregokolwiek z reagentów, np. nawet dziesieciokrotny. Mozna stosowac szereg róznych rozpuszczalników, choc zazwyczaj korzystne jest stosowanie rozpuszczalnika wzglednie polarnego, poniewaz wywiera to wplyw na przyspieszenie re¬ akcji. Korzystne sa równiez rozpuszczalniki nisko- wrzace, latwo do usuniecia przez odpedzanie pod obnizonym cisnieniem. Do typowych rozpuszczal¬ ników, które mozna zastosowac, nalezy aceton, N,N-dwumetyloformamid, NjN-dwumetyloacetoirnid i N-metylopirolidon. Czas reakcji zalezy od wielu czynników. Tak np. w temperaturze okolo 25°C typowe czasy reakcji wynosza od kilku minut do szeregu godzin, np. do 12—24 godzin, glównie w za¬ leznosci od rodzaju podstawników M i X. Jesli M oznacza czwartorzedowa grupe butyloamoniowa, reakcje mozna zazwyczaj prowadzic korzystnie przez krótki okres czasu (np. przez 3—30 minut).Reakcfje sledzi sti<^ dogodnie metodami standardo¬ wej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym, szczególowo zilustrowanymi ponizej.Z powyzszego opisu w sposób oczywisty wynika, ze jesli pozadany zwiazek przeciwbakteryjny o wzo¬ rze 1 zawiera grupe aminowa, to w syntezie sto¬ suje sie chroniczne grupy aminowe, albo ich pre- kursory. Korzystnie sa to , takie grupy, jak grupa azydowa lub grupa benzylcdcsykarbonyloamdnowa g5 (karbobenzoksyaminowa), które latwo ulegaja hyd-130110 6 ¦rogenolizie odpowiednik) na grupe karboksylowa, i grupe aminowa. Hydrogenolizy takie przeprowa¬ dzic mozna powszechnie znanymi sposobami, np, przez uwodornienie nad odpowiednim katalizato¬ rem, itakim jak pallad,, platyna lub rod, ewentual¬ nie na nosniku takim jak wegiel, weglan wapnio¬ wy lub tlenek glinu, w obojetnym rozpuszczalniku, w taki sposób, aby ograniczyc do minimum roz¬ klad- Reakcje prowadzi isie korzystnie w srodo¬ wisku zblizonym do obojetnego, w temperaturze otoczenia lub nizszej oraz dogodnie pod niskim lub umiarkowanym cisnieniem, np. od 0,981— —6,865-102 kPa. Proces mozna równiez prowadzac pod wyzszymi cisnieniami, np. do 6,865-103 kPa, jednak nie jest to korzystne. „Rozpuszczalnik obo¬ jetny" oznacza rozpuszczalnik, który ograniczenie rozpuszcza materialy wyjsciowe i nie reaguje w sposób znaczny z materialami wyjsciowymi, pro¬ duktem lub produktami i reagentem lub reagen¬ tami (w tym przypadku z wodorem i katalizato¬ rem). Do korzystnych rozpuszczalników w reakcji hydrogenolizy naleza równiez te, które sa lotne oraz w których rozpoczyna sie takze produkt, tak, ze mozna go wydzielic przez proste odparowanie pod obnizonym cisnieniem (lub przez suszenie sublima¬ cyjne, zaleznie od wyboru metody) przesaczu po oddzieleniu katalizatora. Korzystnym katalizatorem hydrogenolizy prowadzonej sposobem wedlug wyna¬ lazku jest pallad na weglu. Optymalne warunki, to znaczy czas, stezenie i sklad katalizatora hydroge¬ nolizy jakiegokolwiek zwiazku wytwarzanego spo¬ sobem wedlug wynalazku latwo okresla sie sledzac przebieg reakcji za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej, wykorzystujac metody szczególowe opisane w konkretnych -przykladach.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 sa powszechnie znane w dziedzinie penicylin w formie wolnych kwasów lub róznych soli z metalami. Korzystne sole, to znaczy czwartorzedowe sole amoniowe, zwiazków o wzorze 3 latwo otrzymuje sie przez reakcje równowaznika molowego odpowiedniego czwartorzedowego wodorotlenku amoniowego z for¬ ma wolnego kwasu zwiazku o wzorze 3 w ukladzie dwufazowym wodno-organicznym. Sól czwartorze¬ dowa wydziela sie przez zwykle odparowanie war¬ stwy organicznej, w zwiazku z czym korzystne sa rozpuszczalniki niskowrzace, takie jak chlorek me¬ tylenu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie do¬ godnie z kwasiu 6,6-dwubromopenicylanowego zgod¬ nie z metoda opisana w konkretnych przykladach ponizej, z zastosowaniem pólproduktów o wzorach 5, 6 i 7.