DK159786B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estre af methandiol med penicilliner og penicillansyre-1,1-dioxid - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estre af methandiol med penicilliner og penicillansyre-1,1-dioxid Download PDF

Info

Publication number
DK159786B
DK159786B DK211880A DK211880A DK159786B DK 159786 B DK159786 B DK 159786B DK 211880 A DK211880 A DK 211880A DK 211880 A DK211880 A DK 211880A DK 159786 B DK159786 B DK 159786B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
dioxide
penicillanate
acid
Prior art date
Application number
DK211880A
Other languages
English (en)
Other versions
DK211880A (da
DK159786C (da
Inventor
Eric Cleveland Bigham
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK211880A publication Critical patent/DK211880A/da
Publication of DK159786B publication Critical patent/DK159786B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159786C publication Critical patent/DK159786C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

DK 159786B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bis-estre af methandiol med penicilliner og penicillansyre-1,1-5 dioxid med den almene formel -i 1 o jr \ 0 (i) r_Ji>C'CH3 «2 _i 15 ' 0 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvor R er 2-phenylacetyl , 2-phenoxyacetyl, . 2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]-acetyl eller 2-carboxy-2-phenylacetyl, . hvilken fremgangsmåde er 2g ejendommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del anførte.
Tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.824.535, offentliggjort 14.december 1978, og iransk patentskrift nr.
19.601, udstedt 12.juli 1978, omtaler penicillansyre-1,1-dioxid og in vivo let hydrolyserbare estre deraf som an-25 tibakteriellé midler og som beta-lactamase-inhibitorer. Penicillansyre-1,1-dioxid og in vivo let hydrolyserbare estre deraf forøger den antibakterielle effektivitet af visse penicillin- og cephalosporin-forbindelser over for visse bakterier.
30 Belgisk patentskrift nr. 764.688, udstedt 23.marts 1971, omtaler: (a) visse 6'-acylaminopenicillanoyloxyme-thyl-6-acylaminopenicillanater, (b) visse 6'-acylamino-penicillanoyloxymethyl-6-aminopenicillanater, (c) 6'-aminopenicillanoyloxymethyl-6-aminopenicillanat og (d) 35 chlormethyl-6-aminopenicillanat. U.S.-patentskrift nr. 3.850.908 omtaler chlormethylestre af flere naturlige, biosyntetiske og semisyntetiske penicillinforbindelser.
DK 159786B
2
Mens der fra ovennævnte publikationer kendes forbindelser, der er beta-lactamase-inhibitorer og i henseende til antibakteriel aktivitet er egnede til co-5 anvendelse med en penicillin- eller cephalosporin- forbindelse, udmærker de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser sig ved foruden at være effektive beta-lactamase-inhibitorer også i sig selv at være effektive antibakterielle 10 midler, hvilket er dokumenteret nedenfor. Denne kombination af de to aktiviteter hos samme forbindelse er en fordel både i henseende til dosering, der kun kommer til at omfatte anvendelse af et enkelt middel, og i henseende til at opnå samtidig fremkomst af de to 15 aktiviteter på funktionsstedet.
De ifølge den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser absorberes effektivt fra mavetarmkanalen hos pattedyr, og efter absorption omdannes de til en 6-acylaminopenicillansyre og penicillansyre-20 1,1-dioxid.
De ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser er derivater af penicillansyre, der er repræsenteret ved følgende strukturelle formel: 25 Η 1 *-Η, 6 CH3 (V> C) ^ '
COOH
30 I formlen V angiver bindingen med brudt linie af en substituent til den bicycliske kerne, at substituenten ligger under planet for den bicycliske kerne. En sådan substituent siges at være i α-konfiguration. Modsat angiver 35 binding med fuldt optrukken linie af en substituent til den bicycliske kerne, at substituenten er bundet over planet for kernen. Den sidstnævnte konfiguration omtales som β-konfiguration.
3
DK 159786 B
Ved anvendelse af dette system betegnes forbindelserne med formlen I som derivater af penicillanoxyloxy-methyl-penicillanat (VA), hvori mærketal og ikke-mærketal er anvendt til at skelne mellem de to ring-5 systemer, nemlig: H 1' rrr ~ ς '-“•s 6'l=^_>-3 /7-N-l'*r 0 0 \ io 9 I (VA) tW CH3 ®2 Π >ch.
o ' C-o 15 il
O
Endvidere skal det forstås, at hvor som helst der i beskrivelsen omtales en forbindelse, der har en 2-ami-no-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido-gruppe ved 6-stillingen 20 af et penicillansyrederivat, har nævnte gruppe D-konfi-guration.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte deraf er ejendommelig ved, at 25 a) en forbindelse med formlen : ^ c OL· R^-NHS.-Is' .NC. (vi) J-N-V3
U COCM
30 2 1 hvor R er gruppen R som ovenfor defineret, hvori enhver fri amino- eller carboxygruppe er beskyttet, og M er en carboxylatsaltdannende kation, omsættes med en forbindelse med formlen o o 35 _>C.-CH3 J-I-(VII) o S-o-ch2-x o hvor X er valgt blandt chlor, brom, iod, alkylsulfonyl- oxy med 1-4 C-atomer, benzensulfonyloxy og toluensul- fonyloxy, eller 4
DK 159786 B
5 b) en forbindelse med formlen H 9 0
“ 'S vCH
_3 (VIII) I CH,
0-N -\ J
° COOM
10 hvor M er som ovenfor defineret, omsættes med en forbindelse med formlen , H -H CH, R -NR =_vSv' ,5
o C-O-CH^-X
υ II 2
O
2 hvor R og X er som ovenfor defineret, eller c) forbindelsen med formlen
Η _H
20 NH--^_CH3 2 L_TCH3
-N
O ^^0 (III)
H p o I
ysy ch3 ch
25 T_J CH, I
<r 11 "'c--i
II
o omsættes med et aktiveret derivat af en syre med form-2 2 len R -OH, hvor R er som ovenfor defineret, hvorefter 30 eventuelt tilstedeværende ammo- og carboxy-beskyttende grupper fjernes, og, om ønsket, en opnået forbindelse med formlen (I) overføres i et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK 159786 B
5
Forskellige kationer kan anvendes til dannelse af carboxylatsaltet i forbindelsen med formlen VI eller VIII, men salte, der er almindeligt benyttet, omfatter alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte, 5 jordalkalimetalsalte, såsom calcium- og bariumsalte, og tertiære aminsalte, såsom trimethylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N,N'-dimethylpipe-ra2in og 1,2,3,4-tetrahydroguinolin. ^ 10 Reaktionen ved fremgangsmåde a) mellem en for bindelse med formlen VI og en forbindelse med formlen VII gennemføres sædvanligvis ved at bringe reagenserne i kontakt i et polært, organisk opløsningsmiddel ved en temperatur inden for området fra 0°C til 80°C, fortrinsvis fra 25° til 50°C. For-15 bindeiserne med formlen VI og VII bringes sædvanligvis i kontakt i i det væsentlige ækvimolære mængder, men et overskud af hvert reagens, for eksempel op til et ti ganges overskud, kan anvendes. Der kan anvendes mange forskellige opløsningsmidler, men det er sædvanligvis for-20 delagtigt at anvende et relativt polært opløsningsmiddel, da dette har den virkning at fremme reaktionen. Typiske opløsningsmidler, der kan anvendes, omfatter Ν,Ν-dimethyl·· formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidonf dime-thylsulfoxid og hexamethylphosphoramid. Reaktionstiden 25 varierer med en række faktorer, men ved ca. 25°C benyttes almindeligt reaktionstider på flere timer, f.eks. 12-24 timer. Når X er chlor eller brom, er det undertiden fordelagtigt at tilsætte op til ca. ét molært ækvivalent af et alkalimetaliodid, der har den virkning at fremme re-30 aktionen.
Forbindelsen med formlen I isoleres på sædvanlig måde. Når der anvendes et med vand blandbart opløsningsmiddel, er det sædvanligvis tilstrækkeligt blot at fortynde reaktionsmediet med et overskud af vand. Produktet 35 ekstraheres derefter over i et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, og produktet udvin- 6
DK 159786 B
des derefter ved fordampning af opløsningsmidlet. Når der anvendes et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, er det sædvanligvis tilstrækkeligt at vaske opløsningsmidlet med vand og derefter udvinde produktet ved fordampning af 5 opløsningsmidlet. Forbindelsen med formlen I kan renses ved velkendte metoder, såsom omkrystallisation eller chromatografi, men der må tages hensyn til labiliteten af beta-lactamringsystemet.
Som amino-beskyttende gruppe i en forbindelse med 10 formlen VI kan der anvendes forskellige sædvanlige amino-beskyttende grupper. De eneste krav til en sådan gruppe er, at (a) den kan bindes til forbindelsen med formlen VI under betingelser, der ikke på ugunstig måde påvirker forbindelsen med formlen vi, (b) den er stabil under de 15 betingelser, hvorunder forbindelsen med formlen VI
reagerer med forbindelsen med formlen VII, og (c) den kan, efter at reaktionen med forbindelsen med formlen VII er fuldendt, fjernes under anvendelse af betingelser, der ikke på ugunstig måde påvirker forbindelsen med form-20 len I. Typiske amino-beskyttende grupper, der kan anvendes, er benzyloxycarbonyl, substitueret benzyloxycarbo-nyl, 2-nitrophenylsulfenyl og 2,2,2-trichlorethoxycarbo-nyl. Benzyloxycarbonyl og 4-nitrobenzyloxycarbonyl er særligt hensigtsmæssige grupper.
25 Som carboxy-beskyttende gruppe i en forbindelse med formlen VI er det fordelagtigt at benytte en let hydrolyserbar estergruppe, f.eks. en phenyl- eller substitueret phenylester. Efter at koblingen med forbindelsen med formlen VII er fuldendt, frigøres den fri 30 carboxygruppe ved mild, alkalisk hydrolyse, f.eks. ved anvendelse af den teknik, der er beskrevet i U.S.-patentskrift nr. 3.679.801.
Ved fremgangsmåden b) gennemføres reaktionen mellem en forbindelse med formlen VIII og en forbindelse 35 med formlen IX på nøjagtigt samme måde som anvendt til reaktionen af en forbindelse med formlen VI med en forbindelse med formlen VII.
7
DK 159786 B
Acyleringsreaktionen ved fremgangsmåde c) gennemføres sædvanligvis i et reaktions-indifferent opløsningsmiddelsystem. Ved en typisk acyleringsproces bliver fra 5 ca. 0,5 til ca. 3 molære ækvivalenter af det aktiverede derivat af syren bragt i kontakt med forbindelsen med formlen III i et reaktions-indifferent opløsningsmiddelsystem ved en temperatur inden for området fra -40°C til 30°Q fortrinsvis fra . -10° til . 10°C. Det foretrukne 10 forhold mellem aktiveret derivat og forbindelsen med formlen III er fra 1,0:1,0 til 1,2:1,0. Reaktions-indifferente opløsningsmidler, der er almindeligt benyttet ved denne acylering, er chlorerede carbonhydrider, såsom chloroform og dichlormethan, ethere, såsom diethylether og te-15 trahydrofuran, lavmolekylære estre, såsom ethylacetat og butylacetat, lavmolekylære aliphatiske ketoner, såsom acetone og methylethylketon, tertiære amider, såsom N,N-dimethylformamid og N-methylpyrrolidon, acetonitril og vand og blandinger deraf. Når der anvendes vandige eller 20 partielt vandige opløsningsmiddelsystemer, skal pH holdes inden for området fra 4 til 9 og fortrinsvis ca.7.
Et aktiveret derivat af syren, der er almindeligt benyttet, er et syrehalogenid, f.eks. syrechloridet. I dette tilfælde er det foretrukket, omend 25 ikke afgørende, at gennemføre acyleringen i nærværelse af et syrebindende middel. Egnede syrebindende midler er tertiære aminer, såsom dialkylaminer, f.eks. triethylamiiv N-methylmorfolin, Ν,Ν-dimethylanilin eller pyridi'n, eller bicarbonater, såsom kaliumbicarbonat eller na-30 triumbicarbonat. Puffersystemer, såsom phosphatpuffere, kan også anvendes.
Andre aktiverede derivater af syren, der kan. anvendes, er aktive estre... Eksempler på aktive estre er phenylestre, såsom 4-nitrophenyl- og 35 2,4,5-trichlorphenyl-estre, thioestre, såsom thiolmethyl-og thiolphenyl-estre, og N-hydroxy-estre, såsom N-hydroxy-succinimid- og N-hydroxyphthalimid-estre. Disse aktive estre fremstilles ved på området velkendte metoder. I mange tilfælde kan den aktive ester erstattes med det
DK 159786B
8 tilsvarende syreazid, eller med imidazol- eller triazol-amidet.
En anden fremgangsmåde til aktivering af syren indebærer dannelse af blandet anhydrid, dvs. dannelse af blandet carboxylsyre-kulsyreanhydrid og 5 blandet dicarboxylsyreanhydrid. I tilfælde af blandede carboxylsyre-kulsyreanhydrider bliver et carboxylatsalt af syren - i almindelighed omsat med et (lavere alkyl)chlorformiat, f.eks. ethylchlorformiat, og i tilfælde af et blandet dicarboxylsyreanhydrid bliver et j g carboxylatsalt af syren i almindelighed omsat med et hindret (lavere alkanoyl)chlorid, f.eks. pivaloylchlorid.
Foruden ved ovennævnte metoder kan syren . aktiveres ved at bringe den i kontakt'med 15 et peptid-koblingsmiddel ved standardmetoder. Sådanne midler omfatter carbodiimider, f.eks. dicyclohexylcarbodi-imid, alkoxyacetylener, f.eks. methoxyacetylen og ethoxy-acetylen, og N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquino-lin.
2q De amino- eller carboxy-beskyttelsesgrupper, der anvendes i en forbindelse med formlen R2-OH, er de under acylering af et 6-aminopenicillansyrederivat sædvanligt benyttede. Beskyttelsesgrupper, der er særligt anvendelige til aminogruppen, er benzyloxycarbonylgruppen, 4-ni-25 trobenzyloxycarbonylgruppen, 4-nitrobenzyloxycarbonyl-gruppen og enaminerne, dannet ved kondensation med en $-dicarbonylforbindelse, såsom et alkylacetoacetat. Efter acyleringstrinnet fjernes den amino-beskyttende gruppe 2 på sædvanlig måde. Når syren med formlen R -OH skal akti-5Q veres som et syrehalogenid, f.eks. syrechlorid, indebærer en særligt hensigtsmæssig beskyttelsesmåde for en amino-gruppe saltdannelse, f.eks. dannelse af et hydrochloridsalt.
9
DK 159786 B
Forbindelserne med formlen VI er kendte antibioti-ca, der fremstilles ved publicerede fremgangsmåder.
Forbindelserne med formlen VII fremstilles ud fra forbindelserne med formlen VIII ved omsætning med en 5 forbindelse med formlen Y-Ct^-X, hvor X er som ovenfor defineret og Y er eh let eliminerbar gruppe, f.eks. chlor, brom, iod, alkyl-sulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller toluensulfonyloxy.
De samme betingelser, der ovenfor er beskrevet for omsætning af en forbindelse med formlen VII med en forbin-10 delse med fonalen VI, anvendes til denne reaktion med den undtagelse, at det foretrækkes at anvende et overskud af forbindelsen med formlen X-CI^-Y (f.eks. et fire ganges overskud).
På lignende måde fremstilles forbindelserne med 15 formlen IX ved at omsætte en forbindelse med formlen VI med en forbindelse med formlen Y-CEtj-X, hvor R1, Μ, Y og X er som ovenfor defineret. De anvendte betingelser er de samme som beskrevet ovenfor for omsætning af en forbindelse med formlen VIII med en forbindelse med formlen 20 X-CH2-Y.
Forbindelsen med formlen III kan fremstilles ved en tretrins-proces, der omfatter: (i) Omdannelse af 6-aminopenicillansyre til en 6-(beskyttet amino)penicillan-syre, (ii) omsætning af et salt af 6-(beskyttet amino)pe-25 nicillansyren med en forbindelse med formlen VII, og (iii) fjernelse af den amino-beskyttende gruppe. Mange forskellige amino-beskyttende grupper kan anvendes til dette formål, og typiske eksempler er benzyloxycarbonyl, 4-ni-trobenzyloxycarbonyl og 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl.
30 Trin (i) og (iii)gennemføres på sædvanlig måde, og trin (ii) gennemføres på nøjagtigt samme måde, som beskrevet ovenfor for omsætning af en forbindelse med formlen VII med en forbindelse med formlen VI.
Alternativt kan forbindelsen med formlen III frem-35 stilles ved en firetrins-proces, der omfatter (i) omdannelse af 6-aminopenicillansyre til en 6-(beskyttet amino) penicillansyre, (ii) omsætning af et salt af 6-(beskyttet 10
DK 159786 B
amino)penicillansyren med en forbindelse med formlen X-C^-Y, hvor X og Y er som ovenfor defineret, (iii) omsætning af produktet fra trin (ii) med en forbindelse med formlen VIII og (iv) fjernelse af den amino-beskyt-5 tende gruppe. Mange forskellige amino-beskyttende grupper kan anvendes til dette formål, og typiske eksempler er benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl og 2,2,2-tri-chlorethoxycarbonyl. Trin (i) og (iv) gennemføres på sædvanlig måde, trin (ii) gennemføres på nøjagtigt samme må-10 de, som beskrevet ovenfor for omsætning af en forbindelse med formlen VIII med en forbindelse med formlen X-CH^-Y, og trin (iii) gennemføres på nøjagtigt samme måde, som beskrevet ovenfor for omsætning af en forbindelse med formlen VI med en forbindelse med formlen VII.
15 Penicillansyre-l,l-dioxid og saltene deraf frem stilles ved publicerede fremgangsmåder (se tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.824.535).
Når R -gruppen i forbindelsen med formlen I indeholder en aminogruppe, kan der dannes syreadditionssalte.
20 Sådanne syreadditionssalte fremstilles ved standardmetoder for penicillinforbindelser, f.eks. ved at kombinere en opløsning af forbindelsen med formlen I i et egnet opløsningsmiddel (f.eks. vand, acetone, methanol, ethanol eller butanol) med en opløsning indeholdende et støkiometrisk æk-25 vivalent af den pågældende syre. Hvis saltet udfælder, udvindes det ved filtrering. Alternativt kan det udvindes ved fordampning af opløsningsmidlet eller, i tilfælde af vandige opløsninger, ved lyofilisering. Af særlig værdi er sulfat-, hydrochlorid-, hydrobromid-, nitrat-, 30 phosphat-, citrat-, tartrat-, pamoat-, perchlorat-, sul-fosalicylat- og 4-toluensulfonat-saltene.
Når R -gruppen i forbindelsen med formlen I indeholder en carboxylgruppe, kan der dannes basesalte. Sådanne basesalte fremstilles ved standardmetoder for penicil-35 linforbindelser, f.eks. ved at de sure og basiske komponenter bringes i kontakt i et støkiometrisk forhold i et vandigt, ikke-vandigt 11
DK 159786 B
eller partielt vandigt medium, som egnet. De udvindes derefter ved filtrering, ved udfældning med et ikke-opløsningsmid-del efterfulgt af filtrering, ved fordampning af opløsningsmidlet eller, i tilfælde af vandige opløsninger, 5 ved lyofilisering, som egnet. Basiske midler, der er velegnede ved saltdannelse, tilhører både de organiske og uorganiske typer, og de omfatter ammoniak, organiske aminer, alkalimetalhydroxider, -carbonater, -bicarbonater, -hydrider og -alkoxider, såvel som jordalkalimetalhydro-10 xider, -carbonater, -hydrider og -alkoxider. Repræsentative eksempler på sådanne baser er primære aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, ben-zylamin, p-toluidin og octylamin, sekundære aminer, såsom diethylamin, N-methylanilin, morfolin, pyrrolidin og 15 piperidin, tertiære aminer, såsom triethylamin, N,N-dime-thylanilin, N-ethylpiperidin, N-methylmorfolin og 1,5-di-azabicyclo[4.3.0]non-5-en, hydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid og bariumhydroxid, alkoxider, såsom natriumethoxid og kaliumethoxid, 20 hydrider, såsom calciumhydrid og natriumhydrid, carbonater, såsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat, og bicarbonater, såsom natriumbicarbonat og kaliumbicarbonat.
Forbindelserne med formlen I har in vivo antibakte-riel virkning i pattedyr, og denne aktivitet kan påvises 25 ved standardteknik for penicillinforbindelser. For eksempel indgives forbindelsen med formlen I på mus, hos hvem akutte infektioner er frembragt ved intraperitoneal ino-kulation med en standardiseret kultur af en patogen bakterie. Infektionsgrad er standardiseret, således at muse-30 ne modtager én til ti gange (LD^qQ er den minimum- inokulation, der kræves for til stadighed at dræbe 100% af kontrolmusene). Ved prøvens afslutning bestemmes forbindelsens aktivitet ved at tælle antallet af overlevende, der har været udsat for bakterien, og som også har få-35 et forbindelsen med formlen I. Forbindelserne med formlen I kan gives både ad oral (p.o.) og subcutan (s.c.) vej.
12
DK 159786 B
Aktiviteten in vivo af de ifølge opfindelsen fremstillede antibakterielle forbindelser gør dem egnede til bekæmpelse af bakterieinfektioner hos pattedyr, inklusive mennesker, ved både den orale og 5 parenterale anvendelsesmåde. Forbindelserne er anvendelige til bekæmpelse af infektioner forårsaget af påvirkelige bakterier hos mennesker. I almindelighed er Ί det substituenten R , der bestemmer, om en given bakterie vil være påvirkelig med en given forbindelse 10 med formlen I. En forbindelse med formlen I nedbrydes til den tilsvarende forbindelse med formlen VI (eller fri syre deraf) og penicillansyre-l,l-dioxid efter indgift på et pattedyr både ved oral og parenteral anvendelse. Peni-cillansyre-l,l-dioxid fungerer derefter som en beta-lac-15 tamase-inhibitor, og det forøger den antibakterielle effektivitet af forbindelsen med formlen VI (eller fri syre deraf). Når for eksempel R1 er 2-phenylacetyl eller 2-phenoxyacetyl, vil forbindelserne med formlen I finde anvendelse til bekæmpelse af infektioner forårsaget af 20 påvirkelige stammer af Staphylococcus aureus, og når R er D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetyl eller 2-carboxy-2-phenylacetyl, er forbindelserne anvendelige til bekæmpelse af infektioner forårsaget af påvirkelige stammer af Escherichia coli.
25 Ved bestemmelse af, om en vis stamme af Staphylo coccus aureus er følsom over for en forbindelse med formlen I, kan der anvendes in vivo-prøven beskrevet ovenfor. Alternativt kan den inhibitoriske minimumkoncentration (MIC) for en 1:1-blanding af forbindelsen 20 med formlen VI (eller dens tilsvarende fri syre) og forbindelsen med formlen VIII (eller dens tilsvarende fri syre) måles.
Til dokumentation af den antibakterielle aktivitet af de ifølge opfindelsen fremstillede for-25 bindeiser med formlenl blev der gennemført følgende test.
13
DK 159786 B
Antibakterielle testdata i
Testforbindelse A: Formel I, R = 2-phenylacetyl i
Testforbindelse B: Formel I, R = 2-phenoxyacetyl , Fremgangsmåde: 5 Den inhibitoriske minimumkoncentration (MIC- værdier) af forbindelserne A og B over for to stammer af Staphylococcus aureus blev målt. Den anvendte metode er metoden anbefalet af The International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericsson og 1® Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav.,
Supp. 217, Section B: 64-68 (1971)]. Der anvendtes hjerne-hjerte-infusionsagar (BHI-agar) og inokulum-replikationsmetoden. Rør med en nats vækst blev fortyndet 100 fold til brug som standard-inokulum (20.000-15 10.000 celler i ca. 0,002 ml blev anbragt på agar overfladen, 20 ml BHI-agar/plade). Tolv to-fold-for-tyndinger af testforbindelsen anvendtes, idet den indledende koncentration af test-lægemidlet var på 200 microgram/ml. Ved aflæsning af plader efter 18 timer ved 20 37°C blev der set bort fra enkeltvise kolonier. Test organismens påvirkelighed (MIC) bestemtes som den laveste forbindelseskoncentration, der medførte fuldstændig vækstinhibition vurderet med det blotte øje.
Resultater: _MIC (mcg/ml)_
Mikroorganisme Stamme Nr. Forbindelse A Forbindelse B
Staphylococcus aureus 01A005 — 0,39 ^ 0,39
Staphylococcus aureus 01A400 12,5 12,5 30
Stamme Nr. 01A005 er en stamme af Staphylococcus aureus, der er påvirkelig med penicillin G (benzyl-penicillin) og penicillin V (phenoxymethylpenicillin).
Stamme Nr. 01A400 er en stamme af Staphylococcus aureus, der er resistent over for penicillin G og penicillin V.
DK 159786B
14 Når der anvendes en af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, eller et salt deraf, på et pattedyr navnlig menneske, kan forbindelsen anvendes alene eller den kan være blandet med andre antibiotiske stoffer 5 og/eller farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler. Sådanne bærere og fortyndingsmidler vælges under hensyn til den tilsigtede anvendelsesmåde. Når der for eksempel tilsigtes oral anvendelse, kan den anvendte forbindelse anvendes i form af tabletter, 10 kapsler, bolcher, pastiller, pulvere, sirupper, elixirer, vandige opløsninger eller suspensioner i' over-· ensstemmelse med farmaceutisk standardpraksis. Mængdefor-forholdet mellem aktiv bestanddel og bærer vil naturligvis afhænge af den kemiske art, opløselighed og stabili-tet af den aktive bestanddel såvel som af den tilsigtede dosis. I tilfælde af tabletter til oral anvendelse omfatter almindeligt anvendte bærere lactose, natriumcitrat og salte af phosphorsyre. Forskellige disintegrationsmidler, såsom stivelse, og smøremidler, såsom magnesiumstea-rat, natriumlaurylsulfat og talkum, er almindeligt anvendt i tabletter. Til oral anvendelse i kapselform er anvendelige fortyndingsmidler lactose og højmolekylære polyethylenglycoler, f.eks. polyethylenglycoler med molekylvægte på fra 2000 til 4000. Når der til oral anvendel-25 se kræves vandige suspensioner, er den aktive bestanddel kombineret med emulgerings- og suspensionsmidler. Om ønsket kan der tilsættes visse sødemidler og/eller smags/ duft-stoffer. Til parenteral anvendelse, der omfatter intramuskulær, intraperinoneal, subcutan og intravenøs 30 anvendelse, fremstilles sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive bestanddel, og pH af opløsningerne indstilles og pufres passende. Til intravenøs anvendelse skal den totale koncentration af opløste stoffer styres således, at præparatet gøres isotonisk.
35 Som ovenfor anført, er de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser anvendelige til mennesker, og de daglige 15
DK 159786 B
doser, der skal anvendes, vil ikke afvige væsentligt fra andre klinisk benyttede penicillin-antibiotica. Lægen vil i sidste instans bestemme den passende dosis for et givet individ, og denne kan forventes at variere med alder, 5 vægt og respons hos den individuelle patient såvel som med arten og graden af patientens symptomer. De aktive forbindelser vil normalt blive anvendt oralt i doser inden for området fra 20 til 100 - mg pr.kg legems vægt pr.dag, og parenteralt i doser på fra 10 til 10 100 mg pr.kg legemsvægt pr.dag, sædvanligvis i opdelte doser. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at anvende doser uden for disse områder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler. Infrarøde spektre (IR).blev målt som kaliumbrom-15 idplader (KBr-plader), og diagnostiske absorptionsbånd er rapporteret i bølgetal (cm . Kernemagnetiske resonansspektre (NMR) er målt ved 60 MHz for opløsninger i deutereret chloroform (CDCl^) eller deutereret dimethyl-sulfoxid (DMSO-dg), og spidspositioner er rapporteret i 20 dele pr.million nedad fra tetramethylsilan. De følgende forkortelser for spidsformer er anvendt: s: singlet, d: dublet, t: triplet, g: kvartet, m: multiplet.
Fremstilling af slutprodukter:
Eksempel 1 25 6'-(2-Phenylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicilla- nat-1,1-dioxid.
Til en omrørt opløsning af 1,3 g kalium-6-(2-phe-nylacetamido)penicillanat i 20 ml dimethylsulfoxid blev der sat 845 mg chlormethyl-penicillanat-1,1-dioxid efter-30 fulgt af nogle få milligram natriumiodid. Omrøring blev fortsat natten over ved ca. 25°C, og reaktionsblandingen blev derefter hældt i 140 ml isvand. pH-Værdien blev hævet til 8,5, og blandingen blev derefter ekstraheret med ethylacetat. De samlede ethylacetatekstrakter blev vasket 35 med vand, tørret (Na^O^) og inddampet i vakuum. Herved vandtes 600 mg råmateriale.
16
DK 159786 B
Råmaterialet blev chromatograferet på silicagel, idet der blev elueret med en l:l-blanding af ethylacetat og hexan, og herved opnåedes 200 mg af titelforbindelsen (12% udbytte). IR-Spektret (KBr-plade) viste en absorp-5 tion ved 1783 cm NMR-Spektret (CDCl^) viste absorptioner ved 7,4 (s), 6,3 (d), 5,9 (s), 5,8-5,3 (m), 4,65 (t), 4,45 (s), 3,65 (s), 3,45 (d), 1,62 (s) og 1,48-1,4 (m) ppm.
1 0 Eksempel 2 6'-(2-Phenoxyacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicilla-nat-l,l-dioxid.
En blanding af 1,4 g kalium-6-(2-phenoxyacetamido) penicillanat, 845 mg chlormethyl-penicillanat-l,l-dioxid, 15 20 ml dimethylsulfoxid og nogle få milligram natriumiodid blev omrørt ved ca. 25°C natten over. Blandingen blev hældt i 140 ml isvand, og pH blev indstillet på 8,5. Det resulterende vandige system blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev samlet, vasket med vand, 20 tørret (Na2SO^) og inddampet i vakuum. Herved opnåedes 660 mg råprodukt.
Råproduktet blev chromatograferet på silicagel, idet der som elueringsmiddel anvendtes en l:l-blanding af ethylacetat og hexan, og herved opnåedes 230 mg af ti-25 telforbindelsen (13% udbytte). IR-Spektret (KBr-plade) viste en absorption ved 1786 cm NMR-Spektret (CDCI3) viste absorptioner ved 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s), 4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s) og 1,4 (s) ppm.
30
Eksempel 3 6' - (2-Amino-2-[ 4-Hydroxy phenyl ] acetamido) penicillanoyloxy-methyl-penicillanat-1,1-dioxid.
35 En opløsning af 7,0 g kalium-6-(2-[4-nitrobenzyl- oxycarbonylamino] -2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) penicillanat og 3,0 g chlormethyl-penicillanat-1,1-dioxid i 40 ml 17
DK 159786 B
dimethylsulfoxid blev opvarmet ved 45°C i 4,5 timer. Opløsningen blev derefter hældt i 120 ml vand, og pH blev indstillet på 8,5. Den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og de samlede ekstrakter blev va-5 sket med vand og med mættet natriumchloridopløsning, og de blev derefter tørret (Na2S04) . Den tørrede opløsning blev inddampet i vakuum, hvorved vandtes 2,0 g råprodukt.
Råproduktet blev renset ved chromatografi på sili-cagel under anvendelse af 1,5:1 ethylacetat-hexan som e-10 lueringsmiddel. Herved vandtes 720 mg (9% udbytte) af materiale, der kun viste en enkelt plet ved undersøgelse ved tyndtlagschromatografi.
Af det således opnåede 6'—(2-[4-nitrobenzyloxy-carbonylamino]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillano-15 yloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid blev 700 mg opløst i 25 ml vand og 35 ml tetrahydrofuran, og der blev tilsat 700 mg 10% palladium-på-kul. Denne blanding blev rystet under en hydrogenatmosfære ved ca. 50 psig i 70 minutter. Katalysatoren blev frafiltreret, og derefter blev hovedparten af tetrahydrofu-ranen fordampet i vakuum. Den resterende vandige fase blev 20 gjort basisk til pH 8,5 og blev derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og med mættet natriumchloridopløsning, og de blev derefter tørret (^2804) og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i 3 ml ethylacetat, og denne opløsning blev 25 dråbevis sat til et overskud af hexan. Det faste stof, der udfældede, blev frafiltreret og tørret, hvorved vandtes 300 mg af titelforbindelsen (56% udbytte).
Det ovennævnte produkt blev samlet med yderligere materiale af tilsvarende renhed og chromatograferet på 30 silicagel under anvendelse af ethylacetat som eluerings-middel. De passende søjlefraktioner blev samlet og inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i et lille volumen ethylacetat. Sidstnævnte opløsning blev derefter dråbevis sat til et overskud af hexan, og det faste stof, der udfældede, blev frafiltreret. IR-Spektret 35
DK 159786B
18 (KBr-plade) af det således vundne materiale viste en absorption ved 1786 cm-1. NMR-Spektret (CDCl3/DMSO-dg) viste absorptioner ved 7,4-6,6 (m, 4H), 5,9 (s, IH), 5,8- 5,4 (m, 2H), 4,8-4,3 (m, 4H), 3,5 (d, 2H) og 1,5 (m, 12H) 5 PPm.
Eksempel 4
Fremgangsmåden fra Eksempel 2 blev gentaget med den undtagelse, at det deri anvendte chlormethyl-penicil- 10 lanat-l,l-dioxid blev erstattet med en ækvimolær mængde af henholdsvis: brommethyl-penicillanat-1,1-dioxid, iodmethyl-penicillanat-l,l-dioxid, methylsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, isobutylsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, benzensulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid og 4-toluensulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.
I hvert tilfælde opnåedes herved 6'-(2-phenoxyaceta-mido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.
Eksempel 5.
Chlormethy1-6-(2-phenylacetamido)penicillanat og chlormethyl-6-(2-phenoxyacetamido)penicillanat blev om-sat med natriumpenicillanat-1,1-dioxid ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 1 . Herved opnåedes henholdsvis: 6'-(2-phenylacetamido)penicillanoyloxymethyl-peni-cillanat-1,1-dioxid og 6'-(2-phenoxyacetamido)penicillanoyloxymethyl-pe- nicillanat-1,1-dioxid.
30
Eksempel 6 61-(2-Phenylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicilla-nat-1,1-dioxid.
Til en omrørt opløsning af 4,62 g 61-aminopenicil-35 lanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid i 25 ml chloroform blev der sat 1,50 ml triethylamin. Blandingen blev 19
DK 159786 B
afkølet til 0°C, og en opløsning af 1,55 g 2-phenylace-tylchlorid i 10 ml chloroform blev tilsat dråbevis ved 0°C. Den resulterende blanding blev omrørt i 5 minutter ved 0°C og derefter i 30 minutter ved 25°C. Opløsnings-5 midlet blev fordampet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem ethylacetat og vand ved pH 8. Ethyl-acetatlaget blev fjernet, vasket med vand, tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum, hvorved opnåedes titelforbindelsen.
1 q Eksempel 7 6(2-Phenoxyacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicilla-nat-1,1-dioxid.
Titelforbindelsen blev fremstillet ved acylering af 6'-aminopenicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid med 2-phenoxyacetylchlorid ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 6.
Eksempel 8 6'-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.
20
Til en omrørt opløsning af 2,31 g 6'-amino-penicil-lanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid i 15 ml ethylacetat blev der sat 0,605 g Ν,Ν-dimethylanilin ved 0°C. Temperaturen holdtes ved 0°C, og 30 ml af en 0,2 molær opløs-ning af phenylmalonylchlorid-trimethylsilylester blev tilsat dråbevis i løbet af 5 minutter. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, og derefter blev der tilsat et lige så stort volumen frisk vand. pH-Værdien af den vandige fase blev indstillet på 7,0 med mættet natriumbicar-3Q bonat, og lagene blev adskilt. Det organiske lag blev bortkastet, og frisk ethylacetat blev sat til det vandige lag. pH-Værdien af det vandige lag blev sænket til 3,5, og lagene blev igen adskilt. Ethylacetatlaget blev tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 35 titelforbindelsen.
Den 0,2 molære opløsning af phenylmalonylchlorid-trimethylsilylester blev fremstillet ifølge Preparation A i U.S.-patentskrift nr. 3.862.933.
20
DK 159786 B
Fremstilling af udgangsforbindelser:
Eksempel 9 61-Aminopenicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.
2 Til en opløsning af 1,2 g 6(4-nitrobenzyloxycar- bonylamino)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid i en blanding af 30 ml vand og 50 ml tetrahydrofuran blev der sat 1 dråbe eddikesyre (pH faldt til 4,5) efterfulgt af 1,2 g 10% palladium-på-kul. Blandingen blev rystet un-Ί0 der en hydrogenatmosfære ved et tryk på ca. 50 psig i 1,5 timer. Blandingen blev derefter filtreret, og filterresten blev vasket med vand og med tetrahydrofuran. Tetra-hydrofuran-vand-, vand- og tetrahydrofuran-opløsningerne blev samlet, og pH blev indstillet til 8,5. Den resulte-15 rende opløsning blev ekstraheret med ethylacetat, og ethylacetatekstrakten blev tørret (^280^) . Den tørrede opløsning blev inddampet i vakuum, hvorved opnåedes 600 mg råprodukt.
Råproduktet blev chromatograferet på silicagel, i-20 det der blev elueret med 3:1 ethylacetat-hexan, hvorved opnåedes 200 mg af titelforbindelsen (23% udbytte). IR-Spektret (KBr-plade) viste en absorption ved 1783 cm NMR-Spektret (CDCl^) viste absorptioner ved 5,9 (s), 5,5 (m), 4,63 (m), 4,5 (s), 3,5 (d), 1,7 (s), 1,6 (s), 1,5 25 (s) og 1,45 (s) ppm.
6'-Aminopenicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid vil danne syreadditionssalte. Saltene fremstilles på sædvanlig måde.
30 Eksempel 10
Chlormethyl-penicillanat-1,1-dioxid.
Til en omrørt opløsning af 24 g penicillansyre-1,1-dioxid i 125 ml Ν,Ν-dimethylfomamid blev der sat 9,5 ml diisopropylethylamin, efterfulgt af 45 ml chloriodmethan.
35 Omrøring blev fortsat natten over, og derefter blev reaktionsblandingen sat til 300 ml vand. pH-Værdien blev ind- 21
DK 159786 B
stillet på 8,5, og blandingen blev derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand efterfulgt af mættet natriumchloridopløsning, og den blev derefter tørret over natriumsulfat. Den tørrede ekstrakt 5 blev koncentreret til tørhed i vakuum, hvorved opnåedes råproduktet som en gummi (8,9 g).
Råproduktet blev samlet med noget yderligere materiale af lignende kvalitet, og det blev chromatograferet på silicagel, idet der blev elueret med 1:1 ethylacetat-10 hexan. Herved apraåedes titelforbindelsen, der kun viste en enkelt plet ved undersøgelse ved tyndtlagschromatografi. IR-Spektret (KBr-plade) viste en absorption ved 1801 cm \ NMR-Spektret (CDCl^) viste absorptioner ved 6,0 (d, IH, J = 6Hz), 5,7 (d, IH, J = 6Hz), 4,7 (t, IH, J = 3,5Hz), 15 4,5 (s, IH), 3,55 (d, 2H, J = 3,5H?), 1,7 (s, 3H) og 1,5 (s, 3H)/, ppm.
Eksempel 11
Fremgangsmåden fra Eksempel 10 blev gentaget med 20 den undtagelse, at det deri anvendte chloriodmethan blev erstattet med en ækvimolær mængde af bromiodmethan, di-iodmethan, di(methylsulfonyloxy)methan, di(isobutylsulfo-nyloxy)methan, di(benzensulfonyloxy)methan og di(4-tolu-ensulfonyloxy)methan. Herved opnåedes henholdsvis: 25 brommethyl-penicillanat-1,1-dioxid, iodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid, methylsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, isobutylsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, benzensulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid og 30 4-toluensulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid.

Claims (3)

5 Til en omrørt opløsning af 4,32 g kalium-6-(4-ni- trobenzyloxycarbonylamino)penicillanat i 60 ml dimethyl-sulfoxid blev der sat 2,53 g chlormethyl-penicillanat- 1.1- dioxid efterfulgt af nogle få milligram natriumiodid. Omrøring blev fortsat i 16 timer, og blandingen blev der- 10 efter hældt i 200 ml vand. pH-Værdien blev indstillet på 8,5, og den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne blev vasket med vand efterfulgt af mættet natriumchloridopløsning. Den resulterende opløsning blev inddampet i vakuum, hvorved 15 opnåedes 1,57 g råprodukt. Råproduktet blev chromatograferet på silicagel, i-det der blev elueret med ethylacetat, og herved opnåedes 1,2 g af titelforbindelsen. NMR-Spektret viste absorptioner ved 8,25 (d), 7,50 (d), 5,95 (s), 5,73 (m), 5,55 20 (breds), 5,23 (s), 4,75 (t), 4,46 (s), 4,44 (s), 3,46 (s), 3,44 (s), 1,72 (s), 1,65 (s), 1,52 (s) og 1,40 (s) ppm.
1. I CH-i 0N i“0“CH2-X p 35 hvor R2 og X er som ovenfor defineret, eller c) forbindelsen med formlen DK 159786 B “H—Py'ch1!3 λ-N-L J O* 'C^__ 5 0 9 (III) Hø o I _L'SVJ*' 3 CH2 J CHo I i?-»-\ 3 « 1° JJ o omsættes med et aktiveret derivat af en syre med formlen 2 2 R -OH, hvor R er som ovenfor defineret, hvorefter eventuelt tilstedeværende amino- og carboxy-beskyttende grup-15 per fjernes, og, om ønsket, en opnået forbindelse med formlen (I) overføres i et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af bis estre af methandiol med penicilliner og penicillansyre- 1.1- dioxid med den almene formel r1-»» j IL· ,.- ch3 1. p CH^ Cj - “% 0 (I) h,o p r„ I
3. CH3 CH2
35. I rcH3 i o N ^ C-i n o DK 159786 B 23 . eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvor R er 2-phenylacetyl, 2-phenoxyacetvl, 2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetyl eller.2-carboxy-2-phenylacetyl, kendetegnet ved, at 5 a) en forbindelse med formlen ? - S CH3 K-2-my-Y Ύ I I pCH, (vi) Λ-N-\ J ° COCM 10 2 1 hvor R er gruppen R som ovenfor defineret, hvori enhver fri amino- eller carboxygruppe er beskyttet, og M er en carboxylat-salt-dannende kation, omsættes med en forbindelse med formlen 9 0 15 _>(.-CH3 l Γ I CH, (VII) 4--N -\n 3 o S"°"Ch2-x O hvor X er valgt blandt chlor, brom, iod, alkylsul-20 fonyloxy med 1-4 C-atomer, benzensulfonyloxy og toluen-sulfonyloxy, eller b) en forbindelse med formlen H 9 0 V/ .''CH3
25 I Γ >CH, (VIII) i-N -k 3 COOM hvor M er som ovenfor defineret, omsættes med en forbindelse med formlen:
30 H ? CH- R 2 -NRj_^ S o 3
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1a) eller b), kendetegnet vad, at reaktionen gennemføres 2Q i et polært, organisk opløsningsmiddel ved en temperatur inden for området fra 0° til 80°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at nævnte polære, organiske opløsningsmiddel er valgt blandt N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid og hexamethyl-phosporamid.
DK211880A 1979-05-16 1980-05-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estre af methandiol med penicilliner og penicillansyre-1,1-dioxid DK159786C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3953979 1979-05-16
US06/039,539 US4244951A (en) 1979-05-16 1979-05-16 Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK211880A DK211880A (da) 1980-11-17
DK159786B true DK159786B (da) 1990-12-03
DK159786C DK159786C (da) 1991-04-22

Family

ID=21906015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK211880A DK159786C (da) 1979-05-16 1980-05-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estre af methandiol med penicilliner og penicillansyre-1,1-dioxid

Country Status (44)

Country Link
US (1) US4244951A (da)
JP (1) JPS55157589A (da)
KR (1) KR840000105B1 (da)
AR (1) AR226062A1 (da)
AT (2) AT369373B (da)
AU (1) AU520066B2 (da)
BE (1) BE883299A (da)
BG (1) BG35467A3 (da)
CA (1) CA1200545A (da)
CH (1) CH646177A5 (da)
CS (1) CS276964B6 (da)
DD (1) DD150898A5 (da)
DE (2) DE3050440A1 (da)
DK (1) DK159786C (da)
EC (1) ECSP941080A (da)
EG (1) EG15129A (da)
ES (1) ES8104300A1 (da)
FI (1) FI71742C (da)
FR (2) FR2456745A1 (da)
GB (2) GB2081269B (da)
GR (1) GR68468B (da)
GT (1) GT198063473A (da)
HK (2) HK66987A (da)
HU (1) HU184754B (da)
IE (1) IE49892B1 (da)
IL (1) IL60074A (da)
IN (1) IN154371B (da)
IT (1) IT1131187B (da)
KE (2) KE3460A (da)
LU (1) LU82452A1 (da)
MX (1) MX6717E (da)
MY (2) MY8500322A (da)
NL (1) NL8002793A (da)
NO (3) NO801415L (da)
NZ (1) NZ193713A (da)
PH (3) PH16554A (da)
PL (2) PL127283B1 (da)
PT (1) PT71248A (da)
RO (2) RO84151B (da)
SE (1) SE449749B (da)
SG (1) SG56284G (da)
SU (2) SU1122226A3 (da)
YU (1) YU41925B (da)
ZA (1) ZA801885B (da)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE49880B1 (en) 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin derivatives
US4309347A (en) * 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide
DE3051044C2 (da) * 1979-06-19 1989-03-30 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk
US4364957A (en) * 1979-09-26 1982-12-21 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents
US4342768A (en) * 1979-10-22 1982-08-03 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics
IL61880A (en) * 1980-01-21 1984-11-30 Bristol Myers Co 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4488994A (en) * 1980-09-08 1984-12-18 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
IE51516B1 (en) * 1980-10-06 1987-01-07 Leo Pharm Prod Ltd 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate
IL64009A (en) * 1980-10-31 1984-09-30 Rech Applications Therap Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4323499A (en) * 1981-01-05 1982-04-06 Pfizer Inc. 6-(2-Aryl-2-(1,1-dioxopenicillanoyloxy-methoxycarbonyl)acetamido penicillanic acids
US4478748A (en) * 1981-02-20 1984-10-23 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols
US4321196A (en) * 1981-03-23 1982-03-23 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4376076A (en) * 1981-03-23 1983-03-08 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide
IN157669B (da) * 1981-03-23 1986-05-17 Pfizer
US4381263A (en) * 1981-03-23 1983-04-26 Pfizer Inc. Process for the preparation of penicillanic acid esters
US4393001A (en) * 1981-03-23 1983-07-12 Pfizer Inc. Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates
US4582829A (en) * 1981-09-09 1986-04-15 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4540687A (en) * 1981-09-09 1985-09-10 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
ZA826687B (en) * 1981-09-14 1983-07-27 Pfizer Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
US4351840A (en) * 1981-09-18 1982-09-28 Pfizer Inc. Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives
US4457924A (en) * 1981-12-22 1984-07-03 Pfizer, Inc. 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents
US4359472A (en) * 1981-12-22 1982-11-16 Pfizer Inc. Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US4452796A (en) * 1982-06-14 1984-06-05 Pfizer Inc. 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
EP0084730A1 (en) * 1982-01-22 1983-08-03 Beecham Group Plc Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use
US4444686A (en) * 1982-01-25 1984-04-24 Pfizer Inc. Crystalline penicillin ester intermediate
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4377590A (en) * 1982-05-10 1983-03-22 Pfizer Inc. Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
US4428935A (en) 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
US4375434A (en) * 1982-06-21 1983-03-01 Pfizer Inc. Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide
US4434173A (en) 1982-08-23 1984-02-28 Pfizer Inc. Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents
US4530792A (en) * 1982-11-01 1985-07-23 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate
US4868297A (en) * 1982-12-06 1989-09-19 Pfizer Inc. Process for preparing sultamicillin and analogs
US4462934A (en) * 1983-03-31 1984-07-31 Pfizer Inc. Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides
US4536393A (en) * 1983-06-06 1985-08-20 Pfizer Inc. 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor
JPS60214792A (ja) * 1984-04-06 1985-10-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペナム酸エステル誘導体
JPH01139584A (ja) * 1987-11-25 1989-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ペニシラン酸化合物の製造法
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
GB8808701D0 (en) * 1988-04-13 1988-05-18 Erba Carlo Spa Beta-lactam derivatives
GB2231049A (en) * 1989-04-14 1990-11-07 Yoshitomi Pharmaceutical Method for producing diester compounds
KR910009271B1 (ko) * 1989-06-20 1991-11-08 김영설 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염
KR0164866B1 (ko) * 1990-04-13 1999-01-15 알렌 제이. 스피겔 설타마이실린 중간체의 제조방법
CN100384857C (zh) * 2003-11-28 2008-04-30 浙江永宁制药厂 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐
IT202000031070A1 (it) 2020-12-16 2022-06-16 Paolo Bonomi Procedimento di sintesi di derivati ammidici dell’acido 8-idrossi penicillanico
CN115385934A (zh) * 2022-10-26 2022-11-25 北京纳百生物科技有限公司 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE34948B1 (en) * 1970-03-12 1975-10-01 Leo Pharm Prod Ltd New penicillin esters
GB1303491A (da) * 1970-03-24 1973-01-17
GB1335718A (en) * 1971-05-05 1973-10-31 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation
US3838152A (en) * 1971-10-07 1974-09-24 American Home Prod Poly alpha-amino penicillins
DE2460477A1 (de) * 1973-12-26 1975-07-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von 6-alkoxy-substituierten penicillinen
GB1467604A (en) * 1974-06-27 1977-03-16 Toyama Chemical Co Ltd Bis-type penicillins and process for producing the same
GB1578128A (en) * 1976-03-30 1980-11-05 Leo Pharm Prod Ltd Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates
IN149747B (da) * 1977-06-07 1982-04-03 Pfizer
BE881675A (fr) * 1979-02-13 1980-08-12 Leo Pharm Prod Ltd B-lactames derives de l'acide penicillanique leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
IE49880B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK211880A (da) 1980-11-17
AR226062A1 (es) 1982-05-31
PH15539A (en) 1983-02-09
YU130380A (en) 1983-02-28
GB2051057B (en) 1983-02-09
CS276964B6 (en) 1992-11-18
MX6717E (es) 1985-11-07
PL127283B1 (en) 1983-10-31
HU184754B (en) 1984-10-29
PH15706A (en) 1983-03-14
CA1200545A (en) 1986-02-11
FR2477154B1 (da) 1983-08-19
DE3050440A1 (da) 1982-07-29
IE49892B1 (en) 1986-01-08
DD150898A5 (de) 1981-09-23
IL60074A0 (en) 1980-07-31
IE801007L (en) 1980-11-16
LU82452A1 (fr) 1980-12-16
RO84151B (ro) 1984-07-30
JPS55157589A (en) 1980-12-08
NO831025L (no) 1980-11-17
GB2051057A (en) 1981-01-14
FI71742B (fi) 1986-10-31
ATA16082A (de) 1984-08-15
SU1122228A3 (ru) 1984-10-30
NZ193713A (en) 1984-05-31
FR2456745B1 (da) 1983-08-19
JPS6318595B2 (da) 1988-04-19
KE3460A (en) 1984-10-12
SE449749B (sv) 1987-05-18
SG56284G (en) 1985-03-08
KE3457A (en) 1984-10-12
GB2081269A (en) 1982-02-17
NO801415L (no) 1980-11-17
YU41925B (en) 1988-02-29
PL127434B1 (en) 1983-10-31
AU520066B2 (en) 1982-01-14
FI71742C (fi) 1987-02-09
ECSP941080A (es) 1995-02-27
DK159786C (da) 1991-04-22
GB2081269B (en) 1983-01-19
US4244951A (en) 1981-01-13
EG15129A (en) 1985-12-31
AT369373B (de) 1982-12-27
PL224225A1 (da) 1981-02-13
GT198063473A (es) 1981-11-07
GR68468B (da) 1982-01-04
PH16554A (en) 1983-11-16
NO831026L (no) 1980-11-17
FI801546A7 (fi) 1980-11-17
IL60074A (en) 1983-09-30
ZA801885B (en) 1981-04-29
FR2456745A1 (fr) 1980-12-12
ES491534A0 (es) 1981-04-01
AU5839680A (en) 1980-11-20
CH646177A5 (de) 1984-11-15
SU1122226A3 (ru) 1984-10-30
CS325280A3 (en) 1992-05-13
RO84151A (ro) 1984-05-23
BG35467A3 (bg) 1984-04-15
IN154371B (da) 1984-10-20
ATA258880A (de) 1982-05-15
SE8003603L (sv) 1980-11-17
PT71248A (en) 1980-06-01
DE3018590A1 (de) 1980-11-20
IT8022097A0 (it) 1980-05-15
IT1131187B (it) 1986-06-18
RO80220A (ro) 1982-10-26
AT377522B (de) 1985-03-25
ES8104300A1 (es) 1981-04-01
MY8500322A (en) 1985-12-31
KR830002772A (ko) 1983-05-30
MY8500324A (en) 1985-12-31
HK66987A (en) 1987-09-25
FR2477154A1 (fr) 1981-09-04
NL8002793A (nl) 1980-11-18
HK66787A (en) 1987-09-25
KR840000105B1 (ko) 1984-02-11
BE883299A (fr) 1980-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159786B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estre af methandiol med penicilliner og penicillansyre-1,1-dioxid
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
NO152654B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre
US4182711A (en) Antibacterial agents of the β-lactam type
US4377590A (en) Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
NO302417B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-acyl-3-(substituerte carbamoyloxy)cefem-forbindelser
EP0812838B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor
US4434173A (en) Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents
KR100342034B1 (ko) 피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진유도체
EP0059046B1 (en) Bis-esters of alkanediols, pharmaceutical compositions thereof and intermediates therefor
US4359472A (en) Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US4488994A (en) Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4377524A (en) Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4478748A (en) Bis-esters of alkanediols
US4192801A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
PL144812B1 (en) Process for preparing novel bis-esters of dicarboxylic acids
US4169833A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
US4432903A (en) Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4139628A (en) Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic acid derivatives
DK162843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6&#39;-(2-amino-2-oe4-acyloxyphenylaaacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade
SU997609A3 (ru) Способ получени производных 6-ациламино-спиро (пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновой кислоты
US4582829A (en) Antibacterial 6&#39;-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
CS276966B6 (en) Process for preparing bis-esters of methane diol with 6&#39;-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide
DK150515B (da) Anologifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-ami-no-2-arylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penamforbindelser eller farmaceutis acceptable salte deraf