PL127434B1 - Method of obtaining new methanodiole diesters with with penicillines and 1,1-penicillatic acid dioxide - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych dwuestrów metanodiolu z penicyli¬ nami i 1,1-dwutlenkiem kwasu penicylanowego wykazujacych dzialanie przeciwbakteryjne. Tymi nowymi zwiazkami sa wiec dwuestry metanodiolu, w których jedna grupe hydroksylowa metano¬ diolu poddano estryfikacji grupa karboksylowa kwasu 6-acyloaminopenicylanowego, a druga grupe hydroksylowa metanodiolu poddano estryfikacji grupa karboksylowa 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego.Opis zgloszeniowy RFN 2 824 535 i iranski opis patentowy nr 19 601 ujawniaja 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego i jego estry latwo hydrolizujace in vivo, jako srodki przeciwbakteryjne i jako inhibitory rozrywania pierscienia /3-laktamowego. 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego i jego estry hydrolizujace in vivo powoduja wzrost skutecznosci przeciwbakteryjnej pewnych zwiaz¬ ków penicylin i cefalosporyn wobec pewnych bakterii.Belgijski opis patentowy nr 764688 ujawnia pewne 6-acyloaminopenicylaniany 6'- acyloaminopenicylanoiloksymetylu, pewne 6-aminopenicylaniany 6'-acyloaminopenicylanoilo- ksymetylu, 6-aminopenicylanian 6'-aminopenicylanoiloksymetylu i 6-aminopenicylanian chloro- metylu. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 850908 ujawnia estry chlorometylowe kilku naturalnych, syntezowanych biologicznie i pólsyntetycznych zwiazków penicyliny.Zwiazki przeciwbakteryjne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa wydajnie wchlaniane z przewodu zoladkowo-jelitowego ssaków; i po wchlonieciu ulegaja przeksztalceniu do kwasu 6-acyloaminopenicylanowego i 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza grupe 2-fenyloacetylowa lub grupe 2-fenoksyacetylowa.Cecha sposobu wedlug wynalazkujest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R2 oznacza grupe 2-fenyloacetylowa lub grupe 2-fenoksyacetylowa, jeden z symboli m i n oznacza zero, a drugi oznacza 1. przy czym gdy m oznacza zero, to wówczas Y oznacza grupe o wzorze OM, w którym M oznacza kation metalu alkalicznego, kation metalu ziem alkalicznych lub IH-rzedowy kation amoniowy, gdy oznacza 1, to2 127 434 wówczas Y oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupe alkilosulfonyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe benzenosulfonyloksylowa lub grupe toluenosulfonyloksylowa, gdy n ozna¬ cza zero, to wówczas Z oznacza grupe o wzorze OM, w którym M ma wyzej podane znaczenie, a gdy n oznacza 1, to wówczas Z oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupe alkilosulfonylo¬ ksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe benzenosulfonyloksylowa lub grupe toluenosulfonyloksy¬ lowa, przy czym reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 0-80°C Korzystnymi zwiazkami o ogólnym wzorze 1, sa 1,1-dwutlenek penicylanianu 6'-/2- fenyloacetamidoApenicylanoiloksymetylu i 1,1-dwutlenek penicylanianu 6'-/2-fenoksyacetami- do/penicylanoiloksymetylu.Zwiazki o wzorze 1 sa pochodnymi kwasu penicylanowego o wzorze 4. We wzorze 4 linia przerywana wiazaca podstawniki z ukladem pierscieniowym wskazuje, ze podstawnik znajduje sie ponizej plaszczyzny ukladu dwupierscieniowego. Mówi sie, ze podstawnik taki znajduje sie w konfiguracji a. Z kolei linia ciagla wiazaca podstawnik z ukladem pierscieniowym wskazuje, ze podstawnik znajduje sie powyzej plaszczyzny ukladu dwupierscieniowego. Te konfiguracje uwaza sie za konfiguracje /J.Tak wiec zwiazki o wzorze 1 nazywa sie pochodnymi penicylanianu penicylanoiloksymetylu o wzorze 5, w których w