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, okreslonego wzorem 9 polega, jak wspomniano, na reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza grupe czterobutyloamoniowa ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X oznacza grupe -CH2J. Podstawniki R'", M i X w tych wzorach maja znaczenie podane uprzednio, w warunkach okreslonych powyzej dla reakcji odwrotnej. W tym przypadku, jesli X oznacza grupe -CH2J, to wyj¬ sciowe estry o wzorze 3 wytwarza sie przez reakcje odpowiedniej soli metalu ze zwiazkiem o wzorze JCHaX', w którym X' ozsnacza atom chloru, bromu lub jodu. Reagenty takie, jesli nie sa Jnaine, wy¬ twarza sie sposobe: i opisanym przez Emewsa 4 in¬ nych, J. Am. Chem. Toc, -75, 2237 (1953). Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 wytwarza sie przez hydEO- 5 genolize 1,1-dwutlenku e-^-(hydroksyimetylo)peni- cylanianu benzylowego, który z kolei otrzymuje sie z 6,6-dwubrQmopenicylainiianu sposobem opisanym w przykladach I—III.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i« z kwasami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku równiez otrzymuje sie standar¬ dowymi metodami. Tak np. równowaznik kwasu laczy sie z amina w rozpuszczalniku organicznym lub uwodnionym. Sól wydziela sie przez zatezenie 15 i/lub dodanie substancji nie bedacej rozpuszczalni¬ kiem. W razie potrzeby, sól mozna wydzielic w na¬ sadzie bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej bez wyodrebniania wolnej aminy. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami naleza 20 miedzy innymi, ale nie wylacznie, sole z kwasami solnym, kwasem siarkowym, kwasem azotowym, kwasem fosforowym, kwasem cytrynowym, kwa¬ sem maleinowym, kwasem bursztynowym, kwasem p-toluenosulfonowym kwasem metanosulfonowym. 25 Zwiazki dwuestirowe o wzorze 1 wykorzystywane sa jako systemowe srodki przeciwbakteryjne o szczególnie szerokim zakresie dzialania. Zwiazki te sa uzyteczne klinicznie w leczeniu infekcji u ssa¬ ków wywolanym przez którakolwiek z wielu wraz- 30 liwych na nde bakterii. TJzyteczraosc systemowa tych zwiazków wynika z faktu, ie ulegaja ona in vivo hydrolizie do rauieazaniiny antybiotyku peni¬ cylinowego oraz silnego inhibitora /^-laktamuzy, czyli 1,1-dwutlenku kwasu 6-/?-(hydrotoyroetylo)- 35 penicylanowego o wzorze 8.Rzeczywista przydatnosc kliniczna zwiazkjów dwuestrowych w zwalczaniu konkretnych bakterii chorobotwórczych uwidacznia aie w pomiarach in vitro aktywnosci zwiazku o wzorze 9 w sto- ^ suniku do bakteryjnych /7-laktamaz, a takze w po¬ miarach minimalnych stezen hamujacych polaczen 1 : 1 penicyliny z inhibitorem /?-lafctamazy o wzo¬ rze 8. Szczególowy opis tych prób oraz typowe wy¬ niki znajduja -sie ponizej. 45 zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku ocenia sie in vitro na podstawie zdolnosci zwiazku o wzorze 10 do hamowania hydrolizy pewnych antybiotyków ^-laktamowych przez enzymy ^-lak- tamazowe. Hydrolize ampicyliny ri penicyliny G M badano metoda mikrojodometryczna Novick'a [Biochem. J. 83, 236 (1962)], w roztworze 0,5 molo¬ wym fosforanu potasowego przy wartosci pH 6,5, w temperaturze 37°C. Reakcje micjawano przez dodanie ^-laktamazy nie zawierajacej komóirek, ig z wyjatkiem doswiadczen z inkubacja wstepna, w których inhibitor i enzym inkiibowano razem w mieszaninie pomiarowej przed zainicjowaniem reakcji przez dodanie substratu. W przypadku pozbawionych komórek ekstraktów -Staphylocoocus 60 aureus, Escherichia coli, jK^ebsiella -jummondc i Pseudomona z aureginosa substratem byla ampi¬ cylina o stezeniu 33 /m*tfi ,<13 /jg/ml). Tjpcrwe ak¬ tywnosci wlasciwe preparatów ^-laktemazDwych wynosily odpowiadano 6 019, 88 970, 260 i 76 os ^moli/godzine na mg bialka. Penicylina G (33 mmole)7 130 110 8 1 | 2 | 3 | 4 | Pseudo- monas aurugi- nosa C2A101 Entero- bacter cloacae Penicyli¬ na G (33 ^mole) Ampicy¬ lina (33 /jmole) Penicyli¬ na G (33 //mole) A 66 16,5 1,0 B 66 B 66 