PL127283B1 - Method of obtaining new methanediol diesters with penicillines and 1,1-penicillatic acid dioxide - Google Patents
Method of obtaining new methanediol diesters with penicillines and 1,1-penicillatic acid dioxide Download PDFInfo
- Publication number
- PL127283B1 PL127283B1 PL1980230846A PL23084680A PL127283B1 PL 127283 B1 PL127283 B1 PL 127283B1 PL 1980230846 A PL1980230846 A PL 1980230846A PL 23084680 A PL23084680 A PL 23084680A PL 127283 B1 PL127283 B1 PL 127283B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- amino
- compound
- dioxide
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 31
- -1 methanediol diesters Chemical class 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde hydrate Natural products OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOMTVKMKHZMFMQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)CCNCC1 UOMTVKMKHZMFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical group OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwuestrów metanodiolu z penicyli¬ nami i 1,1-dwutlenkiem kwasu penicylanowego wykazujacych dzialanie przeciwbakteryjne. Tymi nowymi zwiazkami sa wiec dwuestry metanodio¬ lu, w których jedna grupe hydroksylowa metano¬ diolu poddano estryfikacji grupa karboksylowa kwasu 6-acyloaminopenicylanowego, a druga grupe karboksylowa metanodiolu poddano estry¬ fikacji grupa karboksylowa 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego.Cennymi zwiazkami posrednimi do wytwarzania nowTych dwuestrów sa ester 6-aminopenicylano- iloksymetylowy, estry chlorowcometylowe, estry alkilosulfonyloksymetylowe i estry arylosulfonylo- ksymetylowe, 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowe¬ go.Opis patentowy RFN nr 2 824 535 i iranski opis patentowy nr 19 601 ujawniaja 1,1-dwutlenek kwa¬ su penicylanowego i jego estry latwo hydrolizu- jace in vivo, jako srodki przeciwbakteryjne i ja¬ ko inhibitory rozrywania pierscienia (3-laktamo- wego. 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego i jego estry hydrolizujace in vivo powoduja wzrost sku¬ tecznosci przeciwbakteryjmej pewnych zwiazków penicylin i cefalosporyn wobec pewnych bakterii.Belgijski opis patentowy nr 764 888 ujawnia pewne 6-acyloaminopenicylaniany 6'-acyloaminope- nicylanoiloksymetylu, pewne 6-aminopenicylania- ny G^acyloaminopenicylanoiloksymetylu, 6-amino- penicylanian 6?-aminopenicylanoiloksymetylu i 6- -aminopenicylanian chlorometylu. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 850 908 ujawnia estry chlorometylowe kilku naturalnych, 5 syntezowanych biologicznie i pólsyntetycznych zwiazków penicyliny.Zwiazki przeciwbakteryjne wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa wydajnie wchlaniane z przewodu zoftadkowo-jelitowego ssaków i po 10 wchlonieciu ulegaja przeksztalceniu do kwasu 6- -acyloaminopenicylanowego i 1,1-dwutlenku kwa¬ su penicylanowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 15 oznacza grupe 2-fenyloaceitylowa, 2-feaoksyacetylo- \va, 2-amino-2-ienyloacetylowa lut) 2-amino-2-(4- -hydroksyfenylo)acetylowa, a takze farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole tych zwiazków.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze 20 zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z reak¬ tywna pochodna kwasu o wzorze R2COOH, w któ¬ rym R2 oznacza grupe R1, w której wszystkie wolne grupy aminowe zostaly zabezpieczone, przy czym reakcje prowadzi sie korzystnie w tempera- 25 turze od ^40 do 30°C w obojetnym rozpuszczal¬ niku, po czym ewentualnie usuwa sie grupy za¬ bezpieczajace grupe aminowa i ewentualnie wol¬ ny zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w sól.Zwiazki o wzorze 1 sa pochodnymi kwasu pe- 30 nicylanowego o wzorze 3. We wzorze 3 linia 127 283przerywana wiazaca podstawniki z ukladem dwu- pierscieniowym wskazuje, ze podstawnik znajdu¬ je sie ponizej plaszczyzny ukladu dwupierscienio- wego. Mówi sie, ze podstawnik taki znajduje sie w konfiguracji a. Z kolei linia ciagla wiazaca 'podstawnik z ukladem dwupierscieniowym wska¬ zuje, ze podstawnik znajduje sie powyzej plasz¬ czyzny ukladu dwupierscieniowego. Te konfigu¬ racje uwaza sie za konfiguracje p.Tak wiec zwiazki o wzorach 1 i 2 nazywa sie .pochodnymi pemicylanianu penicylanoiloksymetylu o wtórze* 4,*w których w celu odróznienia pod¬ stawników "znajdujacych sie przy róznych ukla¬ dach dwupierscieniowych stosuje sie lokanty ze znakiem prirn, lub bez tego znaku.Jezeli gdziekolwiek w niniejszym opisie mowa jest o pochodnej kwasu penicylanowego, która w pozycji 6 zawiera grupe 2-amino-2-acetamido- wa, w której grupa acetamidowa jest podstawio¬ na lub grupe 2-amino-2-acetamidowa, w której grupy aminowe i acetamidowe sa podstawione, to nalezy rozumiec, ze odnosi sie to do zwiazku, w którym wspomniane grupy maja konfiguracje D.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o wzo¬ rze 1 wytwarza sie poddajac zwiazek o wzorze 2 acylowaniu reaktywna pochodna kwasu o wzo¬ rze R*^COÓH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, po czym jezeli jest'to konieazne* usuwa sie z Ra wszystkie grupy zabezpieczajacet ,grupy aminowe.