celu odróznienia podstawników znajdujacych sie przy róznych ukladach dwupierscieniowych stosuje sie lokanty ze znakiem prim lub bez tego znaku.Zgodnie zjednym wariantem sposobu wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 1 mozna wytworzyc poddajac reakcji sól karboksylowa o ogólnym wzorze 6, w którym R2 i M maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym X oznacza grupe odszczepiajaca sie, to jest atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupe alkilosulfonyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe benzenosulfonyloksylowa lub grupe toluenosulfonyloksylowa. Jako kation M w zwiazku o wzorze 6 stosuje sie kationy soli metali alkalicznych, takich jak sól sodowa i potasowa, soli metali ziem alkalicznych, takich jak sól wapniowa i barowa oraz soli amin trzeciorzedowych, takich jak trójetyloamina, trójmetyloamina, trójbutyloamina, dwuizopropyloetyloamina, N- metylomorfolina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, N,N-dwumetylopiperazyna i 1, 2, 3, 4-czterowodorochinolina.Rekacje miedzy zwiazkiem o wzorze 6 i zwiazkiem o wzorze 7 prowadzi sie poddajac reagenty reakcji w polarnym organicznym rozpuszczalniku w temperaturze okolo 0-80°C, korzystnie 25-50°C. Zwiazki o wzorach 6 i 7 poddaje sie zwykle reakcji w równomolowych proporcjach, ale mozna stosowac nadmiar jednego z reagentów, np. do nadmiaru dziesieciokrotnego. Mozna stosowac rózne rozpuszczalniki, ale zwykle korzystne jest stosowanie rozpuszczalników stosun¬ kowo polarnych, poniewaz wplywaja one na przyspieszenie reakcji. Do typowych rozpuszczalni¬ ków naleza N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon, dwumety- losulfotlenek i szesciometylofosforoamid. Czas reakcji zalezy od wielu czynników, ale w temperaturze 25°C stosuje sie zwykle kilkugodzinne czasy reakcji np. 12-24 godziny. Gdy X oznacza atom chloru lub bromu, to czasem korzystne jest dodanie jednego gramorównowaznika jodku metalu alkalicznego, który wplywa na przespieszenie reakcji.Zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie znanym sposobem. Jezeli stosuje sie rozpuszczalnik mieszajacy sie z woda, to zwykle wystarcza zwykle rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej nadmiarem wody. Nastepnie produkt ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem niemieszajacym sie z woda, takim jak octan etylu, po czym produkt wyodrebnia sie za pomoca odparowania rozpuszczalnika.Jezeli stosuje sie rozpuszczalnik niemieszajacy sie z woda, to zwykle wystarcza przemycie rozpuszczalnika woda, a nastepnie wyodrebnia sie produkt za pomoca odparowania rozpuszczal¬ nika. Zwiazek o wzorze 1 mozna oczyscic znanymi metodami, takimi jak rekrystalizacja lub chromatografia, jednak nalezy zwrócic uwage na labilnosc ukladu pierscienia beta-laktamowego.Drugi wariant sposobu wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 8, w którym M ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 i X maja wyzej podane znaczenie. Reakcje pomiedzy zwiazkami o wzorze 8 i 9 prowadzi sie dokladnie w taki sam sposób jaki stosuje sie dla reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzorze 7.Zwiazki o wzorze 6 sa znanymi antybiotykami, które wytwarza sie stosujac znane metody.127434 3 Zwiazki o wzorze 7 wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 8 poddajac je reakcji ze zwiazkiem o wzorze Y-CHrX, w którym X i Y oznaczaja latwo odszczepiajace sie grupy np. atomy chloru, bromu, jodu, grupy alkilosultonyloksy, benzenosulfonyloksy lub toluenosulfonyloksy. W powyz¬ szej reakcji stosuje sie takie same warunki jak opisane poprzednio dla reakcji zwiazku o wzorze 7 ze zwiazkiem o wzorze 6, z tym wyjatkiem, ze korzystne jest dodanie nadmiaru zwiazku o wzorze X-CHrY (np. czterokrotny nadmiar).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki o wzorze 9, poddajac zwiazek o wzorze 2, w którym R2, M, Y i X maja wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiazkiem o wzorze Y-CHrX. Stosuje sie te same warunki jak opisane poprzednio dla reakcji zwiazku o wzorze 8 ze zwiazkiem o wzorze X- CHrY.Zwiazki o wzorze 1 maja in vivo dzialanie przeciwbakteryjne wobec ssaków i dzialanie to mozna wykazac stosujac metody typowe dla zwiazków penicylinowych. Na przyklad zwiazek o wzorze 1 podano myszom, u których wywolano ostra infekcje poprzez wszczepienie dootrzewnowe znormalizowanej kultury bakterii chorobotwórczych. Intensywnosc infekcji znormalizowano w ten sposób, ze myszy otrzymaly 1-10 razy LDioo (LDioo= minimalna dawka wymagana do usmier¬ cenia 100% kontrolowanych myszy). Na zakonczenie testu dzialanie zwiazku oceniono poprzez policzenie ilosci myszy pozostalych przy zyciu, u których wywolano infekcje bakteryjna, a które otrzymaly zwiazek o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac zarówno doustnie (p. o.) jak i droga podskórna(s.c).Aktywnosc in vivo zwiazków przeciwbakteryjnych o wzorze 1 powoduje, ze sa one odpowied¬ nie do zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków, lacznie z ludzmi, poprzez podawanie zarówno doustnie jak i droga pozajelitowa. Zwiazki sa uzyteczne w zwalczaniu infekcji spowodowanych przez bakterie wlasciwe ludziom. Na ogól czynnikiem, który decyduje o tym czy dana bakteriajest podatna na dany zwiazek o wzorze 1, jest podstawnik R1. Zwiazek o wzorze 1 po podaniu ssakom zarówno droga doustna jak i pozajelitowa rozpada sie na odpowiedni zwiazek o wzorze 6 (lubjego wolny kwas) i 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego. 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego dziala nastepnie jako inhibitor reakcji rozerwania pierscienia 0-laktamowego, co powoduje wzrost efektywnosci przeciwbakteryjnej zwiazku o wzorze 6 (lub jego wolnego kwasu).Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie w zwalczaniu infekcji spowodowanych przez podatne szczepy Staphylococcus aureus. Dla okreslenia czy konkretny szczep Staphylocuccus aureus jest wrazliwy na odpowiedni zwiazek o wzorze 1 mozna stosowac opisany wyzej test in vivo.Alternatywnie mozna zmierzyc najnizsze stezenie inhibitora (MIC) mieszaniny zwiazku o wzorze 6 (lub jego odpowiedniego wolnego kwasu) i zwiazku o wzorze 8 (lub jego odpowiedniego wolnego kwasu) w stosunku 1:1. MIC mozna zmierzyc za pomoca metody zalecanej przez International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson i Sherris, Acta.Pathologica et Microbiologica Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 (1971), w której stosuje sie mózgowo-sercowy agar infuzyjny (BHI) i urzadzenie do namnazania inoculum.Próbki po calonocnym wzroscie rozciencza sie stukrotnie w celu ich uzycia jako wzorcowego inoclumu (20.000-10.000 komórekw okolo 0,002 ml umieszcza sie na powierzchni agaru, stosujac 20ml agaru na 1 plytce). Stosuje sie dwanascie dwukrotnie rozcinczonych roztworów, przy stezeniu poczatkowym testowanego leku 200mg/ml. Podczas badania plytek po uplywie 18godzin w temperaturze 37°C pomija sie pojedyncze kolonie. Wrazliwosc(MIC) badanego ustroju okresla sie jako najnizsze stezenie zwiazku do calkowitego zahamowania wzrostu, co stwierdza sie wizualnie.Podajac przeciwbakteryjny zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku ssakom, a szczególnie ludziom, zwiazek ten mozna stosowac jako taki lub mozna go mieszac z innymi antybiotykami i/lub farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczalnikami. Wspo¬ mniany nosnik lub rozcienczalnik wybiera sie majac na uwadze zamierzony sposób podawania. Na przyklad przy podawaniu doustnym przeciwbakteryjny zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, pastylek romboidalnego ksztaltu, kola- czyków, proszków, syropów, roztworów wodno-alkoholowych, roztworów wodnych, zawiesin i innych znanych postaciach. Proporcja skladnika aktywnego do nosnika zalezy oczywiscie od wlasciwosci chemicznych, rozpuszczalnosci i stabilnosci skladnika aktywnego, a takze od zamie¬ rzonego dawkowania.4 127434 W przypadku tabletek do stosowania doustnego uzywanymi zwykle nosnikami sa laktoza, cytrynian sodowy i sole kwasu fosforowego. Stosowanymi zwykle skladnikami tabletek sa skrobia oraz srodki poslizgowe, takie jak stearynian magnezowy, siarczan sodowolaurylowy i talk. Do podawania doustnego wr postaci kapsulek uzytecznymi rozcienczalnikami sa laktoza i glikole polietylenowe o wysokim ciezarze czasteczkowym, np. glikole polietylenowe, których ciezar cza¬ steczkowy wynosi 2000-4000.Jezeli do podawania doustnego stosuje sie wodne zawiesiny, to wówczas skladnik aktywny laczy sie ze srodkami emulgujacymi i zawiesinotwórczymi. W razie potrzeby mozna dodac pewne srodki slodzace i/lub smakowe. Do podawania pozajelitowego, do którego nalezy stosowanie domiesniowe, dootrzewne, podskórne i dozylne, wytwarza sie zwykle jalowe roztwory skladników aktywnych, przy czym odpowiednio reguluje sie i buforuje odczyn pH tych roztworów. Przy podawaniu dozylnym nalezy kontrolowac calkowite stezenie substancji rozpuszczonych w celu wytworzenia izotanicznego preparatu.Jak wczesniej stwierdzono, przeciwbakteryjne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac ludziom, a ich dawkowanie dzienne nie rózni sie znacznie od dawkowania innych, stosowanych klinicznie antybiotyków penicylinowych. Lekarz przepisujacy lek okresli ostatecznie dawke odpowiednia dla danego czlowieka, która bedzie róznic sie w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji indywidualnego pacjenta, a takze od charakteru i intensywnosci objawów u pacjenta. Zwiazki wedlug wynalazku zwykle stosuje sie doustenie w dawkach okolo 20-100 mg na kilogram wagi ciala dziennie, a pozajelitowo w dawkach okolo 10-100 mg na kilogram wagi ciala dziennie, zwykle w podzielonych dawkach. W niektórych przypadkach moze byc konieczne stosowanie dawek spoza wymienionych zakresów.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady. Widmo w podczerwieni (IR) mierzy sie przy uzyciu pastylek z bromkiem potasowym (pastylki KBr), a absorpcje pasm charakterystycznych odnosi sie do liczby falowej (cm"1). Widmo magnetyczne rezonansu jadrowego (NMR) mierzy sie przy czestotliwosci pola 60 MHz dla roztworu wdeuterowym chloroformie (CDCL3) lub deuterowanym dwumetylosulfotlenku (DMSO-dó), a pozycja sygnalów podaje sie w czesciach na milion jako przesuniecie chemiczne wzgledem czterometylosilanu. Stosuje sie nastepujace skróty dla ksztaltu pików: s, singlet;d, dublet; t, tryplet;q, kwartet; m, multiplet.Przyklad I. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-/2-fenyloacetamido/penicyla- noiloksymetylu.Do roztworu 1,3 g 6-/2-fenyloacetamido/penicylanianu potasowego w 20 ml dwumetylosul¬ fotlenku dodaje sie podczas mieszania 845mg 1,1-dwutlenku penicylanianu chlorometylu, a nastepnie kilka miligramów jodku sodowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy w temperaturze okolo 25°C, po czym wlewa sie do 140ml wody z lodem. Odczyn roztworu podnosi sie do wartosci pH = 8,5 i mieszanine ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty octanu etylu laczy sie i przemywa woda, po czym suszy (za pomoca siarczanu sodowego) i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 600 mg surowego produktu.Surowy produkt poddaje sie chromatografowaniu na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu i heksanu w stosunku 1:1, w wyniku czego otrzymuje sie 200mg (12% wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku. Widmo IR (pastylka KBr) wykazuje absorpcje przy 1783 cm"1. Widmo NMR (CDCL3) wykazuj* absorpcje przy 7,4 (s), 6,3 (d), 5,9 (s), 5,8-5,3 (m), 4,65(t), 4,45(s), 3,65(s), 3,45(d), l,62(s) i 1,48-1,4(m)ppm.Przyklad II. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-/2-fenoksyacetamido/penicy- lanoiloksymetylu.Mieszanie 1,4 g 6-/2-fenoksyacetamido/penicylanianu potasowego, 845 mg 1,1-dwutlenku penicylanianu chlorometylu, 20 ml dwumetylosulfotlenku i kilku miligramów jodku sodowego miesza sie w ciagu nocy w temperaturze 25°C. Mieszanine wylewa sie do 140 ml wody z lodem i doprowadza odczyn roztworu do wartosci pH = 8,5. Otrzymany uklad wodny ekstrahuje sie octanem etylu, laczy ekstrakty, przemywa woda, suszy (za pomoca siarczanu sodowego) i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 660 mg surowego produktu.Surowy produkt poddaje sie chromatografowaniu na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu i heksanu w stosunku 1:1. Widmo IR (pastylka KBr) wykazuje127434 5 absoprcje przy 1786 cm \ Widmo NMR (CDCI3) wykazuje absorpcje przy 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05(s), 4,6(t), 4,43(s), 4,4(s), 3,45(d), l,62(s), l,48(s), l,44(s)i l,4(s)ppm.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwuestrów metanodiolu z penicylinami i 1,1-dwutlenkiem kwasu penicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe 2-fenyloacetylowa lub grupe 2-fenoksyacetyIowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R2 oznacza grupe 2-fenyloacetylowa lub grupe 2-fenoksyacetylowa, jeden z symboli m i n oznacza zero, a drugi oznacza 1, przy czym gdy m oznacza zero, to wówczas Y oznacza grupe o wzorze OM, w którym M oznacza kation metalu alkalicznego, kation metalu ziem alkalicznych lub III-rzedowy kation amoniowy, gdy m oznacza 1, to wówczas Y oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupe alkilosulfonyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe benzenosulfonyloksylowa lub grupe toluenosulfonyloksylowa, gdy n ozna¬ cza zero, to wówczas Z oznacza grupe o wzorze OM, w którym M ma wyzej podane znaczenie, a gdy n oznacza 1, to wówczas Z oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupe alkilosulfonylo¬ ksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe benzenosulfonyloksylowa lub grupe toluenosulfonyloksy¬ lowa, przy czym reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 0-80°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1,1-dwutlenku penicylanianu 6V2-fenyloacetamido/penicylanoiloksymetylu, 6-/2-fenyloacetamido/penicyla- nian potasu poddaje sie reakcji z 1,1-dwutlenkiem penicylanianu chlorometylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-/2-fenoksyacetamido/penicylanoiloksymetylu, 6-/2-fenoksyacetamido/penicy- lanian potasu poddaje sie reakcji z 1,1-dwutlenkiem penicylanianu chlorometylu.127 434 H H R-NHJ k/CH, JZP^CH, ^"I H°V° ,CH9 CHa CHS c- n O Wiór i H H CO-[OCH»-}-Y tn U2or 2 HQ 0 CH, C-[0CH, f-Z Ó127 434 6 er 0^ 0^ R-NH 0^ ^c TM CH3 "C00H -ft H20r4 H 1' Tu rli—Cch3 '""r H i VSw'CH« Hzor 5 H H kVCH ,N- 0 J_tCH3 CH2 "c—o II o '"COOM rtzór 6127 434 0 0 ^ ^ /CH, cT -N CH, C-0-CK-X II * H • O Wzór 7 \ ° "COOM Rl-NH^H y,s .,CHa t-0-CH.-X h ulót 9 Pracownia Poligraficzni UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.