16,5 A 66 16,3 1,0 B 66 16,5 1,0 66a 98,8 93,4 21,7 0 | 27,5 5,0 77,0 52,0 11,4 0 0 0 26 a) Inkubacja wstepna (patrz tekst) Aktywnosc im vitro zwiazków wytwarzanych spo^ sobem wedlug wynalazku mozna zademonstrowac przez pomiar minimalnych stezen hamujacych 25 (MIC) w ^g/ml zwiazku o wzorze 8 w polaczeniu z penicylina w stosunku do szeregu bakterii. W pro¬ cedurze zgodnej z jedna z metod zalecanych przez International Collaborative Study on Antibiotic Seinsdtivity Testing [Eriscson i Sherria, eta Phato- 30 logica et Mierobiologia Seandinay, Supp. 217, sekcja A i B 64—68 (1971)] wykorzystuje sie infuzyjny agar mózgowo-sercowy (BH) oraz urzadzenie do replikacji szczepionek. Zawartosc probówek po ho¬ dowaniu przez noc rozciencza sie stukrotnie uzy- 35 skujac szczepionke standardowa (20 000—10 000 ko¬ mórek w okolo 0,002 ml umieszcza sde na powierz¬ chni agaru; 20 ml agaru BHI na kazdej szalce).Wykorzystuje sde 12 dwukrotnych rozedenczen ba¬ danego zwiazku, przy czym stezenie wyjsciowe ba- 40 danego leku wynosi 200 ^g/ml.Przy przegladaniu probówek po 18 godzinach w temperaturze 37°C pojedyncze kolonie rozwija sde.Za wrazliwosc (MIC) badanego organizmu przyj¬ muje sie najnizsze stezenie zwiazku powodujace 45 calkowite zahamowanie wzrostu, ocieniane golym okiem. Sposób w jaki zwiazki o wzorze 8 zwieksza¬ ja skutecznosc antybiotyku /?-laktamowego mozna ocenic przez porównanie z doswiadczenia, w któ¬ rych oznacza sie MIC dla samego danego antybio- 53 tyku oraz dla samego zwiazku o wzorze 8. Takie wielkosci MIC porównuje sie nastepnie z wiel¬ kosciami MIC otrzymanymi przy zastosowaniu kombinacji danego antybiotyku i zwiazku o wzo¬ rze 8. Jesli dzialanie pirzeciwbakteryjne takiej kom- 55 binacji jest ^znacznie silniejsze od przewidywanego na podstawie 'dzialania poszczególnych skladników, uwaza sie, ze nastapilo wzmocnienie aktywnosci.Wielkosci MIC dla kombinacji mierzy sie metoda opisana przez Barry'ego i Sabatha w „Manual of c-3 Cliinical Microbiology", wydanym przez Lanetfa, Spauldinga i Truanta, wydanie 2, 1974, American Society of Microbiology. byla substratem stosowanym wraz z /Maktamaza Enterobacter cloacae, który wykazywala typowa aktywnosc wlasciwa 10 080 ^moli/godzine na mg bialka.Ekstrakty pozbawione komórek przygotowywano przez obróbke dzwiekami (stosujac trzy 30-sekun¬ dowe serie impulsów, z wyjatkiem S. aureus, które niszczono w prasie francuskiej kultur wyhodowa¬ nych na infuzji mózgowo-sercowej w obrotowej wytrzasarce inkubacyjinej. W przypadku szczepów S. aureus, P. aeiruginosa i E. cloacae wywolano od nowa synteze . /?-laktarnazy przez prowadzenie wzrostu fazy hodowli nie poddanej obróbce w obecnosci penicyliny G o stezeniu mniejszym od usmiercajacego, wynoszacym odpowiednio 100, 1000 "i 300 fig/ml, przez 2,5 godziny.Aktywnosci zwiazku o wzorze 8 i soli sodowej 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego w hamowa¬ niu /Maktaimazy zestawiono w tabeli 1. Szczególnie godna podkreslenia jest aktywnosc zwiazku (A) w stosunku do szczepów Pseudomonas seruginosa i Enterbacter cloacae wytwarzajac /?-laktamaze, . w przypadku których znany inhibitor B-laktamazy, 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego wykazywal co najwyzej nieznaczna aktywnosc.T a b e 1 a 1 . Aktywnosci zwiazków jako inhibitorów /Maktamaz nde zawierajacych komórek A. 1,1-dwutlenek kwasu 6-/?-(hydroksymetylo)peni- cylanowego w formie soli wapniowej) B. 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego (jak sól sodowa) Zródlo ^-lakta- mazy 1 Staphylo- - COCCUS 1 aureus 01A490 Escherichia coli 51A129 Klebsiella pneumo- niae 53A129 Antybiotyk (stezenie) 2 Ampicy¬ lina (33 /rniole) Ampicy¬ lina (33 //mole) Ampicy¬ lina (33 /onole) 1 ¦ i. i.i.. m . i.mmJ Inhibitor A/B (stezenie) 3 A 66 //M 16,5 1,0 B 66 16,5 1,0 A 66 16,5 1,0 0,67 B 66 16,5 1,0 A 66 16,5 1,0 E 66 16,5 °/o zahamo¬ wania hyd¬ rolizy (/?-lakta- mazy) 4 1 98,3 78,8 39,3 1 100 95 0 100 100 95,7 92,1 100 100 97,0 100 100 81,2 100 100 Wyniki doswiadczen wskazujace, ze zwiazki o wzorze 8 wzmacniaja skutecznosc ampicyliny, podano Klebsiella pneumo- niae 53A129 Ampicy¬ lina (33 /onole) 100 100 C5130110 9 10 w tabeli1 2, W celach -porównawczych ¦ zamieszczono obserwowac mozna zwiekszony zakres i skutecz- równiez wyniki dla znanego inhibitora /Makta- nosc dzialania (synertizm lub synergizm zdecydo- mazy, 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego. Za- wany) zwiazku o wzo:r,e 8.Tabela 2 Wielkosci MIC dla mieszanin 1 : 1 ampicyliny i inhibitorów /Maktaniazy (zwiazki C, D i E) C. 1,1 -dwutlenek kwasu 6-/Mhydroksymetylo)perucylanowego (sól sodowa) D. 1,1-dwutlenek kwasu penicylaraowego (sólsodowa), - i E. Ampicylina Drobnoustrój Staphylococeuc aureus 01A005 1 Staphylococeuc aureus 01A400 1 Escherichia coli 51A266 1 Citrobacter diversus 700031 Escherichia coli-R 51A129 Pseudomonas auruginosa 52A104 Klebsialla pneumomiae 53A079 1 Proteus morgani 57O001 Serratia Marcescens 63A0S5 Enterbacter cloacae | Wielkosc MIC Zwiazek B 1O0 200 25 200 2(W) 200 ¦ 50 200 | 200 1O0 Zwiazki D i E w stos. 1 : 1 <0,2 3,12 3,12 12,5 100 100 12,5 12,3 6,25 25 Reakcja na zwiazek D NT PS N PS NT S PS PS s | Wielkosc MI€ Zwiazek C ?0j0 £00 50 200 50 3eo 50 200 200 100 Zwiazki C i E w stos. 1:1 0,39 3,12 3,12 25 12,5 W 6,25 1,56 6,25 ' 125 \ Reakcja na ' zwiazek C AT P§ -N | PS s s j PS PS PS P$ NT = torak próby Przy stosowaniu zwiazku wytwarzanego sposo¬ bem wedlug wynalazku jako srodka przeciwbakte - ryjm&go u ssaków, a uwlaszcza u ludzi, moze byc on podawany sarn lub -po wymieszaniu z innymi sutetancjaimi aratybiotycznymi i/lub farmaceutycz¬ nie dopuszczalnymi nosnikami lub rozciienczalnika- 'rni. Taki nosnik lub rozcienczalnik wybiera sie biorac pod uwage przewidywany sposób podawania.Tak np. biorac pod uwage korzystny doustny spo¬ sób podawania zwiazek przeciwbakteryjiny wytwa¬ rzany»sposobeim wedlug wynalazku stosowac mozna w formie tabletek, kapsulek, pastylek, oplatków, proszków, syropów, eliksirów, zawiesin lub roztwo¬ rów wodnych itp., zgodnie ze znana praktyka far¬ maceutyczna. Proporcje skladnika aktywnego i nos¬ nika zalezec beda oczywiscie od budowy chemicz¬ nej, rozpuszczalnosci i stabilnosci aktywnego sklad¬ nika, a takze od porzewidywanej dawki.W przypadku tabletek do podawania doustnego do .powszechnie stosowanych nosników nalezy lak¬ toza, cytrynian sodowy i sole kwasu fosforowego.W tabletkach.-stosowanie sa rózne srodki rozdziela¬ jace, takie jak skrobia, ©raz srodki smarujace takie, jak stearynian magnezowy, laurylosiarczyan sodo¬ wy i talk. Przy podawaniu doustnym w formie Jsapsulek 'Odpowiednim rozcienczalnikiem jest lak- dzialanie addytywne, N = l)rak, AT - antagonizm, 40 50 55 60 65 toza i poliglikoJl etylenowy o wysokim cie^rze czasteczkowym, np. pcliglikol etylenowy o jCtiezarze czasteczkowym od 2flQQ do 4000. Jesli do p<^iwania doustnego niezbedne sa zawiesiny wodne, sldadn|k aktywny laczy sie ze srodkami emulgujacymi i dys¬ pergujacymi. W razie potrzeby ^o^awac rno£na pewne srodki slodzace i/lub zapachowe.Jak zaznaczono powyzej, zwiaaki antybiotyczne .wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wyko¬ rzystywane sa w leczeniu ludzi i stosowane dzienne dawki nie róznia sie ^nacanie od dawek innych sto¬ sowanych w medycynie antybiotyków penicylino¬ wych. Lekarz przepisujacy lekarstwo ostatecznie usjtala odpowiednia dawke, dla danego pacjenta.Uwaza sie, ze bedzie sie ona zmieniac w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji danego pacjenta, a takze pd charakteru choroby i surowosci jej objawów. &wiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie zazwyczaj doustnie i pozajelitowo w , dawkach w zakresie od okolo 5 do okoló 100 mg na Jcg wagi ciala na dzien, zazwyczaj w dawkach po¬ dzielonych. W pewnych przypadkach moze okazac sie konieczne stosowanie tdawek o wielkosci poza podanym zakresem.Sposób wedlug wymalazku "ilustruja nastepujace przyklady.130 11 Przyklad I. 6,6-dwubromopenicylainian chlo- rometylowy. 25 g kwasu 6,6-dwubroimopenicylano- wego [Clayton, J. Chein. Soc. C, 2133 (1969)] pola¬ czono ze 100 ml chlorku metylenu i 25 ml wody, po czym pH doprowadzono w ciagu 15 minut do 8,0 za pomoca 40% wodorotlenku czterobutyloamo- niewego. Warstwe chlorku metylenu oddzielono, a warstwa wodna ekstrahowano trzykrotnie porcja¬ mi po 3,5 ml chlorku metylenu. Warstwy chlorku metylenu polaczono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesaczono i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 39,0 g 6,6-dwu- bromopenicylanianu czteroibutyloamoniowego w postaci oleju o duzej lepkosci. Sól polaczono ze 125 ml chlorojodometanu i mieszanine mieszano przez 16 godzin, zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc poddano chromatografii na 1 kg zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine toluen : octan etylu 19 : 1 i sledzac pro¬ ces metoda chromatografii cienkowarstwowej (TLC) [Rf 0,75 (heksan : octan etylu 1:1)]. Frakcje czys¬ tego produktu polaczono, odparowano do sucha, po czym pozostalosc rekrystalizowano z eteru naf¬ towego uzyskujac tytulowy zwiazek w dwóch por¬ cjach, i4,l g i 1,2 g iH-NMR (CDC13) d (ppm) 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H) 5,82 (s, 1H); temperatura topnienia 105—106°C.Przyklad II. 6-a-bromo-6-/?-(hydroksymety- lo)penicylinian chlorometylu i 6-/?4romo-6-a-(hyd- roksymetylo)-peniicylinian chlorometylu. 14,1 g ty¬ tulowego zwiazku z poprzedniego przykladu pola¬ czono ze 175 ml suchego czterowodorofuranu i schlodzono do temperatury —78°C. W ciagu 10 minut wkroplono 12,8 ml 2,7 molowego roztworu chlorku III-rzed,-butylomagnezowego w czterowo- diorofuiranie utrzymujac temperature ponizej —65°C.Mieszanine reakcyjna mieszano jeszcze przez 30 mi¬ nut w temperaturze —78°C. 45 g suchego parafor- maldehydu ogrzanego do temperatury 150°C w atmosferze azotu na lazni olejowej wprowadzono jako formaldehyd w powolnym strumieniu azotu do mieszaniny reakcyjnej w ciagu 4 godzin.Io zimnej mieszaniny reakcyjnej dodano 5 ml kwasu octowego. Mieszanine ogrzano do tempera¬ tury pokojowej, zatezono pod obnizonym cisnie¬ niem zdyspergowano w octanie etylu i przemyto kolejno 200 ml In kwasu solnego, dwukrotnie .porcjami po 100 ml wody i 100 ml nasyconej solan¬ ki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i zatezono uzyskujac olej. Olej ten poddano chroniatografii na 600 g zelu kirzemionkowego sto¬ sujac jako eluent mieszanine toluen: octan etylu 9:1, a nastepnie toluen : octan etylu 4:1 sledzac proces metoda TLG* Tytulowe zwiazki otrzymano w stosunku zwiazek ^-hydroksymetylowy: zwia¬ zek a-hydroksymetylowy okolo 1 : 5 w formie oleju w ilosci 5,2 g. Rf 0,12 i 0,18 (4:1 toluen : octan etylu. iN-NMR (CDC13) d (ppm) 1,58 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,4^-2,85 (m, 1H), 4,13 (szeroki s, 2H), 4,54 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,75 (dd, 2H).Przyklad III. 6-^-(hydroksymetylo)penicyla- nian chlorometylu. 4,5 g (12,5 milimoli) mieszaniny tytulowych produktów z poprzedniego przykladu polaczono z 75 ml benzenu i 3,48 ml (13,1 milimola) wodorku trójbutylocyny, a nastepnie ogrzano1 do 110 12 wrzeia. Analiza TLC wykazala, ze reakcja prze¬ biegla co konca w ciagu 2 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna schlodzono i zatezono pod obnizonym cis¬ nieniem uzyskujac olej o duzej lepkosci, przecho- 5 dzacy w zywice przy ucieraniu z heksanem. Zy¬ wice poddano chromatografii na 200 g zelu krze- miomkowago stosujac jako eluent mieszanine 1 : 1 toluen : octan etylu i zbierajac frakcje po 25 ml.Frakcje czystego produktu, 19—32 polaczono i od- 10 parowano uzyskujac tytulowy zwiazek w postaci oleju o duzej lepkosci w ilosci 2,8 g. IR (nujol) 1775 cm-i. iH-NMR (CDCI3) 8 (ppm) 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,18—2,42 (m, 1H), 3,78^4,12 (m, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,74 (dd, 2H). Rf 0,34 (1 : 1 15 toluen : octan etylu).Przyklad IV. 1,1-dwutlenek 6-/?-(hydroksy- metylo)penicylanianu chlorometylu. 2,8 g tytulowe¬ go produktu z poprzedniego przykladu polaczono z 50 ml octanu etylu i schlodzono do temperatury 20 0°C. Dodano 2,24 g kwasu m-chloroniadbenzoeso- wego. Po 15 minutach mieszanine reakcyjna pod¬ dano analizie TLC, stwierdzajac calkowita prze¬ miane do 1-tlenku [Rf 0,09 (1:1 toluen: octan etylu]. Dodano jeszcze dodatkowa porcje 2,24 g 25 kwasu m-chloronadbenzoesowego i mieszanine mie¬ szano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej.Analiza TLC wykazala, ze nastapila wówczas cal¬ kowita przemiana do dwutlenku. Dodano 50 ml wody do mieszaniny reakcyjnej i nadmiar nadtlen- M ków rozlozono za pomoca wodorosiarczanu sodo¬ wego. pH doprowadzono do 7,5 i warstwe orga¬ niczna oddzielono, przemyto kolejno porcjami po 25 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego-, wody i solanki, wysuszono nad bezwodnym 35 siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono uzy¬ skujac tytluowy produkt w formie zywicy, w ilosci 2,6 g. (nujol) 1780 cnrt *H-NMR (CDC13) <5 (ppm) 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,8—3,15 (szeroki s, 1H), 4,2 (szeroki s, 2H), 4,08^4,5 (m, 1H), 4,5 (s, 1H), 40 4,68^£,83 (m, 1H), 5,8 (dd, 2H).Przyklad V. 1,1-dwutlenek 6-/?-(hydroksyme- tylo)penicylanianu jodonietylu. 2,4 g tytulowego produktu z poprzedniego przykladu polaczono z 30 ml acetonu i 5,77 g jodku sodowego, po czym 6 mieszano przez 16 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac oleisty staly osad, który rozdzielono pomiedzy 75 ml octanu etylu i 50 ml wody. Octan etylu oddzielono, przemyto kolejno dwoma porcjami po 25 ml wody 53 i jedna porcje 25 ml solanki, wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym, przesaczono i wy¬ suszono pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc pod¬ dano chromatografii na 200 g zelu krzemionkowe¬ go, stosujac jako eluent mieszanine 7 :3 octan ety- 55 lu : chlorek metylenu i zbierajac frakcje po 20 ml.Frakcje 14—25 zawierajace czysty produkt pola¬ czono i odparowano uzyskujac 2,4 g, produktu w postaci lepiacej sie pianki. IR (nujol) 1780 cm-1.Rf 0,64 (7 :3 octan etylu: chlorek metylenu). 60 *H-NMR (CDCI3) S (ppm) 1,48 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8—3,15 (szeroki s, 1H), 4,2 (szeroki s, 2H), 4,1—4,42 (m, 1H), 4,68^,8 (m, 1H), 5,94 (dd, 2H).Przyklad VI. l^-dwutlenek 6'-/?-(hydroksy- metylo)-penicylandanu 6-/?-(D-2-azydo-2-fenyloace- 65 tamido)penicylanodloksymetylu. Mieszanine 3,5 £13 soli sodowej kwasu 6-(D-2-aHazydofenyloacetami- do)penicylainowego w 20 ml chlorku metylenu i 20 ml wody poddano dzialaniu taikiej ilosci 6n 'kwasu solnego, aby uzyskac pH 2,0. Stopniowo do¬ dano 40% roztwór wodny wodorotlenku czterobu- tyloamonliowego do uzyskania pH 7,0. Faze orga¬ niczna oddzielono, a warstwe wodna dalej ekstra¬ howano dwukrotnie swiezymi porcjami po 20 ml chlorku metylenu. Warstwy chlorku metylenu po¬ laczono, wysuszono nad siarczanem sodowym i za- tezono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 4,2 g odpowiedniej soli czterobutyloamondowej. 1,65 g (2,7 milimola) soli czterobutyloamordowej i 1,07 g (2,7 milimola) estru jodometylowego z poprzedniego przykladu polaczono w 20 ml acetonu i mieszano do rozpuszczenia.Analiza TLC (1 : 1 octan etylu : toluen) wykazala, ze reakcja zaisizla prawie calkowicie w ciagu 3 mi¬ nut po rozpuszczeniu. Fo dodatkowych 10 minutach mieszanine reakcyjna odparowano pod obnazonym cisnieniem uzyskujac pianke, która poddano chro¬ matografii na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine 3 : 2 chlorek metylenu : octan ety¬ lu i zbierajac frakcje po 20 rnl. Frakcje zawiera¬ jace czysty produkt (na podstawie analizy TLC) polaczono i zatezono pod obnizonym cisnieniem uzysukjac 1,7 g tytulowego produktu w postaci pianki. R 0,12 (1 : 1 octan etylu : toluen), 0,43 (3 : 2 chlorek metylenu : octan etylu), 0,5 (1:1 chlo¬ rek metylenu: octan etylu). iH-NMR (CDC13) d (ppm) 1,4, 1,5, 1,54, 1,61 (4s, 4X3H), 2,3—2,6 (m, 1H), 4,0—4,5 (m, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,0 (s, 1H), 5,4— —5,8 (m, 2H), 5,8 (szeroki s, 2H), 7,05 (d 1H), 7,3 (s, 5H).Przyklad VII. r,l'-dwutlenek 6'-/?-(hydroksy- metylo)penicylanianu 6-^-(D-2-a'mino-2-fenyloace- tamido)pemcylanoiloksymetylu. 1,4 g tytulowego zwiazku z poprzedniego przykladu polaczono z 30 ml chlorku metylenu i 30 ml alkoholu izopropy¬ lowego i uwodorniono pod cisnieniem 3,5 atm przez 45 minut wobec 1,5 g 10% palladu na weglu.Analiza TLC wykazala, ze reakcja przebiegla w 75%. Wprowadzono dodatkowa porcje 1,5 ka¬ talizatora i uwadarnianie kontynuowano przez 45 minut. Poniewaz pozostaly slady substancji wyjsciowej, dodano jeszcze 1 g katalizatora i pro¬ wadzono uwodornienie przez dodatkowe 30 mi¬ nut. Katalizator usunieto przez odfiltrowanie, prze¬ mywajac go mieszanina 1 : 1 chlorek metylenu : al¬ kohol izopropylowy. Przesacz i popluczyny pola¬ czono i odparowano uzyskujac staly produkt, który ucierano z eterem i przesaczono otrzymujac tytu¬ lowy zwiazek w ilosci 0,83 g. IR (nujol) 1735— —1800 cm"1. iH-NMR (DMSO-d6) d (ppm) 1,38, 1,39, 1,42 i 1,5 (4s, 12H), 3,6^1,35 (m, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 5,1—5,26 (m, 1H), 5,38— —5,62 (m, 2H), 5,9 (szeroki s, 2H), 7,4 (szeroki s, 5K).Przyklad VIII. Chlorowodorek r,r-diwutlen- ku 6'-/?-(hydroksymetylo)penicylanianu 6-/?-(D-2- -amino - 2-fenyloacetamido)-penicylanoilaksymetylu. 12,5 ml 0,1 n kwasu solnego schlodzono do tempe¬ ratury 0°C i dodano 0,78 g odpowiedniej wolnej zasady z poprzedniego przykladu. Mieszanine mie¬ szano przez 5 minut uzyskujac metny roztwór c* pH 1,9. Roztwór ten wyklarowano przez filtracje 0110 14 poprzez warstwe ziemi okrzemkowej, przeplukujac ja 30 ml wody. Przesacz i popluczyny polaczono i suszono sublimac.y j1. :e uzyskujac tytulowy pro¬ dukt w ilosci 0,76 g. :~l (niujol) 1730—1800 cm^1 5 iH-NMR (DMSO-de) S (ppm) 1/—1,62 (m, 12H), 3,5—4,3 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,8—5,7 (m, 4H), 5,88 (szeroki s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 8,5—9,1 (szeroki s, 2H), 9,4 (d, 1H), 9,8—10,2 (sizeroki s 1H). 10 Przyklad IX. l',r-dwutlenek 6'-/?-(hydroksy- metylo)-penicylanianu 6-/?- [D-2-benzyloksykairbony- loamino -2-(p-hydroksyfenylo)acetamido]penicylano- iloksymetylu. 5,0 g kwasu 6-/?-[D-2-benzyloksykar- bonyloaniino - 2-(p - hydroksyfenylo)acetarnido]peni- 15 cylanowego („karbobenzoksyamoksycyliny") pola¬ czono z 75 ml chlorku metylenu i 25 ml wody.Zaobserwowano powstawanie gumowatego osadu. pH doprowadzono do 8,5 za pomoca 40% wodoro¬ tlenku czterobutyloamoniowego, co spowodowalo 20 rozpuszczenie gumowatego osadu. Warstwe chlorku metylenu oddzielono, a warstwe wodna ekstraho¬ wano dwoma dodatkowymi porcjnmi chlorku me¬ tylenu, po 40 ml. Warstwe organiczna chlorku me¬ tylenu i ekstrakty polaczono i odparowano uzysku- 25 jac odpowiednia sól czterobutyloamoniawa w ilosci 7,2 g. 3,33 g (4,5 milimola) otrzymanej w ten spo¬ sób soli czteiroibutyloamoniowej polaczono z 1,1- -dwutlenkiem 6-fi-(hydroksymetylo)penicylanianu jodometylu w ilosci 1,25 g (3,1 milimola) w 15 ml n acetonu.Reakcje sledzono za pomoca TLC, stwierdzajac, ze przebiegla zasadniczo do konca po 5 minutach, natomiast po 30 minutach nie mozna bylo wykryc wiekszych, niz sladowe, ilosci substancji wyjscio- 35 wej. Mieszanine reakcyjna zatezono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac zywice o duzej lepkosci. Po¬ zostalosc ta zdyspergowano w 15 rnl mieszaniny 7 : 3 