\ Powoduje to przemiane grupy R2-CO- w grupe R1-CO-.Reakcje acylowania prowadzi sie zwykle stosu¬ jac uklad reakcyjny z obojetnym rozpuszczalni¬ kiem. W typowej reakcji acylowania okolo 0,5— —3 równowazników molowych reaktywnej pochod¬ nej kwatfli o wzorze R2-COOH poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem o wzorze 2, w ukladzie reakcyj¬ nym z obojetnym rozpuszczalnikiem w tempera¬ turze od okolo -40°C do okolo 30°C, a korzyst¬ nie w temperaturze od okolo —10°C do okolo 10°C. Korzystny stosunek reaktywnej pochodnej do zwiazku o wzorze 2 wynosi od 1,0 :1,0 do 1,2 : : 1,0.Obojetnymi rozpuszczalnikami reakcji, które stosuje sie zwykle w powyzszej reakcji acylowa¬ nia sa chlorowane weglowodory, takie jak chlo¬ roform i dwuchlorometan^ etery takie jak eter dwuetylowy i czterowodorofuran, estry o malym ciezarze czasteczkowym, takie jak octan etylu i octan butylu, ketony alifatycznego niskim cie¬ zarze czasteczkowym, takie jak aceton i keton metylowoetyIowy, trzeciorzedowe amidy takie jak N,N-dwumetyloformamid i N-metylopirolidyn, acetonitryl, woda i mieszaniny powyzszych. Jezeli stosuje sie uklad z rozpuszczalnikiem wodnym lub czesciowo wodnym, to odczyn roztworu po¬ winien odpowiadac wartosci pH 4^-9, korzystnie okolo7. ^ Zwykle stosowana reaktywna pochodna kwasu jest halogenek kwasowy, np. chlorek kwasowy.W tym przypadku korzystne jest, ale nie niezbed¬ ne, prowadzenie reakcji acylowania w obecnosci substancji wiazacej kwas.!T 283 4 Odpowiednimi zwiazkami wiazacymi kwasy sa trzeciorzedowe aminy, takie jak dwualkiloaminy, np. trójetyloamina, N-metylotmorfolina, N,N-dwu- metyloanilina, pirydyna i podobne, lub wodoro- *¦ weglan sodowy. Mozna równiez stosowac uklady buforowe, takie jak bufory fosforanowe.Innymi odpowiednimi reaktywnymi .. pochod¬ nymi kwasu o wzorze R2-COOH sa aktywne es¬ try. Przykladami aktywnych estrów sa estry fe- *10 nylowe, takie jak ester 4-nitrofenylowy " i 2,4,5- -trójnitrofenylowy, tioes;try, takie jak ester S-me- tylu i S-fenylu, oraz N-hydroksyestry, takie jak ester N-hydroksysukcynimidowy i N-hydroksyfta- limidowy. Powyzsze estry wytwarza sie dobrze 15 znanymi metodami. W wielu przypadkach aktyw¬ ne estry mozna zastapic odpowiednimi azydkami kwasowymi lub amidami imidazolowym lub tria- zolowym.Inny sposób aktywacji kwasu * o wzorze 20 R2-CQOH polega na utworzeniu mieszanego bez¬ wodnika tzn. utworzeniu mieszanego bezwodnika karboksylowo-weglowego lub dwukarboksylowego.W przypadku mieszanych bezwodników karboksy- lowo-weglowyeh sól karboksylowa kwasu o wzo- 25 rze R2-COOH poddaje sie zwykle reakcji z chlo- romrówczanem nizszego alkilu, np. chloromrów- czanem etylu; w przypadku mieszanego bezwod¬ nika dwukarboksylowego lsól karboksylowa kwasu ¦ ó wzorze R2-COOH poddaje sie zwykle reakcji 30 z roztoudtfw&nym przestrzennie chlorkiem nizsze¬ go alkanoilu np. chlorkiem piwaloilu.Poza sposobami omówionymi powyzej, kwas o wzorze R2-COOH mozna uaktywnic poddajac go reakcji ze srodkiem laczacym peptydy, zgodnie ze 135 znanymi metodami. Srodkami takimi sa karbo- dwuimidy np. dwucykloheksylokarbodwuimid, al- koksyacetylany, np. metoksyacetylan i etoksyace- tylen oraz N-etoksykarbonylo-2-e'toksy-l,2-dwuwo¬ dórochinolina. 40 Zwiazek o wzorze 2 mozna wytworzyc droga trzystopniowego procesu, który polega na prze¬ mianie kwasu 6-aminopenicylanowego w kwas 6-aminopenicylanowy o zabezpieczonej grupie ami¬ nowej, reakcji soli tego kwasu ze zwiazkiem 45 o wzorze 5, w którym X oznacza grupe latwo od- szczepiajaca sie i usunieciu grupy zabezpieczaja¬ cej amine. Do tego celu mozna stosowac wiele grup zabezpieczajacych grupy aminowe, a typo- ^ wymi ich przykladami sa grupy benzyloksykarbo- 50 nylowe, 4-nitrobenzyloksykarbonylowe i 2,2,2-trój- chloroetoksykarbonylowe. Przemiane kwasu 6-ami¬ nopenicylanowego w kwas 6-aminopenicylanowy o zabezpieczonej grupie aminowej i usuniecie gru¬ py zabezpieczajacej grupe aminowa prowadzi sie 55 znanymi sposobami. j Alternatywnie zwiazek o wzorze 2 mozna wy¬ tworzyc droga czteroetapowego procesu, który polega na przemianie kwasu 6-aminopenicylano¬ wego w kwas 6-aminopenicylanowy o zabezpie- 60 czonej ^grupie aminowej, reaikcji soli tego kwasu ze zwiazkiem o wzorze X-€H2-Y, w którym X ma podane wyzej znaczenie, a Y oznacza równiez grupe odszczepiajaca sie, reakcji otrzymanego pro¬ duktu ze, zwiazkiem o wzorze 6, w którym M G5 oznacza kation tworzacy karfooiksylan i usunieciuI2T 7 puszczainosci i stabilnosci skladnika aktywnego, a takze od zamierzonego dawkowania.W przypadku tabletek do stosowania doustnego uzywanymi zwykle nosnikami sa laktoza, cytry¬ nian sodowy i sole kwasu fosforowego. Stosowa- 6 nymi zwykle skladnikami tabletek sa skrobia oraz srodki poslizgowe, takie jak stearynian magnezo¬ wy, siarczan sodowolaurylowy i talk.Do podawania doustnego w postaci kapsulek uzytecznymi rozcienczalnikami sa laktoza i gliko- l* le polietylenowe o wysokim ciezarze czasteczko¬ wym, np. glikole polietylenowe, których ciezar czasteczkowy wynosi 2000—4000. Jezeli do poda¬ wania doustnego stosuje sie wodne zawiesiny, to wówczas skladnik aktywny laczy sie ze srodkami Xl emulgujacymi i zawiesinotwórczymi. W razie po¬ trzeby mozna dodac pewne srodki slodzace i/lub smakowe.Do podawania pozajelitowego, do