NL8002793A - Di-esters van methaandiol met penicillinen en penicillaanzuur 1,1-dioxyde. - Google Patents

Description

.1 ^

Di-esters van methaandiol met penicillinen en penicillaanzuur 1,1-dioxyde

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chemische verbindingen.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op dergelijke nieuwe verbindingen die van nut zijn als antibacteriële middelen.

t 5 Deze nieuwe antibacteriële middelen zijn diësters van methaandiol waarin één hydroxygroep van het methaandiol veifsterd is met de carboxygroep van een 6~acylamLnopenicillaanzuurverbinding en de andere hydroxygroep van het methaandiol veresterd is met de carboxy-groep van penicillaanzuur 1,1-dioxyde.

10 Bovendien heeft de uitvinding betrekking op de 6'-aminopenicillanoyloxynethylester, halogeenmethylesters, alkyl-sulfonyloxymethylesters en arylsulfonyloxymethylesters van penicillaanzuur 1,1-dioxyde. Laatstgenoemde verbindingen zijn bruikbare tussenprodukten bij de bereiding van de antibacteriële middelen 15 volgens de uitvinding.

D.O.S. 2.824.535 en Iranees octrooischrift 19.601 beschrijven penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan die gemakkelijk in vivo hydrolyseerbaar zijn, als antibacteriële middelen en als β-lactamase inhibitoren. Penicillaanzuur 1,1-dioxy-20 de en esters daarvan die gemakkelijk in vivo hydrolyseren, verhogen de antibacteriële werkzaamheid van bepaalde penicilline en cefalo-sporineverbindingen tegen bepaalde bacteriën.

Belgisch octrooischrift 764.688 beschrijft: (a) bepaalde 6'-acylaminopenicillanoylo:ymethyl 6-acylaminopenicilla-25 naten; (b) bepaalde 6'-acylaminopenicillanoyl03Qmeth.yl 6-amino- penicillanaten? (c) 6'-aminopenicillanoyloxymethyl 6-aminopenicilla-naat en (d) chloormethyl 6-aminopenicillanaat. Amerikaans octrooischrift 3.850.908 beschrijft chloormethylesters van bepaalde 800 2 7 93 2 natuurlijke, biosynthetische en semi-synthetische penicillineverbin-dingen.

De antibacteriële middelen volgens de uitvinding worden doelmatig geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal van zoogdieren 5 en na de absorptie worden ze omgezet in een 6-acylaminopenicillaan-zuur en penicillaanzuur 1,1-dioxyde.

De uitvinding verschaft nieuwe antibacteriële middelen met formule 1 alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin een acylgroep is van een organisch carbonzuur.

10 Voorkeursverbindingen met formule 1 zijn echter de verbindingen waarin een acylgroep is die voorkomt in een natuurlijke, biosynthetische of semi-synthetische penicillineverbinding. Verbindingen met fonrule 1 waaraan in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven zijn de verbindingen waarin R1 een 2-fenylacetyl, 2-fenoxy-15 acetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-/-’4-hydroxyf enyl_7acetyl, 2-carboxy-2-fenylacetyl, 2-carboxy-2-(thien-2-yl)acetyl, 2-carboxy-2-(thien-3-yl)acetyl, 2-[~4-ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylamino_/-2-fenylacetylgroep of een groep met formule 2 is, waarin Rj waterstof, een alkanoylgroep met 2-4 koolstof atomen of een alkylsulfonyl-20 groep met 1-3 koolstofatcmen is.

Afzonderlijke verbindingen met formule 1 waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn 6' - (2-fenylaceetamido) peniciUanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 25 6'-(2-fenoxyaceetamido)penicillanoy loxymethyl penicilla naat 1,1-dioxyde, 6'-f2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanoyloxymethy1 penicillanaat 1,1-dioxvde en 61 - (2-amino-2-/"~4 -hydroxyf enyl_7aceetamido) penicillanoyl-30 oxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

De uitvinding verschaft ook verbindingen met formule 3 en formule 4, alsmede zouten daarvan, waarin X een gemakkelijk verwijderbare groep is. Voorbeelden van X zijn chloor, broom, jood, alkylsulfonyloxy met 1-4 koolstofatcmen, benzeensulfonyloxy 35 en tolueensulfonyloxy. De verbindingen met formule 3 en formule 4 800 2 7 93 \ ί μ 3 zijn bruikbaar als tussenprodukten bij de bereiding van de antibac-teriële middelen volgens de uitvinding.

De uitvinding heeft betrekking op derivaten van penicillaanzuur, dat wordt weergegeven door formule 5. In formule 5 5 geeft de stippellijnbinding van een substituent aan de bicyclische kern aan, dat de substituent beneden het vlak van de bicyclische kern ligt. Ben dergelijke substituent wordt geacht in de a-configu-ratie te zijn. Omgekeerd geeft de getrokken lijnbinding van een substituent aan de bicyclische kern aan, dat de substituent gelegen 10 is boven het vlak van de kern. Deze laatste configuratie wordt aangeduid als de S-configuratie.

Met gebruikmaking van dit systeem worden de verbindingen met formule 1 en formule 3 benoemd als derivaten van penicillarwyloxymethyl penicillanaat (formule 5a), waarin de plaats-15 bepalingen met een accent en daarzonder gebruikt worden om een onderscheid te maken tussen de twee ringsystanen, als weergegeven in formule 5a. Bovendien geldt in de gehele beschrijving, dat wanneer verwezen wordt naar een verbinding die een 2-amino-2- (gesubstitueerde) aceetamido of 2-(gesubstitueerde amino)-2-(gesubsti-20 tueerde) aceetamidogroep op de 6-plaats van een penicillaanzuur derivaat bevat, dit gebruikt met betrekking tot een verbinding waarin deze 2-amino-2- (gesubstitueerde) aceetamido of 2-(gesubstitueerde amino) -2- (gesubstitueerde) aceetamido de D-configuratie heeft.

Volgens één methode volgens de uitvinding kan 25 een verbinding met formule 1 worden bereid door een carbonzuurzout met formule 6 te laten reageren met een verbinding met formule 7, waarin en X de bovenstaande betékenis hébben en M een carbonzuurzout vormend kation is. Verschillende kationen kunnen worden gebruikt om het carbonzure zout in de verbinding met formule 6 te vormen, 30 maar zouten die gewoonlijk gébruikt worden zijn: alkalimetaalzouten, zoals natrium en kaliumzouten; aardalkalimetaalzouten, zoals calcium-en bariumzouten; en tertiaire aminezouten, zoals trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisoprcpylethylamine, N-methylmorfo-line, N-methy-lpiperidine, N-methylpyrrolidine, Ν,Ν'-dimethylpipera-35 zine en 1,2,3,4-tetrahydrochinoline.

800 2 7 93 4

De reactie tussen een verbinding net de formule 6 en een verbinding met formule 7 wordt gewoonlijk uitgevoerd door de reactiedeelnemers met elkaar in aanraking te brengen in een polair organisch oplosmiddel bij een temperatuur in het traject 5 van 0-80° C, en bij voorkeur 25-50° C. De verbindingen met formule 6 en formule 7 worden gewoonlijk met elkaar in aanraking gebracht in nagenoeg equimolaire hoeveelheden, maar een overmaat van één van de beide reagentia, bijvoorbeeld tot een tienvoudige overmaat, kan worden gebruikt. Allerlei verschillende oplosmiddelen kunnen worden 10 gebruikt, maar het is gewoonlijk gunstig cm een betrekkelijk polair oplosmiddel te gebruiken, omdat dit als uitwerking een versnelling van de reactie heeft. Karakteristieke oplosmiddelen die gebruikt kunnen worden zijn Ν,Ν-dimethylformainide, Ν,Ν-dimethylaceetamLde, Nrinethylpyrrolidon, dimethylsulfoxyde en hexamethylfosforarti.de.

15 De reactieduur varieert afhankelijk van een aantal factoren, maar bij ongeveer 25° C worden reactieduren van verscheidene uren, bijvoorbeeld 12-24 uur, gewoonlijk gerbruikt. wanneer X chloor of broom is, is het sons gunstig cm tot ongeveer 1 mol.equiv. toe te voegen van een alkalimetaal jodide, dat als uitwerking een versnel-20 ling van de reactie heeft.

De verbinding met formule 1 wordt volgens gebruikelijke methoden geïsoleerd. Wanneer een water-mengbaar oplosmiddel wordt gebruikt, is het gewoonlijk voldoende om het reactie-medium eenvoudig te verdunnen met een overmaat water. Het produkt 25 wordt dan geëxtraheerd in een niet-water-mengbaar oplosmiddel, zoals ethylacetaat en daarna wordt het produkt teruggewonnen door verdampen van het oplosmiddel. Wënneer een niet water-mengbaar oplosmiddel wordt gebruikt, is het gewoonlijk voldoende om het oplosmiddel met water te wassen en daarna het produkt door verdanpen van het oplos-30 middel terug te winnen. De verbinding met formule 1 kan volgens op zichzelf bekende methoden warden gezuiverd, zoals door omkristalliseren of chromatograferen, maar men dient daarbij goed rekening te houden met de labiliteit van het g-lactam ringsysteem.

Wanneer de groep in een verbinding met formule 35 6 een basische groep bevat, zoals een primaire aminogroep, kan deze 8 0 0 2 7 93 ^ 5 groep storen tijdens de reactie met de ester met formule 7. In dat geval is het gewoonlijk gunstig on de aminogroep in R^ te beschermen alvorens de verbinding met formule 6 in aanraking wordt gebracht met de verbinding met formule 7. Verschillende gebruikelijke amino-5 beschermingsgroepen kunnen voor dit doel worden gebruikt. De enige vereisten voor een dergelijke groep zijn, dat: (a) deze aan de verbinding met formule 6 bevestigd kan worden onder omstandigheden die geen nadelige invloed hébben op de verbinding met formule 6 ? (b) deze stabiel is onder de omstandigheden waaronder de verbinding met 10 formule 6 tot reactie wordt gébracht met de verbinding met formule 7, en (c) hij verwijderd kan worden nadat de reactie met de verbinding met formile 7 voltooid is onder gebruikmaking van omstandigheden die geen nadelige invloed hébben op de verbinding met formule 1. Karakteristieke amino-beschermingsgroepen die gebruikt kunnen wor-15 den zijn benzyloxycarbonyl, gesubstitueerde benzyloxycarbonyl, 2-nitrofenylsulfonyl en 2,2,2-trichlooretho^carbonyl. Benzyloxy-carbonyl en 4-nitrobenzyloxycarbonyl zijn bijzonder geschikte groepen.

Wanneer de groep in een verbinding met formule 20 6 een carboxygroep bevat, is gebruikelijk cm deze carboxygroep voorafgaande aan de reactie met de verbinding met formule 7 te beschermen, in het bijzonder wanneer de carboxygroep gemakkelijk gede-carboxyleerd kan worden. In dat geval is het gunstig cm uit te gaan van een verbinding met formule 6, waarin de carboxygroep in in 25 de vorm is van een gemakkelijk hydrolyseerbare ester, bijvoorbeeld een fenyl, of gesubstitueerde fenylester. Nadat het koppelen met de verbinding met formule 7 voltooid is, wordt de vrije carboxygroep in Rj vrijgemaakt door zwakke alkalische hydrolyse, bijvoorbeeld met behulp van de techniek zoals beschreven in het Amerikaans octrooi-30 schrift 3.679.801. Deze methode is in het bijzonder bruikbaar wanneer R^ een groep is zoals een 2-carboxy-2-fenylacetyl of 2-carboxy-2- (thienyl) acetylgroep.

Een variatie van de bovenstaande methode voor het bereiden van een verbinding met formule 1 berust op reactie van 35 een verbinding met formule 8 met een verbinding met formule 9, 800 2 7 93 6 waarin M en X de bovenstaande* betekenis hebben en ^ een is, maar waarin eventuele vrije aminogroepen en/of carboxygroepen beschermd zijn, zonodig gevolgd door verwijderen van alle amino en car boxy beschermingsgroepen. In de verbinding met formule 9 zijn de 5 vrije aminogroepen en de carboxygroepen beschermd met precies dezelfde beschermingsgroepen als eerder beschreven voor de verbinding met formule 6. De reactie tussen een verbinding met de formule 8 en formule 9 wordt uitgevoerd op precies dezelfde wijze als gebruikt wordt voor de reactie van een verbinding met formule 6 met een 10 verbinding met fornule 7. Tenslotte worden alle amino en carboxy beschermingsgroepen verwijderd en deze worden op een voor de betrokken groep gebruikelijke wijze verwijderd.

Volgens een andere methode volgens de uitvinding kan een verbinding met formule 1 warden bereid doem: acy leren van een 15 verbinding met fornule 3 met een geactiveerd derivaat van een zuur met de fonnule R-rCOQH, waarin Rj de bovenstaande betekenis heeft, zonodig gevolgd door verwijdering van eventuele amino en carboxy beschermingsgroepen uit 1^. Daardoor wordt de groep I^-OO omgezet in een groep ï^-00.

20 De acyleringsreactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een onder de reactie-omstandigheden inert oplosntLddelsysteem.

Bij een karakteristieke acyleringsmethode worden 0,5-3 mol.equiv. van het geactiveerde derivaat van het zuur met de formule I^-COOH in aanraking gebracht met de verbinding met fonnule 3 in een onder 25 de reactie-omstandigheden inert oplosntLddelsysteem bij een temperatuur in het traject van -40° C tot +30° C en bij voorkeur -10° C tot +10° C. De voorkeursverhouding van geactiveerd derivaat tot verbinding met formule 3 bedraagt 1,0:1,0 tot 1,2:1,0. Onder de reactie-omstandigheden inerte oplosmiddelen die gewconlijk gebruikt 30 worden bij deze acylering zijn: gechloreerde koolwaterstoffen, zoals chloroform en dichloormethaan; ethers, zoals diethylether en tetra-hydroxyfuran; esters met laag mol.gew., zoals ethylacetaat en butyl-acetaat; alifatische ketonen met laag mol.gew., zoals aceton en methylethylketon; tertiaire amicten, zoals Ν,Ν-dimethylformamide en 35 N-methylpyrrolidon; acetnonitrile; water; en mengsels daarvan.

800 2 7 93 • * 7

Wanneer waterige of gedeeltelijk waterige oplosmiddelsystemen worden gebruikt, dient de pH te liggen in het traject van 4-9 en bij voorkeur rond 7.

Een geactiveerd derivaat van het zuur met de 5 formule I^-COOH dat gewoonlijk gebruikt wordt is een zuurhalogenide, bijvoorbeeld het zuurchloride. In dit geval verdient het de voorkeur, ofschoon dit niet noodzakelijk is, om de acylerings uit te voeren in aanwezigheid van een zuurbindend middel· Geschikte zuurbindende middelen zijn tertiaire aminen, zoals dialkylaminen, bijvoorbeeld 10 triethylamine, N-inetbylnorfoline, N, ISHiLmethylaniline, pyridine en dergelijke, of bicarbonaten, zoals kaliunbicarbonaat of natriumbicarbonaat. Buffersystemen zoals fosfaatbuffers kunnen ook worden gebruikt.

Andere geactiveerde derivaten van het zuur met 15 formule ï^-COOH die gebruikt kunnen worden zijn actieve esters.

Voorbeelden van actieve esters zijn fenylesters, zoals 4-nitrofenyl en 2,4,5-trichloorfenylesters ? thioesters, zoals thiolmethyl en thiolfenylesters; en N-hydroxyesters, zoals N-hydroxysucciniinide en N^-hydroxyftaalimide-esters. Deze actieve esters worden bereid vol-20 gens op zichzelf bekende methoden. In vele gevallen kan de actieve ester worden vervangen door het overeenkomstige zuurazide, of door het imidazool of triazoolamide.

Een andere methode voor het activeren van de ester met formule I^-COOH berust op de vorming van een gemengd zuur-25 anhydride, dat wil zeggen een gemengd carbcnyloxycarbonyl en gemengd dicarbonzuuranhydride. In het geval van gemengde carbonyloxycarbon-zuuranhydriden, laat men gewoonlijk een carbonzuurzout van het zuur met de formule Rj-COOH reageren met een korte keten alkylchloorformi-aat, bijvoorbeeld ethylchloorformiaat; in het geval van een gemengd 30 dicarbonzuuranhydride laat men gewoonlijk een carbonzuurzout van het zuur met de formule i^-COQH reageren met een gehinderd korte keten alkanoylchloride, bijvoorbeeld pivaloylchloride.

Naast het bovenstaande, kan het zuur met formule ï?2-COOH worden geactiveerd door het zuur in aanraking te brengen 35 met een peptide koppelingsmiddel, volgens standaardmethoden. Ibt 800 2 7 93 8 dergelijke middelen behoren carbodiimiden, bijvoorbeeld dicyclohexyl-carbodiimide, alkoxyacetylenen, bijvoorbeeld methoj^acetyleen en ethoxyacetyleen, en N-etfto^carixmyl-2-ethoxy-l, 2-^ilhydrochinoline.

De beschermingsgroepen die gebruikt warden om 5 amino of carboxpgroepen te beschermen in een verbindingen met de formule Rj-OOOH zijn de groepen die gewoonlijk gebruikt worden tijdens het acyleren vein een 6-aminopenicillaanzuur derivaat* Beschermingsgroepen die in het bijzonder bruikbaar zijn voor aminogroepen zijn de benzyloxycarbonylgroep, de 4-nitrobenzyloxycarbonylgroep 10 en de enaminen, die gevormd worden door condensatie met een β-dicar-bonylverbinding, zoals een alkylacetoacetaat. Na de acyleringstrap wordt de amino beschermingsgroep op gebruikelijke wijze verwijderd. Wanneer het zuur met de formule ï^-COOH geactiveerd moet warden als een zuurhalogenide, bijvoorbeeld zuurchloride, berust een bijzonder 15 geschikte wijze voor het beschermen van een aminogroep op zoutvorming, bijvoorbeeld vorming van een hydrochloridezout.

De verbindingen met formule 6 zijn bekende antibiotica, die bereid worden volgens de gepubliceerde methode.

De verbindingen met formule 7 worden bereid uit 20 de verbindingen met formule 8 door reactie met een verbinding met de formule Y-G^-X, waarin X en Y beiden gemakkelijk verwijderbare groepen zijn, bijvoorbeeld chloor, broom, jood, alkylsulfonyloxy, benzeensulfonyloxy of tolueensulfonyloxy. Dezelfde omstandigheden als hierboven zijn beschreven voor de reactie van een verbinding met 25 formule 7 net een verbinding met formule 6 worden voor deze reactie ook gebruikt, behalve dat het de voorkeur verdient om een overmaat te gebruiken van de verbinding met de formule X-G^-Y (bijvoorbeeld een vier-voudige overmaat).

Op overeenkomstige wijze warden de verbindingen 30 roet formule 9 bereid door reactie van een verbinding met formule 10 met een verbinding met de formule Y-G^-X, waarin R,, Μ, Y en X de bovenstaande betekenis hebben. De gebruikte omstandigheden zijn rte^Al.fdg ais hierboven beschreven voor de reactie van een verbinding met formule 8 met een verbinding met formule X-CI^-Y-.

35 De verbinding met formule 3 kan warden bereid 800 2 7 93 ♦ ·» 9 volgens een drietrapsmethode die bestaat uit: (a) omzetting van een 6-aniinopenicillaanzuur in een 6-(beschermd amino) penicillaanzuur; (b) reactie van een zout van het 6-(beschermd amino)penicillaanzuur met een verbinding met formule 7? en (c) verwijdering van de amino 5 beschermingsgroep. Ben groot aantal verschillende amino beschermings-groepen kan voor dit doel worden gebruikt, en karakteristieke voorbeelden zijn benzvloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl en 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl. De trappen (a) en (c) worden op gebruikelijke wijze uitgevoerd en trap (b) wordt op precies dezelfde wijze 10 uitgevoerd als hierboven beschreven met de reactie van een verbinding met de formule 7 met de verbinding met formule 6.

In plaats daarvan kan de verbinding met formule 3 worden bereid volgens een viertrapsmethode die bestaat uit: (i) omzetting van 6-aminopenicillaanzuur in een 6-(beschermd amino) penicil-15 laanzuur; (ii) reactie van een zout van het 6-(beschermd amino) penicillaanzuur met een verbinding met de formule X-d^-Y, waarin X en Y de bovenstaande betekenis hebben; (iii) reactie van het produkt uit trap (ii) met een verbinding met formule 8; en (iv) verwijdering van de amino beschermingsgroep. Een groot aantal verschillende amino 20 beschermingsgroepen kan voor dit doel worden gébruikt en karakteristieke voorbeelden zijn benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl en 2,2,2-trichloorethoxycarbony1. De trappen (i) en (iv) worden op gebruikelijke wijze uitgevoerd; trap (ii) wordt op precies dezelfde wijze uitgevoerd als hierboven beschreven voor de reactie van een 25 verbinding met formule 8 met een verbinding met de formule X-CI^-Y; en trap (iii) wordt op precies dezelfde wijze uitgevoerd als hierboven beschreven voor de reactie van een verbinding met formule 6 met een verbinding met formule 7.

Penicillaanzuur 1,1-dioxyde en de zouten daarvan 30 worden bereid volgens gepubliceerde methoden (zie D.O.S. 2.824.535).

De verbindingen met formule 1 die een basisdie groep bevatten, bijvoorbeeld een aminogroep, in de groep vormen zuuradditiezouten en deze zuuradditiezouten worden geacht ook binnen het kader van de uitvinding te liggen. Deze zuuradditiezouten worden 35 bereid volgens standaard methoden voor penicillineverbindingen, 800 27 93 10 bijvoorbeeld door een oplossing van de verbinding met formule 1 in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld water, aceton, methanol, ethanol of butanol) te combineren met een oplossing die een stoechio-metrisch equivalent bevatte van het geschikte zuur. Wanneer het zout 5 neerslaat, wordt het door filtreren teruggewonnen. In plaats daarvan kan het door verdanpen van het oplosmiddel worden teruggewonnen of in het geval van waterige oplossingen door lyofiliseren. Van bijzonder nut zijn de sulfaat, hydrochloride, hydrobrornide, nitraat, fosfaat, citraat, tartraat, pamoaat, perchloraat, sulfosalicylaat en 10 4-tolueensulf onaatzouten.

De verbinding met formule 1 die een zure groepen bevatten, bijvoorbeeld een carboaylgroep, in de groep R^, vormen basische zouten en deze basische zouten worden ook geacht binnen het kader van de uitvinding te liggen. De basische zouten worden bereid 15 volgens standaard methoden voor penicillineverbindingen, bijvoorbeeld door de zure en basische bestanddelen in een stoechiometrische verhouding met elkaar in aanraking te brengen in een waterig, niet-water of gedeeltelijk waterig medium al naar gelang geschikt is. Ze worden daarna teruggewonnen door filtreren, door neerslaan met een 20 niet-oplosmiddel, gevolgd door filtreren, door verdanpen van het oplosmiddelen of in het geval van waterige oplossingen door lyofiliseren, al naar gelang geschikt is. Basische middelen die geschikt gébruikt worden voor de zoutvorming kunnen zowel van het organische als het anorganische type zijn en hiertoe behoren amtoniak, orga-25 nische aminen, alkaliitetaalhydroxyden, carbonaten, bicarbonaten, hydriden en alcoholaten, alsmede aardalkalimetaalhydroxyden, carbonaten, hydriden en alkanolaten. Voorbeelden van dergelijke basen zijn primaire aminen, zoals n-propylamine, n-butylandne, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, p-toluïdine en octylamine; secundaire 30 aminen, zoals diethylamine, N-methylaniline, morfoline, pyrrolidine en piperidine? tertiaire aminen, zoals triethylamine, N,N-dimethyl-aniline, N-ethylpiperidine, N-^nethylmorfoline en 1,5-diazabicydo-/—4.3.0_7non-5-een; hydroxy den, zoals natriunhydroxyde, kaliumhy-droxyde, amnmiunhydroxyde en bariumhydroxyde; alkanolaten, zoals 35 natriumethanolaat en kaliumethanolaat; hydriden, zoals calciuirihydride 800 2 7 93 t * 11 en natriumhydride; car bona ten, zoals kaliumcarbonaat en natriumcar-bonaat; en bicarbonaten, zoals natriumbicarbonaat en kaliumbicarbo-naat, wanneer therapeutisch gebruik wordt beoogd voor 5 een zout van een antibacteriële verbinding volgens de uitvinding is het noodzakelijk om een farmaceutisch aanvaardbaar zout te gebruiken; andere zouten dan deze kunnen echter voor verschillende doeleinden worden gebruikt. Tot dergelijke doeleinden behoren het Isoleren en zuiveren van bepaalde verbindingen en het onderling 10 omzetten van farmaceutisch aanvaardbare zouten en hun niet-zout tegenpolen.

De verbindingen met formule 1 bezitten in vivo bacteriële werking in zoogdieren en deze werking kan met standaard technieken voor penicillineverbindingen worden aangetoond. De ver-15 binding met formule 1 wordt bijvoorbeeld aan muizen toegediend waarin acute infecties zijn veroorzaakt door intraperitonale inoculatie met een gestandaardiseerde kweek van een pathogene bacterie. De ernst van de infectie is gestandaardiseerd, zodat de muizen 1-10 keer de IC-^qq ontvangen (ir>10Q: minimum inoculatie die vereist is 20 cm voortdurend 100 % van de vergelijkingsmuizen te doden). Aan het einde van de proef wordt de werking van de verbinding beoordeeld door het aantal overlevenden te tellen die met de bacterie zijn geïnoculeerd en ook de verbinding met formule 1 hébben toegediend gekregen. De verbindingen met formule 1 kunnen zowel langs orale 25 (ρ·ο.) als subcutane (s.c.) weg worden toegediend.

De in vivo werking van de antibacteriële verbindingen volgens de uitvinding maakt ze geschikt voor het beheersen van bacteriële infecties bij zoogdieren, met inbegrip van de mens, door zowel orale als paren terale wijze van toediening. De verbin-30 dingen zijn bruikbaar voor het beheersen van infecties die veroorzaakt worden door gevoelige bacteriën bij mensen. In het algemeen is het de substituent die bepaalt of een bepaalde bacterie gevoelig is voor een bepaalde verbinding met formule 1. Ben verbinding met formule 1 wordt afgebroken tot de overeenkomstige verbin-35 ding met formule 6 (of het vrije zuur daarvan) en penicillaanzuur 009 2 7 93 12 1,1-dioxyde na toediening aan een zoogdier langs zcwel orale als parenterale weg. Penicillaanzuur 1,1-dioxyde werkt dan als een 3-lactamase inhibitor, en het verhoogt de antibacteriële werkzaamheid van de verbinding met formile 6 (of het vrije zuur daarvan).

5 Wanneer bijvoorbeeld een 2-fenylacetyl of 2-feroxyacetylgroep is, worden de verbindingen gebruikt voor het beheersen van infecties die veroorzaakt worden door gevoelige stammen van Staphylococcus aureus; wanneer een D-2-amino-2~fenylacetyl, D-2-amino-2-(4-hy- droxyf enyl)acetyl, 2-carboxy-2-f enylacetyl, 2-carboxy-2-(thiert-2-yl)-10 acetyl, 2-carboxy-2- (thien-3-yl) acetyl, 2- (4-ethyl-2,3-dioxcpipera-zinocarbonylamino)-2-fenylacetylgroep of een groep met formule 2 is, kunnen de verbindingen worden gebruikt voor het beheersen van infecties die veroorzaakt worden door gevoelige stammen van Escherichia poll, 15 Bij het bepalen of een bepaalde stam van Staphylo coccus aureus of Escherichia coli gevoelig is voor een bepaalde verbinding met formule 1, kan de eerder beschreven in vivo proef worden gebruikt. In plaats daarvan kan de minimum inhiberende concentratie (MIC) van een 1:1 mengsel van de verbinding met formule 6 20 (of zijn overeenkomstige vrije zuur) en de verbinding met formule 8 (of zijn overeenkomstige vrije zuur) worden gemeten. De Mic’s kunnen worden gemeten volgens de methode als aanbevolen door de International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson en Sherris, Acta Pathologic» et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, 25 Section B: 64-68 Γ1971_7), waarin een hersen-hart infuus (BHI) agar wordt gebruikt en het inocula herhalend apparaat. Buizen voor groei gedurende de nacht worden 100-voudig verdund ten gebruike als standaard inoculum (20.000-10.000 cellen in ongeveer 0,002 ml worden op het agar-oppervlak gébracht; 20 ml BHI agar/schaal). Twaalf twee-30 voudige verdunningen voor de proefverhinding worden gebruikt met oorspronkelijke concentratie van het te onderzoeken geneesmiddel van 200 yg/ml. Afzonderlijke kolonies worden buiten beschouwing gelaten bij het aflezen van platen na 18 uur bij 37° C. De gevoeligheid (MIC) van het proeforganisme wordt genomen als de laagste concentra-35 tie van de verbinding die in staat is om volledige inhibering van de 80027 93 9 * 13 groei te veroorzaken, waargenomen met het blote oog.

Bij gebruik van een antibacteriële verbinding volgens de uitvinding of een zout daarvan in een zoogdier, in het bijzonder de mens, kan de verbinding alleen worden toegediend of 5 hij kan worden vermengd met andere antibiotische stoffen en/of farmaceutische aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen. Deze drager of dit verdunningsmiddel wordt gekozen op basis van de beoogde wijze van toediening. Wanneer de orale wijze van toediening bijvoorbeeld wordt beoogd, kan een antibacteriële verbinding volgens de uitvin-10 ding worden gebruikt in de vorm van tabletten, capsules, zuigta- bletten, trosjes, poeders, stropen, elixirs, waterige oplossingen en suspensies en dergelijke overeenkomstig standaard farmaceutische praktijk. De onderlinge verhouding van actief bestanddeel tot drager hangt natuurlijk af van de chemische aard, de oplosbaarheid en de 15 stabiliteit van het actieve bestanddeel alsmede de beoogde dosering.

In het geval van tabletten voor oraal gébruik zijn dragers die gewoonlijk gebruikt worden lactose, natriumcitraat en zouten van fos-forzuur. Verschillende splijtmiddelen, zoals zetmeel en smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk, worden gewoon-20 lijk in tabletten gebruikt. Voor orale toediening in capsulevorm zijn bruikbare verdunningsmiddelen lactose en polyethyleenglycolen met hoog mol.gew., bijvoorbeeld polyethyleenglycolen met een mol.gew. van 2.000-4.000. Wanneer waterige suspensies nodig zijn voor oraal gebruik wordt het actieve bestanddeel gecombineerd met emulgatoren 25 en suspendeermiddelen. Desgewenst kunnen bepaalde zoet- en/of smaakstoffen worden toegevoegd. Voor parenterale toediening, waartoe behoren intramusculair, intraperitonaal, subcutaan en intraveneus gebruik, worden gewoonlijk steriele oplossingen van het actieve bestanddeel bereid en de pH van de oplossingen wordt geschikt afgesteld 30 en gebufferd. Voor intraveneus gebruik dient de totale concentratie van opgeloste stoffen te worden geregeld om het preparaat isotonisch te maken.

Zoals eerder opgemarkt kunnen de antibacteriële verbindingen volgens de uitvinding gebruikt worden bij de mens en 35 de dagelijkse doseringen die gebruikt moeten worden zullen niet 800 27 93 14 aanmerkelijk afwijken van andere in de kliniek gebruikte penicilline antibiotica. De voorschrijvende arts zal uiteindelijk de juiste dosering voor een bepaald mens bepalen en het valt te verwachten dat deze varieert afhankelijk van leeftijd, gewicht en respons van 5 de afzonderlijke patiënt alsmede de aard en de ernst van de syirpto-men van de patiënt. De verbindingen volgens de uitvinding vrorden gewoonlijk oraal gebruikt in doseringen in het traject van 20-100 Teg/kg lichaamsgewicht per dag en parenteraal in doseringen van 10-100 mg/kg lichaamsgewicht per dag, gewoonlijk in onderverdeelde 10 doses. In sonmige gevallen kan het noodzakelijk zijn om doses buiten deze trajecten te gebruiken.

De onderstaande voorbeelden en bereidingswijzen dienen ter nadere toelichting van de uitvinding. Infrarood (IR) spectra werden gemeten aan kaliuntoormide schijven (KBr schijven) en 15 diagnostische absorptiebanden worden vermeld in golf getallen (cm 1). Kernmagnetische resonantie spectra (KMR) werden gemeten bij 60 MHz voor oplossingen in gedeutereerde chloroform (CDC13) of gedeutereerd dimethylsulfoxyde (DMSO-dg), en de piekplaatsen worden vermeld in ppn beneden tetramethylsilaan. De volgende afkortingen voor piek-20 vormen worden gebruikt: s = singulet; d = doublet; t = triplet; q = quartet en m = multiplet.

Voorbeeld I

6' - (2-Fenylaceetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

25

Aan een geroerde oplossing van 1,3 g van het kaliumzout van 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzuur in 20 ml dimethylsulfoxyde werden 845 mg chloormethyl penicillanaat 1,1-dioxyde toegevoegd, gevolgd door enkele mg natriumjodide. Het roeren werd 30 een nacht lang bij ongeveer 25° C voortgezet en daarna werd het reactiemengsel uitgegoten in 140 ml ijswater. De pH werd verhoogd tot 8,5 en daarna werd het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat.

De gecombineerde ethylacetaatextracten werden gewassen met water, gedroogd (Na2SO^) ai in vacuum ingedampt. Dit leverde 600 mg ruw 35 materiaal.

800 2 7 93 ψ - 15

Het ruwe materiaal werd gechranatografeerd op siliciumdioxydegel, geëlueerd met een 1:1 mengsel van ethylaoetaat en hexaan en dit leverde 200 rog van de in de aanhef genoemde verbinding (12 % opbrengst). Het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde een 5 absorptie bij 1783 cm”1. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorp-ties bij 7,4 (s); 6,3 (d); 5,9 (s); 5,8-5,3 (m); 4,65 (t)? 4,45 (s); 3,65 (s); 3,45 (d)? 1,62 (s) en 1,48-1,4 (m) ppm.

Voorbeeld II

6'-(2-Fenoxyaceetamido)penicillanoylo^miethyl penicillanaat 1,Ι-ΙΟ dioxyde.

Een mengsel van 1,4 g kaliumzout van 6- (2-fenoxy-aceetamido) penicillaanzuur, 845 mg diloormethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 20 ml dimethylsulfoxyde en enkele mg natriumjodide werd bij 15 ongeveer 25° C een nacht lang geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in 140 ml ijswater en de pH werd ingesteld op 8,5. Het verkregen waterige systeem werd geëxtraheerd met ethylaoetaat en de extracten werden gecombineerd, gewassen met water, gedroogd (^SO^) ai in vacuum ingedanpt. Dit leverde 660 mg ruw materiaal.

20 Het ruwe materiaal werd gechromatografeerd op siliciumdioxydegel en dit leverde 230 mg van de in de aanhef genoemde verbinding (13 % opbrengst). Het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde een absorptie bij 1786 cm-1. Het KMR spectrum (CDClg) vertoonde absorpties bij 7,4 (s); 5,85 (s); 5,45 (s)? 5,05 (s)? 4,6 25 (t); 4,43 (s); 4,4 (s); 3,45 (d); 1,62 (s) ,· 1,48 (s); 1,44 (s) en 1,4 (s) ppm.

Voorbeeld III

61 - (2-Amino-2-fenylaceetamido) penicillanoyloj^methyl penicillanaat 1.1- dioxyde.

30

Aan een oplossing van 1,6 g 6' - (2-benzyloxycar-bcnylamino-2-fenylaceetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1.1- dioxyde in 100 ml tetrahydrofuran en 80 ml water werden 0,12 ml ijsazijn, gevolgd door 1,6 g 10 % palladium op kool, toegevoegd. Het 35 mengsel werd 1½ uur bij een druk van 446 kPa onder een waterstofdéken 800 2 7 93 16 geschud. Op dat tijdstip werd de katalysator door filtreren verwijderd en 1,6 g verse katalysator werd toegevoegd. Het mengsel werd nog 1 uur bij 446 kPa onder een waterstof deken geschud. De katalysator werd door filtreren verwijderd en de massa van het tetrahydro-5 furan werd door verdanpen in vacuum verwijderd. De pH van de resterende waterige fase werd verlaagd tot 2,0 met behulp van 6n zoutzuur en de aangezuurde oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat, De extracten werden gedroogd (ï^SO^) en in vacuum ingedanpt waardoor 500 mg onzuiver uitgangsmateriaal werden verkregen. De pH van 10 deze aangezuurde oplossing werd verhoogd tot 8,5 en daarna werd hij verder geëxtraheerd met ethylacetaat. De laatstgenoemde extracten werden geconfcineerd, gedroogd (NhjSO^) en in vacuum ingedanpt waardoor 500 mg van de in de aanhef genoemde verbinding (38 % opbrengst) werden verkregen.

15 Voorbeeld IV

6'- (2-Benzyloxycarbonylamino-2-fenylaceetanido)penicillanoyloxyme-thyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

Aan een geroerde oplossing van 1,9 g van het ka-20 liumzout van 6- (2-benzyloxycarbonylamino-2-fenylaceetamido)pQiicil-laanzuur in 30 ml dimethylsulfoxyde werden 930 mg chloormethylpeni-cillanaat 1,1-diojqde toegevoegd, gevolgd door enkele mg natriumjo-dide. Het roeren werd een nacht lang bij kamertemperatuur voortgezet en daarna werd het reactiemengsel uitgegoten in 60 ml water. De 25 pH werd verhoogd tot 8,5 en het produkt werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten werden gewassen met water en met verzadigde natriunchloride-oplossing en daarna werden ze gedroogd (Na2S04). Verdanpen van het ethylacetaat in vacuum leverde 800 mg van het ruwe produkt.

30 Het ruwe produkt werd gezuiverd door chrcmatogra- feren op siliciumdioxydegel met gebruikmaking van 1:1 ethylacetaat-hexaan als elutiemiddel, waardoor 440 mg van de in de aanhef genoemde verbinding (18 % opbrengst) werden verkregen. Het KMR spectrum van het produkt (CDCl^) vertoonde absorpties bij 7,4 (m, 10H); 7,1 35 (d, 1H, J=8Hz); 6,2 (d, 1H, J=8Hz:); 5,9 (s, 2H); 5,7-5,2 (m, 3H); 80 0 2 7 93 17 5,1 (s, 2H); 4,6 (t, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,4 (d, 2H) en 1,7-1,2 (m, 12H) ppm.

Voorbeeld V

6' - (2-Amino-2-fenylaceetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanaat 5 1,1-diaxyde.

6 '-(2-/""4-Nitrobenzyloxycarbonylamino__7-2-fenyl-aceetamido} penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde werd gehydrogeneerd in aanwezigheid van 10 % palladium op kool, overeen-10 tons tig de methode van voorbeeld III. Na het hydrogeneren werd de katalysator verwijderd door filtreren en de pH werd verhoogd tot 8,5. Het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat en daarna werden de extracten gecombineerd, gedroogd met behulp van natriumsulfaat en in vacuum ingedampt. Het residu werd opgelost in 15 3 ml ethylacetaat en de verkregen oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan 40 ml hexaan. De vaste stof die neersloeg werd teruggewonnen door filtreren waardoor 500 mg ruw produkt werden verkregen. Het ruwe produkt werd gezuiverd door diromatograf eren op silicium-dioxydegel met ethylacetaat als elutiemiddel, waardoor een 40 % 20 opbrengst van de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen.

Het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde een absorptie bij 1802 cm *. Het KMR spectrum (CDClg) vertoonde absorpties bij 8,1 (d, 1H, J=6Hz);

7,4 (2, 4H)f 5,9 (q, 2H); 5,7-5,5 (m, 2H) ? 4,75-4,6 (m, 2H) ? 4,55 (s, 1H) ? 4,45 (s, 1H) ? 3,55 (d, 2H) ,· 1,6 (d, 6H) en 1,5 (d, 6H) ppm. 25 Voorbeeld VI

6' - (2-/-4-Nitrobenzyloxycarbonylamino_7“2-fenylaceetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

De in de aanhef genoemde verbinding werd bereid 30 uit het kaliumzout van 6-(2-/~4-nitrobenzyloxycarbonylamino_7-2-fenylaceetamido) penicillaanzuur en chloormethylpenicillanaat 1,1-dioxyde met gebruikmaking van de methode van voorbeeld IV, behoudens dat het reactiemengsel 3 uur op 45° C werd verwarmd waarna het een nacht lang bij kamertemperatuur werd geroerd. Na chromatograferen 35 op siliciumdioxydegel werd een opbrengst van 24 % aan produkt onn ? 7 93 18 verkregen. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 8,2 (d, 2H, J=8Hz); 7,7-7,4 (m, 7H); 6,9 (d, 2H, J*8Hz) ,· 5,9 (s, 2H); 5,8- 5,3 (m, 3H); 5,2 (s, 2H)? 4,7 (t, 1H); 4,5 (s, 2H); 3,5 (d, 2H); en 1,7-1,4 (m, 12H) ppm.

5 Voorbeeld VII

61 - (2-Amino-2-/“4-hydroxyfenylJ7aceetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

Aan een oplossing van 700 mg 6' - (2-/~4-nitroben-10 zyloxycarbcnylamino_7-2-/’’4-hydroxyfenylJfeceetamido) penidLllanqyl- oxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde in 25 ml water en 35 ml tetra-hvdrofuran werden 700 mg 10 % palladium op kool toegevoegd. Dit mengsel werd 70 min. bij 446 kPa onder een waterstofdeken geschud.

De katalysator werd door filtreren verwijderd en daarna werd de 15 massa van de tetrahydrofuran door verdanpen in vacuum verwijderd.

De resterende waterige fase werd basisch ingesteld op pH 8,5 en daarna werd deze geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten werden gewassen met water en met verzadigde natriumchloride-oplossing en daarna werden ze gedroogd (Na2S04) en in vacuum ingedairpt. Het 20 residu werd opgelost in 3 ml ethylacetaat en deze oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan een overmaat hexaan. De vaste stof die neersloeg werd door filtreren teruggewonnen en gedroogd, waardoor 300 mg van de in de aanhef genoemde verbinding (56 % opbrengst) werden verkregen.

25 Hst bovengenoemde prodükt werd gecombineerd met aanvullend materiaal van overeenkomstige zuiverheid en gechrcmato-grafeerd op siliciundioxydegel met behulp van ethylacetaat als elu-tiemiddel. De geschikte kolcmfracties werden gecombineerd en in vacuum ingedairpt en het residu werd opgelost in een klein volume 30 ethylacetaat. Laatstgenoemde oplossing werd daarna druppelsgewijze toegevoegd een een overmaat hexaan en de vaste stof die neersloeg werd door filtreren teruggewonnen. Het IR spectrum (KBr schijf) van het aldus verkregen materiaal vertoonde een absorptie bij 1786 cm”1. Het KMR spectrum (CDCl3/DMSOdg) vertoonde absorpties bij 7,4-6,6 35 (m, 4H); 5,9 (s, 1H); 5,8-5,4 (m, 2H); 4,8-4,3 (m, 4H) ? 3,5 (d, 2H) 800 2 7 93 19 en 1,5 (m, 12H) ppm.

Voorbeeld VIII

61 - (2-/-i-Nitroben2yloxycarbonylarnino_7-2-/~4-hydroxyfenyl__7aceet-amido) penicil lanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

5 :

Een oplossing van 7,0 g kaliumzout van 6-(2-/ 4-nitrobenzyloxycarbonylamino7“2-/~4-hydroxyfenylJ?aceetamido) -peni-cillaanzuur en 3,0 g chloormethyl penicillanaat 1,1-dioxyde in 40 ml dimethylsulfoxyde werd 4½ uur op 45° C verwarmd. De oplossing werd 10 daarna uitgegoten in 120 ml water en de pH werd ingesteld (¾) 8,5.

Het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde extracten werden gewassen met water en met verzadigde natriumchloride-oplossing en daarna gedroogd (Na^SO^) · De gedroogde oplossing werd in vacuum ingedanpt waardoor 2,0 g ruw produkt werden 15 verkregen.

Het ruwe produkt weid gezuiverd door chronatogra-feren op siliciumdioxydegel met behulp van 1,5:1 ethylacetaat-hexaan als elutiemiddel. Dit leverde 720 mg (9 % opbrengst) materiaal, dat slechts één enkele vlek vertoonde in dunne laag chranatografie.

20 Voorbeeld IX

De methode van voorbeeld I werd herhaald, behoudens dat het kaliumzout van 6- (2-fenylacsetamidopenicillaanzuur werd vervangen door respectievelijk: kalium 6- (2-Γ4-ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylamino_7-2-25 f enylaceetamido)penicillanaat, kalium 6-(2-/-2-oxoimidazolMinocarbonylamino_7"2-fenyl-aceetamido)penicillanaat, kalium 6- (2-/“3-acetyl-2-oxDinddazolidinocarbonylaminoJ7-2-fenylaceetamido)penicillanaat, 30 kalium 6-(2-/-3-butyryl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino_7- 2-fenylaceetamido) penicillanaat, kalium 6- (2-/-3-methylsulfonyl-2^xoimidazolidinocarbonyl-amino_7-2-f enylaceetamido)penicillanaat en kalium 6- (2-/-3-isopropylsulfonyl-2-oxDimidazolidinocarbo-35 nylamino_/-2-f enylaceetamido)penicillanaat. Dat levert respectievelijk 80027 93 20 6' - (2-/-4-ethyl-2,3-dioxcpiperazinocarbonylamir»J7-2-fenyl-aceetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxide, 61 - (2-/-2-oxoiMdazolidinc>carbonylaniÜTO_7-2-feny laceetamido) -penicillanpyloj^methyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 5 61 - (2-/-3-acetyl-2-oxDimidazolidinocarbonylairdjr>_7-2-fenyl- aceetamido)penicillanoylo^methyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 6'-(2-/-3-tutyryl-2-oxoinddazolidinocarbonylandno_7-2-fenyl-aceetamido)penicillancyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 6' - (2-/-3-nethylsulfonyl-2-oxDiinidazolidinocarborylaininD_7-10 2-f enylaceetamido)peniciHanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde en 6' - (2-/-3-iscpropylsulfcmyl-2-oxD:iMdazolidinDcarbonylamino_7-

2-fenylaceetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde. Voorbeeld X

De methode van voorbeeld II wordt herhaald, be-15 houdens dat het chloormethyl penicillanaat 1,1-dioxyde dat daarin gebruikt wordt, vervangen wordt door een equimolaire hoeveelheid van respectievelijk: brocnmethyl penicillanaat 1,1-diojyde, joodmethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 20 methylsulfonyloxymethyl penicillanaat, l,l-dio3yde, isobutylsulfonyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, benzeensulfonyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde en 4-tolueensulfonyloxyraethyl penicillanaat 1,1-dioayde.

In elk van de gevallen levert dit 6' - (2-fenoxyaceetaraLdo)penicilla-25 noyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

Voorbeeld XI

61 - (2-Benzyloxycarbonylarnino-2-fenylaceetamido)penicillanoyloxyme-thyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

30 Een mengsel van 570 mg chloormethyl 6- (2-benzyl- oxycarbonylamino-2-f enylaceetamido)penicillanaat, 324 mg natrium-penicillanaat 1,1-dioxyde, enige mg natriumjodide en 20 ml dimethyl-sulfoxyde werd een nacht lang bij kamertenperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aan 80 ml water toegevoegd en de pH werd ver-35 hoogd tot 8,5. Het produkt werd geëxtraheerd met ethylacetaat. Het 800 2 7 93 21 extract werd gewassen met water en met verzadigde natriumchloride-oplossing en daarna werd het gedroogd (N^SOj). Indanpen in vacuum leverde dan 360 mg van het in de aanhef genoemde produkt.

Voorbeeld XII

5 6' - (2-/—4-Nitrobenzyloxycarbcnylamino_7“2-fenylaceetaiTiido) penicilla- noyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

Een mengsel van 250 mg chloormethyl 6- (2-/~4-nitrobenzyloxycarbonylainir»7“2-fenylaceetamido) penicillanaat, 245 mg 10 natriumpenicillanaat 1,1-dioxyde, enkele mg natriumjodide en 10 ml dimethylsulfoxyde werd bij kamertemperatuur een nacht lang geroerd. Op dat moment worden nog 83 mg natriumpenicillanaat 1,1-dioxyde toegevoegd. Het roeren werd vervolgens 4 uur voortgezet en daarna werd het reactiemengsel uitgegoten in water. Het waterig systeem 15 werd basisch ingesteld pp pH 8,5 en werd daarna geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd, gewassen met water en met verzadigde natriumchloride-oplossing, en daarna werden ze gedroogd (^SO^). Indampen in vacuum leverde 430 mg van de in de aanhef genoemde verbinding, verontreinigd met wat chloormethyl 6-20 (2 3-nitrobenzyloxycarbonylaminq_7-2-fenylaceetamido)penicillanaat.

Voorbeeld XIII

6' - (2-/~4-Nitrobenzyloxycarbonylamino__7-2-/~4-hydroxyfenyl_7aceet-amido)penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

25 Een oplossing van 2,07 g chloormethyl 6-(2-/~4- nitrobenzyloxycarbonylamino_7-2-/~'4-hydroxyfenyl_7aceetamido)-penicillanaat, 1,1 g natriumpenicillanaat 1,1-dioxyde en enkele mg natriumjodide in 30 ml dimethylsulfoxyde werd 5 uur op 45° C gehouden. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan 100 ml water en de pH 30 werd verhoogd tot 8,5. Het produkt werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd, gewassen met water en met verzadigde natriumchloride-oplossing en daarna gedroogd (Na2S04). Indampen in vacuum leverde dan 1,6 g ruw produkt.

Het ruwe produkt werd gechrcmatografeerd op sili-35 ciumdioxydegel met behulp van 1,5:1 ethylacetaat-hexaan als elutie- 800 27 93 22 middel, waardoor 550 mg (18 % opbrengst) van de in de aanhef genoemde verbinding werden verkregen. Het KMR spectrum (CDCl^A^SOdg) vertoonde absorpties bij 8,4 (d, 1H, J=8Hz)? 8,1 (d, 2H, J=8Hz); 7,7-6,6 (m, 7H); 5,9 (s, 2H); 5,7-5,2 (m, 3H); 5,2 (s, 2H); 4,7 (t, 5 1H); 4,4 (d, 2H) en 1,5 (d, 12H) ppn.

Voorbeeld XIV

Chloormethyl 6- (2-fenylaceetamido) penlci 1 lanaat en chloormethyl 6- (2-fenoxyaceetamido) penlcillanaat worden tot reactie gebracht met natriunpenicillanaat 1,1-dioxyde overeenkomstig 10 de methode van voorbeeld XI. Dit levert respectievelijk 6'-(2-fenyl-aceetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanact 1,1- dioxyde en 6'-{2-fenoxyaceetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde,

Voorbeeld XV

15 6,-(2-Fenylaceetamido)penicillanoylo^methyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

Aan een geroerde oplossing van 4,62 g 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde in 25 ml chloroform 20 worden 1,50 ml triethylandne toegevoegd. Het mengsel wordt tot 0° C gekoeld en een oplossing van 1,55 g 2-fenylacetylchloride in 10 ml chloroform wordt druppelsgewijze bij 0° C toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt 5 min. bij 0° C geroerd en daarna nog 30 min. bij 25° C. Het oplosmiddel wordt door indanpen in vacuum verwijderd en 25 het residu wordt verdeeld tussen ethylacetaat en water bij pH 8. De ethylacetaatlaag wordt verwijderd, gewassen met water, gedroogd (Na2S04) en in vacuum ingedampt, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding wordt verkregen.

Voorbeeld XVI

30 6' - (2-Fenoxyaceetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-di oxyde.

De in de aanhef genoemde verbinding wordt bereid door acyleren van 6' -aminopenicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-35 dioxyde met 2-fenoxyacetylchloride volgens de methode van voorbeeld 8002793 23 XV.

Voorbeeld XVII

6' - (2-Andno-2-fenylaceetanddo) penicillanoylo^Tnethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

5 ——

Aan een geroerde oplossing van 155,2 g kalium-zout van N- (l-methyl-2-ethoxycarbonylvinyl) -D-2-aruno-2~fenylazijn-zunr hemihydraat (Chem. Ber. 98, 789 / 1965_7) in 2000 ml ethylace-taat worden 2,5 ml N-metiiylmorfoline en 70 ml isobutylchloorformiaat 10 bij -15° C toegevoegd. Het roeren wordt 15 min. bij -15° C voortgezet en daarna wordt een oplossing van 231 g 6'-aminopenicillanpyl-oxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde in 1000 ml ethylacetaat druppelsgewijze bij -15° C toegevoegd over een tijdsbestek van 15 min. Hst roeren wordt 1 uur bij 15° C voortgezet en daarna laat men liet 15 reactiemengsel opwarmen tot kamertenperatuur. Cp dit punt wordt het reactiemengsel gewassen met water, waterig natriunbicarbonaat (0,5 molair) en opnieuw met water. De ethylacetaatcplossing wordt vervolgens gedroogd en in vacuum ingedanpt. Het residu wordt opgelost in 2000 ml ijl tetrahydrofuran-water en de pH wordt ingesteld cp 20 2,5. De oplossing wordt 1 uur geroerd bij een pH van 2,5 en daarna

wordt de massa van het tetrahydrofuran verwijderd door indanpen in vacuum. De pH van de waterige fase wordt ingesteld op 8,5 en daarna wordt de waterige fase geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten worden gewassen met water, gedroogd (Na2S04) en in vacuum ingedampt, 25 waardoor de in de aanhef genoemde verbinding wordt verkregen. Voorbeeld XVIII

61 - (2-Amino-2-/~~4-hydroxyfenyl) aceetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

30 De in de aanhef genoemde verbinding wordt bereid uit 61-aminopenicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde en het natriumzout van N- (l-methyl-2-methoxycarbonylvinyl)-D-2-arnino-2-(4-hydroxyfenyl)azijnzuur (J.Chem. Soc. ΓEondon_/, deel C, 1920 Γ1971_7), met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XVII.

8002793 35 2 4

Voorbeeld XIX

6' - (2-Carbox7-2-fenylaceetamido) penici llanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

5 Aan een geroerde oplossing van 2,31 g ö'-amino- penicillanovloxyinethyl penicillanaat 1,1-dioxyde in 15 ml ethylace-taat worden 0,605 g N,N-dimethylaniline bij 0° C toegevoegd. De temperatuur wordt op 0° C gehouden en 30 ml van een 0,2 molaire oplossing van fenylmalonylchloridetrimethylsilylester warden druppels-10 gewijze in 5 min. toegevoegd. Het reactiemengsel wordt met water gewassen en daarna wordt een gelijk volume vers water toegevoegd.

De pH van de waterige fase wordt ingesteld op 7,0 met verzadigd natriumbicarbonaat en de lagen worden gescheiden. De organische laag wordt weggeworpen en vers ethylacetaat wordt aan de waterige laag 15 toegevoegd. De pH van de waterige fase wordt verlaagd tot 3,5 en de lagen worden opnieuw gescheiden. De ethylacetaatlaag wordt gedroogd (Na2SC>4) en in vacuum ingedanpt, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding wordt verkregen,

De 0,2 molaire oplossing van fenylmalonylchloride-20 trimethylsilylester wordt bereid volgens bereidingswijze A uit Amerikaans octrooischrift 3.862.933,

Voorbeeld XX

61 - (2-Carboxy-2-/“thien-3-yl_7aceetamido) penicillanoylojcymethyl penicillanaat 1,1-dioiQ^de.

25

De in de aanhef genoemde verbinding wordt bereid door acyleren van 6' -aminopenicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde met /ldiien-3^1_7malonylchloridetrimethylsilylester over-eenkanstig de methode van voorbeeld XIX. ΓIhien-3-yl_7malonyl-30 chloridetrimethylsilylester wordt bereid volgens de methode van Amerikaans octrooischrift 3.862.933.

Voorbeeld XXI

6' - (2-Carboxy-2-/—Üiien-2-yl J/aceetamido) penicillanoyloxynethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

35 800 2 7 93 25

De pH van een geroerde suspensie van 372 rog 2-ΓÜtfen-2-yl_7malonzuur in 10 ml water en 5 ml tetrahydrofuran wordt ingesteld op 6,0 door toevoegen van verzadigde natriunbicarbonaat-oplossing. Aan de verkregen oplossing worden 923 mg 6' -aminopenicil-5 lanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde toegevoegd. Het mengsel wordt tot ongeveer 0° C gekoeld en 402 mg N-ethyl-N'-3- (dimethyl-amino) propylcarixDdiimide hydrochloride worden onder roeren toegevoegd. Het roeren wordt 5 min. bij ongeveer 0° C voortgezet en daarna 2 uur bij 25° C, terwijl de pH voortdurend in het traject 10 van 5,8-6,0 wordt gehouden. Cp dit punt wordt de massa van de tetrahydrofuran verwijderd door indampen in vacuum, ethylacetaat en aanvullend water worden toegevoegd en de pH wordt verhoogd tot 8,0.

De lagen worden gescheiden en de organische laag wordt weggeworpen. Vers ethylacetaat wordt toegevoegd en de pH wordt verlaagd tot 3,0. 15 De lagen worden opnieuw gescheiden en de ethylacetaatlaag wordt gedroogd (Na^SO^) en in vacuum ingedanpt. Dit levert de in de aanhef genoemde verbinding.

Voorbeeld XXII

6 ’ - <2-/~4-Ethyl-2,3-dioxcpiperazinocarbonylamino_7-2-fenylaceetami-20 do)penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

Aan een geroerd mengsel van 3,19 g 2-(4-ethyl- 2,3-dioxopiperazinocarbonylamino)-2-fenylazijnzuur in 50 ml aceton worden 1,2 ml N-methylmorfoline toegevoegd. Het verkregen mengsel 25 wordt tot -20° C af gekoeld en een oplossing van 1,0 g ethylchloor-formiaat in 20 ml aceton wordt in 10 min. druppelsgewijze toegevoegd. Het roeren wordt 60 min. bij -20° c voortgezet en daarna wordt een oplossing van 4,61 g 6'-anünepenicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde in 50 ml aceton druppelsgewijze bij -20° C 30 toegevoegd. Het roeren wordt 60 min. bij -20° C voortgezet daarna 30 min. bij 0° C en vervolgens 30 min. bij 25° C. Op dit punt wordt het oplosmiddel verwijderd door verdanpen in vacuum en het residu wordt verdeeld tussen ethylacetaat en water bij pH 2,5. De lagen worden gescheiden en de waterige laag wordt weggeworpen. Vers 35 water wordt toegevoegd en de pH wordt verhoogd tot 8,5. De lagen 8002793 26 worden geschud en gescheiden en daarna wordt de organische laag weggeworpen. Vers ethylacetaat wordt toegevoegd en de pH wordt opnieuw ingesteld op 2,5. De lagen worden geschud en gescheiden. De ethyl-acetaatlaag wordt gewassen met water en daarna gedroogd. Indaitpen 5 van de ethylacetaatlaag in vacuum levert de in de aanhef genoemde verbinding.

Voorbeeld XXIII

De methode van voorbeeld XXII wordt herhaald, behoudens dat het 2-(4-ethyl-2,3-diQxopiperazinocarbanylamino)-2-10 fenylazijnzuur wordt vervangen door respectievelijk 2- (2 -OKoinddazolidinocarbonylamino) -2-fenylazijnzuur, 2- (3-acetyl-2-oxoimidazolidinocarbonylainino) -2-fenylazi jnzuur, 2- (3-butyryl-2-oxoimidazolidinocarbQnylamino) -2-fenylazijn- 15 zuur, 2- (3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidinocarbcnylamino) -2-fenylazi jnzuur en 2- (3-isopropylsulfonyl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino)-2-fenylazi jnzuur.

20 Dit levert respectievelijk 61 - (2 -/“2-o^imidazolidinocarbonylamino_7-2-fenylaceetamido) -penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 6' - (2-/“3-acetyl-2-oxDimidazolidinocarbonylamino£7-2-fenyl-aceetamido)peniciHanoyloxymethy 1 penicillanaat 1,1-dioxyde, 25 61 - (2-/~3-butyryl-2-oxoinddc«2olidinocarbonylaminq_7”2-f enyl aceetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 61 - (2-/~3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidinocarbonylaminoJ7- 2-fenylaceetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde en 61 - (2-/-3-isoprqpylsulfonyl-2-oxDimidazolidinocarbonylami-30 no_7~2-fenylaceetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1- dioxyde.

Voorbeeld XXIV

6 ’-itoLnopenicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

35 Aan een oplossing van 1,2 g 61 - (4-nitrobenzyloxy- 800 27 93 27 carbonylamino) penicillanoylaxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde in een mengsel van 30 ml water en 50 ml tetrahydrofuran wordt één druppel azijnzuur toegevoegd (pH daalde tot 4,5), gevolgd door 1,2 g 10 % palladium op kool. Het mengsel wordt onder een waterstofdeken 5 1½ uur bij 446 kPa geschud! Het mengsel werd daarna afgefiltreerd en het residu werd gewassen met water en met tetrahydrofuran. De tetrahydrofuran-water, water en tetrahydrofuran oplossingen werden gecombineerd en de pH werd ingesteld qp 8,5. De verkregen oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat en het ethylacetaatextract werd 10 gedroogd (Nc^SO^). De gedroogde oplossing werd invacuum ingedampt, waardoor 600 mg ruw materiaal werden verkregen.

Het ruwe materiaal werd gechrcmatografeerd op siliciumdioxydegel, geelueerd met 3:1 ethylacetaat-hexaan, waardoor 200 mg van de in de aanhef genoemde verbinding (23 % opbrengst) 15 werden verkregen. Het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde een absorptie bij 1783 cm"1. Het KMR spectrum (CDClj) vertoonde absorpties bij 5,9 (2); 5,5 (m); 4,63 (m); 4,5 (s); 3,5 (d); 1,7 (s); 1,6 (s),· 1,5 (s) en 1,45 (s) ppm.

6' -Arihnopenicillaroyloxymethyl penicillanaat 20 1,1-dioxyde vormt zuuradditiezouten. Zouten worden bereid op ge bruikelijke wijze, dat wil zeggen met gebruikmaking van de eerder beschreven methoden voor de vorming van zuuradditiezouten van die verbindingen met formule 1 die een aminogroep bevatten als deel van de groep R .

25 Voorbeeld XXV

Chloormethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

Aan een geroerde oplossing van 24 g penicillaan-zuur 1,1-dioxyde in 125 ml Ν,Ν-dimethylformamide werden 9,5 ml di-30 isopropylethylamine toegevoegd, gevolgd door 45 ml chloorjoodmethaan. Het roeren werd een nacht lang voortgezet en daarna werd het reactie-mengsel toegevoegd aan 300 ml water. De pH werd ingesteld op 8,5 en daarna werd het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gewassen met water, gevolgd door verzadigde natriumchloride-35 oplossing en vervolgens werd het gedroogd boven natriumsulfaat.

8002793 28

Het gedroogde extract werd in vacuum tot droog geconcentreerd waardoor het ruwe produkt werd verkregen als een gom (8,9 g).

Het ruwe produkt werd gecombineerd met wat aanvullend materiaal van vergelijkbare kwaliteit en werd gechromatogra-5 feerd op siliciumdioxydegel, waarbij het elueren geschiedde met 1:1 ethylacetaat-hexaan. Dit leverde de in de aanhef genoemde verbinding, die slechts een enkele vlek vertoonde bij analyse volgens dunne laag chrcmatografie. Het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde een absorptie bij 1801 cm"1. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorp-10 ties bij 6,0 (d, 1H, J=6Hz); 5,7 (d, 1H, J=6Hz); 4,7 (t, 1H, J*3Hz);

4,5 (s, 1H),· 3,55 (d, 2H, J=3,5Hz)? 1,7 (s, 3H) en 1,5 (s, 3H) ppm. Voorbeeld XXVI

De methode van voorbeeld XXV werd herhaald, behoudens dat het daarin gebruikte chloor joodmethaan vervangen werd 15 door een equimolaire hoeveelheid brocmjoodmethaan, dijoodmethaan, di (methylsulfonyloxy)methaan, di(isobutylsulfonyloxy)methaan, di-(benzeensulfonyloxy)methaan of di (4-tolueensulfonyloxy) methaan. Dit levert respectievelijk hroarmethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 20 joodmethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, methylsulfonyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, isokutylsulfonyloxynethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, benzeensulfonyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, en 4-tolueensulfonyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

25 Voorbeeld XXVII

Chloormethylester van 6- (2-benzyloxycarbonylamino-2-fenylaceetami-do)penicillaanzuur.

Aan een 1 1 driehals rondbodem, voorzien van een 30 magnetische roerder, waarin zich 6-(2-benzyloxycarbonylamino-2- fenylaceetamido)penicillaanzuur (99,30 g) in dimethylsulfoxyde (500 ml) bevond, gekoeld op 15° C, werd druppelsgewijze in een tijdsbestek van 15 min. triethylamine (28,5 ml) toegevoegd. Aan deze oplossing werd kaliumjodide (2,0 g) toegevoegd, gevolgd door druppelsge-35 wijs toevoegen van joodchloarmethaan (143 g) in een tijdsbestek van 8002793 29 15 min. Het reactiemengsel werd een nacht lang bij kamertenperatuur geroerd. Aan deze oplossing werd ethylacetaat (1 1) toegevoegd. De verkregen organische laag werd gewassen met verzadigde natriumchlo-ride-oplossing (3 x 300 ml) en water (1 x 300 ml). De gecombineerde 5 waterige wassing werd teruggeëxtraheerd met ethylacetaat (300 ml).

De ethylacetaatextracten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en geconcentreerd, waardoor 116 g ruw produkt warden verkregen. Siliciumdioxydegel (1 kg) chronatografie met gebruikmaking van chloroform leverde 24,6 g (23 %) van de in de aanhef ge-10 noemde verbinding als een licht geel schuim met smpt. 75-77° C. Voorbeeld XXVIII

6' - {2-Benzyloxycarbonylamino-2-fenylaceetamido) penicillanoyloxyme-thyl penicillanaat 1,1-diojtyde.

15 Aan een 500 ml rondbodem, voorzien van een peddel- roerder, die chloormethylester van 6- (2-benzyloxycarbonylamino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur (20 g) in dimathylsulfoxyde (120 ml) bij kamertenperatuur bevatte werd natriunpenicillanaat 1,1-dioxyde (9,6 g) toegevoegd, gevolgd door kaliumjodide (600 mg). Het reactie-20 mengsel werd een nacht lang geroerd. Een aanvullende hoeveelheid (2,4 g) natriumpenicillanaat 1,1-dioxyde werd toegevoegd en het reactiemengsel werd nog 6 uur geroerd. Het ruwe reactiemengsel werd daarna uitgegoten in ijswater (600 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (1 x 500 ml, 3 x 200 ml). De organische extracten werden 25 teruggewassen met water (2 x 500 ml) en verzadigde natriumchloride-oplossing (1 x 500 ml) en gedroogd boven magnesiumsulf aat in aanwezigheid van geactiveerde koolstof. De oplossing werd afgefiltreerd en in vacuum geconcentreerd waardoor 23,9 g ruw produkt werden verkregen. Siliciumdioxydegel (250 g) chronatografie met behulp van 30 chloroform leverde 14,5 g (53 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met sirpt. 80-112° C.

Voorbeeld XXIX

61 - (2-Amino-2-fenylaceetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

35 800 27 93 30

Aan een 500 ml hydrogeneringskolf die 6'-(2-ben-zyloxycarbonylamirio-2-fenylaceetainido) penicillanoyloxymethyl peni-cillanaat 1,1-dioxyde (5,50 g) in tetrahydrofuran (75 ml) bevatte, vierden water (75 ml), azijnzuur (één druppel) en 10 % palladium op 5 kool (13,75 g) toegevoegd. Het mengsel werd doorgespoeld met stikstof en het werd daarna onder een stikstof deken gedurende 30 min. bij een druk van 425 kPa geschud. Een aanvullende hoeveelheid katalysator (3,00 g) werd toegevoegd en het mengsel werd nog 15 min. gehydrogeneerd. Het mengsel werd doorgespoeld met stikstof en 10 afgefiltreerd door een celiet kussen. De katalysator wordt gewassen met tetrahydrofuran (50 ml) en water (30 ml). De zwarte oplossing werd opnieuw gefiltreerd. 1,0 n Zoutzuur (7,54 ml) werd daarna aan de waterige oplossing toegevoegd, die gekoeld werd op 0° C.

De pH van deze gele oplossing bedroeg 1,7. (tetrahydrofuran werd 15 daarna in vacuum verwijderd en de achterblijvende waterige oplossing werd verzadigd met natriunchloride en geëxtraheerd met ether (2 x 100 ml). De waterige oplossing werd daarna opnieuw geëxtraheerd met methyleenchloride (5 x 50 ml). De organische extracten werden teruggewassen met verzadigde natriumohloride-oplossing (2 x 20 50 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot onge veer 100 ml. Het ruwe produkt werd neergeslagen met hexaan (100 ml) en afgefiltreerd, waardoor 3,2 g van een roatkleurige vaste stof werden verkregen. Het ruwe produkt werd opnieuw opgelost in methyleenchloride (50 ml) en werd langzaam neergeslagen met hexaan (40 25 ml) waardoor na drogen (23° C/1,6 irm) 2,78 g (58 %) van het in de aanhef genoemde produkt met smpt. 190° C, werden verkregen. Bereidingswijze 1 6- (2-Benzyloxycarbonylamino-2-fenylaceetamido) penicillaanzuur.

30 Aan een mengsel van 100 ml water en 50 ml tetra hydrofuran werden 10,1 g 6-(2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur trihydraat toegevoegd en daarna werd de pH ingesteld op 8,0. Aan de aldus verkregen oplossing werd druppelsgewijze benzylchloor-formiaat (3,6 ml) toegevoegd onder roeren bij een pH van 8,0-8,5.

35 Het roeren werd voortgezet tot de pH stabiel werd en daarna werd 800 2 7 93 * * 31 de oplossing geëxtraheerd net ethylacetaat. Het ethylacetaatextract werd weggeworpen en de pH van de waterige fase werd verlaagd tot 2,0.

De aangezuurde waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat en deze laatstgenoemde organische fase werd gedroogd en in vacuum inge-5 danpt. Dit leverde 11,4 g van de in de aanhef genoemde verbinding (94 % opbrengst). Het KMR spectrum (CDCl3/DMSO-dg) vertoonde absorpties bij 8,2 (d, 1H); 6,7-7,2 (m, 10H); 7,0-6,6 (m, 1H); 5,6-5,3 (m, 3H); 5,1 (s, 2H); 4,3 (s, 1H) en 1,5 (2s's, 6H) ppm.

Bereidingswijze 2 10 6- (2-Benzylojq/carbonylamino -2-/-4-hydroxyfenyl_7aceetamido) penicil- laanzuur.

De in de aanhef genoemde verbinding werd bereid uit 6- {2-amino-2-/~4-hydroxyfenyljfeceetamido) penicillaanzuur en 15 benzylchloorformiaat met gebruikmaking van de methode van bereidingswijze 1. Opbrengst 97 %. Het KMR spectrum van het produkt (CDG3/ DMSO-dg) vertoonde absorpties bij 7,6-7,0 (m, 8H); 7,0-6,6 (d, 2H, J=8Hz); 5,6-5,2 (m, 3H) ? 5,2-5,0 (s, 2H) en 1,5 (breed s, 6H) ppm. Bereidingswijze 3 20 6-(2-/~4 -Nitrobenzyloxycarbonylamino_7-2-fenylaceetamido)penicillaan- zuur.

De in de aanhef genoemde verbinding werd bereid uit 6-(2-amino-2-fenylaceetamido) penicillaanzuur en 4-nitrobenzyl-25 chloorformiaat met gebruikmaking van de methode van bereidingswijze 1.

Het aldus verkregen produkt werd verdeeld tussen ethylacetaat en water en de pH werd ingesteld op 8,5 met behulp van kaliunfoydroxyde. De ethylacetaatlaag werd verwijderd en weggesrorpen 30 en de waterige laag werd gelyofiliseerd. Dit leverde het kaliumzout van de in de aanhef genoemde verbinding. Opbrengst 82 %. Het KMR spectrum (CDC^/DMSO-dg) vertoonde absorpties bij 8,2 (d, 2H, J=8Hz); 7,8-7,2 (m, 7H)? 5,8-5,4 (m, 3H); 5,2 (s, 2H); 4,2 (s, 1H); 4,0-3,6 (breed s, 2H) en 1,8-1,2 (m, 6H) ppm.

800 27 93 35 32

Bereidingswijze 4 6- (2-/-4 -Nitrobenzyloxycarbonylaniir»J^-2-/-4-hydroxyfenyl_7aceet-amido)penicillaanzuur.

5 De in de aanhef genoemde verbinding werd bereid uit 6- (2-amino-2-/~4-hydro^fenyl_7aceetainido) penicillaanzuur en 4-nitrobenzylchloorformiaat met gebruikmaking van de methode van bereidingswijze 1. Het produkt werd omgezet in zijn kaliisnzout volgens de methode als beschreven in bereidingswijze 3.

10 Bereidingswijze 5

Chloormethylester van 6- (2-benzyloxycarbonylamino-2-fenylaceetami-do) penicillaanzuur.

Ben mengsel van 1,04 g kaliumzout van 6-(2-ben-15 zyloxycarbonylaniLno-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 0,87 ml chloorjoodmethaan en 10 ml N, N-dimethylf ormamide werd een nacht lang bij kamertenperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgego-ten in 50 ml water en de pH ward verhoogd tot 8,5. Het aangezuurde mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten werden ge-20 canbineerd, gewassen met water en daarna met verzadigde natriumchlo-ride-oplossing ai vervolgens gedroogd (Na2SOj). Indairpen in vacuum leverde 650 mg (opbrengst 61%) van de in de aanhef genoemde verbinding. Het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde een absorptie bij 1802 cm"’·1'. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 7,4 25 (s, 10H) 7 7,3-7,0 (m, 2H) ? 6,3 (d, 1H, J=7Hz) ,· 6,0-5,2 (m, 5H); 5,1 (s, 1H); 4,4 (s, 1H) en 1,5 (m, 6H) ppm.

Bereidingswijze 6

Chloormethylester van 6-(2-/-4-nitrobenzylo:Kycarbonylamino_7”2-fe-nylaceetamido) penicillaanzuur.

30

De in de aanhef genoemde verbinding werd bereid uit het kaliumzout van 6-(2-£-4-nitrobenzyloxycarbonylamino_7“2-fenylaceetamido) penicillaanzuur en chloorjoodmethaan overeenkomstig de methode van bereidingswijze 5. De opbrengst aan ruw produkt 35 bedroeg 68 %.

8002793 33

Ben hoeveelheid (2,1 g) van het bovengenoemde ruws produkt werd gechranatografeerd op siliciumdioxydegel roet behulp van 1:1 ethylacetaat-hexaan als elutiemiddel, waardoor materiaal werd verkregen dat slechts één vlek geeft roet dunne laag chranato-5 grafie.

Bereidingswijze 7.

Chloormethylester van 6- (2-/-4-nitrobenzyloxycarbonylamir»_7-2-/~4-hydroxyf enyl_7aceetamido)penicillaanzuur.

10 De in de aanhef genoemde verbinding werd bereid uit het kaliumzout van 6-(2-/~4-nitroben^loxycarbanylamino_7-2-/~4-hydroxyf enyl J/aceetamido) penicillaanzuur en chloor joodmethaan overeenkomstig de methode van bereidingswijze 5. De opbrengst aan ruw produkt bedroeg 68 %.

15 Het ruwe produkt werd gechranatografeerd cp sili- ciundioxydegel met behulp van 2:1 ethylacetaat-hexaan als elutiemiddel, waardoor in een opbrengst van 29 % materiaal werd verkregen dat slechts één vlek geeft met dunne laag chromatografie. Het HMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 8,2 (d, 2H, J-8Hz); 7,7-20 7,0 (ra, 6H) ? 6,9-6,3 (m, 3H); 6,0-5,3 (m, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,4 (s, 1H) en 1,5 (d, 6H) ppm.

Bereidinqwijze 8 6'-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)penicillanqyloxyonethyl penicilla-naat 1,1-dioxyde.

25

Mn een geroerde oplossing van 4,32 g kaliumzout van 6- (4-nitrobenzvlo^carbonylamino) penicillaanzuur in 60 ml dime-thylsulfoxyde werden 2,53 g chloormethylpenicillanaat 1,1-dioxyde toegevoegd, gevolgd door enkele rag natriumjodide. Het roeren werd 30 16 uur voortgezet en daarna werd het mengsel uitgegoten in 200 ml water. De pH werd ingesteld op 8,5 en het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatextracten werden gewassen met water, gevolgd door verzadigde natriumchloride-oplossing.

De verkregen oplossing werd in vacuum ingedartpt waardoor 1,57 g 35 ruw materiaal werden verkregen.

800 27 93 34

Het ruwe materiaal werd gechramatografeerd op siliciumiLoxydegel, geëlueerd met ethylacetaat, waardoor 1,2 g van de in de aanhef genoemde verbinding werden verkregen. Het KMR spectrum vertoonde absorpties bij 8,25 (d); 7,50 (d); 5,95 (s); 5 5,73 (mb 5,5 (breed s); 5,23 (s); 4,75 (t) ? 4,46 (s); 4,44 (s); 3,46 (s)? 3,44 (s); 1,72 (s); 1,65 (s); 1,52 (s); en 1,40 (s) ppm. Bereidingswijze 9 6- (2-Benzyloxycarbonylamino-2-fenylaceetmido) penicillaanzuur.

10 Aan een 3 1 driehals rondbodem, voorzien van een peddelroerder, die 6-(2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur trihydraat (121,04 g), tetrahydrofuran (550 ml) en water (1000 ml) bevatte, af gekoeld tot 5° C, warden 10 % natriumhydroxyde (ongeveer 108 ml) toegevoegd tot de pH ongeveer 7,7 bedroeg. In een 15 tijdsbestek van 45 min. werden onder koelen benzylchloorformiaat (53,87 g) en 10 %-ig natriumhydroxyde (ongeveer 108 ml) gelijktijdig toegevoegd terwijl de pH in het traject van 8,0-8,5 werd gehouden. Het reactiemengsel werd onder koelen nog 1 uur geroerd na voltooiing van het toevoegen. Het ruwe reactiemengsel werd in 20 vacuum geconcentreerd teneinde het tetrahydrofuran te verwijderen.

De waterige oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 250 ml). Dit organische extract werd weggeworpen. De waterige oplossing werd afgekoeld tot 5° C, ethylacetaat (500 ml) werd toegevoegd en de pH werd ingesteld op 2,0 met 6n zoutzuur (50 ml). De organische 25 laag werd afgescheiden en de waterige werd op-nieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 250 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigde natriumchloride-oplossing (100 ml), gedroogd boven magnesiunsulfaat, af gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor ruw produkt werd verkregen dat met ether tot een brij 30 werd opgeslagen en daarna werd gefiltreerd. Het etherische filtraat werd geconcentraat waardoor een wit schuim werd verkregen dat met hexaan tot een brij werd opgeslagen en ook werd gefiltreerd. De gecombineerde ruwe produkten werden een nacht lang in vacuum gedroogd, waardoor 137,8 g (95 %) van de in de aanhef genoemde ver-35 binding met snpt. 144-145° C, werden verkregen.

800 27 93

Claims (21)

1. Diësters van methaandiol roet penicillinen en penicillaanzuur 1,1-dioxyde met formale 1, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin Rj, een acylgroep van een orga- 5 nisch carbonzuur is.

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin een 2-fenylacetyl, 2-fenoxyacetyl, 2-amLrK>-2-fenylacetyl, 2-amino-2- Γ4-hydroxyf enyl_7acetyl, 2-carboxy-2-f enylacetyl, 2-carboxy-2-/"thien-2-yiyacetyl, 2-carbox^-2-/~thien-3-yl_7acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-di- 10 oxopiperazinocarbor^lamino)-2-fenylacetylgroqp of een groep roet formale 2 is, waarin Rg waterstof, een alkanoylgroep roet 2-4 koolstofatomen of een alkylsulfonylgroep met 1-3 koolstof atomen is.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R^ een 2-fenylacetylgroep is.

4. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R^ een 2-fenoxyacetylgroep is.

5. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R^ een 2-amino-2-fenylacetylgroep is.

6. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het 20 kenmerk, dat R^ een 2-amino-2-/—4-hydroxyf enyl J/acetylgroep is.

7. Werkwijze voor het behandelen van een bacterië-le infectie bij een zoogdier, met het kenmerk, dat men aan het zoogdier een antibacterieel werkzame hoeveelheid toedient van een verbinding volgens één of meer van de conclusies 1-6.

8. Farmaceutisch preparaat, geschikt voor het behandelen van een bacteriële infectie bij een zoogdier, met het kenmerk, dat dit een verbinding met fconule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin een acylgroep van een organisch carbonzuur is, in voor toediening geschikte vorm bevat.

9. Verbinding met formule 3 alsmede zouten daar van.

10. Verbinding met formule 4, met het kenmerk, dat X chloor, broom, jood, een alkylsulfonyloxygroep met 1-4 koolstof atomen, een benzeensulfonyloxygroep of een tolueensulfonvloxy- 35 groep is. 800 2 7 93

11. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat X chloor is.

12. Werkwijze voer de bereiding van een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 5 waarin R^ een acylgroep van een organisch carbonzuur is, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 10 laat reageren met een verbinding met formule 7, vaar in een groep R^ is waarin iede re vrije amino of carboxygroep beschermd is, M een carbonzuurzout vormend kation is en X chloor, broctn, jood, een alkylsulfonyloxy-10 groep met 1-4 koolstof atomen, een benzeensulfonyloxygroep of een tolueensulfonyloxygroep is, zonodig gevolgd door verwijderen van de amino en carboxy beschermingsgroepen.

13. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 15 waarin een acylgroep van een organisch carbonzuur is, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 8 laat reageren met een verbinding met formule 9, waarin R2 een groep is, waarin alle vrije amino en carboxygroepen beschermd zijn, M een carbonzuurzout vormend kation is en X gelijk is aan chloor, broom, jood, een alkyl-20 sulfonyloxygroep met 1-4 koolstof atomen, een benzeensulfonyloxygroep of een tolueensulfonyloxygroep, zonodig gevolgd door verwijdering van de amino en carboxy beschermingsgroepen.

14. Werkwijze volgens conclusie 12 of 13, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt waarin een 2-fenylacetyl, 25 2-fenoxyacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-/~4-bydrojtffenyl_/- acetyl, 2-carboxy-2-fenylacetyl, 2-carboxy-2-/—thien-2-yl_7acetyl, 2-carboxy-2-/_fchien-3-yl_7acetyl, 2-/~~4-ethyl-2,3-dioxopiperazino-carbonylamino_7-2-fenylacetylgroep of een groep met formule 2 is, vaar in R^ waterstof, een alkanoylgroep met 2-4 koolstof atomen of een 30 alkylsulfcnylgroep met 1-3 koolstof atomen is.

15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert in een polair organisch oplosmiddel bij een temperatuur van 0-80° C.

16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het ken-35 merk, dat men als polair organisch oplosmiddel N,N-dimethylformamide, 8002793 N-nethylpyrrolidon, dimethylsulfoxyde of hexamethylfosforamide gebruikt.

17. Diësters van methaandiol met penicillinen en penicillaanzuur 1,1-dioxyde, zoals hierin beschreven. 5 800 2 793 -N-L NH

0 C -0 ' o- cr° *0 ,0 CH ^N\ ,_VSV"CHi 1 )=° I ^ CH, \N/ J-N-l-.. p 0 ·ζ-0 R, 2 l 0 Η H rj, ; ; ς ,/LH} ”SED^ ϊ, » 0 n;c—0 ,_^'sv:CHi 0 Γ > CHj H n*-N-k \Q ,0 CH, . -C-O-CH-X _4 0 I Γ CH3 ^-N-k 0 *-q-0 * Π k-L^S CHs 3 0 \ pch3 -N-k u 'C00H , H 1' ru λ * ς “3 0 0

4 I—Τ > CH, R,HUs^ r^SVCrH A-n—L. 1 1 I rcHj J Pch, </ 0 fiN '-C00M €~*.L ‘-C-O-CH-X u 0 7 11 1 0 H 1 Η 0 0 Η Η «μ i^S^-CHj \JsV'CH’ R£mh^ ksV'CHj I-f ^CH Γ~^ >CH, 1 T~T_hCH^ 0J-N-1-. 5 g*-N—I 0*—'U~WcH-X

0 -C· 0 8 C00M 9 5 , 0

53. H H R-NH.J_USvV 3 Tj >CHi N 'C00M 800 2 7 93 10 PFIZER .INC., t· New York, New York, Ver.St.v.Amerika