octan etylu : chlorek metylenu i poddano chro¬ matografii na 125 g zelu krzemionkowego, stosujac 40 ten sam rozpuszczalnik jako eluent i w analizie TLC. Frakcje zawierajace produkt polaczono i odr parowano uzyskujac 1,8 g czesciowo oczyszczonego produktu, który ponownie poddano chromatografii uzyskujac 1,25 g oczyszczonego tytulowego pro- 45 duktu. Rf 0,32 (7 : 3 octan etylu : chlorek mety¬ lenu). iH-NMR (DMSO-d^) d (ppm) 1,4, 1,42, 1,48, 1,58 (4s, 12H), 3,55--l,3 (m, 3H), 4,4 (s, II©, 4,5# (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,05—5,3 (m, 2H), 5,32—5,68 (m, 2H), 5,95 (szeroki s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), R 7,34 (s, 5H), 7,78 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,4 (s, 1H).Przyklad X. l',l'-dwutlenek 6'-/?-(hydroksy- metylo)-penicylanianu 6-fi-[D-2-amino-2-(p-hydro- ksyfenylo)acetamidoi]penicylanoiloksymetylu. 1,2 g tytulowego estru z poprzedniego przykladu polar 55 czono z 15 ml alkoholu izopropylowego i 15 ml chlorku metylenu i uwadarniano pod cisnieniem 3,5 atm. wobec 1,5 g 10% palladu na weglu przez 45 minut. Metoda TLC stwierdzono, ze reakcja zaszla w okolo 50%. Po dodaniu 1,5 g katalizatora 60 i kontynuacji uwadarniania przez 45 minut stwier^ dzono metoda TLC, ze stopien przereagowania wy¬ nosi 80%. Po dodaniu trzeciej porcji 1,5 g kataliza¬ tora i uwadarniania przez 45 minut pozostalo nie wiecej, niz sladowa ilosc substancji wyjsciowej. m Katalizator usunieto przez filtracje. Po odparowaniu15 130 110 16 przesaczu pod obnizonym cisnieniem "i ucieraniu pozostalosci z eterem uzyskano 0,42 g produktu tytulowego. *H-NMR (DMSo-d6) 8 (ppm) 1,30, 1,42, 1,5 (s, 12H), 3,5-^,25 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,8—5,7 (m, 4H), 5,88 (szeroki s, 2H), 6,72 5 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).Przyklad XI. Chlorowodorek r,r-dwutlenku 6'-/?- (hydroksymetylo)penicylanianu 6-/?-[D-2-ami- no-2 -(p - hydroksyfenylo) - acetamico]penicylanoilQ- ksymetylu. Sposobem wedlug przykladu VIII tytu- io lowy produkt z poprzedniego przykladu w ilosci 0,33 g przeksztalconego w 0,33 g tytulowego chlo¬ rowodorku. iH-NMR (DMSO-d6) S (ppm) 1,2—1,62 (m, 12H), 3,5—4,3 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,8—5,7 (m 4H), 5,88 (szeroki s, 2H), 6,75 (d, 2K), i5 7,22 (d, 2H), 8,5—9,1 (szeroki s, 2H), 9,4 (d, 1H), 9,8—10,2 (szeroki s, 1H) PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa- 2o su penicylanowego o wzorze 1, w którym R oznacza grupe D-2-amino-2-fenyloacetamidowa lub grupe D-2 - amino - 2 - (4 - hydroksyfenylo) acetamidowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe -CH2J lub grupe ezte- robutyloamoniowa, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym R'" oznacza forme D grupy o wzorze 4, w którym Y oznacza atom wo¬ doru lub grupe wodorotlenowa, a Z oznacza grupe azycowa lub grupe benzyloksykarbonyloaminowa, a M oznacza kation czterobutyloamoniowy w przy¬ padku gdy X oznacza grupe -CH2J lub M oznacza grupe -CH2J w przypadku gdy X oznacza grupe czterobutyloamomiowa, przy czym reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 0—80°C, poddaje sie hydrogenolizie otrzymany zwiazek posredni w temperaturze po¬ kojowej lub nizszej, pod cisnieniem 0,98-105 Pa— —6,86* 105 Pa, w obecnosci katalizatora uwodornie¬ nia stanowiacego metal szlachetny, i w razie po¬ trzeby przeksztalca sie zwiazek o wzorze 1 w od¬ powiednia, farmaceutycznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem. R ¦9 VfHL^CH /—N—^ HOCHAAch i 0 •sCzSH3 ch« t ^ wzór / o Q P H0CH2 V CH, HS^CH, 0/-N "t_Q.x Ó R'" tvzór 2 N *--C00M Y-/)-CHC0NH- "*or 3 rA=/| «zór 4130110 cf N ^c-o-x Wzór 5 'UJL/H-j /b\ £h, Ó Wzór 5 HOCH, Br O / mrCH3 "N X-0-X li o /Yztfr 7 ,CH H0CH2^P CH5 R,„ url _x N ''/rnnu J Ki kn ' 'COOH Q^- /Yzór 8 II o hochz ^9vH. J—N—*C- U ii c- II o Wzór 9 O .1—-M ^r\ O ^N—c—o OJ 6 •'—N—V-=—O O' 0 Wztff /O PL PL PL