którego nalezy stosowanie domiesniowe, dootrzewne, podskórne 2t i dozylne, wytwarza sie zwykle jalowe roztwory skladników aktywnych., przy czym odpowiednio reguluje sie i buforuje odczyn pH tych roztwo¬ rów. Przy podawaniu dozylnym nalezy kontrolo¬ wac calkowite stezenie substancji rozpuszczonych 25 w celu wytworzenia izotonicznego preparatu.Jak wczesniej stwierdzono, przeciwbakteryjne zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna poddawac ludziom, a ich dawkowanie dzienne nie rózni sie znacznie od dawkowania W innych,^stosowanych klinicznie antybiotyków pe¬ nicylinowych. Lekarz przepisujacy lek okresli ostatecznie dawke odpowiednia dla* danego czlo¬ wieka, która bedzie róznic sie w zaleznosci od wieku* wagi i reakcji indywidualnego pacjenta, M a takze od charakteru i intensywnosci objawów u pacjenta.Zwiazki wedlug wynalazku zwykle stosuje sie doustnie w dawkach okolo 20—100 mg na kilo¬ gram wagi ciala dziennie, a pozajelitowo w daw- *• kach okolo 10—100 mg na kilogram wagi ciala dziennie i zwykle w podzielonych dawkach.W niektórych przypadkach moze byc konieczne stosowanie dawek spoza wymienionych zakresów.Wynalazek ilustruje ponizsze przyklady. Widmo * w ^podczerwieni (IR) mierzy sie przy uzyciu pas¬ tylek z bromkiem potasowym (pastylki KBr) a absorpcje pasm charakterystycznych odnosi sie do liczby falowej (cm-1).Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego 5i (NMR) mierzy sie, przy czestotliwosci pola 60 MHz dla roztworów w deuterowanym chloroformie (CDC13) lub deuterowanym dwumetylosulfotlenku sciach na milion jako przesuniecie chemiczne w wzgledem czterometylosilanu. Stosuje sie naste¬ pujace skróty dla ksztaltu pików: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; q, kwartet; m, multiplet.Przyklad I. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku pe¬ nicylanianu 6,-<2-fenyloacetamidopenicylanoi)loksy- M metylu.Do roztworu 4,62 gx 1,1-dwutlenku penicylanianu e^aminopenicylanoiloksymetylu w 28 ml chloro¬ formu dodaje sie podczas mieszania 1,50 ml trój- etylóaminy. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do 65 8 temperatury 0°C i wkrapla do niej w temperatu¬ rze 0°C roztwór 1,56 g chlorku 2-fenyloacetylu w 10 ml chloroformu. Otrzymana mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze 0°C w ciagu 5 minut, a nastepnie w temperaturze 25°C w ciagu 30 mi¬ nut. Rozpuszczalnik usuwa sie poprzez odparowa¬ nie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela sie rozpuszczajac w ukladzie octan ety- lu-woda o wartosci pH 8. Oddziela sie warstwe octanu etylu, przemywa woda, suszy za pomoca siarczanu sodowego i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac tytulowy zwiazek.Widmo IR (pastylka KBr): 1783 cm"1.Widmo NMR (CDC13): d 7,4 (s), 6,3 (d), 5,9 (s, 5,8—6,3 (m), 4,65 (t), 4,45 (s), 3,05 (s), 3,45 (d), 1,62 (s) i 1,48—1,40 (m) ppm.Przyklad II. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku pe- nieylinianu 6,-(2-fenoksyacetamido)penicylanoilo- ksymetylu.Stosujac tok postepowania z przykladu I wy¬ twarza sie tytulowy zwiazek poprzez acylow&nie 1,1-dwutlenku penicylanianu ^'-aminopenicylano- iloksymetylu chlorkiem 2^fenoksyacetylu.Widmo IR (pastylka KBr): 1786 cm-1.Widmo NiMR (CDC13): <5 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (-s), 4,6 (t), 4,43 (s), 4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s) i 1,4 (s) ppm.Przyklad HI. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku penicylanianu 6,-(2-amino-2-fenyloacetamido)peni- cylanoiloksymetylu.Do roztworu 155,2 g pólwodnego N^l-metylo-2- -etoksykarbonylowmylo)^D-2-amino-2-fenylooctanu potasowego (Chem. Ber., 98, 789 (1966) w 2000 ml octanu metylu dodaje sie podczas mieszania 2,5 ml N-metylomorfoliny w 70 ml chloromrówczanu izobutylu w temperaturze — 15°C. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu 15 'minut w tempera¬ turze — 15°C, a nastepnie wkrapla sie do niej w temperaturze — 15°C roztwór 1,1-dwutlenku pe¬ nicylanianu 6'-aminopenicylanoiloksymetylu w 1000 ml octanu metylu w ciagu 15 minut. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze 15°C w ciagu 1 godziny, po czym pozostawia do ogrzewania w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna przemywa sie woda, 0,5 m wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i powtórnie woda. Roztwór octanu etylu suszy sie . i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 2000 ml mieszaniny czterowodorofuran-woda w stosunku 1:1. i do¬ prowadza odczyn roztworu do wartosci pH 2,5.Roztwór o odczynie pH 2,5 miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym usuwa sie duza ilosc cztero¬ wodorofuranu poprzez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Odczyn fazy wodnej dopro¬ wadza sie do wartosci pH 8,5, po czym ekstrahuje sie faze wodna octanem etylu. Ekstrakty przemy¬ wa sie woda, suszy za pomoca siarczanu sodowego i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuac tytulowy zwiazek.Dane fizykochemiczne dla produktu w postaci chlorowodorku sa nastepujace: Widmo IR (pastylka KBR) — pasma absorpcji przy 3400, 2930, 1790, 1690 1320 i 890 cm-1.V12TBS& grupy zabezpieczajacej grupe aminowa. ,Do tego celu mozna stosowac wiele grup zabezpieczaja¬ cych grupe aminowa, takich jak grupy be.izylo- ksykarbonylowe, 4-nitrobenzyloksykarbonylowa i : 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyIowa. Przemiane kwasu 6-aminopenicylanowego w kwas o zabez¬ pieczonej grupie aminowej i usuniecie grupy za¬ bezpieczajacej grupe aminowa prowadzi sie typo¬ wymi sposobami.Zwiazki o wzorze 1, które maja wlasciwosci za¬ sadowe np. zawierajace grupe aminowa w grupie R1, tworza addycyjne sole kwasowe, które rów¬ niez objete sa zakresem wynalazku.Addycyjne sole kwasowe wytwarza sie metoda- mi typowymi dla zwiazków penicylinowych " np. droga laczenia roztworu zwiazku o wzorze 1 w odpowiednim rozpuszczalniku (jak np. woda, aceton, metanol, etanol lub butanol) z roztworem zawierajacym stechiometrycznie równowazna iioic wlasciwego kwasu. Jezeli sól wytraca sie w pos-* taci osadu, wydziela sie ja za pomoca odsacze¬ nia. Alternatywnie mozna ja wydzielic za pomoca odparowania rozpuszczalnika lub w przypadku wodnych roztworów za pomoca liofilizacji.Szczególne znaczenie maja takie sole jak siar¬ czany, chlorowodorki, bromowodorki, azotany, fos¬ forany, cytryniany, winiany,. emboniany, nadchlo¬ rany, sulfosalicylany i 4-toluenosulfoniany.Do zastosowan leczniczych nadaja sie sole far¬ makologicznie dopuszczalne zwiazków wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku, przy czym so¬ le inne niz sole farmakologicznie dopuszczalne mozna stosowac do wielu celów, takich jak izolo¬ wanie i oczyszczanie poszczególnych zwiazków orazwzajemna przemiane soli farmakologicznie dopuszczalnych i ich 'odpowiedników nie bedacych iolami.Zwiazki o wzorze 1 maja* in vivo dzialanie przeciwbakteryjtie wobec ssaków i dzialanie to mozna wykazac stosujac metody typowe dla ' zwiazków penicylinowych. Na przyklad zwiazek 0 wzorze 1 podano myszom, u których wywolano ostra, infekcje poprzez wszczepianie dootrzewnowi znormalizowanej kultury bakterii chorobotwór¬ czych. * Intensywnosc infekcji znormalizowano w ten sposób, ze myszy otrzymaly 1—10 razy LDJ00/ /LD100: minimalna dawka wymagana do usmier¬ cenia X00% kontrolowanych myszy). Na zakoncze¬ nie t€?stu dzialanie zwiazku oceniono poprzez po~* liczenia ilosci mys/zy pozostalych przy zyciu, u których wywolano infekcje bakteryjna, a które otrzymaly zwiazek o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac zarówno doustnie (p. o.) jak i- droga podskórna (s. c).Aktywnosc in vivo zwiazków przeciwbakteryj- nych o wzorze 1 powoduje, ze sa one odpowied¬ nie do zwalczania infekcji bakteryjnych u ssa¬ ków, lacznie z ludzmi, poprzez podawanie zarów- no doustne jak i droga pozajelitowa. Zwiazki sa' uzyteczne w zwalczaniu infekcji spowodowanych przez bakterie wlasciwe ludziom.Na ogól czynnikiem, który decyduje o tyni czy dana bakteria jest podatna na dany zwiazek o wzorze 1, jest podstawnik R1. Zwiazek o wzo¬ rze 1 po podaniu ssakom zarówno drciga doustna jak i pozajelitowa rozpada sie na .-odpo.wicd.Lii zwiazek o wzorze 7 (lub jego wolny kwas) i I,l- -dwutlenek kwasu penicylanowego. 5 1,1-dwut lenek- kwasu penicylanowego dziala nastepnie jako inhibitor reakcji rozerwania piers¬ cienia (3-laktamowego, co powoduje wzrost efek¬ tywnosci przeciwbakteryjnej zwiazku o wzorze 7 (lub jego wolnego kwasu). * - 10 Na przyklad gdy R1 ozuacza grupe 2-fenyloace- tylowa lub 2-fenoksyacetylowa, to zwiazki takie znajduja zastosowanie w zwalczaniu infekcji spo¬ wodowanych pi zez podatne szczepy Staphylococ- cus aureus, a gdy It1 oznacza grupe D-2-amino- 15 -2-fenykacetylowa lub D-2-amino-2-(4-hydroksy- fenylo)acetylowa, to zwiazki te stosuje sie w zwalczaniu infekcji spowodowanych przez/po¬ datne szczepy Eschericbia coli. • .*.Dla okreslenia czy konkretny szczep Staphylo- w coceus aureus lub Escherichia coli jest wrazliwy • na odpowiedni zwiazek o wzorze 1, mozna sto¬ sowac opisany wyzej test in vivo.Alternatywnie mozna zmierzyc najnizsze steze¬ nie inhibitora (MIC) mieszaniny zwiazku o wzo- 25 rze 7 (lub jego odpowiedniego wolnego kwasu) i zwiazku o wzorze 6 (lub jego odpowiedniego wolnego kwasu) w stosunku .1 : 1. .MIC-.-mozna zmierzyc za pomoca metody zalecanej przez Inter- national Collaborative Study on Aiitibiotie Seasi- -30 tivity Testing (Ericcson i Sherris, Acta.. Tatholo- gica et Microbiologica Scandinav, Supp. 217, Sec- tion B: 64—68 (1971), w której stosuje sie mózgo- wo-sercowy'agar infuzyjny (BHI) i urzadzenia do namnazania inoculum. . 35 Próbki po calonocnym wzroscie rozciencza sie stukrotnie w celu ich uzycia jako wzorcowego ino¬ culum (20.000—10.000 komórek w okolo 0,002 ml umieszcza sie na powierzchni agaru, stosujac 20 ml agaru BHI na I plytce). Stosuje sie dwanas- 40 cle. dwukrotnie rozcienczonych roztworów, *prz.y stezeniu poczatkowym testowanego leku 200 mg/ /ml. Podczas badania plytek po uplywie 13 godzin w temperaturze 37°C pomija sie pojedyncze ko¬ lonie. • *5 Wrazliwosc (MIC) badanego ustroju okresla sie jako najnizsze stezenie zwiazku zdolne do calko¬ witego zahamowania wzrostu, co stwierdza sie wizualnie.Podajac przeciwbakteryjny zwiazek wytworzony 50 sposobem wedlug wynalazku lub jego sól ssakom, : a szczególnie ludziom, zwiazek: ten mozna stoso¬ wac jako taki lub mozna go mieszac z innymi antybiotykami i/lub farmakologicznie dopuszczal¬ nymi nosnikami lub rozcienczalnika,mi. 55 Wspomniany nosnik lub rozcienczalnik wybiera sie majac na uwadze zamierzony sposób podawa¬ nia. Na przyklad przy podawaniu doustnym prze¬ ciwbakteryjny zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci ta- 60 bletek, kapsulek, pastylek romboidalnego ksztaltu, kolaczyków, proszków, syropów, roztworów wod- no-alkoholowych, roztworów wodnych, zawiesin i innych znanych postaciach.Proporcja skladnika aktywnego do nosnika za- 65 lezy oczywiscie od wlasciwosci chemicznych, rcz-127 283 Widmo NMR1!! (DMSO, 60 MHz, TMS jako wzorzec): 9.45 (d, 1H, J•= 7 Hz), 8,90 (szeroki s, 5H), 5,80 (s, 2H), 5,50 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,45 % III), 4,35 (s, III), 3,00 (m, 1H), 3,00 (s, lii), 1,40 (s, 6H) i 1,30 (c, 3H) ppm.Widmo NMR13C (DMSO, TMS): 172,406, 17.1,931, 167,563, 160,151, 165,749, 133,622, 129,649, 128,946, 127,873, 81,0634, 69,7087, 67,1793, 63,9624, 63,2723, 60,6689, 58.6824, 54,8379, 37,6949, 30,1372, 26,4151, 19,6717 i 17,7702 ppm.Przyklad IV. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku penicylanianu 6,-(2-amino-2-[4-hyuroksyfenylo]ace- tamido)penicylanoiloksymelylu.Stosujac tok postepowania z przykladu III wy¬ twarza sie tytulowy zwiazek z 1,1-dwutlenku pe¬ nicylanianu 6'-aminopenicylanoiloksymetylu iN-(l- -metylo-2-metok(sykarbonylowinylo)-D-2-amino-2- -(4-hydroksyfenylo)octanu sodowego (Journal of the Chemical Sociaty (London), czesc C. 1920 (1971)).Widmo IR (pastylka KBr): 1786 cm"1.Widmo NMR (CDC13) DMSO-d6): Ó 7,4—6,6 (m, 4H), 5,9 (s, 1H), 5,8—5,4 (m, 2H), 4,3—4,3 (m, 4H), 3,5 (d, ;2H) i 1,5 (m, 12H) ppm.Przyklad V. Wytwarzanie 4-toluenosulfonia- nu" 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-'(2-amino-2-fe- nyloacetamido)penicylanoiloksymetylu.Do mieszaniny 422 mg N-(l-metylo-2-metoksy- karbonylowmylo)-D-2-amino-2-fenyloodami pota¬ su i 2 kropli N-meftylomorfoliny w 10 ml aceto¬ nu, mieszanej w atmosferze azotu w temperatu¬ rze —20°C, dodaje sie.0,141 ml chloromrówczanu etylu. Mieszanie w temperaturze —20°C kontynu¬ uje sie w ciagu 30 minut, po czym pozwala sie, by temperatura wzrosla do —5°C w trakcie mie¬ szania. Po osiagnieciu tej temperatury chlodzi sie mieszanine reakcyjna do temperatury —30°C i w trakcie mieszania dodaje sie do niej roztwór okolo 680 mg 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-ami- nopenicylanoiloksymetylu w chloroformie. Pozwa¬ la sie, by temperatura wzrosla do 0°C, a po do¬ daniu nadmiaru chloroformu i wody warstwy roz¬ dziela sie i warstwe wodna przemywa chlorofor¬ mem. Polaczone roztwory chloroformowe przemy¬ wa sie woda przy wartosci pH 8,5, a nastepnie suszy przy uzyciu Na2S04.Po odparowaniu roztworu pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 990 mg stalej substancji, która .rozpuszcza sie w 8 ml octanu etylu. Po do¬ daniu roztworu 300 mg monohydratu kwasu p- -toluenosulfonowego w 3 ml octanu etylu pow¬ staly roztwór przemywa sie po uplywie 20 minut woda i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciera sie w eterze, a nastepnie roz¬ puszcza w acetonie. Po odparowaniu acetonu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie. Po odparowaniu chloroformu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 627 mg tytulowego zwiazku w postaci piany.Widmo NMR (DMSO-d6: <5 7,4 (m, 5H), 7,23 (m, 4H), 5,85 (m, 2H), 5,47 (m, 2H), 5,1 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,43 ,(m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (m, 6H) i 1,37 (m, 6H) ppm. (TMS jako wzorzec wewnetrzny). * ?- li JO Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku lrl-dwutlenku penicylanianu G'-(2-amino-2-fenylo- acetamido)penk,ylanoiloksymetylu.Do mieszanego w temperaturze —35°C roztworu okolo 1,36 g 1.1-dwutlenku penicylanianu 6'-ami- nopenicylanoiloksymetylu w dwuchlorcmetanie do¬ daje sie 1,83 ml N,N-dwumetyloaniliny, a nastepnie 0,75 g chlorowodorku chlorku 2-amkio-2-£enylo- acetylu. Mieszanie kontynuuje sie w temperatu¬ rze —20°C w ciagu 30 minut, po czym w trakcie mieszania wlewa sie mieszanine reakcyjna do roztworu 0,24 g wodoroweglanu sodu w 10 ml wody. Po 10 minutach mieszania usuwa sie war¬ stwe dwuchlorometanu. Warstwe wodna ekstrahu- 15 je sie dwuchlorometanem, po czym polaczone roz¬ twory dwuchlorometanowe przemywa sie nasyco¬ nym roztworem NaCl, suszy za pomoca Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w okolo 50 ml dwucMo- zo rometanu i powstaly roztwór dodaje sie powoli do okolo 100 ml heksanu. Wytracona stala sub¬ stancje odsacza sie, otrzymujac 1,37 g surowego zwiazku tytulowego. Produkt ten rozciera sie w eterze i rozpuszcza w okolo 25 ml dwuchloro- 25 metanu. Powstaly roztwór chlodzi sie do tempe¬ ratury okolo — 70°C i dodaje don powoli, w trak¬ cie mieszania, okolo 30 ml heksanu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 10 minut, po czym od¬ sacza sie 1,19 g tytulowego zwiazku topniejacego 30 z rozkladem w temperaturze 164—170°C Widmo NMR (DMSO - d6, TMS jako wzorzec wewnetrzny) <5: 9,4 (d, 1H), 9,0 (szeroki s, 2H), 7,4 (m, 5H), 5,8 (s, 2H), 5,4 (m, 2H), 5,1 (szeroki s, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,4 (s, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (m, & 1H), 1,4 (s, 3H) i 1,3 (s, 6H)..Widmo IR (pastylka KBR): 3400, 2950, 1790, 1690, 1320 i 990 cm1.Widmo NMR13C (DMSO —d6, TMS jako wzo¬ rzec wewnetrzny): 172,406, 171,931, 167,563, 166,131, « 165,749, 133,622, 129,640, 129,015, 123,546, 127,873, 81,0634, 69,7087, 67,1793, 63,9024, 62,2723, 60,6689, 53,6824, 54,8879, 37,6945, 30,1372, 26,4151, 19,6717 i 17,7702.Przy k l a d VII. Wytwarzanie chlorowodorku 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-[2-a'mino-2-<4-hy- droksyfenylo)acetamido]penicylanoiloksymetylu.Do roztworu 341 mg 2-(l-metylo-2-metok3ykar- bonylowinyloamiino)-2-(4-hydroksyfenylo)octanu czterobuiyloamoniowego w 5 ml acetonu dodaje sie w atmosferze azotu 1 krople N-metylomorfo- liny, po czym roztwór chlodzi sie do temperatury okolo —20°C. Po uplywie £ minut dodaje sie 0,06 ml chloromrówczanu metylu, a w 10 minut póz¬ niej, w temperaturze — 30°C, roztwór 276 mg 1,1- -dwutlenku penicylanianu 6'-aminopenicylanoilo- ksymetylu w niewielkiej ilosci dwuchlorometanu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym pod zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik.Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie octanu etylu i wody. Po rozdzieleniu warstw warstwe octanowa suszy sie (Na2S04) i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 10 ml acetonu i 4 ml wody, po czym •* oclczyn doprowadza sie do wartosci pH 1,6 za 45 50 SI 8011 127 283 pomoca kwasu solnego. Wartosc te utrzymuje sie do zakonczenia reakcji hydrolizy enaminy. Po odparowaniu acetonu pod zmniejszonym cisnie¬ niem faze wodna ekstrahuje sie eterem i liofili¬ zuje, otrzymujac 250 mg tytulowego zwiazku.Widmo IR: 1780 cm"1 Widmo NMR: (IMSO — dg/D^O, TMS) 6: 7,08 (m, 4H), 5a92 (m, 2H), 5,5 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,47 (m, 2H), 1,50—1,38 (m, 12H) ppm.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych dwuestrów meta- modiolu z penicylinami i i,l-dwutlenkiem kwasu 10 12 penicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe 2-fenyloacetylowa, 2-ienoksyace- tylowa, 2-amino-2-fenyloacetylo.wa lub 2-amino-2- -{4-hydroksyfenylo)acettlo^va, a takze farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu o wzorze R2COOH, w którym R2 oznacza grupe R1, wr któ¬ rej wszystkie wolne grupy aminowe zostaly za¬ bezpieczone, przy czym reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze od —40 do 30°C w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, po czym ewentualnie usu¬ wa sie grupy zabezpieczajace grupe aminowa i ewentualnie wolny zwiazck o wzorze 1 przepro¬ wadza sie w sól.H H R-NH x^ y -N f CH; CH, ^ O Hzór 1 \S H H l N- LiJxCH, ;Cv o" o o 'C — o Wzór Z li_f CH3 "'XOOH -N Hzór 3 O' . o o c— -o o CH2 O H i' CH, £ZJJJ]^CH3 0^\ yQ CH 9 »• ¦N- .XCH3 CH2 -c—-o Wzór A a o _/; ^- N- ^CH3 ^CH3 Vo-CH2-X Ó Sv -^' Hzór 5 Ha o -N Wzór S H H Q-CH R-NH O S -N— 3 COOM ,.CH3 ^CH3 '"COOM Wzór 7 LZGraf. Z-d Nr 2 — 398/86 85 ,egz. A4 Cm IM il PL PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych dwuestrów meta- modiolu z penicylinami i i,l-dwutlenkiem kwasu 10 12 penicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe 2-fenyloacetylowa, 2-ienoksyace- tylowa, 2-amino-2-fenyloacetylo.wa lub 2-amino-2- -{4-hydroksyfenylo)acettlo^va, a takze farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu o wzorze R2COOH, w którym R2 oznacza grupe R1, wr któ¬ rej wszystkie wolne grupy aminowe zostaly za¬ bezpieczone, przy czym reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze od —40 do 30°C w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, po czym ewentualnie usu¬ wa sie grupy zabezpieczajace grupe aminowa i ewentualnie wolny zwiazck o wzorze 1 przepro¬ wadza sie w sól. H H R-NH x^ y -N f CH; CH, ^ O Hzór 1 \S H H l N- LiJxCH, ;Cv o" o o 'C — o Wzór Z li_f CH3 "'XOOH -N Hzór 3 O' . o o c— -o o CH2 O H i' CH, £ZJJJ]^CH3 0^\ yQ CH 9 »• ¦N- .XCH3 CH2 -c—-o Wzór A a o _/; ^- N- ^CH3 ^CH3 Vo-CH2-X Ó Sv -^' Hzór 5 Ha o -N Wzór S H H Q-CH R-NH O S -N— 3 COOM ,.CH3 ^CH3 '"COOM Wzór 7 LZGraf. Z-d Nr 2 — 398/86 85 ,egz. A4 Cm IM il PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/039,539 US4244951A (en) | 1979-05-16 | 1979-05-16 | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL127283B1 true PL127283B1 (en) | 1983-10-31 |
Family
ID=21906015
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1980230846A PL127283B1 (en) | 1979-05-16 | 1980-05-14 | Method of obtaining new methanediol diesters with penicillines and 1,1-penicillatic acid dioxide |
PL1980224225A PL127434B1 (en) | 1979-05-16 | 1980-05-14 | Method of obtaining new methanodiole diesters with with penicillines and 1,1-penicillatic acid dioxide |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1980224225A PL127434B1 (en) | 1979-05-16 | 1980-05-14 | Method of obtaining new methanodiole diesters with with penicillines and 1,1-penicillatic acid dioxide |
Country Status (44)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4244951A (pl) |
JP (1) | JPS55157589A (pl) |
KR (1) | KR840000105B1 (pl) |
AR (1) | AR226062A1 (pl) |
AT (2) | AT369373B (pl) |
AU (1) | AU520066B2 (pl) |
BE (1) | BE883299A (pl) |
BG (1) | BG35467A3 (pl) |
CA (1) | CA1200545A (pl) |
CH (1) | CH646177A5 (pl) |
CS (1) | CS276964B6 (pl) |
DD (1) | DD150898A5 (pl) |
DE (2) | DE3050440A1 (pl) |
DK (1) | DK159786C (pl) |
EC (1) | ECSP941080A (pl) |
EG (1) | EG15129A (pl) |
ES (1) | ES491534A0 (pl) |
FI (1) | FI71742C (pl) |
FR (2) | FR2456745A1 (pl) |
GB (2) | GB2081269B (pl) |
GR (1) | GR68468B (pl) |
GT (1) | GT198063473A (pl) |
HK (2) | HK66987A (pl) |
HU (1) | HU184754B (pl) |
IE (1) | IE49892B1 (pl) |
IL (1) | IL60074A (pl) |
IN (1) | IN154371B (pl) |
IT (1) | IT1131187B (pl) |
KE (2) | KE3457A (pl) |
LU (1) | LU82452A1 (pl) |
MX (1) | MX6717E (pl) |
MY (2) | MY8500322A (pl) |
NL (1) | NL8002793A (pl) |
NO (3) | NO801415L (pl) |
NZ (1) | NZ193713A (pl) |
PH (3) | PH16554A (pl) |
PL (2) | PL127283B1 (pl) |
PT (1) | PT71248A (pl) |
RO (2) | RO84151B (pl) |
SE (1) | SE449749B (pl) |
SG (1) | SG56284G (pl) |
SU (2) | SU1122226A3 (pl) |
YU (1) | YU41925B (pl) |
ZA (1) | ZA801885B (pl) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
DE3051044C2 (pl) * | 1979-06-19 | 1989-03-30 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk | |
US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
US4342768A (en) * | 1979-10-22 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics |
IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
US4323499A (en) * | 1981-01-05 | 1982-04-06 | Pfizer Inc. | 6-(2-Aryl-2-(1,1-dioxopenicillanoyloxy-methoxycarbonyl)acetamido penicillanic acids |
US4478748A (en) * | 1981-02-20 | 1984-10-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols |
US4321196A (en) * | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide |
IN157669B (pl) * | 1981-03-23 | 1986-05-17 | Pfizer | |
US4376076A (en) * | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
US4393001A (en) * | 1981-03-23 | 1983-07-12 | Pfizer Inc. | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates |
US4381263A (en) * | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
US4540687A (en) * | 1981-09-09 | 1985-09-10 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
US4582829A (en) * | 1981-09-09 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
US4351840A (en) * | 1981-09-18 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
US4444686A (en) * | 1982-01-25 | 1984-04-24 | Pfizer Inc. | Crystalline penicillin ester intermediate |
US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
US4377590A (en) * | 1982-05-10 | 1983-03-22 | Pfizer Inc. | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors |
US4428935A (en) | 1982-05-24 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid dioxide prodrug |
US4375434A (en) * | 1982-06-21 | 1983-03-01 | Pfizer Inc. | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
US4868297A (en) * | 1982-12-06 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | Process for preparing sultamicillin and analogs |
US4462934A (en) * | 1983-03-31 | 1984-07-31 | Pfizer Inc. | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides |
US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
JPS60214792A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペナム酸エステル誘導体 |
JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
GB2231049A (en) * | 1989-04-14 | 1990-11-07 | Yoshitomi Pharmaceutical | Method for producing diester compounds |
KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
ES2057876T3 (es) * | 1990-04-13 | 1994-10-16 | Pfizer | Procedimiento para la obtencion de un intermedio de sultamicilina. |
CN100384857C (zh) | 2003-11-28 | 2008-04-30 | 浙江永宁制药厂 | 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐 |
IT202000031070A1 (it) | 2020-12-16 | 2022-06-16 | Paolo Bonomi | Procedimento di sintesi di derivati ammidici dell’acido 8-idrossi penicillanico |
CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE34948B1 (en) * | 1970-03-12 | 1975-10-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New penicillin esters |
GB1303491A (pl) * | 1970-03-24 | 1973-01-17 | ||
GB1335718A (en) * | 1971-05-05 | 1973-10-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation |
US3838152A (en) * | 1971-10-07 | 1974-09-24 | American Home Prod | Poly alpha-amino penicillins |
DE2460477A1 (de) * | 1973-12-26 | 1975-07-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von 6-alkoxy-substituierten penicillinen |
GB1467604A (en) * | 1974-06-27 | 1977-03-16 | Toyama Chemical Co Ltd | Bis-type penicillins and process for producing the same |
GB1578128A (en) * | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
IN149747B (pl) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
ZA80796B (en) * | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
-
1979
- 1979-05-16 US US06/039,539 patent/US4244951A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-31 ZA ZA00801885A patent/ZA801885B/xx unknown
- 1980-04-22 IN IN290/DEL/80A patent/IN154371B/en unknown
- 1980-05-08 CS CS803252A patent/CS276964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 HU HU801136A patent/HU184754B/hu unknown
- 1980-05-08 SU SU802921352A patent/SU1122226A3/ru active
- 1980-05-09 RO RO108682A patent/RO84151B/ro unknown
- 1980-05-09 RO RO80101076A patent/RO80220A/ro unknown
- 1980-05-09 BG BG047702A patent/BG35467A3/xx unknown
- 1980-05-13 CA CA000351802A patent/CA1200545A/en not_active Expired
- 1980-05-13 NO NO801415A patent/NO801415L/no unknown
- 1980-05-13 SE SE8003603A patent/SE449749B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-13 FI FI801546A patent/FI71742C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 AR AR281014A patent/AR226062A1/es active
- 1980-05-14 DE DE19803050440 patent/DE3050440A1/de active Pending
- 1980-05-14 DK DK211880A patent/DK159786C/da active
- 1980-05-14 NL NL8002793A patent/NL8002793A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-14 LU LU82452A patent/LU82452A1/fr unknown
- 1980-05-14 AT AT0258880A patent/AT369373B/de active
- 1980-05-14 MX MX808811U patent/MX6717E/es unknown
- 1980-05-14 ES ES491534A patent/ES491534A0/es active Granted
- 1980-05-14 FR FR8010886A patent/FR2456745A1/fr active Granted
- 1980-05-14 CH CH380680A patent/CH646177A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 IL IL60074A patent/IL60074A/xx unknown
- 1980-05-14 NZ NZ193713A patent/NZ193713A/en unknown
- 1980-05-14 PH PH24029A patent/PH16554A/en unknown
- 1980-05-14 DE DE19803018590 patent/DE3018590A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-14 BE BE0/200615A patent/BE883299A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 GR GR61944A patent/GR68468B/el unknown
- 1980-05-14 PL PL1980230846A patent/PL127283B1/pl unknown
- 1980-05-14 PL PL1980224225A patent/PL127434B1/pl unknown
- 1980-05-14 AU AU58396/80A patent/AU520066B2/en not_active Expired
- 1980-05-15 IE IE1007/80A patent/IE49892B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-15 JP JP6465480A patent/JPS55157589A/ja active Granted
- 1980-05-15 GB GB8127095A patent/GB2081269B/en not_active Expired
- 1980-05-15 GB GB8016136A patent/GB2051057B/en not_active Expired
- 1980-05-15 KR KR1019800001917A patent/KR840000105B1/ko active
- 1980-05-15 YU YU1303/80A patent/YU41925B/xx unknown
- 1980-05-15 IT IT22097/80A patent/IT1131187B/it active
- 1980-05-15 PT PT71248A patent/PT71248A/pt unknown
- 1980-05-16 GT GT198063473A patent/GT198063473A/es unknown
- 1980-05-16 DD DD80221170A patent/DD150898A5/de unknown
- 1980-05-17 EG EG308/80A patent/EG15129A/xx active
-
1981
- 1981-02-20 FR FR8103436A patent/FR2477154A1/fr active Granted
- 1981-04-27 SU SU813274747A patent/SU1122228A3/ru active
- 1981-04-27 PH PH25555A patent/PH15706A/en unknown
- 1981-04-27 PH PH25556A patent/PH15539A/en unknown
-
1982
- 1982-01-18 AT AT0016082A patent/AT377522B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-23 NO NO831026A patent/NO831026L/no unknown
- 1983-03-23 NO NO831025A patent/NO831025L/no unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG562/84A patent/SG56284G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3457A patent/KE3457A/xx unknown
- 1984-09-24 KE KE3460A patent/KE3460A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY322/85A patent/MY8500322A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY324/85A patent/MY8500324A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK669/87A patent/HK66987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-17 HK HK667/87A patent/HK66787A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-05 EC EC1994001080A patent/ECSP941080A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL127283B1 (en) | Method of obtaining new methanediol diesters with penicillines and 1,1-penicillatic acid dioxide | |
US3939150A (en) | Penicillin derivatives | |
PL125079B1 (en) | Process for preparing novel beta-lactam compounds | |
CH657610A5 (de) | 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
JPH0255437B2 (pl) | ||
DE2362279A1 (de) | Penicillinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
SU1122230A3 (ru) | Способ получени производных пенициллановой кислоты или их аддитивных солей с кислотами | |
US3951955A (en) | Penicillins substituted with heterocyclic groups | |
GB2037756A (en) | Penicillins | |
US3966719A (en) | 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds | |
GB1582217A (en) | Penicillin derivatives medicines containing the same and process for producing the same | |
DE2521063A1 (de) | Phenylacetamidocephalosporin- derivate | |
PL89245B1 (pl) | ||
AU600536B2 (en) | Crystalline salts of {3s(z)}-2-{{{1-(2-amino-4-thiazolyl) -2-{{2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl}-amino-2- oxoethylidene}-amino}oxy}acetic acid | |
KR100481143B1 (ko) | 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체 | |
PL90581B1 (en) | 6-(methyleneamino)-penicillanic acid derivs[FR2073338A1] | |
US4039532A (en) | 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds | |
PL141582B1 (en) | Method of obtaining novel cephalosporine derivatives | |
US4190581A (en) | Novel penicillin derivatives | |
NZ196370A (en) | Cephalosporins and pharmaceutical and veterinary compositions containing them | |
GB1590594A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4081441A (en) | Antibacterial agents | |
US4109083A (en) | 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds | |
US4488994A (en) | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
US4113942A (en) | 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds |