FI71739C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6- -jodpenicillansyra och estrar av denna. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6- -jodpenicillansyra och estrar av denna. Download PDFInfo
- Publication number
- FI71739C FI71739C FI800662A FI800662A FI71739C FI 71739 C FI71739 C FI 71739C FI 800662 A FI800662 A FI 800662A FI 800662 A FI800662 A FI 800662A FI 71739 C FI71739 C FI 71739C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- ester
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- GEAOJWKXHMGANA-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-stannane Chemical compound [SnH] GEAOJWKXHMGANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 24
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 22
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 18
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 3
- XWDSFLSFDJZQTM-ALEPSDHESA-N (2s,5r,6r)-6-iodo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](I)C(=O)N21 XWDSFLSFDJZQTM-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-WUMONGPASA-N (6r,7r)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(Cl)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-WUMONGPASA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- FOHBZRRODSXCQZ-WCQYABFASA-N benzyl (2s,5r)-3,3-dimethyl-6,7-dioxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2[C@@H](C(C2=O)=O)SC1(C)C)OCC1=CC=CC=C1 FOHBZRRODSXCQZ-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 108010073233 gamma-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
FBI (11)KUUKLUTUSJULKA,SU 71739 <ΊΊ' UTLÄGGNINGSSKRIFT ι \ < O y C (451 r.iye»;... Lby ^SS^/ ( ’ P-t'-t t-c Plcl' t :3 CC 1j37 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.* C 07 D 499/00 g q |^| I PI N LAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800662 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 0 4.03-80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 04.03.8 0 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 06.09.80
Patentti- ja rekisterihallitus /44^ Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— j o 86
Patent- och registerstyrelsen V 7 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 05.03.79 23.11.79 USA(US) 17809, 96832 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Michael Stephen Kellogg, Waterford, Connecticut,
Ernest Seiichi Hamanaka, Groton, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeutt i sest i käyttökelpoisen 6-/?-jod i pen i s i 1 1 aan i hapon ja sen estereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar 6-^-jodpenici1lansyra och estrar av denna
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen 6- ,6-jodipenisillaanihapon ja sen estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava
H * CH
Τ' i " CH3 . - N-------- 0 C02R13 jossa on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai pivalolyyli-oksimetyyli.
Erään tunnetuimman ja laajalti käytetyn bakteerien vastai-ten aineiden ryhmän muodostavat ns./3 -laktaamiantibiootit. Nämä 2 71739 yhdisteet ovat luonnehdittavissa yhdisteinä, joissa on ydinryhmä, jonka muodostaa 2-atsetidinoni (f'-laktaami)-rengas kondensoituneena joko tiatsolidiini- tai dihydro-1,3-tiatsiinirenkaaseen. Kun ydinryhmässä on tiatsolidiinirengas, yhdisteistä käytetään yleisesti nimitystä penisilliinit, kun taas ydinryhmän sisältäessä dihyd-rotiatsiinirenkaan, yhdisteistä käytetään nimitystä kefalosporii-nit. Tyypillisiä esimerkkejä penisilliineistä, joita käytetään yleisesti kliinisesti, ovat bentsyylipenisilliinit (penisilliini G), fenoksimetyylipenisilliini (penisilliini V), ampisilliini • ja karbenisilliini; tyypillisiä esimerkkejä tavallisista kefalo-sooriineista ovat kefalotiini, kefaleksiini ja kefatsoliini.
Huolimatta laajasta käytöstään ja saavuttamastaan laajasta hyväksymisestä arvokkaina kemoterapeuttisina aineina /'-laktaa-miantibioottien merkittävänä varjopuolena on kuitenkin se, että eräät niiden jäsenistä eivät omaa aktiivista vaikutusta tiettyjä mikro-organismeja vastaan. On arveltu, että useissa tapauksissa tämä tietyn mikro-organismin vastustuskyky määrätyn -laktaami-antibiootin suhteen johtuu siitä, että mikro-organismi tuottaa -laktamaasia. Jälkimmäiset aineet ovat entsyymejä, jotka lohkaisevat penisilliinien ja kefalosporiinien laktaamirenkaan, jolloin muodostuu tuotteita, joilta puuttuu bakteerien vastainen vaikutus. Kuitenkin eräillä aineilla on kyky inhiboida 3-laktamaase-ja, kun käytettäessä '’-laktamaasi-inhibiittoria penisilliinin tai kefalosporiinin yhteydessä, se voi lisätä tai parantaa penisilliinin tai kefalosporiinin bakteerien vastaista tehokkuutta tiettyjä mikro-orqanismeja vastaan. Ollaan sitä mieltä, että bakteerien vastainen teho lisääntyy, kun :-laktamaasia inhiboivan aineen ja Λ -laktaamiantibiootin yhdistelmän bakteer.invastainen vaikutus on merkittävästi suurempi kuin yksityisten komponenttien bakteerien vastaisten vaikutusten summa.
Tämä keksintö koskee menetelmää 6-."· - jodipenisillaanihapon ja sen in vivo helposti hydrolysoituvien estereiden valmistamiseksi, jotka ovat tehokkaita mikrobisten '-laktamaasien inhibiitto- , n reita ja lisäävät '-laktaamiantibioottien tehokkuutta.
6-substituoituja penisillaanihappoja ja eräitä estereitä on valmistettu 6-diatsopenisillaanihapon kautta. (Helv. Chim. Acta, 50 (1967) 1327, mutta substituentti on orientoituneena fasemassa.
3 71739
Myöskin 6-β-hydroksipenisillaanihappoa valmistetaan 6-diatsope-nisillaanihaposta ja sen estereistä £J. Org. Chem., 39 (1974) 144^7.
6-Oi-bentsyylioksipenisillaanihappometyyliesteriä ovat kuvanneet Manhas ym., J. Heterocycl. Chem., 15 (1978) 601.
Eräitä 6,6-dihalogeeni- ja 6-halogeenipenisillaanihappoja ovat kuvanneet Harrison ym., J. Chem. Soc. (1977) 1772. Kunkin monosubstituoidun penisillaanihapon yhteydessä on selostettu 6-X -epimeeriä.
Aivan äskettäin Loosemore ym., J. Org. Chem., 43 (1978) 3611 ovat ilmoittaneet, että 6-%-bromipensillaanihapon käsittely emäksellä epimeroi osan yhdisteestä, jolloin muodostui 6-X- ja 6-/^-bromipensillaanihapon seosta, josta noin 12 % oli ^-epimeeriä. Samanlaista seosta saatiin hydraamalla 6,6-dibromipensillaanihappoa, jossa seoksessa β-epimeerin osuus koko määrästä oli noin 30 %.
Pratt ym. , Proc. Natl·. Acad. Sei., 75 (1978) 4145 ovat myös osoittaneet, että 6-ja 6-fi -bromipenisillaanihapposeoksen /'-lakta-maasia inhiboiva ominaisuus riippui mainitussa seoksessa olevan 6- /2>-bromipenisillaanihapon määrästä. Pratt'in ym:n toteamusta vahvistaa Konott-Hunziker'in ym:n, Biochem. J., 177 (1979) 365 selitys, että seos, jossa on 5 % 6-$-bromipensillaanihappoa ja 95 % 6-X -bromipensillaanihappoa, inhiboi y3-laktamaasia,X-epimeerin yksinään ollessa pääasiallisesti inaktiivinen.
US-patentti julkaisun 4 093 625 kohteena on 6-,.Λ -merkapto-penisillaanihappo ja sen johdannaiset bakteerienvastaisina aineina.
Cartwright ym., Nature 278 (1979) 360 ilmoittavat, että 6 Oi'-klooripenisillaanin ollessa huono /^-laktamaasin inhibiittori, vastaava sulfoni on kohtalaisen hyvä inhibiittori.
Roets ym., J. Chem. Soc., (Perkin I) 704 (1976), identifioivat bentsyyli-6 £*-klooripenisillanaatin sivutuotteena pelkistettäessä bentsyyli-6-oksopenisillanaattia sen jälkeen, kun tuotetta oli käsitelty suolahapolla.
Äskettäin John ym., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 345 (1979), ovat tiedottaneet bentsyyli-6 ^-bromipenisillanaattia valmistetun bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatista käyttämällä tinahydridipel-kistystä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 6-β-jodipenisillaanihapon ja sen estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava 4 71739 H H CH., S : 3 I ' ^ CHj I ; — N---- ο- οο2ϋ13 jossa R13 on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai pivaloyyli-oksimetyyli ja menetelmälle on tunnusomaista, että yhdisteen, jonka kaava on I " s. CH3 χ -----^ CH^ l-N---------1, σ’ C02R19 jossa X on kloori, bromi tai jodi; ja R^g on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai pivaloyylioksimetyyli, annetaan reagoida orgaanisen tinamonohydridin kanssa noin 0-110°C:ssa.
Tämän menetelmän ensisijaisena oleellisena piirteenä on orgaanisen tinamonohydridin käyttö, jonka kaava on HSnR16R17R18 jossa R^g, r^7 3a ^18 ^ukin on fenyyli.
Tämän keksinnön menetelmä on ainutlaatuinen sikäli, että se mahdollistaa hyvin erilaisten 6- '-jodipenisillaanihappojen ja niiden johdannaisten syntesoinnin pääasiallisesti vapaana vastaavasti 6- X.-epimeeristä, ja sillä saadaan 6-substituoitu ja peni-sillaanihappoja, jotka sisältävät ainakin 75 % %'-epimeeriä. Useissa tapauksissa halutun -.'-epimeerin pitoisuus on niinkin korkea kuin 99,5 %. Koska Ά-epimeeri on pääasiallisesti inaktiivinen /-lakta-maasi-inhibiittorina, tätä käyttöä silmällä pitäen on oleellista, että tuotteiden Λ-epimeeripitoisuus on mahdollisimman suuri. Tuotteita, joissa on suuria määriä '_-epimeeriä, on käytettävä suurempi- 5 71739 na annoksina, jotta saataisiin inhiboiduksi j#-laktamaasientsyy-mit ja tehostetuksi /^-laktaamiantibioottien vaikutusta. Suuremmat annostukset näitä aineita voivat aiheuttaa myrkyllisyysongelmia saaja-nisäkkäälle.
Keksinnön mukaisia biologisesti aktiivisia yhdisteitä valmistetaan tämän keksinnön menetelmällä, jota kuvataan seuraavan kaavion avulla: l h ch3 H H CH3 X ----j'"' Xv'^ch3 HSnR16R17R18 ^ I y CH3 0 ' C02R19 ° ^ C02R13
I II
jossa X, R19/ Ri6' Ri7' Ri8 3a R13 ovat aikaisemmin määriteltyjä.
Yleensä pelkistys voidaan suorittaa puhtain ainein liuotinta käyttämättä, tai se voidaan suorittaa liuottimessa, edellyttäen, että mainittu liuotin on reaktion suhteen neutraali liuotin, joka liuottaa sopivasti reagoivia aineita, reagoimatta suuremmassa määrin reagenssien tai tuotteen kanssa reaktio-olosuhteissa. Liuotinta käytettäessä on suositeltavaa, että mainittu liuotin on aproottinen liuotin, veden kanssa sekoittumaton ja sen kiehumispiste ja jäätymispiste ovat reaktiolämpötilojen puolesta sopivat. Sellaisia liuottimia tai niiden seoksia ovat aromaattiset liuottimet, kuten bentsee-ni tai tolueeni.
Kun edellä mainittu reaktio suoritetaan liuotinta käyttämättä, reagoivat aineet sekoitetaan keskenään perusteellisesti ja niitä lämmitetään sitten edellä selostetussa reaktiolämpötilassa,
Patenttivaatimuksen kohteena olevan menetelmän kannalta lähtöaineena käytettävän penisillaanihappojohdannaisen ja orgaanisen tinamonohydridin moolisuhteella ei ole ratkaisevaa merkitystä. Ti-nahydridin käyttö vähäisin ylimäärin, kuten mooleina enintään 10 % yli ekvivalenttimäärän, edistää reaktion tapahtumista loppuun eikä 71739 aiheuta vakavia ongelmia eristettäessä haluttua tuotetta puhdistetussa muodossa.
Reaktioaika riippuu luonnollisesti lähtöaineena käytettävien reagenssien pitoisuudesta, reaktiolämpötilasta ja reaktiokyvystä. Kun tämä menetelmä suoritetaan liuottimetta, käytettävä reaktio-lämpötila on välillä 60-100°C. Näissä lämpötilaolosuhteissa reaktio on tavallisesti päättynyt 5-8 tunnin kuluessa. Liuotinta käytettäessä reaktiolämpötila on välillä 80-l00°C, reaktion loppuun suorittamiseen tarvittavan ajan ollessa 4-6 tuntia.
Suoritettaessa menetelmää ultraviolettisäteilystä käyttäen reaktioaikaa ja lämpötilaa voidaan vähentää huomattavasti. Näissä olosuhteissa reaktio käynnistetään vapaaradikaali-initiaatto-rilla, kuten atsobisisobutyronitriilillä, ja suoritetaan jäähdytystä käyttäen siten, että lämpötila saadaan pysymään välillä noin 15-25°C. Näissä olosuhteissa reaktioaika on noin 15 minuuttia - useita tunteja.
Ensisijaisia ovat reaktiolämpötilat, jotka mahdollistavat reaktion tapahtumisen käytännön kannalta sopivalla nopeudella aiheuttamatta mainitussa menetelmässä käytettävien lähtöreagenssien tai tuotteiden pilkkoutumista. Tämän mukaisesti käyttökelpoisia ovat välillä 0-l00°C olevat lämpötilat.
Vaikkakaan reagoivien aineiden lisäysjärjestyksellä ei ole ratkaisevaa merkitystä, on suositeltavaa, että orgaaninen tinamono-hydridi lisätään 6,6-disubstituoidun penisillaanihappojohdannaisen joukkoon. Tätä ensisijaista tapaa noudattaen ja käytettäessä 6,6-dihalogeenipenisillaanihappojohdannaista, bis-dehalogenointi saadaan supistetuksi mahdollisimman pieneksi.
Edellä mainittujen kaavojen mukaisissa yhdisteissä substi-tuentin ja bisyklisen penisillaanihappoytimen välinen liitos-mur-toviiva osoittaa, että substituentti on mainitun ytimen tason alapuolella, ja tästä käytetään sanontaa ^-konfiguraatio. Substituen-tin ja mainitun ytimen välinen täyteläinen liitosviiva osoittaa, että substituentti on tason yläpuolella, ja tällöin käytetään sanontaa /’»-konfiguraatio. Aaltoviiva on tarkoitettu esittämään kahta epimeeriä tai niiden seoksia.
Tässä menetelmässä reagensseina käytettäviä orgaanisia tina-monohydridejä valmistetaan alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.
7 71739
Yhdisteitä, joita ei ole kaupan, voidaan valmistaa menetelmin, joita ovat esittäneet Hayashi ym., J. Organometal. Chem., 10 (1976) 81.
6,6-dijodipenisillaanihappojen reaktiota vastaavaksi 6-y£-jodisubstituoiduiksi yhdisteiksi ei suoriteta vapaita happoja käyttäen, vaan tällöinkin suorituksessa käytetään mainitun hapon johdannaista, jonka määrittelee R^. T^m^n tyyppiset penisillaani-hapon 3-karboksiryhmän johdannaiset ovat alan asiantuntijain tiedossa ja niitä on suhteellisen helppo valmistaa. Tämän keksinnön mukaisen menetelmän suorittamisen jälkeen tietyt tällaiset johdannaiset so. johdannaiset, jotka ovat tavanomaisia penisilliinikar-boksisuojaryhmiä, voidaan poistaa karboksiosasta ja saadaan tuotetuksi kaavan II mukaista vapaata happoa (jossa R^ on vety). Kuten alan asiantuntijan on helppo havaita, tietyn suojaryhmän poistamisen on sovelluttava 6-/? -asemassa olevan substituentin reaktiivisuuteen. Tämän mukaisesti poistettaessa hydrogenolysoimalla bents-yylisuojaryhmä penisillaanihaposta, jossa on 6-Λ-jodisubstituentti, haluttua tuotetta voidaan saada optimia pienemmin saannoin, koska halogeeneilla on sellaisissa reaktio-olosuhteissa taipumus lohjeta irti.
Kun on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, se on ryhmä, joka on käsitteellisesti alkoholin johdannainen, jonka kaava on R^"0H sikäli, että ryhmä COOR^ vastaa sellaisessa kaavan II mukaisessa yhdisteessä esteriryhmää. Lisäksi Rl3 on luonteeltaan sellainen, että ryhmä COOR13 lohkeaa helposti in vivo, vapaan karboksiryhmän (COOH) vapautessa. Tämä tarkoittaa, että R^ on sen tyyppinen ryhmä, että kun kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, saatetaan kosketuksiin nisäkkään veren tai kudoksen kanssa, muodostuu helposti kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety. R^-ryhmät ovat penisilliinialalla tunnettuja. Useimmissa tapauksissa ne parantavat penisilliiniyhdisteen absorptio-ominaisuuksia. Lisäksi ryhmän R^2 on oltava luonteeltaan sellainen, että se antaa kaavan II mukaiselle yhdisteelle farmaseuttisesti hyväksyttäviä ominaisuuksia, ja että se vapauttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä fragmentteja pilkkoutuessaan in vivo.
8 71739
Kuten edellä on mainittu ovat R^-ryhinät penisilliinialan asiantuntijoiden tuntemia ja helposti identifioitavissa, kuten on esitetty DE-patenttihakemuksessa 2 517 316. Ensisijainen R^-tyh-mä on alkanoyylioksimetyyli, jossa on 3-6 hiiliatomia.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa on esterin muo dostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, voidaan valmistaa suoraan esteröimällä kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa on vety. Valittu erityinen menetelmä riippuu luonnollisesti esterin muodostavan tähteen täsmällisestä struktuurista, mutta alan asiantuntijan on helppo valita sopiva menetelmä. Tapauksessa, jolloin R^2 on alkanoyylioksialkyyli, niitä voidaan valmistaa alky-loimalla kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety, alkanoyy-lioksialkyylihalogenidilla. Termillä "halogenidi" tarkoitetaan kloorin, bromin ja jodin johdannaista. Reaktio suoritetaan mukavasti liuottamalla kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa R^ on vety, suola sopivaan polaariseen, orgaaniseen liuottimeen, kuten N,N-dimetyyli-formamidiin, ja lisäämällä sitten noin mooliekvivalentti halogeni-dia. Reaktion tapahduttua pääasiallisesti loppuun, tuote eristetään tavallisin menetelmin. Usein riittää yksinkertaiset! reaktioväli-aineen laimentaminen ylimäärin käytetyllä vedellä, minkä jälkeen tuote uutetaan veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen ja otetaan sitten talteen haihduttamalla liuotin pois. Lähtöaineen suolat,_joita käytetään yleisesti, ovat alkalimetallisuoloja, kuten natrium- ja kaliumsuola, ja tertiääristen amiinien suoloja, kuten trietyyliamiini-, N-etyylipiperidiini-, N,N-dimetyylianiliini-ja N-metyylimorfoliinisuolat. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa rajoissa noin 0-100°C, ja tavallisesti noin 25°C. Reaktion loppuun saattamiseen tarvittavan ajan pituus vaihtelee erilaisista tekijöistä, kuten reagoivien aineiden pitoisuudesta ja reagenssien reagoituvuudesta riippuen. Täten, halogenidiyhdisteen osalta, jo-didi reagoi nopeammin kuin bromidi, joka puolestaan reagoi nopeammin kuin kloridi. Itse asiassa joskus on, klooriyhdistettä käytet-täess, edullista lisätä jopa mooliekvivalentti alkalimetallijodi-dia. Tämä nopeuttaa reaktiota. Ottamalla kokonaisuudessaan huomioon edellä mainitut tekijät, tavallisesti käytettävät reaktioajat ovat välillä noin tunti - noin 24 tuntia.
9 71739
Vaihtoehtoisesti tämän keksinnön kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^3 on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, jossa merkitsee mainittuja esterin muodostavia ryhmiä, tämän keksinnön menetelmällä.
Kaavan I mukaisia lähtöreagensseja, joissa R^^ on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo ja joka on alkanoyylioksialkyyli, voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^g on vety, alkanoyylioksialkyyliha-logenidilla. Reaktio suoritetaan liuottamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, suola sopivaan polaariseen, orgaaniseen liuottimeen, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidiin, ja lisäämällä sitten noin mooliekvivalentti halogenidia. Reaktion tapahduttua pääasiallisesti loppuun, tuote eristetään tavallisin menetelmin. Usein riittää yksinkertaisesti reaktioväliaineen laimentaminen ylimäärin käytettävällä vedellä, minkä jälkeen tuote uutetaan veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen ja otetaan sitten talteen haihduttamalla liuotin pois. Lähtöaineiden suolat, joita yleisesti käytetään, ovat alkalimetallisuoloja, kuten natrium- ja kaliumsuola, ja tertiääristen amiinien suoloja, kuten trietyyli-amiini-, N-etyylipiperidiini-, Ν,Ν-dimetyylianiliini- ja N-metyyli-morfoliinisuolat. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa rajoissa noin 0-100°C, ja tavallisesti noin 25°C. Reaktion loppuun saattamiseksi tarvittavan ajan pituus vaihtelee erilaisista tekijöistä, kuten reagoivien aineiden pitoisuudesta ja reagenssien raagoitu-vuudesta riippuen. Täten, halogenidiyhdisteen osalta, jodidi reagoi nopeammin kuin bromidi, joka puolestaan reagoi nopeammin kuin kloridi. Itse asiassa joskus on, klooriyhdistettä käytettäessä, edullista lisätä jopa mooliekvivalentti alkalimetallijodidia. Tämä nopeuttaa reaktiota. Ottamalla kokonaisuudessaan huomioon edellä mainitut tekijät, tavallisesti käytettävät reaktioajat ovat välillä noin tunti - noin 24 tuntia.
Vaihtoehtoisena menetelmänä, valmistettaessa tämän menetelmän kaavan I mukaisia lähtöreagensseja, joissa R^ on mainittu esterin muodostavat tähde, on sopivan 6-β -aminopenisillaanihappo-esterin diatsotointi ja saadun diatsopenisillaanihappoesterin reaktio, jolloin saadaan haluttua 6,6-dijodipenisillaanihappoesteriä.
10 717 3 9
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, on hapan ja muodostaa suoloja emäksisten aineiden kanssa. Näitä suoloja voidaan valmistaa ja ottaa talteen standardimenetelmin. Ensisijaisia kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa on vety, suo loja ovat natrium-, kalium- ja trietyyliamiinisuolat.
Kuten edellä on mainittu, ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R^2 on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, tehokkaita mikrobisten /3-laktamaasien inhibiit-toreita, ja ne lisäävät (3-laktaamiantibioottien (penisilliinien ja kefalosporiinien) bakteerienvastaista tehokkuutta monia mikro-organismeja, erityisesti Λ-laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan. Tapa, jolla mainitut kaavan II mukaiset yhdisteet lisäävät 0-laktaamiantibiootin tehokkuutta, tulee käsiteltäväksi viitattaessa kokeisiin, joissa mitataan tietyn antibiootin MIC-arvoa yksinään tai kaavan II mukaisen yhdisteen MIC-arvoa yksinään. Näitä MIC-arvoja verrataan sitten MlC-arvoihin, joita on saatu tietyn antibiootin ja kaavan II mukaisen yhdisteen yhdistelmällä. Kun yhdistelmän bakteerinvastainen teho on merkittävästi suurempi kuin olisi odotettavissa yksityisten yhdisteiden tehojen perusteella, tämän katsotaan olevan osoitus aktiivisuutta lisäävästä vaikutuksesta. Yhdistelmien MIC-arvot mitataan käyttämällä menetelmää, jonka ovat esittäneet Barry ja Sabath julkaisussa "Manual of Clinical Microbiology", toimittaneet Lenette, Spaulding ja Truant, 2nd edition, 1974, American Society for Microbiology.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vaikutus ilmenee myös hakijan suorittamasta vertailukokeesta 6-ΰ -jodipenisil-laanihapon ja tunnetun /3-laktamaasi-inhibiittorin, 6-/^-bromipeni-sillaanihapon välillä. Tuloksista ilmenee, että 6-& -jodipenisil-laanihappo on tehokkaampi ja vähemmän myrkyllinen.
11 71739 PD_ -hiiri-suun kautta 50_ LD_rt Yhdiste + ampisilliini
Yhdiste _50 -^- hiiri-suun kautta E. Coli 198 H H CH-
Br «4- I " CH- 6,00 g/kg 10,17 mg/kg -N-k
ό C02H
H H CH-.
1H— _N _L CH3 9,04 g/kg 8,83 mg/kg / s lr · ‘ 11
^ ' C02H
Ampisilliini >50 mg/kg
Kaavojen II mukaiset yhdisteet, joissa on vety tai es terin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, lisäävät Λ-laktaamiantibioottien bakteerienvastaista tehoa in vivo.
Se on, ne vähentävät antibiootin määrää, joka tarvitaan suojaamaan hiirtä muuten tappavaa tietty jen /4 -laktamaasia tuottavien bakteerien istutetta vastaan.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kyky lisätä /^-laktaamiantibiootin tehokkuutta /3-laktamaasia tuottavia bakteereja vastaan tekee ne arvokkaiksi β-laktaamiantibioot-tein yhteydessä annettaviksi aineiksi hoidettaessa nisäkkäiden, erityisesti ihmisten bakteeri-infektioita. Bakteeri-infektion hoitamiseksi mainittu kaavan II mukainen yhdiste voidaan sekoittaa /3-laktaamiantibiootin kanssa ja näitä kahta ainetta voidaan tällä tavalla antaa samanaikaisesti. Vaihtoehtoisesti mainittua kaavan II mukaista yhdistettä voidaan antaa erillisenä aineena β-laktaamilla suoritettavan hoitosarjan aikana. Eräissä tapauksis- 12 71 739 sa voi olla edullista antaa potilaalle esi-annoksena kaavan II mukaista yhdistettä ennen kuin aloitetaan hoito ^-laktaamianti-biootilla.
Käytettäessä kaavan II mukaista yhdistettä, jossa on vety tai sen esteriä, joka hydrolysoituu helposti in vivo, lisäämään β-laktaamiantibiootin tehokkuutta, niitä annetaan lähinnä seoksena tavallisten farmaseuttisten kantajien tai laimentimien kanssa. Farmaseuttinen seos, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, /^-laktaamiantibioottia ja kaavan II mukaista yhdistettä, jossa on vety, tai sen helposti hydrolysoituvaa esteriä, sisältää tavallisesti noin 5 - noin 80 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Käytettäessä kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety, tai sen esteriä, joka hydrolysoituu helposti in vivo, toisen (3-laktaamiantibiootin yhdistelmänä, mainittuja yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti, so. lihaksensisäisesti, ihonalaisesti tai vatsaontelonsisäisesti. Vaikkakin lääkemääräyksen kirjoittava lääkäri viime kädessä päättää ihmispotilaal-le annettavan annostuksen, päivittäin annettavissa annoksissa kaavan II mukaisten yhdisteiden ja β-laktaamiantibiootin suhde on normaalisti rajoissa noin 1:3-3:1. Lisäksi käytettäessä kaavan II mukaista yhdistettä toisen M-laktaamiantibiootin yhdistelmänä, päivittäinen kunkin komponentin osalta suun kautta annettava annos on normaalisti rajoissa noin 10-200 mg kehon painon kiloa kohden, ja päivittäinen parenteraalinen annos kunkin komponentin osalta on normaalisti noin 10 - noin 400 mg kehon painon kiloa kohden.
Nämä luvut ovat kuitenkin vain kuvaavia ja joissakin tapauksissa voi olla välttämätöntä käyttää annoksia, jotka ovat näiden raja-arvojen ulkopuolella.
Tyypillisiä $-laktaamiantibiootteja, joiden kanssa kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety» tai sen estereitä, jotka hydrolysoituvat helposti in vivo, voidaan antaa samanaikaisesti, ovat: 6-(2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-{2-fenoksiasetamido)pensillaanihappo, 6-(2-fenyylipropioniamido)penisillaanihappo, 13 71 739 6- (D-2-amino-2-fenyyliasetamido) penisillaanihappo, 6-(D-2-amino-2-/4-hydroksifenyyli7asetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-amino-2-/l,4-sykloheksadienyyli/asetamidopenisil-laanihappo, 6- (l-aminosyklohek:saanikarboksiamido)penisillaanihappo, 6-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-.(2-karboksi-2-^3-tienyyli7asetamido) penisillaanihappo, 6- (D-2-Z.4-etyylipiperatsiini-2,3-dioni-l-karboksiamido7-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6- (D-2-/_4-hydroksi-l, 5-naf tyridiini-3-karboksiamidcj7-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-sulfo-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-sulfoniamino-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-/imidatsolidin-2-oni-l-karboksiamido/-2-fenyyliasetamido) penisillaanihappo, 6-(D-2-£3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karboksi-amido?-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(Theksahydro-l-H-atsepin-l-yyli/metyyliamino)penisillaanihappo, asetoksimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, asetoksimetyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, asetoksimetyyli-6-(D-2-amino-2-/4-hydroksifenyyl i7asetamido)-penisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6- (D-2-amino-2-fenyyliaset.amido) penisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6 - (D-2-amino-2-/.4-hydrok s if enyyl £/-asetamido)penisillanaatti, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido) penisillanaatti, 1- (etoksikarbonyylioksi) etyyli-6-(D-2-amino-2-T_4-hydroksi-fenyyli7asetamido)penisillanaatti, 14 71 739 3-ftalidyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, 3-ftalidyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti , 3-ftalidyyli-6-(D-2-amino-2-/4-hydroksifenyylI7asetamido)-penisillanaatti, 6-(2-fenoksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-tolyylioksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-/5-indanyylioksikarbonyyli7~2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6- (2-fenoksikarbonyyli-2-/_3-tienyyli/asetamido) penisillaanihappo, 6-(2-tolyylioksikarbonyyli-2-/3-tienyyli/asetamido)penisillaanihappo , 6- (2-/5-indanyylioksikarbonyyli./-2-/3-tienyyliyasetamido) -penisillaanihappo, 6- (2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)penisillaanihappo, 7- {2-/2-tienyyli/asetamido)kefalosporaanihappo, 7- (2-//T-tetratsolyyli7asetamido-3- (2~75-metyyli-l ,3,4-tiadiatsolyyli/tiometyyli)-3-deasetoksimetyylikefalosporaanihappo, 7-(D-2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)-3-(S-TT-metyyli-tetratsolyyli/tiometyyli)-3-deasetoksimetyylikefalosporaanihappo, 7-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)deasetoksikefalosporaanihappo , 7-alfa-metoksi-7-(2-/tienyyli/asetamido)-3-karbamoyylioksi-metyyli-3-deasetoksimetyylikefalosporaanihappo, 7-(2-syaaniasetamido)kefalosporaanihappo, 7- (D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-(5-/_i-metyylitetrat-solyyl-i/tiametyyli) -3-desasetoks ime tyylikef alosporaanihappo, 7-(D-2-amino-2-p-hydroksifenyyliasetamido)deasetoksikefa-losporaanihappo, 7-(2-/4-pyridyylitio7asetamido)kefalosporaanihappo, 7-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappo, Ί-(Ώ-(-)-alfa-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiami-do) -alfa- (4-hydroksifenyyli) asetamidö7-3-/_il-metyyli-l / 2,4-tetrat-sol-5-yyli) tiometyyl_i/-3-kefem-4-karbcksyylihappo, 15 71 7 3 9 7-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)-3-kloori-3-kefem-4-karbok syy1ihappo, 1-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido?-kefalosporaanihappo, /6R, 7R-3-karbamoyylioksiraetyyli-7 (2Z) -2-metoksi-imino) fur- 2-yyli)asetamido-kef-3-em-4-karboksylaatti7, 1-(2- ( 2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido7-3-£(/jL- (2-dimetyyli-aminoetyyli) -1H-tetratsol-5-yyli/tio)metyylif kef-3-em-4-karboksyy-lihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Kuten alan ammattimies voi päätellä, eräät edellä mainituista (5-laktaamiyhdisteistä tehoavat suun kautta tai parenteraalises-ti annettuina, toisten tehotessa vain parenteraalisesti annettuina. Kun kaavan II mukaista yhdistettä, jossa on vety, tai sen es teriä, joka hydrolysoituu helposti in vivo, on tarkoitus käyttää samanaikaisesti (so. yhteen sekoitettuina β-laktaamiantibiootin kanssa, joka tehoaa vain parenteraalisesti annettuna, vaaditaan yhdistelmää, joka soveltuu käytettäväksi parenteraalisesti. Jos kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety, tai sen esteriä, joka hydrolysoituu helposti in vivo, on tarkoitus käyttää samanaikaisesti (yhteen sekoitettuina) β-laktaamiantibiootin kanssa, joka tehoaa suun kautta tai parenteraalisesti annettuna, voidaan valmistaa yhdistelmiä, jotka soveltuvat joko suun kautta tai parenteraalisesti annettaviksi. Lisäksi kaavan II mukaisista yhdisteistä valmistettuja preparaatteja voidaan antaa suun kautta samanaikaisesti parenteraalisesti annettavan muun ft-laktaamiantibiootin kanssa; ja kaavan II mukaisista yhdisteistä valmistettuja preparaatteja voidaan antaa myös parenteraalisesti samanaikaisesti suun kautta annettavan muun f’-laktaamiantibiootin kanssa.
Seuraavat esimerkit on esitetty ainoastaan lisävalaisutar- koituksessa. Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin (60 MHz) deuterokloroformiliuoksena (CDCl^), perdeutero-dimetyyli- sulfoksidiliuoksena (DMS0-d~) tai deuteriumoksidiliuoksena (D_0) 6 2 tai merkittynä muulla tavalla, ja huippujen asemat on ilmoitettu miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanista tai natrium-2,2-di-metyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatista alaspäin. Huippujen muodoista käytetään seuraavia lyhenteitä: s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti.
16 71739
Esimerkki 1 6- f' - jodipenisillaanihappopivaloyylioksimetyyliesteri 6/6-diiodipenisillaanihappopivalovvlioksimetyyliesteri
Seosta,jossa oli 5,94 g natriumnitriittiä 260 ml:ssa vettä ja 2,63 g 6- Λ-aminopenisillaanihappopivaloyylioksimetyylies-teriä 260 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin jäähauteessa jäähdyttäen. 30 minuutin kuluessa lisättiin kolmena eränä p-to-lueenisulfonihappoa (1,2 g) ja reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Orgaaniseen faasiin lisättiin jodia (1,3 g) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Liuos pestiin natriumtiosulfaatin vesiliuoksella, erotettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina pet-rolieetteriä (kp. 60-80°), jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,43 g tuotetta; sp. 136-138°C. NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiohuiput kohdilla 5,79 (bs, 2H), 5,71 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) ja 1,21 (s, 9H) ppm.
6- ^-jodipenisillaanihappopivaloyylioksimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 1,29 g 6,6-dijodipenisillaanihappo-pivaloyylioksimetyyliesteriä 8 ml:ssa bentseeniä typpiatmos-fäärin suojaamana, lisättiin 500 mg trifenyylitinahydridiä ja muutamia kiteitä (~ 10 mg) atsobisisoba^jronitriiliä, ja saatu reaktioseosta lämmitettiin 50°C:ssa tunnin ajan. Lisättiin vielä 500 mg hydridiä ja 10 mg nitriiliä ja lämmittämistä jatkettiin sekoittaen kolme tuntia. Kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina petrolieetteriä (kp. 60-80°C), jossa oli lisääntyvien osuuksin metyleenikloridia, saatiin 140 mg haluttua tuotetta; sp. 73-77°C. NMR-spetrissä (CDCl^) oli absorptio-huiput kohdilla 5,9 ( d, AB, J = 5,8 Hz), 5,82 (d, AB, J = 5,8 Hz), 5,66 (d, AB, J - 4,1 Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,1 Hz), 4,59 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) ja 1,24 (s, 9H) ppm.
Esimerkki 2 6-β-jodipenisillaanihappobentsyyliesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, 6- ft-aminopenisillaani- 17 71 739 happobentsyyliesteri muutettiin 6,6-dijodipenisillaanihappo-bentsyyliesteriksi. NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiohuiput kohdilla 7,40 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 1,67 (s, 3H) ja 1,37 (s, 3H) ppm.
Eristetty 6,6-dijodipenisillaanihappobentsyyliesteri muutettiin 6-p -jodipenisillaanihappobentsyyliesteriksi käyttämällä sopivaa esimerkin 1 mukaisen menetelmän osaa, NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiohuiput kohdilla 7,42 frn, 5H), 5,64 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,59 (s, 1H), 1,69 (s, 3H) ja 1,40 (s, 3H) ppm.
Esimerkki 3 6-^-jodipenisillaanihappo A. 6,6-dijodipenisillaanihappobentshydryyliesteri
Liuokseen, jossa oli 5,94 g natriumnitriittiä 250 ml:ssa vettä 5°C:ssa, lisättiin sekoittaen 2,9 g 6- /3-aminopenisillaani-happobentshydryyliesteritosylaattisuolaa 250 ml:ssa metyleeniklo-ridia. 30 minuutin kuluessa lisättiin kolmena eränä p-tolueeni-sulfonihappoa (1,2 g) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsul-faatilla ja käsiteltiin 1,3 g:n kanssa jodia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia ja sen jälkeen se pestiin natriumtiosulfaaatin vesiliuoksella ja konsentroitiin pieneen tilavuuteen. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina petrolieetteriä, jonka joukossa oli enenevin osuuksin etyyliasetaattia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin haluttua tuotetta.
B. 6-^-jodipenisillaanihappobentshydryyliesteri
Liuokseen, jossa oli 1,92 g 6,6-dijodipenisillaanihappo- bentshydryyliesteriä 8 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 500 mg tri-fenyylitinahydridiä ja 10 mg atsobisisobutyronitriiliä, ja saatua reaktioseosta sdcoitettiin typpiatmosfäärin suojaamana 50°C:ssa tunnin ajan. Lisättiin vielä hydridiä (500 mg) ja nitriiliä (10 mg) ja lämmittämistä jatkettiin kolme tuntia 50°C:ssa, Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina petrolieetteriä, jonka joukossa oli enenevin osuuksin etyyliasetaattia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet- 18 71 7 39 tiin ja haihdutettiin kuiviin. NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorp-tiohuiput kohdilla 7,50 (bs, 10H), 6,97 (s, 1H), 5,66 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 5,44 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,67 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) ja 1,40 (s, 3H) ppm.
C. 6-p -jodipenisillaanihappo
Trifluorietikkahappoa (0,5 ml) lisättiin seokseen, jossa oli 80 mg 6-β -jodipenisillaanihappobentshydryyliesteriä 1 ml:ssa metyleenikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 76 mg raakatuotetta. Puhdistaminen suoritetaan kromatografisesti silikageelillä.
Esimerkki 4 6-fi -jodipenisillaanihappo A. 6,6-dijodipenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteri
Otsikon yhdistettä valmistettiin 6-/'?-aminopenisillaani- happo-4-aminopenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteristä noudattamalla esimerkin 3A menetelmää.
B. 6-p -jodipenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteri
Otsikon yhdistettä valmistettiin 6,6-dijodipenisillaani- happo-4-metoksibentsyyliesteristä käyttämällä esimerkin 3B menetelmää. NMR-spektrissä (CDCl^) on absorptiohuiput kohdilla 7,36 (d, 2H, AA', XX', J = 9 Hz), 6,95 (d, 2H, AA', XX', J = 9,0 Hz), 5,65 (d, 1H, AB, J = 2 Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,2 Hz), 4,58 (s, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) ja 1,39 (s, 3H) ppm.
C. 6-jodipenisillaanihappo 6- P-jodipenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteriä (90 mg) liuotettiin 2 ml:aan metyleenikloridia, johon lisättiin sitten 1 ml trifluorietikkahappoa ja kolme pisaraa anisolia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisi tuntia ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluent-tina petrolieetteriä ja sitten etyyliasetaattia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 40 mg haluttua tuotetta. NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptiohuiput kohdilla noin 9 (bs, 1H), 5,65 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 5,39 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,57 (s, 2H), 1,74 (s, 3H) ja 1,57 (s, 3H) .
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 6-^-jodipeni-sillaanihapon ja sen estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava H H CH? Sx-«_ Π f CH3 J-N-\
0 C02R13 jossa on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai pivaloyyli-oksimetyyli, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka kaava on * H S ,CH3 X --Xj^fCH3 )----n - & ^ CO R ^U2K19 jossa X on kloori, bromi tai jodi; ja R^g on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai pivaloyylioksimetyyli, annetaan reagoida orgaanisen tinamonohydridin kanssa noin 0-110°C:ssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että orgaaninen tinamonohydridi on kaavan HSnR16R17R18 mukainen, jossa kaavassa R^, R-^7 ja R^g kukin ovat fenyyli.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1780979A | 1979-03-05 | 1979-03-05 | |
| US1780979 | 1979-03-05 | ||
| US06/096,832 US4397783A (en) | 1979-03-05 | 1979-11-23 | Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners |
| US9683279 | 1979-11-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800662A7 FI800662A7 (fi) | 1980-09-06 |
| FI71739B FI71739B (fi) | 1986-10-31 |
| FI71739C true FI71739C (fi) | 1987-02-09 |
Family
ID=26690341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800662A FI71739C (fi) | 1979-03-05 | 1980-03-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6- -jodpenicillansyra och estrar av denna. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4397783A (fi) |
| KR (1) | KR840000589B1 (fi) |
| AR (1) | AR225758A1 (fi) |
| AT (1) | AT369744B (fi) |
| AU (1) | AU518472B2 (fi) |
| CA (1) | CA1154011A (fi) |
| CH (1) | CH648850A5 (fi) |
| DD (1) | DD149366A5 (fi) |
| DE (1) | DE3008316C2 (fi) |
| DK (1) | DK157136C (fi) |
| ES (1) | ES8103095A1 (fi) |
| FI (1) | FI71739C (fi) |
| FR (1) | FR2450837A1 (fi) |
| GB (1) | GB2047684B (fi) |
| GR (1) | GR67697B (fi) |
| HK (1) | HK66687A (fi) |
| IE (1) | IE51931B1 (fi) |
| IL (1) | IL59514A (fi) |
| IT (1) | IT1130301B (fi) |
| KE (1) | KE3456A (fi) |
| LU (1) | LU82219A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500320A (fi) |
| NL (1) | NL8001286A (fi) |
| NO (1) | NO800617L (fi) |
| OA (1) | OA06496A (fi) |
| PH (2) | PH18550A (fi) |
| PT (1) | PT70898A (fi) |
| SE (1) | SE451329B (fi) |
| SG (1) | SG56484G (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4518530A (en) * | 1979-03-05 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 6-β-Substituted penicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
| IL59948A0 (en) * | 1979-05-21 | 1980-06-30 | Rech Applications Therap | Penicillanic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4511512A (en) * | 1980-05-01 | 1985-04-16 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Produktionsaktiensel skab) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate |
| IE51846B1 (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation for veterinary use and an appliance containing it |
| EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| GB8522156D0 (en) * | 1985-09-06 | 1985-10-09 | Leo Pharm Prod Ltd | Producing chemical compounds |
| US4816580A (en) * | 1986-04-10 | 1989-03-28 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives |
| PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
| JP2006526612A (ja) * | 2003-06-05 | 2006-11-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベータ−ラクタマーゼ阻害剤・プロドラッグ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5749555B2 (fi) * | 1973-04-04 | 1982-10-22 | ||
| US4093625A (en) * | 1976-08-09 | 1978-06-06 | Massachusetts Institute Of Technology | 6-Sulfur analogs of penicillins and cephalosporins |
| US4180506A (en) * | 1978-01-18 | 1979-12-25 | Rex Pratt | 6β-Bromo penicillanic acid |
| CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
| US4203992A (en) * | 1978-12-11 | 1980-05-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | β-Bromopenicillanic acid sulfone |
| IL59081A0 (en) * | 1979-01-10 | 1980-05-30 | Schering Corp | 2-penem compounds and a method for preparing them |
| DE3068390D1 (en) * | 1979-01-10 | 1984-08-09 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds |
-
1979
- 1979-11-23 US US06/096,832 patent/US4397783A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-03 LU LU82219A patent/LU82219A1/fr unknown
- 1980-03-03 GB GB8007142A patent/GB2047684B/en not_active Expired
- 1980-03-03 IL IL59514A patent/IL59514A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-03 GR GR61335A patent/GR67697B/el unknown
- 1980-03-03 PH PH23716A patent/PH18550A/en unknown
- 1980-03-04 NO NO800617A patent/NO800617L/no unknown
- 1980-03-04 FI FI800662A patent/FI71739C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 AU AU56105/80A patent/AU518472B2/en not_active Ceased
- 1980-03-04 DE DE3008316A patent/DE3008316C2/de not_active Expired
- 1980-03-04 AT AT0118980A patent/AT369744B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 CH CH1715/80A patent/CH648850A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 NL NL8001286A patent/NL8001286A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-04 CA CA000346906A patent/CA1154011A/en not_active Expired
- 1980-03-04 DK DK092880A patent/DK157136C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 FR FR8004765A patent/FR2450837A1/fr active Granted
- 1980-03-04 AR AR225758A patent/AR225758A1/es active
- 1980-03-04 IE IE428/80A patent/IE51931B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 ES ES489186A patent/ES8103095A1/es not_active Expired
- 1980-03-04 KR KR1019800000921A patent/KR840000589B1/ko not_active Expired
- 1980-03-04 PT PT70898A patent/PT70898A/pt unknown
- 1980-03-04 SE SE8001689A patent/SE451329B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 DD DD80219434A patent/DD149366A5/de unknown
- 1980-03-05 IT IT20368/80A patent/IT1130301B/it active
- 1980-03-27 OA OA57065A patent/OA06496A/xx unknown
- 1980-09-12 PH PH24569A patent/PH17879A/en unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG564/84A patent/SG56484G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3456A patent/KE3456A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY320/85A patent/MY8500320A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK666/87A patent/HK66687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| EP0189287B1 (en) | Novel b-lactam antibiotics | |
| JP3553983B2 (ja) | β−ラクタム化合物 | |
| FI71739C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6- -jodpenicillansyra och estrar av denna. | |
| FI72120B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i kemoterapi anvaendbara anibakteriella penicillanoyloximetylpenicillanat-1,1,1',1'- teraoxid | |
| EP0158494B1 (en) | Penam derivatives and process for preparing the same | |
| NZ200068A (en) | Bis 1,1-alkanediol esters of penicillin derivatives degradable in vivo into beta-lactams and beta-lactamase inhibitors:pharmaceutical compositions | |
| US4420426A (en) | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
| US4231928A (en) | Antibacterial agents | |
| US4241050A (en) | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
| US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
| US4590073A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| US4713378A (en) | Penem derivatives | |
| KR900005046B1 (ko) | 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| CS236681B2 (en) | Manufacturing process of 1,1-dioxide ester 2beta-substituted 2alfa-methyl 5r penam-3alfa-carboxyl acid | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4656263A (en) | 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer | |
| EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
| CS248749B2 (en) | Production method of the 6-(subst.)hydroxymethylpenicilan acids | |
| EP0150458B1 (en) | Cephem compounds | |
| US4518530A (en) | 6-β-Substituted penicillanic acids as β-lactamase inhibitors | |
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4517126A (en) | Penicillanic acid derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |