NO831025L - Ny forbindelse egnet for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielt aktive bisestere av metandiol med penicillinderivater - Google Patents

Ny forbindelse egnet for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielt aktive bisestere av metandiol med penicillinderivater

Info

Publication number
NO831025L
NO831025L NO831025A NO831025A NO831025L NO 831025 L NO831025 L NO 831025L NO 831025 A NO831025 A NO 831025A NO 831025 A NO831025 A NO 831025A NO 831025 L NO831025 L NO 831025L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
penicillanate
dioxide
formula
compound
ethyl acetate
Prior art date
Application number
NO831025A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Cleveland Bigham
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO831025L publication Critical patent/NO831025L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye kjemiske forbindelser. Mer spesielt vedrører den nye kjemiske forbindelser som er av verdi som antibakterielle midler. Disse nye antibakterielle midler er bisestere av metandiol, hvori en hydroksygruppe i metandi-
olen er blitt forestrert med karboksygruppen i en 6-acylaminopenicillansyre-forbindelse, og den andre hydroksygruppe i me-tandiolen er blitt forestret med karboksygruppen i penicillansyre-1,1-dioksyd.
Dessuten vedrører denne oppfinnelse 6'-aminopenicillanoyloksymetyl-esteren, halogenmetylestere, alkylsulfonyloksymetyl-estere og arylsulfonyloksymetylestere av penicillansyre-1,1-
dioksyd. De sistnevnte forbindelser er nyttige mellomprodukter til de antibakterielle midler i henhold til denne oppfinnelse.
BRD off.skrift nr. 2.824.535, publisert 14. desember 1978,
og iransk patentskrift nr. 19.601, bevilget 12. juli 1978,
åpenbarer penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, som antibakterielle midler og.som beta-laktamase-inhibitorer. Penicillansyre-1,1-dioksyd og estere; derav som er lett hydrolyserbare in vivo øker den antibakterielle effektivitet til visse penicillin- og cefalosporin-forbindelser mot visse bakterier.
Belgisk patentskrift nr. 764.688, bevilget 23. mars 1971, åpenbarer: (a) visse 6'-acylaminopenicillanoyloksymetyl-6-acylaminopen-icillanater, (b) visse 6'-acylaminopenicillanoyloksymetyl-6-aminopenicil-lanater, (c) 6'-aminopenicillanoyloksymetyl-6-aminopenicillanat og (d) klormetyl-6-aminopenicillanat. U.S. patentskrift nr. 3.850.908 åpenbarer klormetylestere av flere naturlige, biosyntetiske og semi-symtetiske penicillin-forbindelser.
De antibakterielle midler i henhold til foreliggende oppfinnelse blir effektivt absorbert fra den gastrointestinale trakt hos pattedyr, og etter absorbering overføres de til en 6-acylaminopenicillansyre og penicillansyre-1,1-dioksyd.
Denne oppfinnelse tilveiebringer nye antibakterielle mid-
ler med formelen
og de farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor R er en acylgruppe av en organisk karboksylsyre. Foretrukne forbindelser med formel I er imidlertid slike hvor R^" er en acylgruppe som er kjent fra en naturlig, biosyntetisk eller semisyntetisk penicillin-forbindelse. Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor R er valgt fra gruppen bestående av 2-fenylacetyl, 2-fenoksyacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-/4-hydroksyfenyl/acetyl, 2-karboksy-2-fenylacetyl, 2-karboksy-2-/2-tienyl7acetyl, 2-karboksy-2-/3-tienyl/acetyl, 2-/4-etyl-2,3-dioksopiperazinokarbonylamino7-2-fenylacetyl og en gruppe med formelen
hvor R 3 er valgt fra g' ruppen beståoende av hydrogen, alkanoyl med fra 2 til 4 karbonatomer og alkylsulfonyl med fra 1 til 3 karbonatomer.
Foretrukne enkeltvise forbindelser med formel I er: 6'-(2-fenylacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,
6'-(2-fenoksyacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,
6'-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd og
6'-(2-amino-2-/4-hydroksyfenyl7acetamido)penicillanoyl-oksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd..
Denne oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser med formelen:
og saltene derav, hvor X er en lett utskiftbar gruppe. Eksempler på X er klor, brom, jod, alkylsulfonyloksy med fra ett til fire karbonatomer, benzensulfonyloksy og toluensulfonyloksy. Forbindelsene med formlene III og IV er nyttige som mellomprodukter for de antibakterielle midler i henhold til oppfinnelsen.
Denne oppfinnelse vedrører derivater av penicillansyre, hvilke er representert ved den følgende strukturelle formel:
I. formel V viser tilknytning med en stiplet linje av en substituent til den bicykliske kjerne at substituenten er under, planet for den bicykliske kjerne. En slik substituent sies å være i alfa-konfigurasjonen. Derimot viser tilknytning med en hel-trukket linje av en substituent til den bicykliske kjerne at
substituenten er festet over planet til kjernen. Denne sistnevnte konfigurasjon refereres til som beta-konfigurasjonen.
Ved anvendelse av dette system kalles forbindelsene med formlene I og III derivater av penicillanoyloksymetyl-penicillanat (VA), hvori opprinnelige og ikke-opprinnelige lokan-ter anvendes til å skille mellom de to ringsystemer, nemlig:
Dessuten, når det gjennom hele. denne beskrivelse refereres til en forbindelse som har en 2-amino-2-(substituert)acetamido-eller 2-(substituert amino)-2-(substituert)acetamido-gruppe i 6-stillingen i et penicillansyre-derivat, så skal det forstås at dette refererer til en forbindelse hvori nevnte 2-amino-2-(siibstituert) acetamido eller 2-(substituert amino)-2-(substituert) acetamido har D-konfigurasjonen.
Ved en fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen kan en for bindelse med formel I fremstilles ved å omsette et karboksylat-salt med formelen med en forbindelse med formelen
hvor R"^ og X er som tidligere definert, og M er en karboksylat-salt-dannende kation. En rekke kationer kan anvendes for å
danne karboksylatsaltet i forbindelsen med formel VI, men salter som vanligvis anvendes innbefatter: alkalimetallsalter, så som natrium- og kalium-salter, jordalkalimetallsalter, så som kalsi-um- og barium-salter, og tertiære aminsalter, så som trimetyl-amin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N,N'-dimetylpip-erazin og 1,2,3,4-tetrahydrokinolin.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel VI og en forbindelse med formel VII utføres vanligvis ved å bringe reagen-sene i kontakt i et polart, organisk løsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 80°C og fortrinnsvis fra 25 til 50°C. Forbindelsene med formlene VI og VII bringes vanligvis i kontakt i alt vesentlig ekvimolare mengder, men det kan anvendes et overskudd av hvilken som helst reagens, for eksempel opptil ti ganger så meget. En rekke forskjellige løsnings-midler kan anvendes, men det er vanligvis fordelaktig å anvende et relativt polart løsningsmiddel, siden dette har den virkning at omsetningshastigheten øker. Typiske løsningsmidler som kan anvendes innbefatter N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforamid. Omsetningstiden varierer som følge av en rekke faktorer, men ved ca. 25°C anvendes det vanligvis omsetningstider på fleré timer, for eksempel 12 til 24 timer. Når X er klor eller brom,
er det noen ganger fordelaktig å tilsette opptil en molekviva-
lent av et alkalimetalljodid, hvilket har den virkning at has-tigheten på omsetningen øker.
Forbindelsen med formel I isoleres på konvensjonell måte. Når det anvendes et vann-blandbart løsningsmiddel, er det vanligvis tilstrekkelig ved ganske enkelt å fortynne reaksjonsme-diet med et overskudd av vann. Produktet blir så ekstrahert inn i et vann-ublandbart løsningsmiddel, så som etylacetat, og så utvinnes produktet ved inndamping av løsningsmidlet. Når det anvendes et vann-ublandbart løsningsmiddel, er det vanligvis tilstrekkelig å vaske løsningsmidlet med vann, og så ut-vinne produktet ved inndamping av løsningsmidlet. Forbindelsen med formel I kan renses ved velkjente metoder, så som omkrys-tallisering eller kromatografering, men det må tas nøye hensyn til labiliteten til beta-laktam-ringsystemet.
Når gruppen R"*" i en forbindelse med formel VI inneholder en basisk gruppe, så som en primær aminogruppe, kan denne gruppe under omsetningen innvirke på esteren VII. I dette tilfellet er det vanligvis fordelaktig å beskytte aninogruppen i R før forbindelsen med formel VI bringes i kontakt med forbindelsen med formel VII. En rekke konvensjonelle aminobeskytten-de grupper kan anvendes for dette formål. De eneste krav til en slik gruppe er at: (a) den kan festes til forbindelsen med formel VI under forhold som ikke har skadelig virkning på forbindelsen med formel VI, (b) den er stabil under de forhold hvorunder forbindelsen med formel VI omsettes med forbindelsen med formel VII, og (c) den kan fjernes etter at omsetningen med forbindelsen med formel VII er fullført, ved anvendelse av forhold som ikke har skadelig virkning på forbindelsen med formel I. Typiske amino-beskyttende grupper, som kan anvendes er benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl, 2-nitrofen-ylsulfenyl og 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Benzyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl er spesielt bekvemme grupper. ;Når gruppen R"'" i en forbindelse med formel VI inneholder en karboksygruppe, er det vanlig å beskytte denne karboksygruppe før omsetningen med forbindelsen med formel VII, spesielt når karboksygruppen er utsatt for lett dekarboksylering. I dette tilfellet er det fordelaktig å starte med en forbindelse med formel VI hvori karboksygruppen i R"<*>" er i form av en lett hydrolyserbar ester, for eksempel en fenyl- eller substituert fenyl-ester. Etter at koplingen med forbindelsen med formel VII er fullført, blir den fri karboksygruppe i R frigitt ved svak alkalisk hydrolyse, for eksempel ved anvendelse av den teknikk som er åpenbaret i U.S. patentskrift nr. 3.679.801. Denne metode er spesielt nyttig når R er en gruppe så som 2-kårboksy-2-fenylacetyl, 2-karboksy-2-/tienyl/acetyl, etc.
En variasjon av den foregående fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, innebærer å omsette en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
hvor M og X er som tidligere angitt, og R<2>er gruppen R 1 , men med enhver fri aminogruppe og/eller karboksygruppe beskyttet, om nødvendig fulgt av fjerning av enhver amino- eller karboksy-beskyttende gruppe. I forbindelsene med formel IX er de fri aminogrupper og karboksygrupper beskyttet med nøyaktig de samme beskyttende grupper som tidligere beskrevet for forbindelsen med formel VI. Omsetningen mellom en forbindelse med formlene VIII og IX utføres på nøyaktig samme måte som den som blir anvendt ved omsetningen av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel VII. Til sist blir alle amino-og/eller karboksy-beskyttende grupper fjernet, og disse blir fjernet på konvensjonell måte for de involverte grupper.
Ved en annen fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen kan en forbindelse med formel I fremstilles ved acylering av forbindelsen med formel III med et aktivert derivat av en syre med formelen R 2 -COOH, hvor R 2 er som tidligere angitt, om nødvendig fulgt av fjerning av alle amino- og/eller karboksybeskyttende
2 2 1 grupper fra R . Dette omdanner andelen R -CO til andelen R -
CO.
Acyleringsreaksjonen utføres vanligvis i et reaksjons-inert løsningsmiddel-system. Ved en typisk acylerings-fremgangsmåte blir fra ca. 0,5 til ca. 3 mol-ekvivalenter av det aktiverte derivat av syren med formel R 2-C00H brakt i kontakt med forbindelsen med formel III, i et reaksjons-inert løs-ningsmiddel-system ved en temperatur i området fra ca. -40 til ca. 30°C, og fortrinnsvis fra ca. -10 til ca. 10°C. Det foretrukne forhold mellom aktivert derivat og forbindelse med formel III er 1,0:1,0 til 1,2:1,0. Reaksjonsinerte løsningsmidler som vanligvis anvendes ved denne acylering er: Klorerte hydro-karboner, så som kloroform og diklormetan, etere, så som die-tyleter og tetrahydrofuran, lavmolekylære estere, så som etylacetat og butylacetat, lavmolekylære alifatiske ketoner, så som aceton og metyletylketon, tertiære amider, så som N,N-dimetyl-formamid og N-metylpyrrolidon, acetonitril, vann og blandinger derav. Når det anvendes vandige eller delvis vandige løsnings-middel-systemer, bør pH holdes i området fra ca. 4 til ca. 9 og fortrinnsvis ca. 7.
Et aktivert derivat av syren med formel R 2-COOH som vanligvis anvendes, er et syrehalogenid, for eksempel syrekloridet. I dette tilfellet er det foretrukket, men ikke vesentlig, å ut-føre acyleringen i nærvær av et syre-bindemiddel. Egnede syre-bindemidler er tertiære aminer, så som dialkylaminer, for eksempel trietylamin, N-metylmorfolin, N,N-dimetylanilin, pyridin og lignende, eller bikarbonater, så som kaliumbikarbonat eller natriumbikarbonat. Puffer-systemer, så som fosfat-puffere,
kan også anvendes.
Andre aktiverte derivater av syren med formel R 2-COOH som kan anvendes, er aktive estere. Eksempler på aktive estere er fenylestere, så som 4-nitrofenyl og 2,4,5-triklorfenyl-estere, tio-estere, så som tiolmetyl- og tiolfenyl-estere og N-hydrok-syestere, så som N-hydroksysuccinimid- og N-hydroksyftalimid-estere. Disse aktive' estere fremstilles ved metoder som er velkjente i industrien. I mange tilfeller kan den aktive ester erstattes med det tilsvarende syreazid, eller med imidazolen eller triazolamidet.
En annen fremgangsmåte for aktivering av syren med formel
R 2-COOH involverer dannelse av blandet anhydrid, det vil si dannelse av blandet karboksylisk-karbonisk og blandet dikarboksylisk anhydrid. I tilfellet med blandet karboksylisk-karbonisk anhydrid, omsettes vanligvis et karboksylatsalt av syren med formel R 2-COOH med et lavere-alkyl-klorformiat, for eksempel etylklorformiat. I tilfellet med et blandet dikarboksylisk anhydrid, omsettes vanligvis et karboksylat-salt av syren med formel R 2-COOH med et hindret lavere-alkanoyl-klorid, for eksempel pivaloylklorid.
I tillegg til ovennevnte kan syren med formel R 2-COOH aktiveres ved å bringe syren i kontakt med et peptid-koplingsmid-del, i samsvar med standard fremgangsmåter. Slike midler innbefatter karbodiimidler, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid, alkoksyacetylener, for eksempel metoksyacetylen og etoksyace-tylen og N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin.
De beskyttende grupper som anvendes til å beskytte amino-eller karboksy-grupper i en forbindelse med formel R 2-COOH, er slike som konvensjonelt anvendes under acylering av et 6-aminopenicillansyre-derivat. Beskyttende grupper som er spesielt nyttige for aminogrupper, er benzyloksykarbonyl-gruppen, 4-nitrobenzyloksykarbonyl-gruppen og enaminene dannet ved konden-sasjon med en beta-dikarbonyl-forbindelse, så som et alkylace-toacetat. Etter acyleringstrinnet fjernes den amino-beskytt-. ende gruppe på konvensjonell måte. Når syren med formel R 2-COOH skal aktiveres som et syrehalogenid, for eksempel syreklo-rid, involverer en spesielt bekvem måte til å beskytte en aminogruppe, salt-dannelse, for eksempel dannelse av et hydro-kloridsalt.
Forbindelsene med formel VI er kjente antibiotiske midler, hvilke fremstilles ved de publiserte fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel VII fremstilles fra forbindelsene med formel VIII ved omsetning med en forbindelse med formel Y-CH2~X, hvor X og Y er lett utskiftbare grupper, for eksempel klor, brom, jod, alkylsulfonyloksy, benensulfonyloksy eller toluensulfonyloksy. De' samme forhold som tidligere er beskrevet for omsetningen av en forbindelse med formel VII med en forbindelse med formel VI, anvendes ved denne omsetning, bortsett fra at det er foretrukket å anvende et overskudd av forbindelsen med formel X-C^-Y (for eksempel et fire-dobbelt overskudd) .
På liqnende måte fremstilles forbindelsene med formel IX ved omsetning av en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel Y-CP^-X, hvor R 2, M, Y og X er som tidligere angitt. Forholdene som anvendes er de samme som tidligere er beskrevet for omsetning av en forbindelse med formel VIII med en forbindelse med formel X-CI^-Y.
Forbindelsen med formel III kan fremstilles ved en tre-trinns fremgangsmåte som omfatter: (a) omdannelse av 6-aminopenicillansyre til en 6-(beskyttet amino)penicillansyre, (b) omsetning av et salt av 6-(beskyttet amino)penicillansyren med en forbindelse med formel VII og (c) fjerning av den aminobe-skyttende gruppe. En stor rekke med amino-beskyttende grupper kan anvendes for dette formål, og typiske eksempler er benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyl-oksykarbonyl og 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Trinnene (a) og (c) utføres på konvensjonell måte og trinn (b) utføres på nøyaktig samme måte som den som tidligere er beskrevet- for omsetningen av en forbindelse med formel VII med en forbindelse med formel VI.
Alternativt kan forbindelsen med formel III fremstilles ved en fire-trinns fremgangsmåte som omfatter (i) omdannelse av 6-aminopenicillansyre til en 6-(beskyttet amino)penicillansyre, (ii) omsetning av et salt av 6-(beskyttet amino)penicillan-syren med en forbindelse med formelen X-Cf^-Y, hvor X og Y er som tidligere angitt, (iii) omsetning av produktet fra trinn (ii) med en forbindelse med formel VIII, og (iv) fjerning, av den amino-beskyttende gruppe. En stor mengde med amino-beskyttende grupper kan anvendes for dette formål, og typiske eksempler er benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbony1 og 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Trinnene (i) og (iv) utføres på konvensjonell måte, trinn (ii) utføres på nøyaktig samme måte som den som er beskrevet tidligere for omsetning av en forbindelse med formel VIII med en forbindelse med formel X-CH2~Y, og trinn (iii) utføres på nøyaktig samme måte som tidligere er beskrevet for omsetning av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel VII.
Penicillansyre-1,1-dioksyd og saltene derav fremstilles ved publiserte fremgangsmåter (se BRD off.skrift 2.824.535).
Slike forbindelser med formel I som har en basisk funksjon, for eksempel en aminogruppe, i gruppen r\ vil danne syreaddisjonssalter, og disse syreaddisjonssalter betraktes for å ligge innen omfanget av denne oppfinnelse. Nevnte syre-addis jonssalter fremstilles ved standard metoder for penicillin-forbindelser, for eksempel ved å kombinere en løsning av forbindelsen med formel I, i et egnet løsningsmiddel (for eksempel vann, aceton, metanol, etanol eller butanol), med en løs-ning inneholdende en støkiometrisk ekvivalent av den passende syre. Dersom saltene utfelles, blir de utvunnet ved filtrering'. Alternativt kan de utvinnes ved inndamping av løsnings-midlet, eller, når det dreier seg om vandige løsninger, ved lyofilisering. Av spesiell verdi er sulfat-, hydroklorid-, hydrobromid-, nitrat-, fosfat-, citrat-, tartrat-, pamoat-, perklorat- sulfosalicylat- og 4-toluensulfonat-saltene.
Slike forbindelser med formel I som har en sur funksjon, for eksempel en karboksylgruppe, i gruppen R , vil danne base-salter, og disse base-saltene ska! betraktes for å ligge innen-for omfanget av denne oppfinnelse. Base-saltene fremstilles ved standard-metoder for penicillin-forbindelser, for eksempel ved å bringe de basiske og sure komponenter i kontakt i et støk-iometrisk forhold, i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium, etter som det passer. De utvinnes så ved filtrering, ved utfelning med et ikke-løsningsmiddel fulgt av filtrering, ved inndamping av løsningsmidlet eller når det dreier seg om vandige løsninger, ved lypfilisering, etter som det passer. Basiske midler som det er passende å anvende ved saltdannelse, tilhører både den organiske og den uorganiske type, og de innbefatter ammoniakk, organiske aminer, alkalimetall-hydroksyder,
-karbonater, -bikarbonater, -hydrider og -alkoksyder, og også jordalkalimetall-hydroksyder, -karbonater, -hydrider og -alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer, så som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklo-heksyl-amin, benzylamin, p-toluidin og oktylamin, sekundære aminer, så som dietylamin, N-metylanilin, morfolin, pyrrolidin og piperi-din, tertiære aminer, så som trietylamin, N,N-dimetylanilin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin og 1,5-diazabicyklo/4.3.O/non-
5-en, hydroksyder, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd og bariumhydroksyd, alkoksyder, så som natri-umetoksyd og kaliumetoksyd, hydrider, så som kalsiumhydrid og natriumhydrid, karbonater, så som kaliumkarbonat og natriumkar-bonat, og bikarbonater, så som natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat.
Når det regnes med terapeutisk anvendelse av et salt av en antibakteriell forbindelse i henhold til denne oppfinnelse, er det nødvendig å anvende et farmasøytisk godtagbart salt. Det kan imidlertid anvendes andre salter enn disse for en rekke formål. Slike formål innbefatter isolering og rensing av spe-
sielle forbindelser, og gjensidig omdannelse av farmasøytisk godtagbare salter og deres ikke-salt-motparter.
Forbindelsene med formel I har in vivo antibakteriell
aktivitet i pattedyr, og denne aktivitet kan vises ved standard-teknikker for penicillin-forbindelser. For eksempel kan én forbindelse med formel I administreres til mus i hvilke det er blitt etablert akutte infeksjoner ved intraperitoneal inn-
podning med en standardisert kultur av én patogen bakterie. Infeksjonsgraden er standardisert slik at musene mottar én til
ti ganger LD^qq (LD^qq: den minimale innpodning som er nødven-
dig for konsekvent å drepe 100% av sammenligningsmus). Ved slutten av testen blir aktiviteten til forbindelsen bedømt ved å telle antall overlevende som er blitt provosert av bakterien og som også har mottatt forbindelsen med formel I. Forbindel-
sen med formel I kan administreres på både oral (p.o.) og sub-
kutan (s.c.) måte.
Aktiviteten in vivo til de antibakterielle forbindelser i henhold til denne oppfinnelse gjør dem egnet for regulering av bakterielle infeksjoner i pattedyr, innbefattet mennesker, ved både den orale og den parenterale administrasjonsmåte. Forbindelsene er nyttige ved regulering av infeksjoner forårsaket av bakterier som er mottagelige i mennesker. Vanligvis er det substituenten R"^ som bestemmer om en gitt bakterie vil være mot-tagelig for en gitt forbindelse med formel I. En forbindelse
■
med formel I brytes ned til den tilsvarende forbindelse med for-
mel VI (eller fri syre derav) og penicillansyre-1,1-dioksyd etter administrering til et pattedyr ved både oral og parenteral administrasjon. Penicillansyre-1,1-dioksyd virker så som en beta-laktamase inhibitor, og det øker den antibakterielle effekt
til forbindelsen med formel VI (eller fri syre derav). Når for eksempel R er 2-fenylacetyl eller 2-fenoksyacetyl,' vil forbindelsen finne anvendelse ved regulering av infeksjoner forårsak-
et av mottagelige stammer av Staphylo-coccus aureus. Når R er D-2-amino-2-fenylacetyl, D-2-amino-2/4-hydroksyfenyl7-acetyl, 2-karboksy-2-fenylacetyl, 2-karboksy-2-/2-tienyl/acetyl, 2-karboksy-2-/3-tienyl7acetyl, 2-/4-etyl-2,3-dioksopiperazinokarboh-ylamino7-2-fenyl-acetyl eller en gruppe med formel II, er forbindelsene nyttige ved regulering av infeksjoner forårsaket av mottagelige stammer av Escherichia coli.
Ved bestemmelse av.om en spesiell stamme av Staphylococcus aureus eller Escherichia coli er følsom for en spesiell forbindelse med formel I, kan den tidligere beskrevne in vivo test anvendes. Alternativt kan man måle den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) av en 1:1 blanding av en forbindelse med formel VI (eller dens tilsvarende fri syre) og forbindelsen med formel VIII (eller dens tilsvarende fri syre). MIC-verdiene kan måles ved fremgangsmåten anbefalt av the International Col-laborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson og Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp.
217, Section B: 64-68 /I97l7)/ved hvilken det anvendes hjerne-hjerte-infusjonsagar (BHI) og innpodnings-reproduksjons-innret-ningen. Vekstrør for natten over fortynnes 100 ganger for anvendelse som standard-innpodning (20.000-10.000 celler i til-nærmet 0,002 ml anbringes på agar-overflaten, 20 ml av BHI agar/skål). 12 to-gangers fortynninger av test-forbindelsen anvendes, med en opprinnelig konsentrasjon av testmedikamentet på 200 mcg/ml. Enkle kolonier ignoreres når platene kontrol-
leres etter 18 timer ved 37°C. Mottageligheten (MIC) til test-organismen godtas som den laveste konsentrasjon av forbindelse som er i stand til å frembringe fullstendig inhibering av vek-
sten vurdert med det,nakne øye.
Når det anvendes en antibakteriell forbindelse i henhold
til denne oppfinnelse, eller et salt derav, i et pattedyr, spesielt et menneske, kan forbindelsen, administreres alene, eller den kan blandes med andre antibiotiske substanser og/eller far-masøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler, idet disse bærere eller fortynningsmidler velges på basis av den påtenkte administrasjonsmåte. Når man for eksempel tenker på oral ad-
ministrering, kan en antibakteriell forbindelse i henhold til denne oppfinnelse anvendes i form av tabletter, kapsler, ter-ninger, ringer, pulvere, siruper, eliksirer, vandige løsninger eller suspensjoner, og lignende, i samsvar med vanlig farmasøy-tisk praksis. Forholdet mellom den aktive ingrediens og bærer-en vil'naturlig avhenge av den kjemiske natur, løseligheten og stabiliteten til den aktive ingrediens, og også av den dose som det overveies å bruke. Når det dreier seg om tabletter for oral anvendelse, innbefatter bærere som vanligvis anvendes laktose, natriumcitrat og salter av fosforsyre. Forskjellige opp-smuldringsmidler, så som stivelse og smøremidler, så som magne-siumstearat, natriumlaurylsulfat og talg, er vanlig anvendt i
tabletter. For oral administrasjon i kapsel-form, er nyttige fortynningsmidler laktose og høymolekylære polyetylenglykoler, for eksempel polyetylenglykoler med molekylvekter på fra 2000 til 4000. Når det kreves vandige suspensjoner for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediens med emulgerings- og sus-pens jons-midler. Om ønskes kan det tilsettes visse søtnings-midler og/eller aromamidler. For parenteral administrasjon, som innbefatter intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og in-travenøs anvendelse, blir det vanligvis fremstilt sterile løs-ninger av den aktive ingrediens, og pH i løsningene blir passende justert og puffer-behandlet. For intravenøs anvendelse bør den totale konsentrasjon av oppløste stoffer reguleres for å gjøre preparatet isotonisk.
Som tidligere angitt anvendes de antibakterielle forbindelser i henhold til denne oppfinnelse på mennesker, og de dag-lige doser som anvendes vil ikke skille seg vesentlig fra andre, klinisk anvendte penicillin-antibiotika. Den behandlende lege vil til sist bestemme den passende dose for et bestemt menneske, og det kan ventes at denne varierer med alder, vekt og mottagelighet for den enkelte pasient, og også av naturen og alvoret ved pasientens symptomer. Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse vil vanligvis bli anvendt oralt med doser i området fra ca. 20 til ca. 100 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, og parenteralt med doser på fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, vanligvis i oppdelte doser. I noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende doser utenfor disse områder. De følgende eksempler og preparater er tilveiebrakt bare for å gi en ytterligere belysning. Infrarøde (IR) spektra ble målt som kaliumbromid-skiver (KBr-skiver) og diagnostiske ab-sorpsjonsbånd er angitt i bølgelengder (cm ^). Kjernemagnet-iske resonans-spektra (NMR) ble målt ved 60 MHz for løsninger i deuteriumbehandlet kloroform (CDCl3) eller deuteriumbehandlet dimetylsulfoksyd (DMSO-d^), og spiss-stillingene er angitt i deler pr. million nedfelt fra tetrametylsilan. De følgende forkortelser for spissformer blir anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett.
EKSEMPEL 1
6'-(2-fenylacetamido)penicillanoyloksymetyl-peiricillanat-1,1-dioksyd
Til en rørd løsning av 1,3 g kalium-6-(2-fenylacetamido) penicillanat i 20 ml dimetylsulfoksyd ble det satt 845 mg klormetyl-penicillanat-1,1-dioksyd fulgt av noen få milligram med natriumjodid.' Det ble fortsatt med røring natten over ved ca.
.25°C, og så ble reaksjonsblandingen hellet inn i 140 ml med isvann. pH ble hevet til 8,5 og blandingen ble så ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetat-ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2SO^) og inndampet i vakuum. Dette ga 600 mg
med urenset materiale.
Det urensede materiale ble kromatografert på silikagel,
eluert med en 1:1 blanding av etylacetat og heksan, og dette ga 200 mg av tittelforbindelsen (12% utbytte). IR-spekteret (KBr-skive) viste en absorpsjon ved 1783 cm . NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 7,4 (s) , 6,3 (d) , 5,9 (s) , 5,8-5,3 (m) , 4,65 (t) , 4,45 (s) , 3,65 (s) , 3,45 (d) , 1,62 (s) og 1,48-1,4
(m) ppm.
EKSEMPEL 2
6'-(2-fenoksyacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd
En blanding av 1,4 g kalium-6-(2-fenoksyacetamido)penicillanat, 845 mg klormetylpenicillanat-1,1-dioksyd, 20 ml dimetylsulfoksyd og noen få milligram med natriumjodid ble rørt ved ca. 25°C natten over. Blandingen ble hellet inn i 140 ml isvann og pH ble justert til 8,5. Det resulterende vandige system ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene' ble kombinert, vasket med vann, tørket (Na2SC>4) og inndampet i vakuum. Dette ga 660 mg med urenset materiale.
Det urensede materiale ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 1:1 blanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, og dette ga 230 mg av tittel-produktet (13% utbytte) . IR-spektret (KBr-skive) viste en absorpsjon ved 1786 cm . NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 7,4 (s), 5,85 (s) , 5,45 (s) , 5,05 (s) , 4,6 (t) , 4,43 (s) , 4,4 (s) , 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s) og 1,4 (s) ppm.
EKSEMPEL 3
6'-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en løsning av 1,6 g 6'-(2—benzyloksykarbonylamino-2-fenylacetamido)-penicillanoyloksyrnety1-penicillanat-l,1-dioksyd i 100 ml tetrahydrofuran og 80 ml vann ble det satt 0,12 ml is-eddik fulgt av 1,6 g med 10%-ig palladium-på-karbon. Blandingen ble ristet under en hydrogen-atmosfære ved et trykk på ca.
2
3,50 kg/cm manometertrykk. Ved dette punkt ble katalysatoren fjernet ved .filtrering og 1,6 g frisk katalysator ble tilsatt. Blandingen ble ristet under hydrogen ved ca. 3,50 kg/cm 2 manometertrykk i ytterligere én time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og hovedmengden med tetrahydrofuran ble fjernet ved inndamping i vakuum. pH i den gjenværende vandige fase ble nedsatt til 2,0 ved anvendelse av 6 N saltsyre, og den surgjorte løsning ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (Na2S0^) og inndampet i vakuum, og dette ga 500 mg med urent utgangsmateriale. pH i ovennevnte surgjorte løsning ble hevet til 8,5 og løsningen ble så ytterligere ekstrahert med etylacetat. De sistnevnte ekstrakter ble kombinert, tørket (Na2S0^) og inndampet i vakuum, og dette ga 500 mg av tittel-forbindelsen (38% utbytte).
EKSEMPEL 4
6'-(2-benzyloksykarbonylamino-2-fenylacetamido)penicillanoyl-oksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en rørt løsning av 1,9 g kalium-6-(2-benzyloksykarbonylamino-2-fenylacetamido)penicillanat i 30 ml dimetylsulfoksyd ble det satt 930 mg klormetyl-penicillanat-1,1-dioksyd fulgt av noen få milligram med natriumjodid. Det ble fortsatt med rør-ing ved omgivelsenes temperatur natten over, og'så ble reaksjonsblandingen hellet inn i 60 ml vann. pH ble hevet til 8,5 og produktet ble ekstrahert inn i etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og med mettet natriumklorid-løsning, og de ble så tørket (Na2S0^). Inndamping av etylacetatet i vakuum ga 800 mg med urenset produkt.
Det urensede produkt ble renset ved kromatografering på silikagel, ved anvendelse av 1:1 etylacetat-heksan som elueringsmiddel, og dette ga 440 mg av tittel-forbindelsen (18% utbytte) . NMR-spektret av produktet - (CDCl^) viste absorpsjoner ved 7,4 (m, 10H) , 7,1 (d, 1H, J = 8Hz) , 6,2 (d, 1H, J = 8Hz), 5,9 (s, 2H),.5,7-5,2 (m, 3H) , 5,1 (s, 2H) , 4,6 (t, 1H) , 4,4
(s, 2H) , 3,4 (d, 2H) og 1,7-1,2 (m, 12H) ppm.
EKSEMPEL 5-
6'-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat- 1, 1- dioksyd
6'- (2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino/-2-fenylacetamido) penicillanoyl-oksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd ble hydrogen-ert i nærvær av 10%-ig palladium-på-karbon, i henhold til fremgangsmåten i eksempel 3. Etter hydrogeneringen ble katalysatoren fjernet ved filtrering og pH ble hevet til 8,5. Den resulterende blanding ble.ekstrahert med etylacetat, og så ble ekstraktene kombinert, tørket ved anvendelse av natriumsulfat
og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 3 ml etylacetat, og den resulterende løsning ble satt dråpevis til 40 ml heksan. Det faste stoff som ble utfelt, ble utvunnet ved filtrering, og dette ga 500 mg med urenset produkt.
Det urensede produkt ble renset ved kromatografering på silikagel, ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, og dette ga et utbytte på 40% av tittel-forbindelsen. IR-spektret (KBr-skive) viste absorpsjon ved 1802 cm \ NMR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 8,1 (d, 1H, J = 6Hz) , 7,4 (s, 4H) , 5,9 (q, 2H) , 5,7-5,5 (m, 2H) , 4,75-4,6 (m, 2H) , 4,55 (s, 1H) , 4,45 (s, 1H) , 3, 55 (d, 2H) , 1,6 (d, . 6H) og 1,5 (d, 6H) ppm.
EKSEMPEL 6
6'-(2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino/-2-fenylacetamido)peni-cillanoyl- oksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittel-forbindelsen ble fremstilt fra kalium-6- (2-/4-ni-trobenzyloksy-karbonylamino7-2-fenylacetamido)penicillanat og klormetyl-penicillanat-1,1-dioksyd ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 4, bortsett fra. at reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 45°C i 3 timer etter å være hensatt til omrøring natten over ved omgivelsenes temperatur. Etter kromatografering på silikagel ble det oppnådd et produkt-utbytte på 24%. NMR-spektret (CDCl3) viste absorpsjoner ved 8,2 (d, 2H, j = 8Hz) , 7,7-7,4 (m, 7H) , 6,9 (d, 2H, J = 8Hz) , 5,9 (s, 2H) , 5,8-5,3 (m, 3H) , 5,2 (s, 2H) , 4,7 (t, 1H) , 4,5 (s, 2H) , 3,5 (d, 2H) og 1,7-1,4 (m, 12H) ppm.
EKSEMPEL 7
6'-(2-amino-2-/4-hydroksyfenyl/acetamido)penicillanoyloksyme-tyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en løsning av 700 mg 6'-(2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino/-2-/4-hydroksyfenyl/acetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd i 25 ml vann og 35 ml tetrahydrofuran ble det satt 700 mg med 10%-ig palladium-på-karbon. Denne blanding ble ristet under en hydrogen-atmosfære ved ca. 3,50 kg/cm<2>manometertrykk i 70 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og hovedmengden av tetrahydrofuran ble fjernet ved inndamping i vakuum. Den gjenværende vandige fase ble gjort basisk til pH 8,5, og den ble så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og med mettet natriumklorid-løsning, og de ble så tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 3 ml etylacetat, og denne løsning ble satt dråpevis til et overskudd av heksan. Det faste stoff som ble utfelt ble utvunnet ved filtrering, og ble tørket, og dette ga 300 mg av tittelforbindelsen (56% utbytte).
Ovennevnte produkt ble kombinert med ytterligere materiale av lignende renhet og ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. De passende ko-lonne-fraksjoner ble kombinert og inndampet i vakuum, og residuet ble oppløst i et lite volum med etylacetat. Den sistnevnte løsning ble så satt dråpevis til et overskudd med heksan, og det faste stoff som ble utfelt ble utvunnet ved filtrering. IR-spektret (KBr-skive) av det således oppnådde materiale viste en absorpsjon ved 1786 cm"<1>. NMR-spektret (CDCl-j/DMSO-dg) viste absorpsjoner ved 7,4-6,6 (m, 4H) , 5,9 (s, 1H) , 5,8-5,4 (m, 2H) , 4,8-4,3 (m, 4H) , 3,5 (d, 2H) og 1,5 (m, 12H) ppm.
. EKSEMPEL 8
6'- (2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino/-2-/4-hydroksyfenyl/ace-tamido)- penicillanoyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
En løsning av 7,0 g kalium-6-(2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino/-2-/4-hydroksyfenyl/acetamido)-penicillanat og 3,0 g klormetyl-penicillanat-1,1-dioksyd i 40 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved 45°C i 4^ timer. Løsningen ble så hellet inn i 120 ml vann og pH ble justert til 8,5. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og med mettet natriumklorid-løs-ning og de ble tørket (Na2S0^). Den tørkede løsning ble inndampet i vakuum for å gi 2,0 g med urenset produkt.
Det urensede produkt ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av 1,5:1 etylacetat-heksan som elueringsmiddel. Dette ga 720 mg (9% utbytte) med materiale, hvilket fremviste bare en enkelt flekk ved bedømming ved tynnsjikt-kromatografi.
EKSEMPEL 9
Fremgangsmåte fra eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at kalium-6-(2-fenylacetamido)penicillanatet ble erstattet med henholdsvis:
kalium-6-(2-/4-etyl-2,3-dioksopiperazinokarbonylaming7-2-fenylacetamido)-penicillanat, kalium-6- (2-/2-oksoimidazolidinokarbonylamino7-2-fenylacetamido) -penicillanat, kalium-6-(2-/3-acetyl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino7-2-fenylacetamido)-penicillanat, kalium-6-(2-/3-butyryl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino7-2-fenylacetamido)-penicillanat, kalium-6- (2-/3-metylsulfonyl-2-oksimidazolidinokarbonyl-amino7-2-fenylacetamido)penicillanat og kalium-6- (2-/3-isopropylsulfonyl-2-oksoimidazolidinokar-bonylamino7-2-fenylacetamido)penicillanat. Dette ga henholdsvis: 6'-(2-/4-etyl-2,3-dioksopiperazinokarbonylamino7-2-fenylacetamido) -penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,
6'-(2-/2-oksoimidazolidinokarbonylamino7-2-fenylacetamido) penicillanoyl-oksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,
6'- (2-/3-acetyl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino7_2-f enyl-acetamido) -penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,.
6'-(2-/3-butyryl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino7-2-fenylacetamido)-penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,
6'-(2-/3-metylsulfonyl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino7-2-f enylacetamido) -penici llano'yloksymetyl-penicillanat-1, 1-dioksyd og
6'- (2-/3-isopropylsulfonyl-2-oksoimidazolidinokarbonyl-amino7-2-fenyl-acetamido)penicillanoyloksyrnet<y>1-<p>eniciHanat-1,1-dioksyd.
EKSEMPEL 10
Fremgangsmåten fra eksempel 2 ble gjentatt, bortsett fra at det der anvendte klormetyl-penicillanat-1,1-dioksyd ble erstattet med en ekvimolar mengde av henholdsvis: brommetyl-penici'llanat-1, 1-dioksyd,
jodmetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,
métylsulfonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, isobutylsulfonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, benzensulfonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd og 4-toluensulfonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd.
I hvert tilfelle ga dette 6'-(2-fenoksyacetamido)penicillanoyl-oksyrnety1-penici1lanat-1,1-dioksyd.
EKSEMPEL 11
6'-(2-benzyloksykarbonylamino-2-fenylacetamido)penicillanoyl-oksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
En blanding av 570 mg klormetyl-6- (2-benzyloksykarbonylamino-2-fenyl-acetamidi)penicillanat, 324 mg natriumpenicilla-nat-1,1-dioksyd, noen få milligram med natriumjodid og 20 ml dimetylsulfoksyd ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble satt til 80 ml vann, og pH ble hevet til 8,5. Produktet ble ekstrahert inn i etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og med mettet natriumklorid-løsning, og ble så tørket (Na2S0^). Inndamping i vakuum ga så 360 mg av tittel-forbindelsen.
EKSEMPEL 12
6'- (2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino/-2-fenylacetamido)penicil-lanoyl- oksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
En blanding av 500 mg klormetyl-6- (2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino/-2-fenylacetamido)penicillanat, 245 mg natrium-penicillanat-1,1-dioksyd, noen få milligram natriumjodid og 10 ml dimetylsulfoksyd ble rørt ved romtemperatur natten over. Ved dette punkt ble det tilsatt ytterligere 83 mg natrium-penicillanat-1, 1-dioksyd.' Det ble fortsatt med røring i 4 timer, og så ble reaksjonsblandingen hellet inn i vann. Det vandige system ble gjort basisk til pH 8,5, og det ble så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann og med mettet natriumklorid-løsning, og de ble så tørket (Na2S0^). Inndamping i vakuum ga da 430 mg av tittel-forbindelsen, foru-renset med noe klormetyl-6- (2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino/- 2-fenylacetamido)penicillanat.
EKSEMPEL 13
6'-(2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino7-2-/4-hydroksyfenyl7-ace-tamido)- penicillanoyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
En løsning av 2,07 g klormetyl-6-(2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino7-2-/4-hydroksyfenyl7acetamido)penicillanat, 1, 1 g natrium-penicillanat-1,1-dioksyd og noen få milligram natriumjodid i 30 ml dimetylsulfoksyd ble holdt ved 45PC i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til 100 ml vann og pH ble hevet til 8,5. Produktet ble ekstrahert inn i etylacetat, Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann og med mettet natriumklorid-løsning, og ble så tørket (Na2S04). Inndamping i vakuum ga så 1,6 g med urenset produkt.
Det urensede produkt ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 1,5:1 etylacetat-heksan som elueringsmiddel, og dette ga 550 mg (18% utbytte) av tittel-forbindelsen. NMR-spektret (CDCl3/DMSO-d6) viste absorpsjoner ved 8,4 (d, 1H, J = 8Hz) , 8,1 (d, 2H, J = 8Hz) , 7,7-6,6 (m, 7H) , 5,9 (s, 2H) , 5, 7-5,2 (m, 3H) , 5,2 (s, 2H), 4,7 (t, 1H) , 4,4 (d, 2H) og 1,5 (d, 12H) ppm.
EKSEMPEL 14
Klormetyl-6-(2-fenylacetamido)penicillanat og klormetyl-6-(2-fenoksy-acetamido)penicillanat omsettes med natrium-penicillanat-1 , 1-dioksyd, i samsvar med fremgangsmåten i eksempel 11. Dette gir henholdsvis: 6'- (2-fenylacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd og
6'- (2-fenoksyacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd.
EKSEMPEL 15
6'- (2-fenylacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd
Til en omrørt løsning av 4,62 g 6'-aminopenicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd i 25 ml kloroform settes 1,50 ml trietylamin. Blandingen avkjøles til 0°C, og en løsning av 1,55 g 2-fenylacetyl-klorid i 10 ml kloroform tilsettes dråpevis ved 0°C. Den resulterende blanding røres i 5 minutter ved 0°C og så i 30 minutter ved 25°C. Løsningsmidlet fjernes ved inndamping i vakuum og residuet fordeles mellom etylacetat og vann ved pH 8. Etylacetat-sjiktet fjernes, vaskes med vann, tørkes (Na2SO^) og inndampes i vakuum, hvilket gir tittel-forbindelsen.
. EKSEMPEL 16
6'- (2-fenoksyacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1, 1-dioksyd
Tittel-forbindelsen fremstilles ved acylering av 6'-amino-penicillanoyl-oksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd med 2-fenoksyacetyl-klorid, i samsvar med fremgangsmåten i eksempel 15.
EKSEMPEL 17
61 -(2-amino-2-fenylacetamido)penieillanoyloksymetyl-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en omrørt løsning av 155,2 g kalium-N-(l-metyl-2-etok-sykarbonylvinyl)-D-2-amino-2-fenylacetat-hemihydrat (Chem. Ber., 98, 789 /1965/) i 2000 ml etylacetat settes 2,5 ml N-metylmorfolin og 70 ml isobutyl-klorformiat, ved -15°C. Det fortsettes med røring ved -15°C i 15 minutter, og så tilsettes det dråpevis en løsning av 231 g 6'-amino-penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd i 1000 ml etylacetat ved -15°C i løpet av en periode på 15 minutter. Det fortsettes med røring ved 15°C i 1 time, og så hensettes reaksjonsblandingen for å varmes opp til romtemperatur. Ved dette punkt vaskes reaksjonsblandingen med vann, vandig natriumbikarbonat (0,5 M) og igjen med vann. Etylacetat-løsningen tørkes så og inndampes i vakuum. Residuet opp-løses i 2000 ml med 1:1 tetrahydrofuran-vann og pH justeres til 2,5. Løsningen røres, ved pH 2,5 i 1 time, og så fjernes hovedmengden av tetrahydrofuran ved inndamping i vakuum. pH i den vandige fase justeres til 8,5 og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes (Na2S0^) og inndampes i vakuum, hvilket gir tittel-forbindelsen.
EKSEMPEL 18
6'-(2-amino-2-/4-hydroksyfenyl/acetamido)-penicillanoyloksy-metyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittel-forbindelsen fremstilles fra 6'-amino-penicillan-oyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd og natrium-N-(l-metyl-2-metoksykarbonylvinyl)-D-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetat (Journal of the Chemical Society /London/ Part C, 1920 /19717), ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 17.
EKSEMPEL 19
6'- (2-karboksy-2-fenylacetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en omrørt'løsning av 2,31 g 6<1->amino-penicillanoyl-oksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd i 15 ml etylacetat settes .0,605 g N,N-dimetylanilin ved 0°C. Temperaturen holdes ved 0°C, og 30 ml av en 0,2 molar løsning av fenylmalonyl-klorid-trimetylsilyl-ester tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, og så tilsettes et likt volum med friskt vann. pH i den vandige fase justeres til 7,0 med mettet natriumbikarbonat og sjiktene separeres. Det organiske sjikt kastes, og friskt etylacetat settes til det vandige sjikt. pH i det vandige sjikt nedsettes til 3,5, og igjen separeres sjiktene. Etylacetat-sjiktet tørkes (Na2S04) og inndampes i vakuum, hvilket gir tittel-forbindelsen.
Den 0,2 molare løsning av fenylmalonyl-klorid-trimetyl-silyl-ester fremstilles i samsvar med Preparation A i U.S. patentskrift nr. 3.862.933.
EKSEMPEL 20
6'-(2-karboksy-2-/tienyl/acetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittel-forbindelsen fremstilles ved acylering av 6'-amino-peniciHanoyl-oksymetyl-penicillanat-1, 1-dioksyd med /3-tienyl/ malonyl-klorid-trimetyl-silyl-ester, ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 19. /3-tienyl/-malonyl-klorid-trimetylsilyl-ester fremstilles i samsvar med fremgangsmåten i U.S. patentskrift nr. 3.862.933.
EKSEMPEL 21
6'-(2-karboksy-2-/2-tienyl/acetamido)-penicillanoyloksymetyl-penicillanat- 1, 1- dioksyd
pH i en rørt suspensjon av 372 mg 2-/2-tienyl7malonsyre i 10 ml vann og 5 ml tetrahydrofuran justeres til 6,0 ved tilsetning av mettet natriumbikarbonat-løsning. Til den resulterende løsning settes 923 mg 6'-amino-penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd. Blandingen avkjøles til ca. 0°C, og 402 mg N-etyl-N'-3-(dimetylamino)-propylkarbodiimid-hydroklorid tilsettes under omrøring. Røring fortsettes ved ca. 0°C i 5 minutter og ved 25°C i 2 timer, idet pH kontinuerlig holdes mellom 5,8 og 6,0. Ved dette punkt fjernes hovedmengden av tetrahydrofuran ved inndamping i vakuum, etylacetat og ytterligere vann tilsettes og pH heves til 8,0. Sjiktene separeres og det organiske sjikt kastes. Friskt etylacetat tilsettes, og pH senkes til 3,0. Igjen separeres sjiktene, og etylacetat-sjiktet tørkes (Na^SO^) og inndampes i vakuum. Dette gir tittel-forbindelsen.
EKSEMPEL 2 2
6'- (2-/4-etyl-2,3-dioksopiperazinokarbonylamino7-2-fenylacetamido)- penicillanoyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en- rørt blanding av 3,19 g 2- (4-etyl-2,3-dioksopiper-azinokarbonyl-amino)-2-fenyleddiksyre i 50 ml aceton settes 1,2 ml N-metylmorfolin. Den resulterende blanding avkjøles til
-20°C, og en løsning av 1,09 g etylklorformiat i 20 ml aceton tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter. Det fortsettes med røring ved -20°C i 60 minutter, og så tilsettes det dråpevis en løsning av 4,61 g 6'-aminopenicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd i 50 ml aceton ved -20°C. Det fortsettes med rør-ing ved -20°C i 60 minutter, ved 0°C i 30 minutter og ved 25°C i 30 minutter. Ved dette punkt fjernes løsningsmidlet ved inndamping i vakuum, og residuet fordeles mellom etylacetat og vann ved pH 2,5. Sjiktene separeres og det vandige sjikt
kastes. Friskt vann tilsettes og pH heves til 8,5. Sjiktene ristes og separeres, og det organiske sjikt kastes. Friskt etylacetat tilsettes og pH justeres igjen til 2,5. Sjiktene ristes og separeres. Etylacetat-sjiktet vaskes med vann, og så tørkes det. Inndamping av etylacetat-sjiktet i vakuum gir tittel-forbindeIsen.
EKSEMPEL 2 3
Fremgangsmåten fra eksempel 22 gjentas, bortsett fra at 2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazinokarbonylamino)-2-fenyleddiksyren erstattes med henholdsvis: 2-(2-oksoimidazolidinokarbonylamino)-2-fenyleddiksyre,
2-(3-acetyl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino)-2-fenyled-diksyre,
2- (3-butyryl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino)-2-fenyl-eddiksyre,
2-(3-metylsulfonyl-2-oksoimidazplidinokarbonylamino)-2-fenyleddiksyre og
2-(3-isopropylsulfonyl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino)-2-fenyleddiksyre.
Dette gir henholdsvis: 6'-(2-/2-oksoimidazolidinokarbonylamino7-2-fenylacetamido) penicillanoyl-oksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,
6'-(2-/3-acetyl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino-2-fenylacetamido) -penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,
6'-(2-/3-butyryl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino72-fenylacetamido) -penicillanoyloksyme.tyl-penicillanat-1, 1-dioksyd,
6'- (2-/3-metylsulfonyl-2-oksoimidazolidinokarbonylamino7-2-fenylacetamido)-penicillanoyloksyrnety1-penicillanat-l,1-dioksyd og
6'-(2-/3-isopropylsulfony1-2-oksoimidazolidinokarbony1-amino7-2-fenyl-acetamido)penicillanoyloksymetyl-penicillanat-1, 1-dioksyd.
EKSEMPEL 24
6'- aminopenicillanoyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en løsning av 1,2 g 6'- (4-nitrobenzyloksykarbonylamino) penicillanoyl-oksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd i en blanding av 30 ml vann og 50 ml tetrahydrofuran settes én dråpe eddiksyre (pH nedsatt til 4,5), fulgt av 1,2 g med 10%-ig palladium-på-karbon. Blandingen ristes under en atmosfære av hydrogen,. ved et trykk på ca. 3,50 kg/cm 2 manometertrykk i lH time. Blandingen filtreres så og resten.vaskes med vann og med tetrahydrofuran. Løsningene av tetrahydrofuran-vann, vann og tetrahydrofuran kombineres og pH justeres til 8,5. Den resulterende løsning ekstraheres med etylacetat og etylacetat-ekstraktet tørkes (Na2S0^). Den tørkede løsning inndampes i vakuum, og dette gir 600 mg med urenset materiale.
Det urensede materiale kromatograferes på silikagel, elu-eres med 3:1 etylacetat-heksan, hvilket gir 200 mg av tittel-forbindelsen (23% utbytte). IR-spektret (KBr-skive) viser en absorpsjon ved 1783 cm<-1>. NMR-spektret (CDCi3) viser absorpsjoner ved 5,9 (s) , 5,5 (m) , 4,63 (m) , 4,6 (s) , 3,5 (d) , 1,7 (s) , 1,6 (s) , 1,5 (s) og 1,45 (s) ppm.
6'-aminopenicillanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd vil danne syreaddisjonssalter. Saltene fremstilles på konvensjonell måte, det vil si ved anvendelse av de metoder som er beskrevet tidligere for dannelse av syreaddisjonssaltene av slike forbindelser med formel I som har en aminogruppe som del
1
av gruppen R .
EKSEMPEL 2 5
Klormetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en rørt løsning av 24 g penicillansyre-1,1-dioksyd i
125 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 9,5 ml diisopropyletylamin, fulgt av 45 ml klorjodmetan. Det ble fortsatt med røring natten over og så ble reaksjonsblandingen satt til 300 ml vann. pH ble justert til 8;5 og så ble blandingen ekstrahert med
etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, fulgt av mettet natriumklorid-løsning, og ble så tørket over natriumsulfat. Det tørkede ekstrakt ble konsentrert til tørrhet i vakuum, og dette ga et urenset produkt som en gummi (8,9 g).
Det urensede produkt ble kombinert med noe ytterligere materiale av sammenlignbar kvalitet, og det ble kromatografert på silikagel og eluert med 1:1 etylacetat-heksan. Dette gav tit tel-forbindelsen, hvilken viste bare en enkelt flekk når den ble vurdert ved tynn-sjikt-kromatografi. IR-spektret (KBr-skive) viste en absorpsjon ved 1801 cm ^. NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 6,0 (d, 1H, J - 6Hz), 5,7 (d, 1H, J = ■6Hz), 4,7 (t, 1H, J = 3,5Hz), 4,5 (s, lH) , 3,55 (d, 2H, J = 3,5Hz), 1,7 (s, 3H) og 1,5 (s, 3H) ppm.
EKSEMPEL 2 6
Fremgangsmåten fra eksempel 25 gjentas, bortsett fra at det der anvendte klorjodmetan erstattes med en ekvimolar mengde av bromjodmetan, dijodmetan, di (metylsulfonyloksy)metan, di (iso-butylsulf.onyloksy) metan, di (benzensulf onyloksy)-metan og di (4-toluensulfonyloksy)metan. Dette gir henholdsvis: brommetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,
jodmetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,
metylsulfonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd isobutylsulfonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, benzensulfonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd og 4-toluensulfonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd.
EKSEMPEL 27
Klormetyl-6- (2-benzyloksykarbonylamino-2-fenylacetamido)penicillanat
Til en 1 liters 3-halset kolbe med rund bunn forsynt med en magnetisk rører og inneholdende 6- (2-benzyloksykarbonylamino-2-fenylavetamido)-penicillansyre (99,30 g) i dimetylsulfoksyd (500 ml), avkjølt til 15°C, ble det dråpevis i løpet av 15 minutter satt trietylamin (28,5 ml). Til denne løsning ble det satt kaliumjodid (2,0 g) fulgt av dråpevis tilsetning av jodklormetan (143 g).i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Til denne løs-ning ble det satt etylacetat (1 liter). Det resulterende organiske sjikt ble vasket med saltløsning (3 x 300 ml) og vann (1 x 300 ml). De kombinerte vandige vaskevæsker ble reekstrahert med etylacetat (300 ml). Etylacetat-ekstraktene ble tør-ket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, og dette gav 116 g med urenset produkt. Silikagel (1 kg) -kromatografering ved anvendelse av kloroform ga 24,6 g (23%) av tittel-forbind-
eisen som et lysegult skum, sm.p. 75-77°C.
EKSEMPEL 28
6'-(2-benzyloksykarbonylamino-2-fenylacetamido)penicillanoyl-oksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en 500 ml's kolbe med rund bunn forsynt med en skovl-rører og inneholdende klormetyl-6- (2-benzyloksykarbonylamino-2-fenylacetamido)-penicillanat (20 g) i dimetylsulfoksyd (120 ml) ved romtemperatur ble det satt natrium-penicillanat-1,1-dioksyd (9,6 g) fulgt av kaliumjodid (600 mg). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over. En ytterligere charge (2,4 g) med natrium-penicillanat-1,1-dioksyd ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 6 timer. Den urensede reaksjonsblanding ble så helt inn i isvann (600 ml) og ekstrahert med etylacetat (1 x 500 ml, 3 x 200 ml). De organiske ekstrakter ble tilbakevasket med vann (2 x 500 ml) og saltløsning (1 x 500 ml) og tørket over magnesiumsulfat ,i nærvær av aktivert karbon. Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum, og dette ga 23,9 g med urenset produkt. Kromatografering med silikagel (250 g) ved anvendelse av kloroform ga 14,5 g (53%) av tittel-forbindelsen, sm.p. 80-112°C.
EKSEMPEL 29
6'-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanoyl-oksymetyl-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en 500 ml's hydrogeneringskolbe inneholdende 6'-(2-benzyloksy-karbonylamino-2-fenylacetamido)penicillanoyloksy-metyl-penicillanat-1,1-dioksyd (5,50 g) i tetrahydrofuran
(7 5 ml) ble det satt vann (7 5 ml), eddiksyre (1 dråpe) og 10%-ig palladium-på-karbon (13,75 g). Blandingen ble spylt med nitrogen og den ble så ristet under en nitrogen-atmosfære ved et manometer-trykk på, 3,29 kg/cm 2 i 30 minutter. En ytterligere katalysator-charge (3,00 g) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert.i ytterligere 15 minutter. Blandingen ble spylt med nitrogen og filtrert gjennom en celitt-pute. Katalysatoren ble vasket med tetrahydrofuran (50 ml) og vann (30 ml). Den svarte løsning ble refiltrert. 1,0 N saltsyre (7,54 ml) ble så
satt til den vandige løsning som ble avkjølt til 0°C. pH.i denne gule løsning var 1,7. Tetrahydrofuranet ble så fjernet i vakuum og den resulterende vandige løsning ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Den vandige løsning ble så reekstrahert med metylenklorid (5 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble tilbakevasket med mettet saltløsning (2 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til ca. 100 ml. Det urensede produkt ble utfelt med heksan (100 ml) og filtrert, og 'dette ga 3,2 g av et kremfarget fast stoff. Det urensede produkt ble gjenoppløst i metylenklorid (50 ml) og utr felt sakte med heksan (40 ml), og dette ga etter tørking (23°/ 1,6 mm) 2,78 g (58%) av tittel-produktet, sm.p. 190°C.
PREPARAT 1
6-( 2- benzyloksykarbonylamino- 2- fenylacetamido) penicillansyre
Til en blanding av 100 ml vann og 50 ml tetrahydrofuran ble det satt 10,1 g 6- (2-amino-2-fenylacetamido)penicillansyre-trihydrat og så ble pH justert til 8,0. Til den således oppnådde løsning ble det satt benzyl-kloroformiat (3,6 ml), dråpevis, under omrøring, ved en pH på 8,0-8,5. Det ble fortsatt med røring inntil pH ble stabil, og så ble løsningen ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktet ble kastet, og pH i den vandige fase ble senket til 2,0. Den surgjorte vandige fase ble ekstrahert med etylacetat, og den sistnevnte organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum. Dette ga 11,4 g av tittel-forbindelsen (94% utbytte) . NMR-spektret (CDCl3</DMSO-d6) viste absorpsjoner ved 8,2 (d, 1H) , 7,6-7,2 (m, 10H) , 7,0-6,6 (m, 1H) , 5,6-5,3 (m, 3H) , 5,1 (s, 2H) , 4, 3 (s, 1H) og 1,5 (2 s'er, 6H) ppm.
PREPARAT 2
6-(2-benzyloksykarbonylamino-2-/4-hydroksyfenyl7-acetamido)penicillansyre
Tittel-forbindelsen ble fremstilt fra 6-(2-amino-2-/4-hydroksyfenyl7-acetamido)penicillansyre og benzyl-klorformiat, ved anvendelse av fremgangsmåten for preparat 1. Utbytte 97%. NMR-spektret for produktet (CDCl3/DMSO-d6) viste absorpsjoner ved 7,6-7,0 (m, 8H) , 7,0-6,6 (d, 2H, J - 8Hz), 5,6-5,2 (m, 3H) , 5,2-5,0 (s, 2H) og 1,5 (bred s, 6H) ppm.
PREPARAT 3
6-(2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino/-2-fenylacetamido)penicillansyre
Tittel-forbindelsen ble fremstilt fra 6-(2-amino-2-fenylacetamido) -penicillansyre og 4-nitrobenzyl-klorformiat, ved anvendelse av fremgangsmåten for preparat 1.
Det således oppnådde produkt ble fordelt mellom etylacetat
og vann, og pH ble justert til 8,5 ved anvendelse av kaliumhydroksyd. Etylacetatsjiktet ble fjernet og kastet, og den van-
dige fase ble lyofilisert. Dette ga kaliumsaltet av tittel-forbindelsen. Utbytte 82%. NMR-spektret (CDCl3/DMSO-d6)
viste absorpsjoner ved 8,2 (d, 2H, J = 8Hz), 7,8-7,2 (m, 7H) ,
5,8-5,4 (m, 3H) , 5,2 (s, 2H) , 4,2 (s, 1H) , 4,0-3,6 (bred s, 2H) ogl,8-l,2 (m, 6H) ppm.
PREPARAT 4
6-(2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino7-2-/4-hydroksyfenyl/aceta-mido)- penicillansyre
Tittel-forbindelsen ble fremstilt fra 6-(2-amino-2-/ 4-hydroksyf enyl7-acetamido) penicillansyre og 4-nitrobenzyl-kloir-formiat, ved anvendelse av fremgangsmåten for preparat 1. Produktet ble omdannet til dets kaliumsalt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for preparat 3.
PREPARAT 5
Klormetyl-6-(2-benzyloksykarbonylamino-2-fenylacetamido)penicillanat
En blanding av 1,04 g kalium-6-(2-benzyloksykarbonylamino-2-fenylacetamido)penicillanat, 0,87 ml klorjodmetan og 10 ml N,N-dimetylformamid ble rørt ved omgivelsenes temperatur natten
over. Reaksjonsblandingen ble hellet inn i 50 ml vann, og pH
ble hevet til 8,5. Den surgjorte blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann og så
med mettet natriumklorid-løsning, og de ble så tørket (Na2SC>4) . Inndamping i vakuum ga 650 mg (61% utbytte) av tittel-forbindelsen. IR-spektret (KBr-skive) viste absorpsjon ved 1802 cm \ NMR-spektret (CDCl^) viste.absorpsjoner ved 7,4 (s, 10H), 7,3-7,0 (m, 2H) , 6,3 (d, 1H, j = 7H ) , 6, 0-5,2 (m, 5H) , 5,1 (s, 1H) , 4,4 (s, 1H) og 1,5 (m, 6) ppm.
PREPARAT 6
Klormetyl-6- (2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino7-2-fenylacetamido) - penicillanat
Tittel-forbindelsen ble fremstilt fra kalium-6- (2-/4-nitro-benzyloksy-karbonylamino/-2-fenylacetamido)penicillanat og klorjodmetan i samsvar med fremgangsmåten for preparat 5. Utbytte av urenset produkt var 68%.
En del (2,1 g) av ovennevnte urensede produkt ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 1:1 etylacetat-heksan som elueringsmiddel, og dette ga materiale som viste bare én flekk når det ble undersøkt ved tynn-sjikt-kromatografi.
PREPARAT 7
Klormetyl-6-(2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino7-2-/4-hydroksy-f e. nyl7- acetamido) penicillanat
Tittel-forbindelsen ble fremstilt fra kalium-6- (2-/4-nitrobenzyloksykarbonylamino7-2-/4-hydroksyfenyl7-acetamido)penicillanat og klorjodmetan i samsvar med fremgangsmåten for preparat 5. Utbytte av urenset produkt var 68%.
Det urensede produkt ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 2:1 etylacetat-heksan som elueringsmiddel, og dette ga et utbytte på 29% av et materiale som fremviste bare én flekk når det ble undersøkt ved tynn-sjikt-kromatografi. NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 8,2 (d, 2H, J = 8Hz) , 7,7-7,0 (m, 6H) , 6,9-6,3 (m, 3H) , 6,0-5,3 (m, 5H) , 5,2
(s, 2H) , 4,4 (s, 1H) og 1,5 (d, 6H) ppm.
6'- (4-nitrobenzyloksykarbonylamino)penicillanoyloksymetyl-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en omrørt løsning av 4,32 g kalium-6-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino) penicillanat i 60 ml dimetylsulfoksyd ble det satt 2,53 g klormetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, fulgt av noen få milligram natriumjodid. Det ble fortsatt med røring i 16 timer, og så ble blandingen hellet inn i 200 ml vann. pH ble jus.tert til 8, 5, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble vasket med vann, fulgt av mettet natriumklorid-løsning. Den resulterende løs-ning ble inndampet i vakuum, og dette ga 1,57 g med urenset materiale.
Det urensede materiale ble kromatografert på silikagel, og eluert med etylacetat, hvilket ga 1,2 g av tittel-forbindelsen. NMR-spektret viste absorpsjoner ved 8,25 (d), 7,50 (d) , 5,95 (s) , 5,73 (m) , 5,55 (bred s) , 5,23 (s) , 4,75 (t) , 4,46 (s) , 4,44 (s) , 3,46 (s), 3,44 (s), 1,72 (s) , 1,65 (s) , 1,52 (s) og 1,40 (s) ppm.
PREPARAT 9
6- ( 2- benzyloksykarbonylamino- 2- fenylacetamido) penicillansyre
Til en 3-liters 3-halset kolbe med rund bunn forsynt med en skovl-rører og inneholdende 6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillansyre-trihydrat (121, 04 g) , tetrahydrofuran (550 ml) og vann (1000 ml) , avkjølt til 5°C, ble det satt 10%-ig natriumhydroksyd (~108 ml) inntil pH var ^ 7,7. I løpet av' en periode på 45 minutter under avkjøling, ble det samtidig tilsatt ben-zylklorformiat (53,87 g) og 10%-ig natriumhydroksyd (^108 ml) , mens pH ble holdt mellom 8,0-8,5. Reaksjonsblandingen ble rørt under avkjøling i ytterligere én time etter fullført tilsetning. Den urensede reaksjonsblanding ble konsentrert i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den vandige løsning ble ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). Dette organiske ekstrakt ble kastet. Den vandige løsning ble avkjølt til 5°C, etylacetat (500 ml) ble tilsatt og pH ble justert til 2,0 ved anvendelse av 6 N saltsyre (50 ml). Det organiske sjikt ble fraskilt og det vandige ble reekstrahert med etylacetat (3 x 2 50 ml). De kombi nerte organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, og dette ga et urensede produkt som ble oppslemmet med eter og filtrert. Eter-filtratet ble konsentrert, og dette ga et hvitt skum som ble oppslemmet med heksan og også filtrert. De kombinerte urensede produkter ble tørket i vakuum natten over for å gi 137,8 g (95%) av tittel-forbindelsen, sm.p. 144-145°C.

Claims (1)

  1. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen
    og saltene derav.
NO831025A 1979-05-16 1983-03-23 Ny forbindelse egnet for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielt aktive bisestere av metandiol med penicillinderivater NO831025L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/039,539 US4244951A (en) 1979-05-16 1979-05-16 Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831025L true NO831025L (no) 1980-11-17

Family

ID=21906015

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801415A NO801415L (no) 1979-05-16 1980-05-13 Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive bisestere av metandiol med penicillinderivater
NO831025A NO831025L (no) 1979-05-16 1983-03-23 Ny forbindelse egnet for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielt aktive bisestere av metandiol med penicillinderivater
NO831026A NO831026L (no) 1979-05-16 1983-03-23 Ny forbindelse egnet for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielt aktive bisestere av metandiol med penicillinderivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801415A NO801415L (no) 1979-05-16 1980-05-13 Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive bisestere av metandiol med penicillinderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831026A NO831026L (no) 1979-05-16 1983-03-23 Ny forbindelse egnet for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielt aktive bisestere av metandiol med penicillinderivater

Country Status (44)

Country Link
US (1) US4244951A (no)
JP (1) JPS55157589A (no)
KR (1) KR840000105B1 (no)
AR (1) AR226062A1 (no)
AT (2) AT369373B (no)
AU (1) AU520066B2 (no)
BE (1) BE883299A (no)
BG (1) BG35467A3 (no)
CA (1) CA1200545A (no)
CH (1) CH646177A5 (no)
CS (1) CS276964B6 (no)
DD (1) DD150898A5 (no)
DE (2) DE3050440A1 (no)
DK (1) DK159786C (no)
EC (1) ECSP941080A (no)
EG (1) EG15129A (no)
ES (1) ES491534A0 (no)
FI (1) FI71742C (no)
FR (2) FR2456745A1 (no)
GB (2) GB2081269B (no)
GR (1) GR68468B (no)
GT (1) GT198063473A (no)
HK (2) HK66787A (no)
HU (1) HU184754B (no)
IE (1) IE49892B1 (no)
IL (1) IL60074A (no)
IN (1) IN154371B (no)
IT (1) IT1131187B (no)
KE (2) KE3457A (no)
LU (1) LU82452A1 (no)
MX (1) MX6717E (no)
MY (2) MY8500322A (no)
NL (1) NL8002793A (no)
NO (3) NO801415L (no)
NZ (1) NZ193713A (no)
PH (3) PH16554A (no)
PL (2) PL127283B1 (no)
PT (1) PT71248A (no)
RO (2) RO84151B (no)
SE (1) SE449749B (no)
SG (1) SG56284G (no)
SU (2) SU1122226A3 (no)
YU (1) YU41925B (no)
ZA (1) ZA801885B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
US4309347A (en) * 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide
DE3051044C2 (no) * 1979-06-19 1989-03-30 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk
US4364957A (en) * 1979-09-26 1982-12-21 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents
US4342768A (en) * 1979-10-22 1982-08-03 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics
IL61880A (en) * 1980-01-21 1984-11-30 Bristol Myers Co 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4488994A (en) * 1980-09-08 1984-12-18 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
IE51516B1 (en) * 1980-10-06 1987-01-07 Leo Pharm Prod Ltd 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate
IL64009A (en) * 1980-10-31 1984-09-30 Rech Applications Therap Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4323499A (en) * 1981-01-05 1982-04-06 Pfizer Inc. 6-(2-Aryl-2-(1,1-dioxopenicillanoyloxy-methoxycarbonyl)acetamido penicillanic acids
US4478748A (en) * 1981-02-20 1984-10-23 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols
US4381263A (en) * 1981-03-23 1983-04-26 Pfizer Inc. Process for the preparation of penicillanic acid esters
IN157669B (no) * 1981-03-23 1986-05-17 Pfizer
US4321196A (en) * 1981-03-23 1982-03-23 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4376076A (en) * 1981-03-23 1983-03-08 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide
US4393001A (en) * 1981-03-23 1983-07-12 Pfizer Inc. Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates
US4540687A (en) * 1981-09-09 1985-09-10 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4582829A (en) * 1981-09-09 1986-04-15 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
ZA826687B (en) * 1981-09-14 1983-07-27 Pfizer Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
US4351840A (en) * 1981-09-18 1982-09-28 Pfizer Inc. Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives
US4359472A (en) * 1981-12-22 1982-11-16 Pfizer Inc. Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US4457924A (en) * 1981-12-22 1984-07-03 Pfizer, Inc. 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents
US4452796A (en) * 1982-06-14 1984-06-05 Pfizer Inc. 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
EP0084730A1 (en) * 1982-01-22 1983-08-03 Beecham Group Plc Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use
US4444686A (en) * 1982-01-25 1984-04-24 Pfizer Inc. Crystalline penicillin ester intermediate
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4377590A (en) * 1982-05-10 1983-03-22 Pfizer Inc. Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
US4428935A (en) 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
US4375434A (en) * 1982-06-21 1983-03-01 Pfizer Inc. Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide
US4530792A (en) * 1982-11-01 1985-07-23 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate
US4868297A (en) * 1982-12-06 1989-09-19 Pfizer Inc. Process for preparing sultamicillin and analogs
US4462934A (en) * 1983-03-31 1984-07-31 Pfizer Inc. Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides
US4536393A (en) * 1983-06-06 1985-08-20 Pfizer Inc. 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor
JPS60214792A (ja) * 1984-04-06 1985-10-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペナム酸エステル誘導体
JPH01139584A (ja) * 1987-11-25 1989-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ペニシラン酸化合物の製造法
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
GB8808701D0 (en) * 1988-04-13 1988-05-18 Erba Carlo Spa Beta-lactam derivatives
GB2231049A (en) * 1989-04-14 1990-11-07 Yoshitomi Pharmaceutical Method for producing diester compounds
KR910009271B1 (ko) * 1989-06-20 1991-11-08 김영설 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염
JPH06104671B2 (ja) * 1990-04-13 1994-12-21 ファイザー・インコーポレーテッド スルタミシリン中間体の製造方法
CN100384857C (zh) 2003-11-28 2008-04-30 浙江永宁制药厂 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐
IT202000031070A1 (it) 2020-12-16 2022-06-16 Paolo Bonomi Procedimento di sintesi di derivati ammidici dell’acido 8-idrossi penicillanico
CN115385934A (zh) * 2022-10-26 2022-11-25 北京纳百生物科技有限公司 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE34948B1 (en) * 1970-03-12 1975-10-01 Leo Pharm Prod Ltd New penicillin esters
GB1303491A (no) * 1970-03-24 1973-01-17
GB1335718A (en) * 1971-05-05 1973-10-31 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation
US3838152A (en) * 1971-10-07 1974-09-24 American Home Prod Poly alpha-amino penicillins
DE2460477A1 (de) * 1973-12-26 1975-07-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von 6-alkoxy-substituierten penicillinen
GB1467604A (en) * 1974-06-27 1977-03-16 Toyama Chemical Co Ltd Bis-type penicillins and process for producing the same
GB1578128A (en) * 1976-03-30 1980-11-05 Leo Pharm Prod Ltd Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates
IN149747B (no) * 1977-06-07 1982-04-03 Pfizer
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
KR830001903B1 (ko) * 1979-02-13 1983-09-19 레오 파마슈티칼 프로덕츠 리미티드 페니실란산유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
IL60074A (en) 1983-09-30
ES8104300A1 (es) 1981-04-01
NZ193713A (en) 1984-05-31
KR830002772A (ko) 1983-05-30
KE3457A (en) 1984-10-12
GB2051057A (en) 1981-01-14
PH16554A (en) 1983-11-16
GB2081269B (en) 1983-01-19
MY8500322A (en) 1985-12-31
IL60074A0 (en) 1980-07-31
DE3050440A1 (no) 1982-07-29
IT1131187B (it) 1986-06-18
KR840000105B1 (ko) 1984-02-11
FR2456745A1 (fr) 1980-12-12
FI71742C (fi) 1987-02-09
PL224225A1 (no) 1981-02-13
FR2456745B1 (no) 1983-08-19
MY8500324A (en) 1985-12-31
IN154371B (no) 1984-10-20
GR68468B (no) 1982-01-04
JPS6318595B2 (no) 1988-04-19
AR226062A1 (es) 1982-05-31
AU520066B2 (en) 1982-01-14
GB2051057B (en) 1983-02-09
NO831026L (no) 1980-11-17
SE449749B (sv) 1987-05-18
SE8003603L (sv) 1980-11-17
AT369373B (de) 1982-12-27
ECSP941080A (es) 1995-02-27
CS325280A3 (en) 1992-05-13
PL127434B1 (en) 1983-10-31
KE3460A (en) 1984-10-12
IE49892B1 (en) 1986-01-08
HK66787A (en) 1987-09-25
CA1200545A (en) 1986-02-11
CS276964B6 (en) 1992-11-18
DE3018590A1 (de) 1980-11-20
SU1122226A3 (ru) 1984-10-30
DK159786B (da) 1990-12-03
DK211880A (da) 1980-11-17
YU41925B (en) 1988-02-29
AU5839680A (en) 1980-11-20
FI71742B (fi) 1986-10-31
PL127283B1 (en) 1983-10-31
DD150898A5 (de) 1981-09-23
IE801007L (en) 1980-11-16
RO80220A (ro) 1982-10-26
NO801415L (no) 1980-11-17
CH646177A5 (de) 1984-11-15
RO84151A (ro) 1984-05-23
EG15129A (en) 1985-12-31
YU130380A (en) 1983-02-28
SG56284G (en) 1985-03-08
BE883299A (fr) 1980-11-14
FR2477154A1 (fr) 1981-09-04
PH15539A (en) 1983-02-09
LU82452A1 (fr) 1980-12-16
BG35467A3 (en) 1984-04-15
ZA801885B (en) 1981-04-29
PH15706A (en) 1983-03-14
AT377522B (de) 1985-03-25
HK66987A (en) 1987-09-25
PT71248A (en) 1980-06-01
ES491534A0 (es) 1981-04-01
RO84151B (ro) 1984-07-30
SU1122228A3 (ru) 1984-10-30
FI801546A (fi) 1980-11-17
MX6717E (es) 1985-11-07
GB2081269A (en) 1982-02-17
DK159786C (da) 1991-04-22
NL8002793A (nl) 1980-11-18
ATA16082A (de) 1984-08-15
FR2477154B1 (no) 1983-08-19
HU184754B (en) 1984-10-29
IT8022097A0 (it) 1980-05-15
ATA258880A (de) 1982-05-15
JPS55157589A (en) 1980-12-08
GT198063473A (es) 1981-11-07
US4244951A (en) 1981-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO831025L (no) Ny forbindelse egnet for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielt aktive bisestere av metandiol med penicillinderivater
CA1178575A (en) Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1- dioxide
US4342768A (en) Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics
JP5697685B2 (ja) 三環式抗生物質
EP0094227B1 (en) Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
CS228919B2 (en) Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4364957A (en) Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents
NO823093L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamaseinhiberende forbindelser.
US4488994A (en) Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4434173A (en) Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents
US3842077A (en) Cephalosporanic acid derivatives
US4377524A (en) Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4432903A (en) Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
CA1101411A (en) Amino-spiro ¬oxa(or thia) cycloalkane-penam|- carboxylic acids
US3928336A (en) 7-{8 D-({60 -amino{60 -phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido){9 -3-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US4478748A (en) Bis-esters of alkanediols
US4376076A (en) Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide
EP0211526A2 (en) Cephalosporins, their preparation and formulations
GB1567562A (en) Amino-spiro(oxy(or thia) cycloalkane - penam) - carboxylicacid derivatives
CS276966B6 (en) Process for preparing bis-esters of methane diol with 6&#39;-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide
DK150515B (da) Anologifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-ami-no-2-arylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penamforbindelser eller farmaceutis acceptable salte deraf