FI74285C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- -(d-2-aminofenylacetamido)penicillanoylioximetyl -6'- -(hydroximetyl)penicillanat-1',1'-dioxid och 6- -/d-2-amino-2-(p- hydroxifenyl)acetamido/penicillanoyloximetyl-6'- -(hydroximetyl) penicillanat-1,1'-dioxid samt mellanprodukter som anvaen - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- -(d-2-aminofenylacetamido)penicillanoylioximetyl -6'- -(hydroximetyl)penicillanat-1',1'-dioxid och 6- -/d-2-amino-2-(p- hydroxifenyl)acetamido/penicillanoyloximetyl-6'- -(hydroximetyl) penicillanat-1,1'-dioxid samt mellanprodukter som anvaen Download PDFInfo
- Publication number
- FI74285C FI74285C FI820992A FI820992A FI74285C FI 74285 C FI74285 C FI 74285C FI 820992 A FI820992 A FI 820992A FI 820992 A FI820992 A FI 820992A FI 74285 C FI74285 C FI 74285C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dioxide
- hydroximethyl
- hydroxymethyl
- formula
- penicillanate
- Prior art date
Links
- -1 ACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 7
- DJIMYYWAZIOWRD-KZLJYQGOSA-N (2s,5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@@H](CO)C(=O)N21 DJIMYYWAZIOWRD-KZLJYQGOSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 8
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 8
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 6
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 3
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEIOPXLEWSKBS-JTQLQIEISA-N 4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CNC(C)=O)C1 AUEIOPXLEWSKBS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 101000775832 Enterobacter cloacae Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101900057522 Pseudomonas aeruginosa Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
74285
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-/*- (D-2-amino-fenyyliasetamido)penisillanoyylioksimetyyli-6'-fi-(hydroksimetyyli) penisillanaatti-1 1 ' -dioksidin ja 6-/7-/(p-2-amino- 2-(p-hydroksifenyyli)asetamido/penisillanoyylioksimetyyli-5 61-β-(hydroksimetyyli)penisillanaatti-11'-dioksidin val mistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 6 —/ί>— (D-2-aminofenyyliasetamido) penisilla-10 noyylioksimetyyli-6'-β-(hydroksimetyyli)penisillanaatti- 11 ,11 -dioksidin ja 6-/*-/15-2-amino-2- (p-hydroksifenyyli)-asetamido?penisillanoyylioksimetyyli-6'- /3-(hydroksimetyyli)-penisillanaatti-11'-dioksidin valmistamiseksi, joilla on kaava --"-
Il O \ 20
O
o o I
H0«2 CH1 \_CH2 <»
Ph ^“3
25 N '0/ C ---O
^ Il o ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttyjen suolojen valmista-30 miseksi, jossa kaavassa R on D-2-amino-2-fenyyliasetamido tai D-2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido.
Keksintö koskee edelleen menetelmässä käytettävää välituotetta.
Yksi tunnetuimmista ja laajalti käytetystä luokasta 35 bakteerinvastaisia aineita ovat nk. f* -laktaamiantibiootit. Näille yhdisteille on tunnusomaista runko, joka käsittää 74285 2-atsetidinoni (^-laktaami)-renkaan liittyneenä tiatsolidii-ni-, dihydro-1,3-tiatsiini- tai muuhun senkaltaiseen rengas järjestelmään. Rungon sisältäessä tiatsolidiinirenkaan yhdisteitä nimitetään tavallisesti penisilliineiksi, kun 5 taas rungon sisältäessä dihydrotiatsiinirenkaan yhdisteitä nimitetään kefalosporiineiksi. Tyypillisiä esimerkkejä penisilliineistä, joita tavallisesti käytetään kliinisesti, ovat bentsyylipenisilliini (penisilliini G), fenoksimetyylipeni-silliini (penisilliini V), ampisilliini, amoksisilliini, 10 hetasilliini ja karbenisilliini; tyypillisiä esimerkkejä tavallisista kefalosporiineista ovat kefalotiini, kefalek-siini ja kefatsoliini.
Huolimatta p -laktaamiantibioottien laajasta käytöstä ja laajasta hyväksymisestä arvokkaina kemoterapeuttisina 15 aineina niillä on kuitenkin suurena haittana se, että tietyt jäsenet eivät ole aktiivisia eräitä mikro-organismeja vastaan. Ajatellaan, että useissa tapauksissa tietyn mikro-organismin vastustuskyky käytettyyn ^-laktaamiantibioottiin nähden johtuu siitä, että mikro-organismi tuottaa p’-lakta-20 maasia. fl·-laktamaasit ovat entsyymejä, jotka katkaisevat penisilliinien ja kefalosporiinien /^-laktaamirengaan tuotteiden muodostuessa, joilla ei ole bakteerinvastaista aktiviteettia. Tietyillä aineilla on kuitenkin kyky inhiboida P-laktamaaseja ja käytettäessä /?-laktamaasi-inhibiittoria 25 yhdessä penisilliinin tai kefalosporiinin kanssa voidaan parantaa tai tehostaa penisilliinin tai kefalosporiinin bakteerinvastaista tehokkuutta tiettyjä /3-laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan. Katsotaan, että bakteerinvas-tainen tehokkuus paranee silloin kun β-laktamaasi-inhibiit-30 torin ja y3-laktaamiantibiootin yhdistelmän tehokkuus on huomattavasti suurempi kuin yksittäisten komponenttien bak-teerinvastaisten aktiviteettien summa /3-laktamaasia tuottavaa mikro-organismia vastaan.
Keksintö koskee siten menetelmää kaavan I mukaisten yhdis-35 teiden valmistamiseksi. Yhdisteet ovat 6-p> - (hydroksimetyy-li)penisillaanihappo-1,1-dioksidin ja kliinisesti yleisesti 74285 käytettyjen penisilliinien bis-l,l-alkaanidioliestereitä. Esterit hydrolysoituvat helposti in vivo penisilliiniksi ja 6- fi-(hydroksimetyyli)penisillaanihappo-1,1-dioksidiksi, joka on erikoisen voimakas inhibiittori fi>-laktamaaseille 5 ja joka voimistaa penisilliinin tehokkuutta. Keksintö koskee edelleen välituotteita käytettäväksi yhdisteiden valmistamiseksi .
/5-laktaamiantibioottien ja β-laktamaasi-inhibiit-toreiden bis-estereitä on aikaisemminkin kuvattu alan kir-10 jallisuudessa, erikoisesti β-laktaamiantibioottien ja penisillaanihappo-1 ,1-dioksidin bis-1,1-alkaanidioliestereitä on kuvattu GB-hakemusjulkaisussa 2 044 255 ja US-patentti-julkaisussa 4 244 951. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin laajempi aktiivisuusspektri kuin tunnetuilla yh-15 disteillä, esimerkiksi suurempi aktiivisuus Pseudomonas aeruginosa' n ja Enterobacter cloacae'n j\-laktamaasia tuottavia kantoja vastaan, joita organismeja vastaan tunnetuilla yhdisteillä on pieni tai ei mitään aktiivisuutta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa arvok-20 kaita keksinnön mukaisia välituotteita ovat yhdisteet, joilla on kaava 25 v Γη ^ch3 Λ-N-Wc O ! V.
° Nv 30 ^0
o o I
HOCH. \ / CH ' . 2 S ,CH3 pH ''“S j 35 O ^ ///<zn ‘ 0
O
(2) 4 74285 jossa R" on D-muoto yhdisteestä Ϊ-/ V CHCONH- \=/ l 5 jossa Y on vety tai hydroksi ja Z on atsido tai bentsyyli-oksikarbonyyliamino.
Erityisen edullinen on yhdiste, jossa R" on D-2-atsido-2-fenyyliasetamido.
10 Kaavan I ja 2 mukaiset yhdisteet ovat 6-fi- (hydroks ime tyy li) penisillaanihappo-1,1-dioksidin johdannaisia, jolla yhdisteellä on kaava 15 H0£H2 CU, -N -*
CT 'COOH
(6) 20 Kaavan (6) substituentin katkoviivalla osoitettu liitäntä bisykliseen runkoon merkitsee sitä, että substituentti on bisyklisen rungon tason alapuolella. Sellaisen substituentin sanotaan olevan ot-konf iguraatiossa. Vastaavasti substituentin levenevällä viivalla osoitettu liitäntä bisykliseen 25 runkoon merkitsee, että substituentti on kiinnittynyt rungon tason yläpuolelle. Tämä konfiguraatio on /3-konfiguraatio.
Käyttäen tätä järjestelmää kaavojen I ja 2 mukaisia yhdisteitä nimitetään 1-(penisillanoyylioksi)-alkyyli-6'-β> - (hydroksimetyyli) penisillanaatti-1', 1' -dioksidin (7) 30 6- p-substituoiduiksi johdannaisiksi, joissa alkyyliryhmän 1-asema ja ensimmäisen rengasjärjestelmän 1-asema on yksiselitteinen nimistöjärjestelmässä, mutta joissa perus- ja ei-perussijainteja käytetään erottamaan kaksi rengasjärjes-telmää, nimittäin: 35 74285 R'" e CH.
,\_3 6 ''"/H \CH3
>- N-W
0 c \
II
0 \ 5 HOCH /° ‘ I 1 ' * CH CHR' 6 » _f" S \ 3 fn r ν€Η3
10 N 'Ό C-O
If (7) 0
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I ja 2 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 15 yhdiste, jolla on kaava 0. ,0 H0CHo \ / fr h N:h,
20 J
0 ^ N 4/C-0-CH--X
Il 4 o jossa X on poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi, jodi, (C3~C4)-alkyylisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi tai 25 tolueenisulfonyylioksi, annetaan reagoida karboksylaatti-suolan kanssa, jolla on kaava R>_ 30 \'/H ^CH3 UH)
0 ^ Ϋ COOM
jossa R" on D-muoto yhdisteestä 35 Y--(f 'S—CHCONH- W i z 6 74285 jossa Y on vety tai hydroksi ja Z on atsido tai bentsyyli-oksikarbonyyliamino ja M on tavanomainen karboksylaattisuo-lan muodostava kationi ja välituoteyhdiste hydrogenolysoi-daan; ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste 5 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Erilaisia kationeja M voidaan käyttää karboksylaatti-suolan muodostamiseksi kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä; tavallisesti käytettävät suolat ovat: maa-alkalimetallisuo-lat, kuten kalsium- ja bariumsuolat, tertiääristen amiinien 10 suolat, kuten trimetyyliamiini-, trietyyliamiini-, tributyy-liamiini-, di-isopropyylietyyliamiini-, N-metyylimorfoliini-, N-metyylipiperidiini-, N-metyylipyrrolidiini-, Ν,Ν'-dime-tyylipiperatsiini- ja 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini-suolat, ja kvaternääriset ammoniumsuolat, kuten tetrabutyyliammonium-15 suolat. Kvaternääriset ammoniumsuolat ovat edullisia suoloja, koska reaktio kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välillä on poikkeuksellisen nopea ja β -laktaamien hajoaminen pysyy tällöin mahdollisimman pienenä.
Reaktio suoritetaan tavallisesti saattamalla reagens-20 sit yhteen polaarisessa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa alueella noin 0 - 80°C, edullisesti 0 - 35°C. Kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet saatetaan tavallisesti yhteen olennaisesti ekvimolaarisissa määrissä, mutta voidaan käyttää ylimäärää jompaa kumpaa reagenssia, esim. aina 10-ker-25 täiseen ylimäärään saakka. Erilaisia liuottimia voidaan käyttää, mutta tavallisesti on edullista käyttää suhteellisen polaarista liuotinta, koska se nopeuttaa reaktiota. Alhaalla kiehuva liuotin, joka on helposti poistettavissa haihduttamalla tyhjössä, on myös edullinen. Tyypillisiä 30 liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat asetoni, N,N-dime-tyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja N-metyylipyrroli-doni. Reaktioaika vaihtelee riippuen useista tekijöistä, mutta tavallisesti käytetään noin 25°C:ssa reaktioaikoja muutamista minuuteista useihin tunteihin, esim. 12-24 tuntia, 35 riippuen erikoisesti symbolien M ja X arvoista. Kun M on kvaternäärinen ammonium (esim. tetrabutyyliammonium) ja 74285 X on jodi, on edullista yleensä käyttää lyhyitä reaktioai-koja (esim. 3-30 minuuttia). Reaktioita voidaan seurata si-likageeli-ohutkerros-kromatografiällä, josta myöhemmin esitetään esimerkki. Kun X on kloori tai bromi, on toisinaan 5 edullista lisätä aina yhteen molaariseen ekvivalenttiin saakka alkalimetallijodidia, joka nopeuttaa reaktiota.
Edellä esitetystä on selvää, että kun haluttu baktee-rinvastainen yhdiste 1 sisältää aminorvhmän, käytetään suojattua tai prekursorin muodossa olevaa aminoryhmää,. Nämä 10 ovat sopivasti sellaisia ryhmiä kuin atsidoryhmä tai bent-syylioksikarbonyyliamino (karbobentsoksiamino), jotka helposti hydrogenolysoituvat aminoryhmäksi vastaavasti. Nämä hydrogenolyysit suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaan, kuten hydraamalla sopivan katalyytin, kuten palladiumin, pla-15 tinan tai rodiumin kanssa, joka mahdollisesti on kantajalla kuten hiilellä, kalsiumkarbonaatilla tai aluminiumoksidilla, inertissä liuottimessa, siten että hajoaminen on mahdollisimman pientä. Siten olosuhteet ovat edullisesti lähellä neutraalia ympäristön lämpötilaa tai alempana ja sopivasti 20 alhaisesta kohtuulliseen paineeseen (esim. 1-7 ilmakehää). Korkeita paineita esim. aina 70 ilmakehään saakka voidaan käyttää, mutta niistä ei ole mitään etua. "Inertillä liuottimena" tarkoitetaan liuotinta, joka liuottaa lähtöaineen mutta ei merkittävästi reagoi lähtöaineiden, tuotteiden tai 25 reagenssien (tässä tapauksessa vety ja katalyytti) kanssa. Edullisia liuottimia hydrogenolyysia varten ovat myös sellaiset, jotka ovat haihtuvia ja joihin myös tuote liukenee, jolloin tuote voidaan ottaa talteen pelkästään haihduttamalla tyhjössä (tai tarvittaessa pakastekuivaamalla) suodos 30 katalyytin talteenottamisen jälkeen. Edullinen katalyytti esillä olevaa hydrogenolyysiä varten on hiilellä oleva palladium. Optimiolosuhteet (esim. aika, katalyytin pitoisuus, katalyytin panos) kunkin yhdisteen hydrogenolyysiä varten on helposti määrättävissä ohutkerroskromatografiän avulla 35 käyttäen erikoisesimerkeissä kuvattuja menetelmiä.
74285
Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat hyvin tunnettuja penisilliinialalla joko vapaina happoina tai erilaisina metallisuoloina. Edulliset suolat, so. kaavan III mukaisten yhdisteiden kvaternääriset ammoniumsuolat valmistetaan hel-5 posti antamalla vastaavan kvaternäärisen ammoniumhydroksi-din molaarisen ekvivalentin reagoida yhdisteen III vapaan hapon kanssa 2-faasisessa, vesi-orgaanispitoisessa järjestelmässä. Kvaternäärinen suola eristetään haihduttamalla orgaaninen kerros; sen vuoksi alhaalla kiehuva liuotin kulo ten metyleenikloridi on edullinen.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan 6,6-dibromipenisillaanihaposta suoritusesimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaan.
Yhdisteiden, joissa on vapaa aminoryhmä, farmaseutti-15 sesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Esim. hapon ekvivalentti yhdistetään amiinin kanssa orgaanisessa tai vesipitoisessa liuottimes-sa. Suola eristetään väkevöimällä ja/tai lisäämällä ei-liuo-tinta. Haluttaessa suola voidaan suoraan eristää reaktioseok-20 sesta eristämällä vapaata amiinia. Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat käsittävät esimerkiksi kloorivety-hapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon, sitruunahapon, maleiinihapon, meripihkahapon, p-tolueenisulfönihapon ja metaanisulfonihapon.
25 Kaavan I mukaisia bis-esteriyhdisteitä käytetään systeemisinä bakteerivastaisina aineina, joilla on poikkeuksellisen laaja spektri. Näitä yhdisteitä käytetään kliinisesti hoidettaessa nisäkkäissä infektioita, joita on aiheuttanut mikä tahansa tälle laajalle spektrille herkkä baktee-30 ri. Näiden yhdisteiden systeeminen käyttö on tuloksena niiden in vivo hydrolyysistä penisilliiniantibiootin ja voimakkaan /.^-laktamaasi-inhibiittorin, nimittäin 6- /3- (hydroksi-metyyli)penisillaanihappo-1,1-dioksidin (kaava 6) seoksen muodostuessa.
35 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka ovat sopivia bakteeri- i 74285 infektion hoitamiseksi nisäkkäissä. Yhdisteitä voidaan annostella joko paranteraalisesti tai suun kautta, mutta ne ovat erikoisen edullisia annosteltuna suun kautta.
Yhdisteet absorboituvat hyvin ja hydrolysoituvat 5 in vivo penisilliiniantibiootiksi ja fb-laktamaasi-inhi-biittoriksi, joka tällöin voimakkaasti tehostaa penisilliinin laajaspektristä aktiivisuutta patogeenisiä organismeja vastaan.
Bis-esteriyhdisteiden kliininen käyttökelpoisuus 10 tiettyjä patogeenisiä bakteereja vastaan ilmenee yhdisteen 6 aktiivisuuden mittauksista in vitro bakteereista johdettuja ^-laktamaaseja vastaan samoin kuin penisilliinin ja /3-laktamaasi-inhibiittoriyhdisteen 6 yhdistelmän 1:1 pienimmän estoväkevyyden mittauksista. Seuraavassa esitetään sel-15 laisten tutkimusten yksityiskohtainen kuvaus ja tyypilliset tulokset.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä arvostellaan siten yhdisteen kyvyllä in vitro estää β-laktamaasientsyymien aiheuttama /^-laktaamiantibioottien hydrolyysi. Ampisilliinin 20 ja penisilliinin G hydrolyysi määrätään mikrojodometrisella menetelmällä, jonka on kuvannut Novick /Biochem, J. 83 (1962) 23.67 · Olosuhteet tätä koetta varten ovat 0,5M kaliumfosfaatti, pH 6,5 ja 37°C. Reaktiot saatiin aikaan lisäämällä soluva-paata /-'-laktamaasia, lukuunottamatta esiviljelykokeissa, 25 joissa inhibiittoria ja entsyymiä viljeltiin yhdessä koe-seoksessa 10 minuuttia ennenkuin reaktio saatettiin alkuun lisäämällä substraattia. Käytettäessä organismien Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ja Pseudomonas aeruginosa soluvapaita uutteita substraatti oli 30 ampisilliini väkevyytenä 33 mikro M (13 mikrog/ml). /3-lak-tamaasivalmisteiden tyypilliset spesifiset aktiivisuudet olivat vastaavasti 6,019, 88,970, 260 ja 76 mikromoolia/tun-ti yhtä mg kohti proteiinia. Penisilliiniä G (33 mikromoo-lia) käytettiin substraattina Enterobacter cloacae /^-lak-35 tamaasin kanssa, joka osoitti tyypillistä spesifistä aktiivisuutta 10,080 mikromoolia/tunti yhtä mg kohti proteiinia.
10 74285
Soluvapaat uutteet valmistettiin äänikäsittelemällä (käyttäen kolmea 30 sekunnin purkausta 4°C:ssa lukuunottamatta S. aureus'ta, joka hajotettiin Frech-puristimella) viljelmiä, jotka oli kasvatettu aivo-sydän-infuusiossa 5 pyörivässä täryviljelylaitteessa. S. aureus-, P. aeruginosa-ja E. cloacae-kantoja varten /^-laktamaasin de novo synteesi aikaansaatin viljelemällä logaritmifaasiviljelmää kun läsnä oli melkein tappava väkevyys penisilliiniä G määrässä 100, 1000 ja 300 mikrog/ml vastaavasti 2,5 tunnin ajan.
10 Yhdisteen 6 ja natriumpenisillaanihappo-1,1-dioksi- din -laktamaasia estävät aktiivisuudet on esitetty yhteenvetona taulukossa I. Erikoisesti on huomattava yhdisteen A aktiivisuus -laktamaasia tuottavia Pseudomonas aeruginosa- ja Enterobacter cloacae-kantoja vastaan, joita vas-15 taan tunnetulla -laktamaasi-inhibiittorilla, penisillaa- happo-1,1-dioksidilla on parhaimmillaankin pieni aktiivisuus.
11 74285
Taulukko I
Yhdisteiden aktiivisuus soluvapaiden ^-lakta-maasien inhibiittoreina_ A. 6-^-(hydroksimetyyli)penisillaanihappo-l,l-^ dioksidi (kalsiumsuola).
B. Penisillaanihappo-1,1-dioksidi (natriumsuola) /3 -laktamaasien Antibiootti Inhibiittori Esto-% 0 -lak- lähde_ (väkevyys) A/B (väkevyys) taarnin hydrolyysi
Staphylococcus aureus 0IA400 Ampisillii- ni (33 ,uM) A 66 ,uM 98,3 ' 16,5 78,8 1.0 39,3 B 66 100 16.5 95 15 1,0 0
Escherichia Ampisillii- coli 51A129 ni (33 ,uM) A 66 100 ' 16,5 100 1.0 95,7 0,67_____92L1_ 20 υ B 66 100 16.5 100 1.0 97,0
Klebsiella Ampisillii- pneumoniae ni (33 ,uM) A 66 100 25 53A129 ' 16,5 100 1.0 81,2 B 66 100 16.5 100
Pseudomonas Penisillii- G
aeruginosa ni (33 ,uM) A 66 ,uM 98,8 52A104 ' 16,5' 93,4 ___1*0_____ 21*7_ _ B 66 0
Ampisillii- ni (33 ,uM) B 66 27,5 35 ' 16,5 5,0 12 742 8 5 (Taulukko I - jatkoa) β -laktamaasien Antibiootti Inhibiittori Esto-% β -lak- lähde_ (väkevyys) A/B (väkevyys) taamin hydrolyysi
Enterobacter Penisillii- 5 cloacae 67B009 ni G A 66 77,0 (33 ,uM) 16,5 52,0 ' 1,0 11,4 B 66 0 16,5 0 1,0 0 10 66a 26 ^ Esiviljely (katso selostusta) 74285
Yhdisteiden in vitro aktiivisuus osoitetaan mittaamalla yhdisteen 6 pienimmät estoväkevyydet (MIC) mcg/ml yhdessä penisilliinin kanssa eri mikro-organismeja vastaan. Tällöin käytetään menetelmää, jota on suositellut the Inter-5 national Collaborative Study on Antiobiotic Sensitivity Testing /Ericcson and Sherris, Acta. Pathologia et Micro-biologia Scandinav, Supp. 217, Sections A and B: 64-68 (1971).,7, ja siinä käytetään aivo-sydän-infuusio- (BHI) -aga-ria ja ymppikertauslaitetta. Putket, joita on viljelty yli 10 yön, laimennetaan 100-kertaisesti käytettäväksi standardi-ymppinä (20000-10000 solua suunnilleen 0,002 ml:ssa pannaan agarpinnalle; 20 ml BHI-agaria/malja). Kaksikymmentä 2-ker-taista laimennusta koeyhdistettä käytetään koelääkkeen al-kuväkevyyden ollessa 200 mcg/ml. Yksittäiset pesäkkeet jäte-15 tään huomioonottamatta luettaessa putkia 18 tunnin kuluttua 37°C:ssa. Koeorganismin herkkyydeksi (MCI) hyväksytään pienin väkevyys yhdistettä, mikä voi aikaansaada kasvun täydellisen eston arvosteltuna paljain silmin. Tapa, jolla mainitut kaavan B mukaiset yhdisteet lisäävät /3-laktaami-20 antibiootin tehokkuutta, voidaan osoittaa vertaamalla kokeisiin, joissa mitataan yksistään tunnetun antibiootin ja yksistään kaavan 6 mukaiset yhdisteen MIC. Näitä MIC-arvoja vertaillaan sitten niihin MIC-arvoihin, jotka saadaan annetun antibiootin ja kaavan 6 mukaisen yhdisteen yhdistelmäl-25 lä. Kun yhdistelmän bakteerinvastainen voimakkuus on huomattavasti suurempi kuin mitä voitaisiin odottaa yksityisten yhdisteiden voimakkuuksien perusteella katsotaan, että kysymyksessä on aktiivisuuden voimistuminen. Yhdistelmän MIC-arvot mitataan käyttäen menetelmää, joka on kuvattu jul-30 kaisussa Barry ja Sabath: "Manual of Clinical Microbiology", julkaisija Lenette, Spaulding and Truant, 2. painos, 1974, American Society for Microbiology.
Kokeiden tulokset osoittaen, että kaavan 6 mukainen yhdiste tehostaa ampisilliinin tehokkuutta, on esitetty tau-35 lukossa II. Mukana on vertailua varten tunnetun ^-laktamaa-si-inhibiittorin, penisillaanihappo-1,1-dioksidin arvot. Todetaan yhdisteen 6 parantunut spektri ja voimakkuus (synergia tai korostunut synergia).
14 74285
Taulukko II
Ampisilliinin ja '^-laktamaasi-inhibiittorien 1:1 seoksien MIC-arvot____ C. 6-β-(hydroksimetyyli)penisillaanihappo-1,1-diok- 5 sidit (natriumsuola) D. Penisillaanihappo-1,1-dioksidi (natriumsuola) E. Ampisilliini MTr-ar^nt Vaikutus3 MIC-arvot Vaikutus3
Mikro-organismi D 1:1D:E D C 1:1C: E C
Staphylococcus
aureus 01A005 100 <0 ,2 NT >200 0, 39 AT
10 - —
Staphylococcus
aureus 01A400 200 3 ,12 PS >200 3,12 PS
Escherichia
coli 51A266 25 3,12 N 50 3,12 N
Citrobacter
diversus 70C031 200 12,5 PS 200 25 PS
15
Escherichia
coli-R 51A129 200 100 A 50 12,5 S
Pseudomonas aeruginosa 52A104 >200 >100 NT >200 100 s
Klebsiella 2q pneumoniae 53A079 50 12,5 S 50 6,25 ps
Proteus morgani
57G001 200 12,5 PS >200 1,56 PS
Serratia
marcescens 63A095 200 6,25 PS 200 6,25 PS
Enterobacter
25 cloacae 67B009 100 25 S 100 12,,5 PS
^a^PS = Voimistunut synergia S = Synergia 30 A = Additiivinen vaikutus N = Ei vaikutusta AT = Antagonismi NT = Ei koetta 35 15 74285 Käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä nisäkkäissä, erikoisesti ihmisessä yhdistettä voidaan annostella yksinään tai se voidaan sekoittaa muiden antibioottien ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai laimennusainei-5 den kanssa. Mainitut kantajat tai laimennusaineet valitaan aiotun annostelutavan perusteella. Esimerkiksi harkittaessa edullista käyttöä suun kautta yhdistettä voidaan käyttää tabletteina, kapseleina, pastilleina, lääkenappeina, jauheina, siirappeina, eliksiireinä, vesiliuoksina ja suspensioi-10 na ja senkaltaisina. Aktiivisen aineosan määrän suhde kantajaan riippuu luonnollisesti aktiivisen aineosan kemiallisesta luonteesta, liukoisuudesta ja stabiliteetista samoinkuin annettavasta annoksesta. Koskien tabletteja suun kautta käytettäväksi tavanomaiset kantajat ovat laktoosi, natriumsit-15 raatti ja fosforihapon suolat. Erilaisia hajoittavia aineita kuten tärkkelystä ja liukkaaksi tekeviä aineita kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia käytetään tavallisesti tableteissa. Annosteltaessa suun kautta kapseleina käyttökelpoiset laimennusaineet ovat lak-20 toosi ja suurimolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit, esim. polyetyleeniglykolit, joiden molekyylipaino on 2000-4000. Käytettäessä suun kautta vesisuspensioita yhdistetään aktiivinen aineosa emulgointi- ja suspendointiaineiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä makeuttamis- ja/tai hajusteai-25 neita.
Kuten edellä on esitetty ovat kaavat I mukaiset bak-teerinvastaiset yhdisteet käyttökelpoisia ihmiselle ja käytettävät päivittäiset annokset eivät merkittävästi eroa muista kliinisesti käytettävistä penisilliiniantibiooteis-30 ta. Tarkoituksenmukainen annon vaihtelee potilaan iän, painon ja reaktiokyvyn samoinkuin potilaan oireiden luonteen ja vakavuuden mukaan. Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan normaalisesti suun kautta ja parenteraalisesti annoksina alueella noin 5-100 mg yhtä kg kohti ruumiinpainoa 35 päivässä tavallisesti jaettuina annoksina. Eräissä tapauk-sissä voi olla tarpeellista käyttää annoksia mainitun alueen ulkopuolella.
74285 16
Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti 6,6-dibromipenisillaanihappo Zjpiayton, J. Chem. Soc.
5 C, (1969) 2123; 25 g7 yhdistetään 100 ml: aan metyleeniklori-dia ja 25 ml:aan vettä ja pH säädetään arvoon 8,0 40 % tet-rabutyyliammoniumhydroksidilla 16 minuutin ajan. Metyleeni-kloridikerros erotetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan kolme kertaa 3,5 ml:n annoksilla tuoretta metyleenikloridia.
10 Metyleenikloridikerrokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 6,6-dibromipenisillanaattia (39,0 g) viskoosisena öljynä. Suola yhdistetään 125 ml:n kanssa kloori jodimetaania ja seosta sekoitetaan 16 tuntia, väkevöidään 15 kuiviin tyhjössä ja jäännös kromatrografoidaan käyttäen 1 g silikageeliä ja 19:1 tolueeni/etyyliasetaattia eluanttina ja käyttäen tlc:tä /Rf 0,75 (1:1 heksaani/etyyliasetaattiO·
Saadut puhtaat fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen eetteri-petrolieetteristä, 20 jolloin saadaan otsikoitu tuote kahtena saantona (14,1 g ja 1,2 g); pnmr/CDCl^/delta (ppm) 1,6 (s, 3H) , 1,75 (s, 3H) , 4,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H); sp. 105-106°C.
Esimerkki 2
Kloorimetyyli-6-o< -bromi-6-/3 - (hydroksimetyyli)peni-25 sillanaatti ja kloorimetyyli-6- β-bromi- -(hydroksimetyyli)-penisillanaatti
Edellisen esimerkin otsikoitu yhdiste (14,1 g) yhdistetään 175 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja jäähdytetään -78°C:seen. Tert.-butyylimagnesiumkloridia (12,8 ml 2,7 M 30 tetrahydrofuraanissa) lisätään pisaroittain 10 minuutin ajan, samalla pitäen lämpötilaa alle -65°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia -78°C:ssa. Kuivaa paraformalde-hydiä (45 g), joka on kuumennettu 150°C:seen typpiatmos-fäärissä käyttäen öljyhaudetta, syötetään formaldehydinä 35 reaktioseokseen 4 tunnin ajan käyttäen hidasta typpivirtaa. Kylmään reaktioseokseen lisätään etikkahappoa (5 ml) ja seos lämmitetään huoneen lämpöön, väkevöidään tyhjössä, I, 74285 otetaan etyyliasetaattiin ja pestään perättäisestä 200 ml:lla IN kloorivetyhappoa, 2 x 100 ml:lla vettä ja 100 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään öljyksi, öljy kromatogra-5 foidaan käyttäen 600 g silikageeliä ja 9:1 tolueeni/etyyli-asetaattia ja sitten 4:1 tolueeni/etyyliasetaattia eluant-tina ja käyttäen tlc:tä. Otsikoidut tuotteet saadaan öljynä 0 -hydroksimetyylin ja o< -hydroksimetyylin suhteessa noin 1:5 /_5,2 g; Rf 0,12, 0,18 (4:1 tolueeni:etyyliase- 10 taatti); pnmr/CDCl^/delta(ppm) 1,58 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,4-2,85 (m, 1H), 4,13 (leveä s, 2H), 4,54 (s, 1H) , 5,52 (s, 1H) , 5,75 (dd, 2H)7.
Esimerkki 3
Kloorimetyyli-6- d-(hydroksimetyyli)penisillanaatti 15 Edelliseen esimerkin otsikoitujen yhdisteiden seos (4,5 g, 12,5 mmoolia) yhdistetään bentseenin (75 ml) ja tributyylitinahydridin (3,48 ml, 13,1 mmoolia) kanssa ja kuumennetaan paluujäähdyttäen. Tlc:n avulla osoitettu reaktio saatetaan loppuun kahdessa tunnissa. Reaktioseos jäähdy-20 tetään ja väkevöidään tyhjössä viskoosiseksi öljyksi, joka antaa kumimaisen aineen trituroitaessa heksaanilla. Kumimai-nen aine kromatografoidaan käyttäen 200 g silikageeliä ja eluoidaan 1:1 tolueeni/etyyliasetaatilla ja otetaan talteen 25 ml:n fraktioina. Puhtaan tuotteen fraktiot 19-32 yhdiste-25 tään ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikoitu tuote vis-koosisena öljynä /T, 8 g; ir (nujoli) 1775 cm~S pnmr/CDCl^/ delta(ppm) 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,18-2,42 (m, 1H), 3,78-4,12 (m, 3H) , 4,4 (s, 1H), 5,42 (d, 1H) , 5,74 (dd, 2H) ; Rf 0,34 (1:1 tolueeni:etyyliar.etaatti)7.
30 Esimerkki 4
Kloorimetyyli-6-fi -(hydroksimetyyli)penisillanaatti- 1,1-dioksidi
Edellisen esimerkin otsikoitu yhdiste (2,8 g) yhdistetään etyyliasetaatin (50 ml) kanssa ja jäähdytetään lämpö-35 tilaan 0°C. m-klooriperbentsoehappoa lisätään (2,24 g). 15 minuutin kuluttua reaktioseos tarkastetaan tie :n avulla ja 18 74285 osoitetaan täydellinen muuttuminen 1-oksidiksi ARf 0,09 (1:1 tolueeni/etyyliasetaattil7. Lisätään vielä m-kloori-perbentsoehappoa (2,24 g) ja seosta sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämmössä, jonka aikana tlcsllä osoitetaan täydelli-5 nen muuttuminen dioksidiksi. Reaktioseokseen lisätään vettä (50 ml) ja peroksidiylimäärät hävitetään natriumbisul-fiitilla. pH säädetään arvoon 7 ja orgaaniset kerrokset erotetaan, pestään peräkkäin 25 ml:n annoksilla kyllästettyä natriumbikarbonaattia, vettä ja suolaliuosta, kuivataan 10 vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikoitu tuote kumimaisena aineena /2,6 g; ir (nujoli) 1780 cm ^ pnmr/CDCl^/delta(ppm) 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H, 2,8-3,15 (leveä s, 1H), 4,08-4,5 (m, 1H), 4.5 (s, 1H) , 4,68-4,83 (m, 1H), 5,8 (dd, 2Hj7.
15 Esimerkki 5
Jodimetyyli-6-β -(hydroksimetyyli)penisillanaatti- 1.1- dioksidi
Edellisen esimerkin otsikoitu yhdiste (2,4 g) yhdistetään 30 ml:n kanssa asetonia ja natriumjodidia (5,77 g) 20 ja seosta sekoitetaan 16 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä öljymäisiksi kiinteiksi aineiksi, jotka jaetaan 75 ml:n etyyliasetaattia ja 50 ml:n vettä kesken. Etyyliasetaatti erotetaan, pestään perättäisesti kahdesti 25 ml:n annoksella vettä ja yhdellä 25 ml:n annoksella suolaliuosta, 25 kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 200 g silikageeliä, ja eluoidaan etyyliasetaatti/metyleeni-kloridilla 7:3 ja otetaan talteen 20 ml:n fraktioina. Puhdas tuote, joka sisältää fraktiot 14-25, yhdistetään ja 30 haihdutetaan, jolloin saadaan otsikoitu tuote tahmeana vaahtona. /2,4 g; ir (nujoli) 1780 cm Rf 0,64 (7:3 etyyliasetaatti :metyleenikloridi) ; pnmr/CDCl^/delta(ppm) 1,48 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2,8-3,15 (leveä s, 1H), 4,2 (leveä s, 2H), 4.1- 4,42 (m, 1H), 4,68-4,8 (m, 1H), 5,94 (dd, 2H )J.
35 19 P . νν. , 74285
Esimerkki 6 6-P· -(D-2atsido-2-fenyyliasetamido)penisillanoyyli-oksimetyyli-6'-p> -(hydroksimetyyli)penisillanaatti-11,1'-dioksidi 5 Seos, jossa on 3,5 g 6-(D-2-o< -atsidofenyyliasetami- do)penisillaanihappon natriumsuolaa 20 ml:ssa metyleeniklo-ridia ja 20 ml:ssa vettä, käsitellään riittävällä määrällä 6 N kloorivetyhappoa, jotta saataisiin pH arvoon 2,0. Lisätään vähitellen tetrabutyyliammoniumhydroksidia (40 % ve-10 dessä) kunnes pH-arvo on 7,0. Orgaaniset faasit erotetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan edelleen (2 x 20 ml) tuoreella metyleenikloridilla. Metyleenikloridikerrokset yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään vakuu-missa, jolloin saadaan 4,2 g vastaavaa tetrabutyyliammo-15 niumsuolaa. Tetrabutyyliammoniumsuola (1,65 g, 2,7 mmoolia) ja edellisen esimerkin jodimetyyliesteri (1,07 g, 2,7 mmoolia) yhdistetään 20 ml:aan asetonia ja sekoitetaan, jotta ne liukenevat. Tlc:n (1:1 etyyliasetaatti/tolueeni) avulla osoitetaan, että reaktio päättyy 3 minuutin kuluttua liuke-20 nemisesta. Tästä 10 minuutin kuluttua reaktioseos haihdutetaan tyhjössä vaahdoksi, joka kromatografoidaan käyttäen si-likageeliä ja 3:2 metyleenikloridi/etyyliasetaattia eluent-tina ja otetaan talteen 20 ml:n fraktioina. Puhtaan tuotteen fraktiot (tie) yhdistetään ja väkevöidään tyhjössä, jolloin 25 saadaan otsikoitu yhdiste vaahtona /T,7 g; Rf 0,12 (1:1 etyyliasetaatti:tolueeni), 0,43 (3:2 metyleenikloridi:etyyliasetaatti) , 0,5 (1:1 metyleenikloridi:etyyliasetaatti); pnmr/CDCl-j/delta (ppm) 1,4, 1,5, 1,54, 1,61 (4s, 4 x 3H) , 2,3-2,6 (m, 1H), 4,0-4,5 (m, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,0 (s, 1H), 30 5,4-5,8 (m, 2H), 5,8 (leveä s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (s, 5HL7.
Esimerkki 7 6-β-(D-2-aminofenyyliasetamido)penisillanoyylioksi-metyyli-6'- β-(hydroksimetyyli)penisillanaatti-1',1'-diok-35 sidi
Edellisen esimerkin otsikoitu yhdiste (1,4 g) yhdistetään 30 ml:aan metyleenikloridia ja 30 ml:aan isopropyyli- 20 7 4 2 8 5 2 alkoholia ja hydrogenoidaan paineessa 3,5 kg/cm 45 minuuttia käyttäen 10 % Pd/C. Tie:n avulla osoitetaan, että reaktio on saatettu loppuun n. 75-%risesti. Lisäannos katalyyttiä (1,5 g) lisätään ja hydrogenointia jatketaan 45 minuut-5 tia. Koska lähtöaineista on vielä jälkiä jäljellä, lisätään enemmän katalyyttiä (1 g) ja hydrogenoidaan 30 minuuttia. Katalyytti otetaan talteen suodattamalla ja pesemällä mety-leenikloridi/isopropyylialkoholilla (1:1). Yhdistetyt suo-dokset ja pesunesteet haihdutetaan kiinteiksi aineiksi.
10 Jäännös trituroidaan eetterillä ja suodatetaan, jolloin saadaan otsikoitu tuote. /0,83 g; ir (nujoli) 1735-1800 cm ; pnmr/DMSO-dg/delta(ppm) 1,38, 1,39, 1,42 ja 1,5 (4s, 12H), 3,6-4,35 (m, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 5,1-5,26 (m, 1H), 5,38-5,62 (m, 2H), 5,9 (leveä s, 2H), 15 7,4 (leveä s, 5h£7.
Esimerkki 8 6-fi-(D-2a-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanoyyli-oksimetyyli-6'- Λ -(hydroksimetyyli)penisillanaatti-1' , 1' -dioksidihydrokloridi 20 Kloorivetyhappo (0,1N, 12,5 ml) jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään (0,78 g) edellisen esimerkin vastaavaa vapaata emäsmuotoa. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, jolloin saadaan samea liuos, jolla on pH-arvo 1,9. Liuos kirkastetaan suodattamalla piimaakerroksen läpi ja pesemällä 30 ml:11a vettä.
25 Suodos ja pesuneste yhdistetään ja pakastekuivataan, jolloin saadaan otsikoitu tuote βΓ, 76 g; ir (nujoli) 1730-1800 cm"S pnmr/DMSO-dg/delta(ppm) 1,2-1,62 (m, 12H), 3,5- 4,3 (m; 3H) , 4,38 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,8-5,7 (m, 4H) , 5,88 (leveä s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 8,5-9,1 30 (leveä s, 2H), 9,4 (d, 1H), 9,8-10,2 (leveä s, 1H]7.
Esimerkki 9 6- β-/J)-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-(p-hydroksi-fenyyli)asetamido7penisillanoyylioksimetyyli-6'-fi-(hydroksimetyyli) penisillanaatti-1*,1 *-dioksidi 35 6- β -/p:-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2- (p-hydroksi- fenyyli)asetamido7penisillaanihappo ("karbobentsoksiamoksisil- 21 74285 liini", 5,0 g) yhdistetään 75 ml:aan metyleenikloridia ja 25 mitään vettä. Kiinteät aineet tulevat kumimaisiksi. pH säädetään arvoon 8,5 40 % tetrabutyyliammoniumhydroksidil-la; kumimaiset aineet liukenevat. Metyleenikloridikerros 5 erotetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan kahdella 40 ml tn annoksella metyleenikloridia. Orgaaninen metyleenikloridikerros ja uutteet yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan vastaava tetrabutyyliammoniumsuola (7,2 g). Tällä menetelmällä valmistettu tetrabutyyliammoniumsuola (3,33 g, 10 4,5 mmoolia) yhdistetään jodimetyyli-6-^J-(hydroksimetyyli)- penisillanaatti-1,1-oksidin (1,25 g, 3,1 mmoolia) kanssa 15 mlissa asetonia. Reaktiota tarkkaillaan tlctllä, joka osoittaa reaktion päättyneen 5 minuutin kuluttua ja 30 minuutin kuluttua lähtöaineesta on vain jälkiä jäljellä. Reak-15 tioseos väkevöidään tyhjössä viskoosiseksi kumiksi. Jäännös otetaan 15 ml:aan etyyliasetaatti/metyleenikloridia 7:3 ja kromatografoidaan käyttäen 125 g silikageeliä ja käyttäen samaa liuotinsysteemiä eluenttina ja käyttäen tlc:ää. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan, 20 jolloin saadaan 1,8 g osittain puhdistettua tuotetta. Jälkimmäinen uudelleenkromatografoidaan, jolloin saadaan puhdas otsikoitu tuote ZJ.,25 g; Rf 0,32 (7:3 etyyliasetaatti-metyleenikloridi); pnmr/DMSO-dg/delta(ppm) 1,4, 1,42, 1,48, 1,58 (4s, 12H), 3,55-4,3 (m, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 25 5,06 (s, 2H), 5,05-5,3 (m, 2H), 5,32-5,68 (m, 2H), 5,95 (leveä s, 2H), 6,68 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 7,34 (s, 5H) , 7,78 (d, 1H), 8,9 (d, 1H) , 9,4 (s, 1HJ7 ·
Esimerkki 10 6- ^-^-2-amino-2- (p-hydroksifenyyli) asetamido7peni-30 sillanoyylioksimetyyli-61- f>-(hydroksimetyyli)penisillanaatti-1 1,11-dioksidi
Edellisen esimerkin otsikoitu esteri (1,2 g) yhdistetään 15 ml:n kanssa isopropyylialkoholia ja 15 ml:n kans- 2 sa metyleenikloridia ja hydrogenoidaan paineella 3,5 kg/cm 35 käyttäen 1,5 g 10 % Pd/C 45 minuutin ajan, jonka aikana tlc:n avulla osoitetaan reaktion päättyneen n. 50-%:isesti.
74285
Katalyyttiä lisätään 1,5 g ja hydrogenointia jatketaan edelleen 45 minuuttia, kunnes tlc:n avulla osoitetaan reaktion 80-%:inen päättyminen. Kolmas 1,5 g:n annos katalyyttiä ja 45 minuutin hydrogenointi ei jätä kuin jälkiä lähtöaineis-5 ta. Katalyytti otetaan talteen suodattamalla. Suodoksen haihduttaminen tyhjössä kiinteiksi aineiksi ja trituroimi-nen eetterilä antaa otsikoidun tuotteen ZJ), 42 g pnmr/DMSO-dg/delta(ppm) 1,39, 1,42, 1,5 (s, 12H), 3,5-4,25 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,8-5,7 (m, 4H), 5,88 (leveä s, 10 2H), 6,72 (d, 2H), 7,22 (d, 2HE7:
Esimerkki 11 6- /3-ZP-2-amino-2- (p-hydroksifenyyli) asetamidc[7peni-sillanoyylioksimetyyli-6'--(hydroksimetyyli)penisilla-naatti-1,1-dioksidi-hydrokloridi 15 Esimerkin 8 menetelmän mukaan edellisen esimerkin otsikoitu tuote (0,38 g) muutetaan otsikoiduksi hydroklori-disuolaksi. /JT, 33 g; pnmr/DMSO-dg/delta(ppm) 1,2-1,62 (m, 12H), 3,5-4,3 (m, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,8-5,7 (m, 4H), 5,88 (leveä s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 20 8,5-9,1 (leveä s, 2H), 9,4 (d, 1H), 9,8-10,2 (leveä s, 1HJ7.
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-p-(D-2-aminofenyyliasetamido)penisillanoyylioksimetyyli-5 6'- P1-(hydroksimetyyli)penisillanaatti-1',1'-dioksidin ja 6-fi-ljb-2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)asetamidq/penisil-lanoyylioksimetyyli-6'--(hydroksimetyyli)penisillanaatti-1 1'-dioksidin valmistamiseksi, joilla on kaava
10 CH, Ί ^ N -du, c °' li\ 0 15 O
0. I (i) KOCH2 \ / CH_ I \_r f 2 | [\H ^ch3 20 --N -'»I.. C__o ϋ ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttyjen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on D-2-amino-2-fenyyliasetami- 25 do tai D-2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava O O
30 H0CH2 \/ CH, -f% ^CH3 UI) s# N C-0-CHo-X 24 74285 jossa X on poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi,jodi (C^-C^)-alkyylisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi tai tolueenisulfonyylioksi, annetaan reagoida karboksy-laattisuolan kanssa, jolla on kaava 5 w; yC SS N ^COOM 10 jossa R" on D-muoto yhdisteestä Y -U 'S- CHCONH- i5 \=y Z jossa Y on vety tai hydroksi ja Z on atsido tai bentsyy-lioksikarbonyyliamino ja M on tavanomainen karboksylaat-tisuolan muodostava kationi, ja välituoteyhdiste hydro-20 genolysoidaan; ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukai nen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Yhdiste, jolla on kaava 25 rH ^ CH3 -N *> C 0 \
0. I
30 HOCH- \ X I y-f-γί r X - N '/// c-O cr o jossa R" on D-muoto yhdisteestä f, 35 5 74285 Y -// \\__C HCONH- \=/i jossa Y on vety tai hydroksi ja Z on atsido tai bentsyy-lioksikarbonyyliamino.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R" on D-muoto yhdisteestä 10 ^ ^-CHCONH- 15 74285
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/246,505 US4342768A (en) | 1979-10-22 | 1981-03-23 | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics |
| US24650581 | 1981-03-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820992L FI820992L (fi) | 1982-09-24 |
| FI74285B FI74285B (fi) | 1987-09-30 |
| FI74285C true FI74285C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=22930958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820992A FI74285C (fi) | 1981-03-23 | 1982-03-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- -(d-2-aminofenylacetamido)penicillanoylioximetyl -6'- -(hydroximetyl)penicillanat-1',1'-dioxid och 6- -/d-2-amino-2-(p- hydroxifenyl)acetamido/penicillanoyloximetyl-6'- -(hydroximetyl) penicillanat-1,1'-dioxid samt mellanprodukter som anvaen |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4342768A (fi) |
| EP (1) | EP0061313B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57169492A (fi) |
| KR (1) | KR860000425B1 (fi) |
| AT (1) | ATE11291T1 (fi) |
| AU (1) | AU527895B2 (fi) |
| CA (1) | CA1201709A (fi) |
| CS (1) | CS228921B2 (fi) |
| DD (1) | DD203723A5 (fi) |
| DE (1) | DE3261898D1 (fi) |
| DK (1) | DK126982A (fi) |
| ES (1) | ES8305769A1 (fi) |
| FI (1) | FI74285C (fi) |
| GR (1) | GR76107B (fi) |
| GT (1) | GT198274394A (fi) |
| HU (1) | HU186487B (fi) |
| IE (1) | IE52812B1 (fi) |
| IL (1) | IL65306A (fi) |
| NO (1) | NO820897L (fi) |
| NZ (1) | NZ200068A (fi) |
| PH (1) | PH18040A (fi) |
| PL (1) | PL130110B1 (fi) |
| PT (1) | PT74624B (fi) |
| SU (1) | SU1122230A3 (fi) |
| YU (1) | YU61882A (fi) |
| ZA (1) | ZA821901B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0076066B1 (en) * | 1981-09-22 | 1986-11-26 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Penicillin derivatives |
| US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
| DE3302335A1 (de) * | 1982-01-26 | 1983-07-28 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), 2750 Ballerup | Ss-lactamverbindungen, ihre herstellung und sie enthaltendes arzneimittel |
| US4462934A (en) * | 1983-03-31 | 1984-07-31 | Pfizer Inc. | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides |
| US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
| US4503040A (en) * | 1984-02-27 | 1985-03-05 | Pfizer Inc. | 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| US4591459A (en) * | 1984-12-03 | 1986-05-27 | Pfizer Inc. | Intermediates for 6-(aminoacyloxymethyl) penicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4762921A (en) * | 1985-04-18 | 1988-08-09 | Pfizer Inc. | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives |
| US4675186A (en) | 1985-04-18 | 1987-06-23 | Pfizer Inc. | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives |
| JPS63144296U (fi) * | 1987-03-12 | 1988-09-22 | ||
| CN108107120B (zh) * | 2017-12-12 | 2020-12-01 | 山东鑫泉医药有限公司 | 采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4207323A (en) * | 1975-11-21 | 1980-06-10 | Merck & Co., Inc. | 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof |
| IE49881B1 (en) | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1981
- 1981-03-23 US US06/246,505 patent/US4342768A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-03-17 GT GT198274394A patent/GT198274394A/es unknown
- 1982-03-18 NO NO820897A patent/NO820897L/no unknown
- 1982-03-19 DE DE8282301413T patent/DE3261898D1/de not_active Expired
- 1982-03-19 DD DD82238312A patent/DD203723A5/de unknown
- 1982-03-19 AT AT82301413T patent/ATE11291T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 CA CA000398885A patent/CA1201709A/en not_active Expired
- 1982-03-19 EP EP82301413A patent/EP0061313B1/en not_active Expired
- 1982-03-19 NZ NZ200068A patent/NZ200068A/en unknown
- 1982-03-22 AU AU81761/82A patent/AU527895B2/en not_active Ceased
- 1982-03-22 DK DK126982A patent/DK126982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-22 IE IE656/82A patent/IE52812B1/en unknown
- 1982-03-22 FI FI820992A patent/FI74285C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 KR KR8201220A patent/KR860000425B1/ko not_active Expired
- 1982-03-22 YU YU00618/82A patent/YU61882A/xx unknown
- 1982-03-22 SU SU823408648A patent/SU1122230A3/ru active
- 1982-03-22 HU HU82854A patent/HU186487B/hu unknown
- 1982-03-22 ES ES510656A patent/ES8305769A1/es not_active Expired
- 1982-03-22 PT PT74624A patent/PT74624B/pt unknown
- 1982-03-22 ZA ZA821901A patent/ZA821901B/xx unknown
- 1982-03-22 IL IL65306A patent/IL65306A/xx unknown
- 1982-03-22 GR GR67670A patent/GR76107B/el unknown
- 1982-03-23 JP JP57046183A patent/JPS57169492A/ja active Granted
- 1982-03-23 PL PL1982235576A patent/PL130110B1/pl unknown
- 1982-03-23 PH PH27042A patent/PH18040A/en unknown
- 1982-03-23 CS CS822016A patent/CS228921B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4840944A (en) | Antibacterial beta-lactams, pharmaceuticals thereof and methods of using them | |
| FI71742B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenicillansyraderivat och penicillansyra-1,1-dioxid | |
| FI74285C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6- -(d-2-aminofenylacetamido)penicillanoylioximetyl -6'- -(hydroximetyl)penicillanat-1',1'-dioxid och 6- -/d-2-amino-2-(p- hydroxifenyl)acetamido/penicillanoyloximetyl-6'- -(hydroximetyl) penicillanat-1,1'-dioxid samt mellanprodukter som anvaen | |
| FI72120B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i kemoterapi anvaendbara anibakteriella penicillanoyloximetylpenicillanat-1,1,1',1'- teraoxid | |
| EP0236074B1 (en) | 2beta-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use | |
| US5661144A (en) | Cephem derivatives with 3-substituted bis heterocycles | |
| FI71739C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6- -jodpenicillansyra och estrar av denna. | |
| US4231928A (en) | Antibacterial agents | |
| HUT76340A (en) | Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections | |
| EP0092948B1 (en) | Penicillin derivatives and process for preparation of the same | |
| US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
| US4325960A (en) | 6-Amidinopenicillanic acid derivatives including the radical of a β-lactamase inhibitor | |
| US6489316B2 (en) | 6-(spirocyclopropyl) penicillanic acid 4, 4-dioxides | |
| US4376076A (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide | |
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| US4735938A (en) | 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics | |
| HU189211B (en) | Process for preparing 1,1-dioxides of 6-amnioalkyl-penam-3-carboxylic acid and derivatives thereof applied as beta-lactamase inhibitors | |
| US4427678A (en) | 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| US4486411A (en) | Beta-lactamase inhibiting 6-beta-sulfonyloxypenicillanic acid derivatives | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| GB1567562A (en) | Amino-spiro(oxy(or thia) cycloalkane - penam) - carboxylicacid derivatives | |
| JPH03197483A (ja) | ペネムスルホキシド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |