FI71742B - Foerfarande foer framstaellning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenicillansyraderivat och penicillansyra-1,1-dioxid - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenicillansyraderivat och penicillansyra-1,1-dioxid Download PDF

Info

Publication number
FI71742B
FI71742B FI801546A FI801546A FI71742B FI 71742 B FI71742 B FI 71742B FI 801546 A FI801546 A FI 801546A FI 801546 A FI801546 A FI 801546A FI 71742 B FI71742 B FI 71742B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
bis
dioxide
vii
Prior art date
Application number
FI801546A
Other languages
English (en)
Other versions
FI71742C (fi
FI801546A (fi
Inventor
Eric Cleveland Bigham
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI801546A publication Critical patent/FI801546A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71742B publication Critical patent/FI71742B/fi
Publication of FI71742C publication Critical patent/FI71742C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

|·-α^·1 KUULUTUSJULKAISU Π Λ Π A O
Μβ l J (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT ‘ 1 /4Z
C (45) Pato.lti aylanaity
Patent ;ra : 'c 1.- t 03 CO 1387 (51) Kv.ik.7int.ci.4 C 07 D 499/46, 499/00 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 80 1 546 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 13.05-80 (Fh ' 1 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 13.05.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig χ η j 1 .80
Patentti- ja rekisterihallitus .... ........ ... . . .. .. .
' «*«·*· v 1 (4^\ Nantavaksipanon ja kuul.julkaisun pvm..—
Patent- och registerstyrelsen 1 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.10.86 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 16.05· 79 USA(US) 39539 Toteennäytetty-Styrkt (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Eric Cleveland Bigham, Chapel Hill, North Carolina, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä metaanidioiin 6-asyy1iaminopenisi11 aanihappojohdannaisen ja penisi1laanihappo-1,1-dioksidin kanssa muodostaman bis-esterin vaImistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenieiIlansyraderivat och penicillan-syra-1,1-d iox id
Keksinnön kohteena on menetelmä metaanidiolin 6-asyyliamino-peni sillaanihappojohdannaisen ja penisillaanihappo-1,1-dioksidin kanssa muodostaman bis-esterin valmistamiseksi, jolla on bakteerin-vastainen aktiivisuus ja jolla on kaava I
R1—NtfJ* ^ S s.^H3 (I) O \ 0 0 0 H V CH3 i -Γ X CH0 I [NOH., i 2
i—N—ί 3 I
O Ϊ----O
o 2 71742 jossa on 2-fenyyliasetyyli tai 2-fenoksiasetyyli.
DE-hakemusjulkaisussa 2 824 535 ja IR-patenttijulkaisussa 19 601 esitetään penisillaanihappo-1,1-dioksidi ja sen estereitä, jotka voidaan helposti hydrolysoida in vivo, bakteerinvastaisina aineina ja beta-laktamaasin estoaineina. Penisilläänihappo-1,1-dioksidi ja sen esterit, jotka voidaan helposti hydrolysoida in vivo, lisäävät tiettyjen penisilliini- ja kefalosporiiniyhdisteiden bakteerinvastaista vaikutusta tiettyjä bakteereita vastaan.
BE-patenttijulkaisussa 764 688 kuvataan (a) tiettyjä 6’-asyy-1iaminopenisillanoyylioksimetyyli-6-asyyliaminopenisillanaatteja; (b) tiettyjä 6'-asyyliaminopenisillanoyylioksimetyyli-6-aminopeni-sillanaatte ja; (c) 6 '-aminopenisillanoyylioksimetyyli-6-aminopeni-sillanaatti; ja (d) kloorimetyyli-6-aminopenisillanaatti. US-patent-tijulkaisussa 3 850 908 esitetään useiden luonnon, biosynteettisten ja puolisynteettisten penisilliiniyhdisteiden kloorimetyyliesterei-tä.
Kaavan I mukaiset bakteerinvastaiset aineet imeytyvät tehokkaasti nisäkkäiden ruoansulatuskanavasta ja imeytymisen jälkeen ne muuttuvat 6-asyyliaminopenisillaanihapoksi ja penisillaanihappo-1,1- dioksidiksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat penisillaanihapon, jota edustaa seuraava rakennekaava: H 1 e ,_* ,/h, I I CH (V) X_N------·,
CT ''' COOH
johdannaisia. Kaavassa V substituentin katkoviivasidos bisykliseen renkaaseen osoittaa, että substituentti on bisyklisen renkaan tason alapuolella. Tällaisen substituentin sanotaan olevan alfakonfigu-raatiossa. Kääntäen substituentin ehjällä viivalla esitetty sidos bisykliseen renkaaseen osoittaa, että substituentti on liittynyt renkaan tason yläpuolelle. Tätä jälkimmäistä konfiguraatiota nimitetään beta-konfiguraatioksi.
Il 71742 Tätä järjestelmää käyttäen kaavan I mukaisia yhdisteitä nimitetään penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatin (VA) johdannaisiksi, jossa (VA):ssa yläpilkulla varustettuja ja varustamattomia paikanilmaisevia lukuja käytetään erottamaan nämä kaksi rengasjärjestelmää, nimittäin: H: 1' .CH, 6Ί— J—B-^c // \ 0 0 (VA) H 1 i
1-------3 CH
| ΜΓΙΙ J-N-v 0 C - - - 0
S
0
Keksinnön mukaisen menetelmän erään toteutusmuodon mukaan kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava VI
R1-NH.f_|/S^H3 j T ^ CH3 (VI) --N /,,,
COOM
reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII
0„ /0 t_ys^cH3 j I ICH, (VII) J-N -3
O C-0-CHo-X
Il 2 o 4 71742 joissa kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, X on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, ja M on karboksylaattisuolan muodostava kationi, lämpötilassa välillä 0-80°C. Joukkoa eri kationeja voidaan käyttää muodostamaan karboksylaattisuola kaavan VI mukaisessa yhdisteessä, mutta tavallisesti käytettyjä suoloja ovat: alkalimetal-lisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja bariumsuolat; sekä tertiääriset amiinisuolat, kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopro-pyylietyyliamiini, N-metyylimorfoliini, N-metyylipiperidiini, N-me-tyylipyrrolidiini, N,N'-dimetyylipiperatsiini ja 1,2,3,4-tetrahydro-kinoliini.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa saatetaan usein tapahtumaan saattamalla reagoivat aineet kosketukseen polaarisessa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa välillä n. 0°C - n. 80°C, ja edullisesti välillä 25° - 50°C. Kaavojen VI ja VII mukaiset yhdisteet saatetaan tavallisesti kosketukseen pääasiallisesti ekvimolaarisissa määrissä, mutta jommankumman reagoivan aineen ylimäärää, esimerkiksi 1O-kertaiseen ylimäärään asti, voidaan käyttää. Voidaan käyttää suurta joukkoa eri liuottimia, mutta tavallisesti on edullista käyttää suhteellisen polaarista liuotinta, koska tämä vaikuttaa reaktiota nopeuttavasti. Tyypillisiä käyttökelpoisia liuottimia ovat N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyy1iasetami-di, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi ja heksametyylifosfori-amidi. Reaktioaika vaihtelee riippuen useista tekijöistä, mutta n. 25°C:ssa käytetään tavallisesti useiden tuntien, esim. 12-24 tunnin reaktioaikaa. Kun X on kloori tai bromi, on joskus edullista lisätä n. 1 mooliekvivalenttiin asti aikaiimetal1ijodidia, joka vaikuttaa reaktiota nopeuttavasti.
Kaavan I mukainen yhdiste eristetään tavalliseen tapaan. Kun käytetään veden kanssa sekoittuvaa liuotinta, riittää yleensä, että yksinkertaisesti laimennetaan reaktioväliaine vesiylimäärällä. Tuote uutetaan sitten veden kanssa sekoittamattomaan liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin, ja tuote otetaan sitten talteen haihduttamalla liuotin. Kun käytetään veden kanssa sekoittamatonta liuotinta, riittää yleensä, että liuotin pestään vedellä ja tuote sitten otetaan talteen haihduttamalla liuotin. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan puhdistaa hyvin tunnetuin menetelmin, kuten uudelleenkiteyttämällä tai 5 71742 kromatografisesti, mutta erityisesti on otettava huomioon betalak-taamirengassysteemin epävakaisuus.
Keksinnön mukaisen menetelmän toisen toteutusmuodon mukaan kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava VIII
5 V° CH3 _3^, ON. $" 1 I I PcH, (VIII> J— »-{ 3
O COOM
reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX
1 H H CH, R -NH —f-is' S\^
j_ N__! CH3 UXI
* "'C-0-CH~-X
0 II 2 0 joissa kaavoissa M, X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, lämpötilassa välillä 0-80°C. Reaktio kaavojen VIII ja IX mukaisten yhdisteiden välillä saatetaan tapahtumaan tarkalleen samalla tavalla, jota käytettiin kaavan VI yhdisteen reaktiota varten kaavan VII yhdisteen kanssa.
Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja antibiootteja, joita valmistetaan julkaistuilla menetelmillä.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä valmistetaan kaavan VIII mukaisista yhdisteistä reaktiolla yhdisteen kanssa, jolla on kaava Y-CF^-X, jossa X ja Y ovat kumpikin hyviä poistuvia ryhmiä, esim. kloori, bromi, jodi, alkyylisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi tai toluee-nisulfonyylioksi. Samoja olosuhteita, joita edellä kuvattiin kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktiolle kaavan VI yhdisteen kanssa, käytetään tätä reaktiota varten, paitsi että on edullista käyttää yhdisteen, jolla on kaava X-CF^-Y, ylimäärää, (esim. nelinkertaista ylimäärää) .
Samalla tavalla kaavan VI mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava X
o H H
n2-m -J__p·8 '^CH3 1 i CH, (X) ,_ N -------1' ^
" "" COOM
6 71742 2 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Y-CI^-X» joissa R , M, Y ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Käytetyt olosuhteet ovat samat kuin edellä kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktiolle kaavan X-Cr^-Y yhdisteen kanssa kuvattiin.
Penisillaanihappo-1,1-dioksidi ja sen suolat valmistetaan julkaistuin menetelmin (ks. DE-hakemusjulkaisu 2 824 535).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on bakteerinvastainan vaikutus nisäkkäissä in vivo, ja tämä vaikutus voidaan osoittaa standardimenetelmin penisilliiniyhdisteitä varten. Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan esimerkiksi hiirille, joille on aiheutettu akuuttia infektiota vatsaontelon sisäisellä patogeenisen bakteerin standardoidun viljelyn ymppäyksellä. Infektion vakavuus on standardoitu niin, että hiiret saavat 1-1O-kertaisen annoksen LD-]go:aan verrattuna (LD^qq? minimiymppi, joka vaaditaan tappamaan 100 % vertailuhiiristä). Testin lopulla yhdisteen vaikutus arvioidaan laskemalla eloonjääneiden lukumäärä niistä, jotka on infektioitu bakteerilla ja jotka myös ovat saaneet kaavan I mukaista yhdistettä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä suun kautta (p.o.), että ihonalaisesti (s.c.).
Kaavan I mukaisten bakteerinvastastaisten yhdisteiden in vivo-aktiivisuus tekee ne sopiviksi bakteeri-infektioiden torjuntaan imettäväisillä ihminen mukaanlukien, sekä suun kautta että ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuina. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia torjuttaessa infektioita, joita herkät Staphylococcus aureus-kannat aiheuttavat.
Määritettäessä onko joku nimenomainen Staphylococcus aureus-kanta herkkä jollekin määrätylle kaavan I mukaiselle yhdisteelle, voidaan käyttää edellä kuvattua in vivo testiä. Vaihtoehtoisesti voidaan mitata kaavan VI mukaisen yhdisteen (tai sen vastaavan vapaan hapon) ja kaavan VIII mukaisen yhdisteen (tai sen vastaavan vapaan hapon) 1:1-seoksen vähimmäisestopitoisuus (MIC). MIC-arvot voidaan mitata menetelmällä, jota suosittelee International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson ja Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav. Supp. 217, Section B: 64-68 /1971.7) / jossa käytetään aivo-sydän-infuusio (BHI)-agaria ja ymppien kertauslaitetta. Yön yli viljeltyjä putkiviljelmiä laimennetaan 10 0 — kertaisesti käytettäväksi standardi-ymppinä (20 000 - 10 000 solua n. 0,002 ml:ssa siirretään agarin pinnalle; 20 ml BHI-agaria/malja).
il 7 71742 Käytetään 12 testiyhdisteen 2-kertaista, laimennosta, jolloin testi-lääkeaineen alkupitoisuus on 200 mcg/ml. Yksittäiset pesäkkeet jätetään huomioonottamatta, kun levyt tutkitaan niiden oltua 18 tuntia 37°C:ssa. Testiorganismin herkkyydeksi (MIC) määritetään yhdisteen pienin pitoisuus, joka pystyy aikaansaamaan kasvun täydellisen estymisen paljaalla silmällä arvosteltuna.
Käytettäessä kaavan I mukaista bakteerinvastaista yhdistettä imettäväisellä, nimenomaan ihmisellä, yhdistettä voidaan antaa pelkästään, tai se voidaan sekoittaa muiden antibioottisten aineiden ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai jatkoaineiden kanssa. Kantaja tai jatkoaine valitaan aiotun antotavan perusteella. Kun antaminen tapahtuu esimerkiksi suun kautta, voidaan käyttää kaavan I mukaista bakteerinvastaista yhdistettä tablettien, kapseleiden, lääketablettien, lääkenappien, jauheiden, siirappien, eliksiirien, vesipitoisten liuosten ja suspensioiden jne. muodossa tavallisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Vaikuttavan aineosan suhde kantajaan riippuu luonnollisesti vaikuttavan aineosan kemiallisesta luonteesta, liukoisuudesta ja pysyvyydestä sekä myös ajatellusta annoksesta. Kun kysymyksessä ovat tabletit suun kautta annettaviksi, ovat tavallisesti käytettyjä kantajia maitosokeri, natriumsitraatti ja fosforihapon suolat. Erilaisia hajotusaineita, kuten tärkkelystä, sekä liukastavia aineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryy-lisulfaattia ja talkkia, käytetään usein tableteissa. Suun kautta antamista varten kapselimuodossa ovat hyödyllisiä jatkoaineita maitosokeri ja suuri molekyyliset polyetyleeniglykolit, esim. polyetylee-niglykolit, joiden molekyylipainot ovat väliltä 2 000 - 4 000. Kun vesipitoisia suspensioita halutaan suun kautta käytettäviksi, yhdistetään vaikuttava aineosa emulgoimis- ja suspendoimisaineiden kanssa. Jos halutaan, voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai aromiaineita. Antamista varten ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, kuten lihaksensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti, ihonalaisesti ja laskimonsisäisesti valmistetaan tavallisesti vaikuttavan aineosan steriilejä liuoksia ja liuosten pH asetetaan sopivasti ja puskuroidaan. Laski-monsisäistä käyttöä varten liuenneiden aineiden kokonaispitoisuus tulisi säätää tekemään valmiste isotooniseksi.
8 71742
Kuten edellä esitettiin, voidaan kaavan I mukaisia bakteerin-vastaisia yhdisteitä antaa ihmisille ja käytettävät päivittäiset annokset eivät merkittävästi poikkea muista kliinisesti käytettävistä penisilliiniantibiooteista. Lääkettä määräävä lääkäri määrää lopullisesti sopivan annoksen jollekin nimenomaiselle potilaalle ja tämän annoksen voidaan odottaa vaihtelevan potilaan iän, painon ja reaktion sekä myös potilaan oireiden luonteen ja vakavuuden mukaan. Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään normaalisti suun kautta annoksissa n. 20 - n. 100 mg/kg kehon painoa päivässä, ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annoksissa n. 10 - n. 100 mg/kg kehon painoa päivässä, tavallisesti jaettuina annoksina. Joissakin tapauksissa saattaa olla tarpeen käyttää annoksia näiden rajojen ulkopuolelta.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla. Ydinmagneettiset resonanssi (NMR) spektrit mitattiin 60 MHz:ssa ja huippukohdat on annettu miljoonaosina (ppm) alaspäin tetrametyyli-silaanin kentästä. Huippujen muodoilla käytetään seuraavia lyhennyksiä: s, yksinkertainen; d, kaksinkertainen; t, kolminkertainen; m, mon ikerta inen.
Esimerkki 1 6'-(2-fenyyliasetamido)penisillanoyylioksimetyylipenisilla-naatti-1,1-dioksidi
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1,3 g kalium-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaattia 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 845 mg kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia, mitä seurasi muutama milligramma natriumjodidia. Sekoittamista jatkettiin yli yön n. 25°C:ssa ja reaktioseos kaadettiin sitten 140 ml:aan jaävettä. pH nostettiin 8,5:een ja sitten seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyy1iasetaattiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin tyhjössä. Tämä antoi 600 mg raakaa ainetta. Tämä raaka aine kromatografoitiin piihappogeelillä, eluoi-tiin etyyliasetaatin ja heksaanin 1:1-seoksella ja tämä antoi 200 mg otsikkoyhdistettä (12 %:n saalis). IR-spektri (KBr-levy) osoitti absorption 1783 cm ^:ssa. NMR-spektri (CDCl^) antoi seuraavat absorptiot: 7,4 (s), 6,3 (d), 5,9 (s), 5,8-5,3 (m), 4,65 (t), 4,45 (s), 3,65 (s), 3,45 (d), 1,62 (s) ja 1,48-1,4 (m) ppm.
71742
Esimerkki 2 6'-(2-fenoksiasetamido)penisillanoyylioksimetyylipenisilla-naatti-1,1-dioksidi
Seosta, jossa oli 1,4 g kalium-6-(2-fenoksiasetamido)penisil-lanaattia, 845 mg kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia, 20 ml dimetyylisulfoksidia ja muutama milligramma natriumjodidia, sekoitettiin n. 25°C:ssa yli yön. Seos kaadettiin 140 ml:aan jäävettä ja pH asetettiin 8,5:een. Saatua vesipitoista systeemiä uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Tämä antoi 660 mg raakaa tuotetta.
Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen eluent- tina etyyliasetaatin ja heksaanin 1:1-seosta, ja tämä antoi 230 mg otsikkoyhdistettä (13 %:n saalis). IR-spektri (KBr-levy) antoi absorp--1 tion 1786 cm :ssa. NMR-spektri (CDCl^) antoi seuraavat absorptiot: 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s), 4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s) ja 1,4 (s) ppm.
Esimerkki 3 6'-(2-fenyyliasetamido)penisillanoyylioksimetyylipenisilla-naatti-1,1-dioksidi ja 6’-(2-fenoksiasetamido)penisillanoyylioksi-metyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi voidaan valmistaa myös siten, että kloorimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti ja vastaavasti kloorimetyyli-6-(2-fenoksiasetamido)penisillanaatti saatetaan reagoimaan natriumpenisillanaatti-1,1-dioksidin kanssa. Lopputuotteet ovat identtiset esimerkkien 1 ja 2 tuotteiden kanssa. Tällöin menetelmään analogisesti seuraavan viite-esimerkin kanssa (menetelmävaih-toehto b)): 61-(2-bentsyvlioksikarbonyyliamino-2-fenyyllasetamido)penisil-lanoyylioksimetyyli-penisillanaatti-1,1-dioksidin valmistus
Seosta, jossa oli 570 mg kloorimetyyli-6-(2-bentsyylioksikar-bonyyliamino-2-fenyyliasetamido)penisillanaattia, 324 mg natriumpenisillanaatti-1 , 1 -dioksidia , muutama milligramma natriumjodidia ja 20 ml dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos lisättiin 80 raitaan vettä ja pH nostettiin 8,5 teen. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja sitten se kuivattiin (Na2SO^). Haihduttaminen tyhjössä antoi sitten 360 mg otsikkoyhdistettä.
1° 71742
Esimerkki 4
Kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksldi (lähtöaine)
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 24 g penisillaani-happo-1,1-dioksidia 125 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 9,5 ml di-isopropyylietyyliamiinia, mitä seurasi 45 ml kloorijodi-metaania. Sekoittamista jatkettiin yli yön ja sitten reaktioseos lisättiin 300 ml:aan vettä. pH asetettiin 8,5:een ja sitten seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja sitten se kuivattiin nat-riumsulfaatilla. Kuivattu uute haihdutettiin kuiviin tyhjössä antamaan raaka tuote kumina (8,9 g).
Tämä raaka tuote yhdistettiin pienen määrän kanssa lisäainetta, jolla oli verrattavissa oleva laatu ja kromatografoitiin piihappo- geelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaani-1:1-seoksella. Tällöin saatiin otsikkoyhdiste, jolla oli ainoastaan yksi yksinkertainen täplä analysoituna ohutlevykromatograafisesti. IR-spektri (KBr-levy) -1 antoi absorption 1801 cm :ssa. NMR-spektri (CDCl^) antoi seuraavat absorptiot: 6,0 (d, 1H, J = 6 Hz), 5,7 (d, 1H, J = 6Hz), 4,7 (t, 1H, J = 3,5Hz) , 4,5 (s, 1H), 3,55 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 1,7 (s, 3H) ja 1,5 (s, 3H) ppm.

Claims (3)

  1. 71742 11 Patenttivaatimus Menetelmä metaanidiolin ö-asyyliaminopenisillaanihappojohdannaisen ja penisillaanihappo-1,1-dioksidin kanssa muodostaman bis-esterin valmistamiseksi, jolla on bakteerinvastainen aktiivisuus ja jolla on kaava I R "NH vi!_ ! CH-j - N-3 c . // 0 o (I) o o j H ςΗ- _3 CHo ' T"CH I ö f c 0 II o jossa R on 2-fenyyliasetyyli tai 2-fenoksiasetyyli, tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava VI H H R1-NH~^|_i^S (VI) m j^H3 N "'"COOM reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII o P CH·, _3 ! I |CH J_____N ------L· 3 (VII) rf^ 'C-0-CH--X υ H 2 O 71742 12 lämpötilassa välillä 0-80°C; tai b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava VIII
  2. 0. H \ / __f- Sv.,*CH i ! (VIII) J- N ---CH3 q' coom reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX
  3. 1. H γη R-NHVS s . Γ 3 ϋ-γ Ύ ' CH, (IX) 1------N--------L J rT V-0-CHn-X 0 & 2 lämpötilassa välillä 0-80°C; jolloin M on karboksylaattisuolan muodostava kationi ja X on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni. 13 D _ 71742 Förfarande för framställning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenicillansyraderivat och penicillansyra-1,1-dioxid med antibakteriell aktivitet och med formeln 1 1. i CH3 J----N ...... / \ 0 0, /0 I (I) VsCFs ch, ! i Nch, i ^—N----1 S o * c__________ o o väri R är 2-fenylacetyl eller 2-fenoxiacetyl, känneteck-n a t därav, att a) en förening med formeln VI H H R1-NH -p^s \</CH3 ' (CH-. (VI) J- N -'% ϋ 'COOM bringas att reagera med en förening med formeln VII 0 ,0 _,;s7»3 l CH-. i- N -1, J cr ^-o-ch2-x (vii) o
FI801546A 1979-05-16 1980-05-13 Foerfarande foer framstaellning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenicillansyraderivat och penicillansyra-1,1-dioxid. FI71742C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3953979 1979-05-16
US06/039,539 US4244951A (en) 1979-05-16 1979-05-16 Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI801546A FI801546A (fi) 1980-11-17
FI71742B true FI71742B (fi) 1986-10-31
FI71742C FI71742C (fi) 1987-02-09

Family

ID=21906015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI801546A FI71742C (fi) 1979-05-16 1980-05-13 Foerfarande foer framstaellning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenicillansyraderivat och penicillansyra-1,1-dioxid.

Country Status (44)

Country Link
US (1) US4244951A (fi)
JP (1) JPS55157589A (fi)
KR (1) KR840000105B1 (fi)
AR (1) AR226062A1 (fi)
AT (2) AT369373B (fi)
AU (1) AU520066B2 (fi)
BE (1) BE883299A (fi)
BG (1) BG35467A3 (fi)
CA (1) CA1200545A (fi)
CH (1) CH646177A5 (fi)
CS (1) CS276964B6 (fi)
DD (1) DD150898A5 (fi)
DE (2) DE3050440A1 (fi)
DK (1) DK159786C (fi)
EC (1) ECSP941080A (fi)
EG (1) EG15129A (fi)
ES (1) ES491534A0 (fi)
FI (1) FI71742C (fi)
FR (2) FR2456745A1 (fi)
GB (2) GB2081269B (fi)
GR (1) GR68468B (fi)
GT (1) GT198063473A (fi)
HK (2) HK66787A (fi)
HU (1) HU184754B (fi)
IE (1) IE49892B1 (fi)
IL (1) IL60074A (fi)
IN (1) IN154371B (fi)
IT (1) IT1131187B (fi)
KE (2) KE3457A (fi)
LU (1) LU82452A1 (fi)
MX (1) MX6717E (fi)
MY (2) MY8500322A (fi)
NL (1) NL8002793A (fi)
NO (3) NO801415L (fi)
NZ (1) NZ193713A (fi)
PH (3) PH16554A (fi)
PL (2) PL127283B1 (fi)
PT (1) PT71248A (fi)
RO (2) RO84151B (fi)
SE (1) SE449749B (fi)
SG (1) SG56284G (fi)
SU (2) SU1122226A3 (fi)
YU (1) YU41925B (fi)
ZA (1) ZA801885B (fi)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
US4309347A (en) * 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide
DE3051044C2 (fi) * 1979-06-19 1989-03-30 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk
US4364957A (en) * 1979-09-26 1982-12-21 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents
US4342768A (en) * 1979-10-22 1982-08-03 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics
IL61880A (en) * 1980-01-21 1984-11-30 Bristol Myers Co 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4488994A (en) * 1980-09-08 1984-12-18 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
IE51516B1 (en) * 1980-10-06 1987-01-07 Leo Pharm Prod Ltd 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate
IL64009A (en) * 1980-10-31 1984-09-30 Rech Applications Therap Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4323499A (en) * 1981-01-05 1982-04-06 Pfizer Inc. 6-(2-Aryl-2-(1,1-dioxopenicillanoyloxy-methoxycarbonyl)acetamido penicillanic acids
US4478748A (en) * 1981-02-20 1984-10-23 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols
US4381263A (en) * 1981-03-23 1983-04-26 Pfizer Inc. Process for the preparation of penicillanic acid esters
IN157669B (fi) * 1981-03-23 1986-05-17 Pfizer
US4321196A (en) * 1981-03-23 1982-03-23 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4376076A (en) * 1981-03-23 1983-03-08 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide
US4393001A (en) * 1981-03-23 1983-07-12 Pfizer Inc. Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates
US4540687A (en) * 1981-09-09 1985-09-10 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4582829A (en) * 1981-09-09 1986-04-15 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
ZA826687B (en) * 1981-09-14 1983-07-27 Pfizer Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
US4351840A (en) * 1981-09-18 1982-09-28 Pfizer Inc. Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives
US4359472A (en) * 1981-12-22 1982-11-16 Pfizer Inc. Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US4457924A (en) * 1981-12-22 1984-07-03 Pfizer, Inc. 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents
US4452796A (en) * 1982-06-14 1984-06-05 Pfizer Inc. 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
EP0084730A1 (en) * 1982-01-22 1983-08-03 Beecham Group Plc Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use
US4444686A (en) * 1982-01-25 1984-04-24 Pfizer Inc. Crystalline penicillin ester intermediate
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4377590A (en) * 1982-05-10 1983-03-22 Pfizer Inc. Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
US4428935A (en) 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
US4375434A (en) * 1982-06-21 1983-03-01 Pfizer Inc. Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide
US4530792A (en) * 1982-11-01 1985-07-23 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate
US4868297A (en) * 1982-12-06 1989-09-19 Pfizer Inc. Process for preparing sultamicillin and analogs
US4462934A (en) * 1983-03-31 1984-07-31 Pfizer Inc. Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides
US4536393A (en) * 1983-06-06 1985-08-20 Pfizer Inc. 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor
JPS60214792A (ja) * 1984-04-06 1985-10-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペナム酸エステル誘導体
JPH01139584A (ja) * 1987-11-25 1989-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ペニシラン酸化合物の製造法
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
GB8808701D0 (en) * 1988-04-13 1988-05-18 Erba Carlo Spa Beta-lactam derivatives
GB2231049A (en) * 1989-04-14 1990-11-07 Yoshitomi Pharmaceutical Method for producing diester compounds
KR910009271B1 (ko) * 1989-06-20 1991-11-08 김영설 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염
JPH06104671B2 (ja) * 1990-04-13 1994-12-21 ファイザー・インコーポレーテッド スルタミシリン中間体の製造方法
CN100384857C (zh) 2003-11-28 2008-04-30 浙江永宁制药厂 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐
IT202000031070A1 (it) 2020-12-16 2022-06-16 Paolo Bonomi Procedimento di sintesi di derivati ammidici dell’acido 8-idrossi penicillanico
CN115385934A (zh) * 2022-10-26 2022-11-25 北京纳百生物科技有限公司 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE34948B1 (en) * 1970-03-12 1975-10-01 Leo Pharm Prod Ltd New penicillin esters
GB1303491A (fi) * 1970-03-24 1973-01-17
GB1335718A (en) * 1971-05-05 1973-10-31 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation
US3838152A (en) * 1971-10-07 1974-09-24 American Home Prod Poly alpha-amino penicillins
DE2460477A1 (de) * 1973-12-26 1975-07-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von 6-alkoxy-substituierten penicillinen
GB1467604A (en) * 1974-06-27 1977-03-16 Toyama Chemical Co Ltd Bis-type penicillins and process for producing the same
GB1578128A (en) * 1976-03-30 1980-11-05 Leo Pharm Prod Ltd Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates
IN149747B (fi) * 1977-06-07 1982-04-03 Pfizer
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
KR830001903B1 (ko) * 1979-02-13 1983-09-19 레오 파마슈티칼 프로덕츠 리미티드 페니실란산유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
IL60074A (en) 1983-09-30
ES8104300A1 (es) 1981-04-01
NZ193713A (en) 1984-05-31
KR830002772A (ko) 1983-05-30
KE3457A (en) 1984-10-12
GB2051057A (en) 1981-01-14
PH16554A (en) 1983-11-16
GB2081269B (en) 1983-01-19
MY8500322A (en) 1985-12-31
IL60074A0 (en) 1980-07-31
DE3050440A1 (fi) 1982-07-29
IT1131187B (it) 1986-06-18
KR840000105B1 (ko) 1984-02-11
FR2456745A1 (fr) 1980-12-12
FI71742C (fi) 1987-02-09
PL224225A1 (fi) 1981-02-13
FR2456745B1 (fi) 1983-08-19
MY8500324A (en) 1985-12-31
IN154371B (fi) 1984-10-20
GR68468B (fi) 1982-01-04
JPS6318595B2 (fi) 1988-04-19
AR226062A1 (es) 1982-05-31
AU520066B2 (en) 1982-01-14
GB2051057B (en) 1983-02-09
NO831026L (no) 1980-11-17
SE449749B (sv) 1987-05-18
SE8003603L (sv) 1980-11-17
AT369373B (de) 1982-12-27
ECSP941080A (es) 1995-02-27
CS325280A3 (en) 1992-05-13
PL127434B1 (en) 1983-10-31
KE3460A (en) 1984-10-12
IE49892B1 (en) 1986-01-08
NO831025L (no) 1980-11-17
HK66787A (en) 1987-09-25
CA1200545A (en) 1986-02-11
CS276964B6 (en) 1992-11-18
DE3018590A1 (de) 1980-11-20
SU1122226A3 (ru) 1984-10-30
DK159786B (da) 1990-12-03
DK211880A (da) 1980-11-17
YU41925B (en) 1988-02-29
AU5839680A (en) 1980-11-20
PL127283B1 (en) 1983-10-31
DD150898A5 (de) 1981-09-23
IE801007L (en) 1980-11-16
RO80220A (ro) 1982-10-26
NO801415L (no) 1980-11-17
CH646177A5 (de) 1984-11-15
RO84151A (ro) 1984-05-23
EG15129A (en) 1985-12-31
YU130380A (en) 1983-02-28
SG56284G (en) 1985-03-08
BE883299A (fr) 1980-11-14
FR2477154A1 (fr) 1981-09-04
PH15539A (en) 1983-02-09
LU82452A1 (fr) 1980-12-16
BG35467A3 (en) 1984-04-15
ZA801885B (en) 1981-04-29
PH15706A (en) 1983-03-14
AT377522B (de) 1985-03-25
HK66987A (en) 1987-09-25
PT71248A (en) 1980-06-01
ES491534A0 (es) 1981-04-01
RO84151B (ro) 1984-07-30
SU1122228A3 (ru) 1984-10-30
FI801546A (fi) 1980-11-17
MX6717E (es) 1985-11-07
GB2081269A (en) 1982-02-17
DK159786C (da) 1991-04-22
NL8002793A (nl) 1980-11-18
ATA16082A (de) 1984-08-15
FR2477154B1 (fi) 1983-08-19
HU184754B (en) 1984-10-29
IT8022097A0 (it) 1980-05-15
ATA258880A (de) 1982-05-15
JPS55157589A (en) 1980-12-08
GT198063473A (es) 1981-11-07
US4244951A (en) 1981-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71742B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenicillansyraderivat och penicillansyra-1,1-dioxid
CA1178575A (en) Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1- dioxide
Chen et al. Structure-activity relationships of 6-(heterocyclyl) methylene penam sulfones; a new class of β-lactamase inhibitors
US4182711A (en) Antibacterial agents of the β-lactam type
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
EP0061313B1 (en) Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics
CS228919B2 (en) Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid
NO160080B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav.
Kamachi et al. Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use
DE2600866C2 (de) 6-Methoxy-&amp;alpha;-carboxy-penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0102226B1 (en) Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents
US4351840A (en) Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives
US3950350A (en) Penam-dimethylsulfoxide complex
US4139628A (en) Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic acid derivatives
US4321196A (en) Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4192801A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
KR0131999B1 (ko) 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환제를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
US4376076A (en) Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide
KR830001902B1 (ko) 폐니실란산유도체의 제조방법
IE53817B1 (en) Antibacterial 6-(2-amino-2-(4-acyloxy-phenyl)acetamido)penicil-lanoxyloxymethyl esters
US4054568A (en) Thiazolo(5,4-f)quinoline-8-carboxylic acid derivatives
DK150515B (da) Anologifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-ami-no-2-arylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penamforbindelser eller farmaceutis acceptable salte deraf
CS276966B6 (en) Process for preparing bis-esters of methane diol with 6&#39;-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: PFIZER INC.