FI71739C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6- -jodpenicillansyra och estrar av denna. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6- -jodpenicillansyra och estrar av denna. Download PDFInfo
- Publication number
- FI71739C FI71739C FI800662A FI800662A FI71739C FI 71739 C FI71739 C FI 71739C FI 800662 A FI800662 A FI 800662A FI 800662 A FI800662 A FI 800662A FI 71739 C FI71739 C FI 71739C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- ester
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
FBI (11)KUUKLUTUSJULKA,SU 71739 <ΊΊ' UTLÄGGNINGSSKRIFT ι \ < O y C (451 r.iye»;... Lby ^SS^/ ( ’ P-t'-t t-c Plcl' t :3 CC 1j37 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.* C 07 D 499/00 g q |^| I PI N LAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800662 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 0 4.03-80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 04.03.8 0 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 06.09.80
Patentti- ja rekisterihallitus /44^ Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— j o 86
Patent- och registerstyrelsen V 7 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 05.03.79 23.11.79 USA(US) 17809, 96832 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Michael Stephen Kellogg, Waterford, Connecticut,
Ernest Seiichi Hamanaka, Groton, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeutt i sest i käyttökelpoisen 6-/?-jod i pen i s i 1 1 aan i hapon ja sen estereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar 6-^-jodpenici1lansyra och estrar av denna
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen 6- ,6-jodipenisillaanihapon ja sen estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava
H * CH
Τ' i " CH3 . - N-------- 0 C02R13 jossa on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai pivalolyyli-oksimetyyli.
Erään tunnetuimman ja laajalti käytetyn bakteerien vastai-ten aineiden ryhmän muodostavat ns./3 -laktaamiantibiootit. Nämä 2 71739 yhdisteet ovat luonnehdittavissa yhdisteinä, joissa on ydinryhmä, jonka muodostaa 2-atsetidinoni (f'-laktaami)-rengas kondensoituneena joko tiatsolidiini- tai dihydro-1,3-tiatsiinirenkaaseen. Kun ydinryhmässä on tiatsolidiinirengas, yhdisteistä käytetään yleisesti nimitystä penisilliinit, kun taas ydinryhmän sisältäessä dihyd-rotiatsiinirenkaan, yhdisteistä käytetään nimitystä kefalosporii-nit. Tyypillisiä esimerkkejä penisilliineistä, joita käytetään yleisesti kliinisesti, ovat bentsyylipenisilliinit (penisilliini G), fenoksimetyylipenisilliini (penisilliini V), ampisilliini • ja karbenisilliini; tyypillisiä esimerkkejä tavallisista kefalo-sooriineista ovat kefalotiini, kefaleksiini ja kefatsoliini.
Huolimatta laajasta käytöstään ja saavuttamastaan laajasta hyväksymisestä arvokkaina kemoterapeuttisina aineina /'-laktaa-miantibioottien merkittävänä varjopuolena on kuitenkin se, että eräät niiden jäsenistä eivät omaa aktiivista vaikutusta tiettyjä mikro-organismeja vastaan. On arveltu, että useissa tapauksissa tämä tietyn mikro-organismin vastustuskyky määrätyn -laktaami-antibiootin suhteen johtuu siitä, että mikro-organismi tuottaa -laktamaasia. Jälkimmäiset aineet ovat entsyymejä, jotka lohkaisevat penisilliinien ja kefalosporiinien laktaamirenkaan, jolloin muodostuu tuotteita, joilta puuttuu bakteerien vastainen vaikutus. Kuitenkin eräillä aineilla on kyky inhiboida 3-laktamaase-ja, kun käytettäessä '’-laktamaasi-inhibiittoria penisilliinin tai kefalosporiinin yhteydessä, se voi lisätä tai parantaa penisilliinin tai kefalosporiinin bakteerien vastaista tehokkuutta tiettyjä mikro-orqanismeja vastaan. Ollaan sitä mieltä, että bakteerien vastainen teho lisääntyy, kun :-laktamaasia inhiboivan aineen ja Λ -laktaamiantibiootin yhdistelmän bakteer.invastainen vaikutus on merkittävästi suurempi kuin yksityisten komponenttien bakteerien vastaisten vaikutusten summa.
Tämä keksintö koskee menetelmää 6-."· - jodipenisillaanihapon ja sen in vivo helposti hydrolysoituvien estereiden valmistamiseksi, jotka ovat tehokkaita mikrobisten '-laktamaasien inhibiitto- , n reita ja lisäävät '-laktaamiantibioottien tehokkuutta.
6-substituoituja penisillaanihappoja ja eräitä estereitä on valmistettu 6-diatsopenisillaanihapon kautta. (Helv. Chim. Acta, 50 (1967) 1327, mutta substituentti on orientoituneena fasemassa.
3 71739
Myöskin 6-β-hydroksipenisillaanihappoa valmistetaan 6-diatsope-nisillaanihaposta ja sen estereistä £J. Org. Chem., 39 (1974) 144^7.
6-Oi-bentsyylioksipenisillaanihappometyyliesteriä ovat kuvanneet Manhas ym., J. Heterocycl. Chem., 15 (1978) 601.
Eräitä 6,6-dihalogeeni- ja 6-halogeenipenisillaanihappoja ovat kuvanneet Harrison ym., J. Chem. Soc. (1977) 1772. Kunkin monosubstituoidun penisillaanihapon yhteydessä on selostettu 6-X -epimeeriä.
Aivan äskettäin Loosemore ym., J. Org. Chem., 43 (1978) 3611 ovat ilmoittaneet, että 6-%-bromipensillaanihapon käsittely emäksellä epimeroi osan yhdisteestä, jolloin muodostui 6-X- ja 6-/^-bromipensillaanihapon seosta, josta noin 12 % oli ^-epimeeriä. Samanlaista seosta saatiin hydraamalla 6,6-dibromipensillaanihappoa, jossa seoksessa β-epimeerin osuus koko määrästä oli noin 30 %.
Pratt ym. , Proc. Natl·. Acad. Sei., 75 (1978) 4145 ovat myös osoittaneet, että 6-ja 6-fi -bromipenisillaanihapposeoksen /'-lakta-maasia inhiboiva ominaisuus riippui mainitussa seoksessa olevan 6- /2>-bromipenisillaanihapon määrästä. Pratt'in ym:n toteamusta vahvistaa Konott-Hunziker'in ym:n, Biochem. J., 177 (1979) 365 selitys, että seos, jossa on 5 % 6-$-bromipensillaanihappoa ja 95 % 6-X -bromipensillaanihappoa, inhiboi y3-laktamaasia,X-epimeerin yksinään ollessa pääasiallisesti inaktiivinen.
US-patentti julkaisun 4 093 625 kohteena on 6-,.Λ -merkapto-penisillaanihappo ja sen johdannaiset bakteerienvastaisina aineina.
Cartwright ym., Nature 278 (1979) 360 ilmoittavat, että 6 Oi'-klooripenisillaanin ollessa huono /^-laktamaasin inhibiittori, vastaava sulfoni on kohtalaisen hyvä inhibiittori.
Roets ym., J. Chem. Soc., (Perkin I) 704 (1976), identifioivat bentsyyli-6 £*-klooripenisillanaatin sivutuotteena pelkistettäessä bentsyyli-6-oksopenisillanaattia sen jälkeen, kun tuotetta oli käsitelty suolahapolla.
Äskettäin John ym., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 345 (1979), ovat tiedottaneet bentsyyli-6 ^-bromipenisillanaattia valmistetun bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatista käyttämällä tinahydridipel-kistystä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 6-β-jodipenisillaanihapon ja sen estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava 4 71739 H H CH., S : 3 I ' ^ CHj I ; — N---- ο- οο2ϋ13 jossa R13 on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai pivaloyyli-oksimetyyli ja menetelmälle on tunnusomaista, että yhdisteen, jonka kaava on I " s. CH3 χ -----^ CH^ l-N---------1, σ’ C02R19 jossa X on kloori, bromi tai jodi; ja R^g on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai pivaloyylioksimetyyli, annetaan reagoida orgaanisen tinamonohydridin kanssa noin 0-110°C:ssa.
Tämän menetelmän ensisijaisena oleellisena piirteenä on orgaanisen tinamonohydridin käyttö, jonka kaava on HSnR16R17R18 jossa R^g, r^7 3a ^18 ^ukin on fenyyli.
Tämän keksinnön menetelmä on ainutlaatuinen sikäli, että se mahdollistaa hyvin erilaisten 6- '-jodipenisillaanihappojen ja niiden johdannaisten syntesoinnin pääasiallisesti vapaana vastaavasti 6- X.-epimeeristä, ja sillä saadaan 6-substituoitu ja peni-sillaanihappoja, jotka sisältävät ainakin 75 % %'-epimeeriä. Useissa tapauksissa halutun -.'-epimeerin pitoisuus on niinkin korkea kuin 99,5 %. Koska Ά-epimeeri on pääasiallisesti inaktiivinen /-lakta-maasi-inhibiittorina, tätä käyttöä silmällä pitäen on oleellista, että tuotteiden Λ-epimeeripitoisuus on mahdollisimman suuri. Tuotteita, joissa on suuria määriä '_-epimeeriä, on käytettävä suurempi- 5 71739 na annoksina, jotta saataisiin inhiboiduksi j#-laktamaasientsyy-mit ja tehostetuksi /^-laktaamiantibioottien vaikutusta. Suuremmat annostukset näitä aineita voivat aiheuttaa myrkyllisyysongelmia saaja-nisäkkäälle.
Keksinnön mukaisia biologisesti aktiivisia yhdisteitä valmistetaan tämän keksinnön menetelmällä, jota kuvataan seuraavan kaavion avulla: l h ch3 H H CH3 X ----j'"' Xv'^ch3 HSnR16R17R18 ^ I y CH3 0 ' C02R19 ° ^ C02R13
I II
jossa X, R19/ Ri6' Ri7' Ri8 3a R13 ovat aikaisemmin määriteltyjä.
Yleensä pelkistys voidaan suorittaa puhtain ainein liuotinta käyttämättä, tai se voidaan suorittaa liuottimessa, edellyttäen, että mainittu liuotin on reaktion suhteen neutraali liuotin, joka liuottaa sopivasti reagoivia aineita, reagoimatta suuremmassa määrin reagenssien tai tuotteen kanssa reaktio-olosuhteissa. Liuotinta käytettäessä on suositeltavaa, että mainittu liuotin on aproottinen liuotin, veden kanssa sekoittumaton ja sen kiehumispiste ja jäätymispiste ovat reaktiolämpötilojen puolesta sopivat. Sellaisia liuottimia tai niiden seoksia ovat aromaattiset liuottimet, kuten bentsee-ni tai tolueeni.
Kun edellä mainittu reaktio suoritetaan liuotinta käyttämättä, reagoivat aineet sekoitetaan keskenään perusteellisesti ja niitä lämmitetään sitten edellä selostetussa reaktiolämpötilassa,
Patenttivaatimuksen kohteena olevan menetelmän kannalta lähtöaineena käytettävän penisillaanihappojohdannaisen ja orgaanisen tinamonohydridin moolisuhteella ei ole ratkaisevaa merkitystä. Ti-nahydridin käyttö vähäisin ylimäärin, kuten mooleina enintään 10 % yli ekvivalenttimäärän, edistää reaktion tapahtumista loppuun eikä 71739 aiheuta vakavia ongelmia eristettäessä haluttua tuotetta puhdistetussa muodossa.
Reaktioaika riippuu luonnollisesti lähtöaineena käytettävien reagenssien pitoisuudesta, reaktiolämpötilasta ja reaktiokyvystä. Kun tämä menetelmä suoritetaan liuottimetta, käytettävä reaktio-lämpötila on välillä 60-100°C. Näissä lämpötilaolosuhteissa reaktio on tavallisesti päättynyt 5-8 tunnin kuluessa. Liuotinta käytettäessä reaktiolämpötila on välillä 80-l00°C, reaktion loppuun suorittamiseen tarvittavan ajan ollessa 4-6 tuntia.
Suoritettaessa menetelmää ultraviolettisäteilystä käyttäen reaktioaikaa ja lämpötilaa voidaan vähentää huomattavasti. Näissä olosuhteissa reaktio käynnistetään vapaaradikaali-initiaatto-rilla, kuten atsobisisobutyronitriilillä, ja suoritetaan jäähdytystä käyttäen siten, että lämpötila saadaan pysymään välillä noin 15-25°C. Näissä olosuhteissa reaktioaika on noin 15 minuuttia - useita tunteja.
Ensisijaisia ovat reaktiolämpötilat, jotka mahdollistavat reaktion tapahtumisen käytännön kannalta sopivalla nopeudella aiheuttamatta mainitussa menetelmässä käytettävien lähtöreagenssien tai tuotteiden pilkkoutumista. Tämän mukaisesti käyttökelpoisia ovat välillä 0-l00°C olevat lämpötilat.
Vaikkakaan reagoivien aineiden lisäysjärjestyksellä ei ole ratkaisevaa merkitystä, on suositeltavaa, että orgaaninen tinamono-hydridi lisätään 6,6-disubstituoidun penisillaanihappojohdannaisen joukkoon. Tätä ensisijaista tapaa noudattaen ja käytettäessä 6,6-dihalogeenipenisillaanihappojohdannaista, bis-dehalogenointi saadaan supistetuksi mahdollisimman pieneksi.
Edellä mainittujen kaavojen mukaisissa yhdisteissä substi-tuentin ja bisyklisen penisillaanihappoytimen välinen liitos-mur-toviiva osoittaa, että substituentti on mainitun ytimen tason alapuolella, ja tästä käytetään sanontaa ^-konfiguraatio. Substituen-tin ja mainitun ytimen välinen täyteläinen liitosviiva osoittaa, että substituentti on tason yläpuolella, ja tällöin käytetään sanontaa /’»-konfiguraatio. Aaltoviiva on tarkoitettu esittämään kahta epimeeriä tai niiden seoksia.
Tässä menetelmässä reagensseina käytettäviä orgaanisia tina-monohydridejä valmistetaan alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.
7 71739
Yhdisteitä, joita ei ole kaupan, voidaan valmistaa menetelmin, joita ovat esittäneet Hayashi ym., J. Organometal. Chem., 10 (1976) 81.
6,6-dijodipenisillaanihappojen reaktiota vastaavaksi 6-y£-jodisubstituoiduiksi yhdisteiksi ei suoriteta vapaita happoja käyttäen, vaan tällöinkin suorituksessa käytetään mainitun hapon johdannaista, jonka määrittelee R^. T^m^n tyyppiset penisillaani-hapon 3-karboksiryhmän johdannaiset ovat alan asiantuntijain tiedossa ja niitä on suhteellisen helppo valmistaa. Tämän keksinnön mukaisen menetelmän suorittamisen jälkeen tietyt tällaiset johdannaiset so. johdannaiset, jotka ovat tavanomaisia penisilliinikar-boksisuojaryhmiä, voidaan poistaa karboksiosasta ja saadaan tuotetuksi kaavan II mukaista vapaata happoa (jossa R^ on vety). Kuten alan asiantuntijan on helppo havaita, tietyn suojaryhmän poistamisen on sovelluttava 6-/? -asemassa olevan substituentin reaktiivisuuteen. Tämän mukaisesti poistettaessa hydrogenolysoimalla bents-yylisuojaryhmä penisillaanihaposta, jossa on 6-Λ-jodisubstituentti, haluttua tuotetta voidaan saada optimia pienemmin saannoin, koska halogeeneilla on sellaisissa reaktio-olosuhteissa taipumus lohjeta irti.
Kun on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, se on ryhmä, joka on käsitteellisesti alkoholin johdannainen, jonka kaava on R^"0H sikäli, että ryhmä COOR^ vastaa sellaisessa kaavan II mukaisessa yhdisteessä esteriryhmää. Lisäksi Rl3 on luonteeltaan sellainen, että ryhmä COOR13 lohkeaa helposti in vivo, vapaan karboksiryhmän (COOH) vapautessa. Tämä tarkoittaa, että R^ on sen tyyppinen ryhmä, että kun kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, saatetaan kosketuksiin nisäkkään veren tai kudoksen kanssa, muodostuu helposti kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety. R^-ryhmät ovat penisilliinialalla tunnettuja. Useimmissa tapauksissa ne parantavat penisilliiniyhdisteen absorptio-ominaisuuksia. Lisäksi ryhmän R^2 on oltava luonteeltaan sellainen, että se antaa kaavan II mukaiselle yhdisteelle farmaseuttisesti hyväksyttäviä ominaisuuksia, ja että se vapauttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä fragmentteja pilkkoutuessaan in vivo.
8 71739
Kuten edellä on mainittu ovat R^-ryhinät penisilliinialan asiantuntijoiden tuntemia ja helposti identifioitavissa, kuten on esitetty DE-patenttihakemuksessa 2 517 316. Ensisijainen R^-tyh-mä on alkanoyylioksimetyyli, jossa on 3-6 hiiliatomia.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa on esterin muo dostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, voidaan valmistaa suoraan esteröimällä kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa on vety. Valittu erityinen menetelmä riippuu luonnollisesti esterin muodostavan tähteen täsmällisestä struktuurista, mutta alan asiantuntijan on helppo valita sopiva menetelmä. Tapauksessa, jolloin R^2 on alkanoyylioksialkyyli, niitä voidaan valmistaa alky-loimalla kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety, alkanoyy-lioksialkyylihalogenidilla. Termillä "halogenidi" tarkoitetaan kloorin, bromin ja jodin johdannaista. Reaktio suoritetaan mukavasti liuottamalla kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa R^ on vety, suola sopivaan polaariseen, orgaaniseen liuottimeen, kuten N,N-dimetyyli-formamidiin, ja lisäämällä sitten noin mooliekvivalentti halogeni-dia. Reaktion tapahduttua pääasiallisesti loppuun, tuote eristetään tavallisin menetelmin. Usein riittää yksinkertaiset! reaktioväli-aineen laimentaminen ylimäärin käytetyllä vedellä, minkä jälkeen tuote uutetaan veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen ja otetaan sitten talteen haihduttamalla liuotin pois. Lähtöaineen suolat,_joita käytetään yleisesti, ovat alkalimetallisuoloja, kuten natrium- ja kaliumsuola, ja tertiääristen amiinien suoloja, kuten trietyyliamiini-, N-etyylipiperidiini-, N,N-dimetyylianiliini-ja N-metyylimorfoliinisuolat. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa rajoissa noin 0-100°C, ja tavallisesti noin 25°C. Reaktion loppuun saattamiseen tarvittavan ajan pituus vaihtelee erilaisista tekijöistä, kuten reagoivien aineiden pitoisuudesta ja reagenssien reagoituvuudesta riippuen. Täten, halogenidiyhdisteen osalta, jo-didi reagoi nopeammin kuin bromidi, joka puolestaan reagoi nopeammin kuin kloridi. Itse asiassa joskus on, klooriyhdistettä käytet-täess, edullista lisätä jopa mooliekvivalentti alkalimetallijodi-dia. Tämä nopeuttaa reaktiota. Ottamalla kokonaisuudessaan huomioon edellä mainitut tekijät, tavallisesti käytettävät reaktioajat ovat välillä noin tunti - noin 24 tuntia.
9 71739
Vaihtoehtoisesti tämän keksinnön kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^3 on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, jossa merkitsee mainittuja esterin muodostavia ryhmiä, tämän keksinnön menetelmällä.
Kaavan I mukaisia lähtöreagensseja, joissa R^^ on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo ja joka on alkanoyylioksialkyyli, voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^g on vety, alkanoyylioksialkyyliha-logenidilla. Reaktio suoritetaan liuottamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, suola sopivaan polaariseen, orgaaniseen liuottimeen, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidiin, ja lisäämällä sitten noin mooliekvivalentti halogenidia. Reaktion tapahduttua pääasiallisesti loppuun, tuote eristetään tavallisin menetelmin. Usein riittää yksinkertaisesti reaktioväliaineen laimentaminen ylimäärin käytettävällä vedellä, minkä jälkeen tuote uutetaan veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen ja otetaan sitten talteen haihduttamalla liuotin pois. Lähtöaineiden suolat, joita yleisesti käytetään, ovat alkalimetallisuoloja, kuten natrium- ja kaliumsuola, ja tertiääristen amiinien suoloja, kuten trietyyli-amiini-, N-etyylipiperidiini-, Ν,Ν-dimetyylianiliini- ja N-metyyli-morfoliinisuolat. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa rajoissa noin 0-100°C, ja tavallisesti noin 25°C. Reaktion loppuun saattamiseksi tarvittavan ajan pituus vaihtelee erilaisista tekijöistä, kuten reagoivien aineiden pitoisuudesta ja reagenssien raagoitu-vuudesta riippuen. Täten, halogenidiyhdisteen osalta, jodidi reagoi nopeammin kuin bromidi, joka puolestaan reagoi nopeammin kuin kloridi. Itse asiassa joskus on, klooriyhdistettä käytettäessä, edullista lisätä jopa mooliekvivalentti alkalimetallijodidia. Tämä nopeuttaa reaktiota. Ottamalla kokonaisuudessaan huomioon edellä mainitut tekijät, tavallisesti käytettävät reaktioajat ovat välillä noin tunti - noin 24 tuntia.
Vaihtoehtoisena menetelmänä, valmistettaessa tämän menetelmän kaavan I mukaisia lähtöreagensseja, joissa R^ on mainittu esterin muodostavat tähde, on sopivan 6-β -aminopenisillaanihappo-esterin diatsotointi ja saadun diatsopenisillaanihappoesterin reaktio, jolloin saadaan haluttua 6,6-dijodipenisillaanihappoesteriä.
10 717 3 9
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, on hapan ja muodostaa suoloja emäksisten aineiden kanssa. Näitä suoloja voidaan valmistaa ja ottaa talteen standardimenetelmin. Ensisijaisia kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa on vety, suo loja ovat natrium-, kalium- ja trietyyliamiinisuolat.
Kuten edellä on mainittu, ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R^2 on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, tehokkaita mikrobisten /3-laktamaasien inhibiit-toreita, ja ne lisäävät (3-laktaamiantibioottien (penisilliinien ja kefalosporiinien) bakteerienvastaista tehokkuutta monia mikro-organismeja, erityisesti Λ-laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan. Tapa, jolla mainitut kaavan II mukaiset yhdisteet lisäävät 0-laktaamiantibiootin tehokkuutta, tulee käsiteltäväksi viitattaessa kokeisiin, joissa mitataan tietyn antibiootin MIC-arvoa yksinään tai kaavan II mukaisen yhdisteen MIC-arvoa yksinään. Näitä MIC-arvoja verrataan sitten MlC-arvoihin, joita on saatu tietyn antibiootin ja kaavan II mukaisen yhdisteen yhdistelmällä. Kun yhdistelmän bakteerinvastainen teho on merkittävästi suurempi kuin olisi odotettavissa yksityisten yhdisteiden tehojen perusteella, tämän katsotaan olevan osoitus aktiivisuutta lisäävästä vaikutuksesta. Yhdistelmien MIC-arvot mitataan käyttämällä menetelmää, jonka ovat esittäneet Barry ja Sabath julkaisussa "Manual of Clinical Microbiology", toimittaneet Lenette, Spaulding ja Truant, 2nd edition, 1974, American Society for Microbiology.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vaikutus ilmenee myös hakijan suorittamasta vertailukokeesta 6-ΰ -jodipenisil-laanihapon ja tunnetun /3-laktamaasi-inhibiittorin, 6-/^-bromipeni-sillaanihapon välillä. Tuloksista ilmenee, että 6-& -jodipenisil-laanihappo on tehokkaampi ja vähemmän myrkyllinen.
11 71739 PD_ -hiiri-suun kautta 50_ LD_rt Yhdiste + ampisilliini
Yhdiste _50 -^- hiiri-suun kautta E. Coli 198 H H CH-
Br «4- I " CH- 6,00 g/kg 10,17 mg/kg -N-k
ό C02H
H H CH-.
1H— _N _L CH3 9,04 g/kg 8,83 mg/kg / s lr · ‘ 11
^ ' C02H
Ampisilliini >50 mg/kg
Kaavojen II mukaiset yhdisteet, joissa on vety tai es terin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, lisäävät Λ-laktaamiantibioottien bakteerienvastaista tehoa in vivo.
Se on, ne vähentävät antibiootin määrää, joka tarvitaan suojaamaan hiirtä muuten tappavaa tietty jen /4 -laktamaasia tuottavien bakteerien istutetta vastaan.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kyky lisätä /^-laktaamiantibiootin tehokkuutta /3-laktamaasia tuottavia bakteereja vastaan tekee ne arvokkaiksi β-laktaamiantibioot-tein yhteydessä annettaviksi aineiksi hoidettaessa nisäkkäiden, erityisesti ihmisten bakteeri-infektioita. Bakteeri-infektion hoitamiseksi mainittu kaavan II mukainen yhdiste voidaan sekoittaa /3-laktaamiantibiootin kanssa ja näitä kahta ainetta voidaan tällä tavalla antaa samanaikaisesti. Vaihtoehtoisesti mainittua kaavan II mukaista yhdistettä voidaan antaa erillisenä aineena β-laktaamilla suoritettavan hoitosarjan aikana. Eräissä tapauksis- 12 71 739 sa voi olla edullista antaa potilaalle esi-annoksena kaavan II mukaista yhdistettä ennen kuin aloitetaan hoito ^-laktaamianti-biootilla.
Käytettäessä kaavan II mukaista yhdistettä, jossa on vety tai sen esteriä, joka hydrolysoituu helposti in vivo, lisäämään β-laktaamiantibiootin tehokkuutta, niitä annetaan lähinnä seoksena tavallisten farmaseuttisten kantajien tai laimentimien kanssa. Farmaseuttinen seos, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, /^-laktaamiantibioottia ja kaavan II mukaista yhdistettä, jossa on vety, tai sen helposti hydrolysoituvaa esteriä, sisältää tavallisesti noin 5 - noin 80 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Käytettäessä kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety, tai sen esteriä, joka hydrolysoituu helposti in vivo, toisen (3-laktaamiantibiootin yhdistelmänä, mainittuja yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti, so. lihaksensisäisesti, ihonalaisesti tai vatsaontelonsisäisesti. Vaikkakin lääkemääräyksen kirjoittava lääkäri viime kädessä päättää ihmispotilaal-le annettavan annostuksen, päivittäin annettavissa annoksissa kaavan II mukaisten yhdisteiden ja β-laktaamiantibiootin suhde on normaalisti rajoissa noin 1:3-3:1. Lisäksi käytettäessä kaavan II mukaista yhdistettä toisen M-laktaamiantibiootin yhdistelmänä, päivittäinen kunkin komponentin osalta suun kautta annettava annos on normaalisti rajoissa noin 10-200 mg kehon painon kiloa kohden, ja päivittäinen parenteraalinen annos kunkin komponentin osalta on normaalisti noin 10 - noin 400 mg kehon painon kiloa kohden.
Nämä luvut ovat kuitenkin vain kuvaavia ja joissakin tapauksissa voi olla välttämätöntä käyttää annoksia, jotka ovat näiden raja-arvojen ulkopuolella.
Tyypillisiä $-laktaamiantibiootteja, joiden kanssa kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety» tai sen estereitä, jotka hydrolysoituvat helposti in vivo, voidaan antaa samanaikaisesti, ovat: 6-(2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-{2-fenoksiasetamido)pensillaanihappo, 6-(2-fenyylipropioniamido)penisillaanihappo, 13 71 739 6- (D-2-amino-2-fenyyliasetamido) penisillaanihappo, 6-(D-2-amino-2-/4-hydroksifenyyli7asetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-amino-2-/l,4-sykloheksadienyyli/asetamidopenisil-laanihappo, 6- (l-aminosyklohek:saanikarboksiamido)penisillaanihappo, 6-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-.(2-karboksi-2-^3-tienyyli7asetamido) penisillaanihappo, 6- (D-2-Z.4-etyylipiperatsiini-2,3-dioni-l-karboksiamido7-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6- (D-2-/_4-hydroksi-l, 5-naf tyridiini-3-karboksiamidcj7-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-sulfo-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-sulfoniamino-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-/imidatsolidin-2-oni-l-karboksiamido/-2-fenyyliasetamido) penisillaanihappo, 6-(D-2-£3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karboksi-amido?-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(Theksahydro-l-H-atsepin-l-yyli/metyyliamino)penisillaanihappo, asetoksimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, asetoksimetyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, asetoksimetyyli-6-(D-2-amino-2-/4-hydroksifenyyl i7asetamido)-penisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6- (D-2-amino-2-fenyyliaset.amido) penisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6 - (D-2-amino-2-/.4-hydrok s if enyyl £/-asetamido)penisillanaatti, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido) penisillanaatti, 1- (etoksikarbonyylioksi) etyyli-6-(D-2-amino-2-T_4-hydroksi-fenyyli7asetamido)penisillanaatti, 14 71 739 3-ftalidyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, 3-ftalidyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti , 3-ftalidyyli-6-(D-2-amino-2-/4-hydroksifenyylI7asetamido)-penisillanaatti, 6-(2-fenoksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-tolyylioksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-/5-indanyylioksikarbonyyli7~2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6- (2-fenoksikarbonyyli-2-/_3-tienyyli/asetamido) penisillaanihappo, 6-(2-tolyylioksikarbonyyli-2-/3-tienyyli/asetamido)penisillaanihappo , 6- (2-/5-indanyylioksikarbonyyli./-2-/3-tienyyliyasetamido) -penisillaanihappo, 6- (2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)penisillaanihappo, 7- {2-/2-tienyyli/asetamido)kefalosporaanihappo, 7- (2-//T-tetratsolyyli7asetamido-3- (2~75-metyyli-l ,3,4-tiadiatsolyyli/tiometyyli)-3-deasetoksimetyylikefalosporaanihappo, 7-(D-2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)-3-(S-TT-metyyli-tetratsolyyli/tiometyyli)-3-deasetoksimetyylikefalosporaanihappo, 7-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)deasetoksikefalosporaanihappo , 7-alfa-metoksi-7-(2-/tienyyli/asetamido)-3-karbamoyylioksi-metyyli-3-deasetoksimetyylikefalosporaanihappo, 7-(2-syaaniasetamido)kefalosporaanihappo, 7- (D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-(5-/_i-metyylitetrat-solyyl-i/tiametyyli) -3-desasetoks ime tyylikef alosporaanihappo, 7-(D-2-amino-2-p-hydroksifenyyliasetamido)deasetoksikefa-losporaanihappo, 7-(2-/4-pyridyylitio7asetamido)kefalosporaanihappo, 7-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappo, Ί-(Ώ-(-)-alfa-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiami-do) -alfa- (4-hydroksifenyyli) asetamidö7-3-/_il-metyyli-l / 2,4-tetrat-sol-5-yyli) tiometyyl_i/-3-kefem-4-karbcksyylihappo, 15 71 7 3 9 7-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)-3-kloori-3-kefem-4-karbok syy1ihappo, 1-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido?-kefalosporaanihappo, /6R, 7R-3-karbamoyylioksiraetyyli-7 (2Z) -2-metoksi-imino) fur- 2-yyli)asetamido-kef-3-em-4-karboksylaatti7, 1-(2- ( 2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido7-3-£(/jL- (2-dimetyyli-aminoetyyli) -1H-tetratsol-5-yyli/tio)metyylif kef-3-em-4-karboksyy-lihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Kuten alan ammattimies voi päätellä, eräät edellä mainituista (5-laktaamiyhdisteistä tehoavat suun kautta tai parenteraalises-ti annettuina, toisten tehotessa vain parenteraalisesti annettuina. Kun kaavan II mukaista yhdistettä, jossa on vety, tai sen es teriä, joka hydrolysoituu helposti in vivo, on tarkoitus käyttää samanaikaisesti (so. yhteen sekoitettuina β-laktaamiantibiootin kanssa, joka tehoaa vain parenteraalisesti annettuna, vaaditaan yhdistelmää, joka soveltuu käytettäväksi parenteraalisesti. Jos kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety, tai sen esteriä, joka hydrolysoituu helposti in vivo, on tarkoitus käyttää samanaikaisesti (yhteen sekoitettuina) β-laktaamiantibiootin kanssa, joka tehoaa suun kautta tai parenteraalisesti annettuna, voidaan valmistaa yhdistelmiä, jotka soveltuvat joko suun kautta tai parenteraalisesti annettaviksi. Lisäksi kaavan II mukaisista yhdisteistä valmistettuja preparaatteja voidaan antaa suun kautta samanaikaisesti parenteraalisesti annettavan muun ft-laktaamiantibiootin kanssa; ja kaavan II mukaisista yhdisteistä valmistettuja preparaatteja voidaan antaa myös parenteraalisesti samanaikaisesti suun kautta annettavan muun f’-laktaamiantibiootin kanssa.
Seuraavat esimerkit on esitetty ainoastaan lisävalaisutar- koituksessa. Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin (60 MHz) deuterokloroformiliuoksena (CDCl^), perdeutero-dimetyyli- sulfoksidiliuoksena (DMS0-d~) tai deuteriumoksidiliuoksena (D_0) 6 2 tai merkittynä muulla tavalla, ja huippujen asemat on ilmoitettu miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanista tai natrium-2,2-di-metyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatista alaspäin. Huippujen muodoista käytetään seuraavia lyhenteitä: s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti.
16 71739
Esimerkki 1 6- f' - jodipenisillaanihappopivaloyylioksimetyyliesteri 6/6-diiodipenisillaanihappopivalovvlioksimetyyliesteri
Seosta,jossa oli 5,94 g natriumnitriittiä 260 ml:ssa vettä ja 2,63 g 6- Λ-aminopenisillaanihappopivaloyylioksimetyylies-teriä 260 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin jäähauteessa jäähdyttäen. 30 minuutin kuluessa lisättiin kolmena eränä p-to-lueenisulfonihappoa (1,2 g) ja reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Orgaaniseen faasiin lisättiin jodia (1,3 g) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Liuos pestiin natriumtiosulfaatin vesiliuoksella, erotettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina pet-rolieetteriä (kp. 60-80°), jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,43 g tuotetta; sp. 136-138°C. NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiohuiput kohdilla 5,79 (bs, 2H), 5,71 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) ja 1,21 (s, 9H) ppm.
6- ^-jodipenisillaanihappopivaloyylioksimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 1,29 g 6,6-dijodipenisillaanihappo-pivaloyylioksimetyyliesteriä 8 ml:ssa bentseeniä typpiatmos-fäärin suojaamana, lisättiin 500 mg trifenyylitinahydridiä ja muutamia kiteitä (~ 10 mg) atsobisisoba^jronitriiliä, ja saatu reaktioseosta lämmitettiin 50°C:ssa tunnin ajan. Lisättiin vielä 500 mg hydridiä ja 10 mg nitriiliä ja lämmittämistä jatkettiin sekoittaen kolme tuntia. Kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina petrolieetteriä (kp. 60-80°C), jossa oli lisääntyvien osuuksin metyleenikloridia, saatiin 140 mg haluttua tuotetta; sp. 73-77°C. NMR-spetrissä (CDCl^) oli absorptio-huiput kohdilla 5,9 ( d, AB, J = 5,8 Hz), 5,82 (d, AB, J = 5,8 Hz), 5,66 (d, AB, J - 4,1 Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,1 Hz), 4,59 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) ja 1,24 (s, 9H) ppm.
Esimerkki 2 6-β-jodipenisillaanihappobentsyyliesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, 6- ft-aminopenisillaani- 17 71 739 happobentsyyliesteri muutettiin 6,6-dijodipenisillaanihappo-bentsyyliesteriksi. NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiohuiput kohdilla 7,40 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 1,67 (s, 3H) ja 1,37 (s, 3H) ppm.
Eristetty 6,6-dijodipenisillaanihappobentsyyliesteri muutettiin 6-p -jodipenisillaanihappobentsyyliesteriksi käyttämällä sopivaa esimerkin 1 mukaisen menetelmän osaa, NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiohuiput kohdilla 7,42 frn, 5H), 5,64 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,59 (s, 1H), 1,69 (s, 3H) ja 1,40 (s, 3H) ppm.
Esimerkki 3 6-^-jodipenisillaanihappo A. 6,6-dijodipenisillaanihappobentshydryyliesteri
Liuokseen, jossa oli 5,94 g natriumnitriittiä 250 ml:ssa vettä 5°C:ssa, lisättiin sekoittaen 2,9 g 6- /3-aminopenisillaani-happobentshydryyliesteritosylaattisuolaa 250 ml:ssa metyleeniklo-ridia. 30 minuutin kuluessa lisättiin kolmena eränä p-tolueeni-sulfonihappoa (1,2 g) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsul-faatilla ja käsiteltiin 1,3 g:n kanssa jodia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia ja sen jälkeen se pestiin natriumtiosulfaaatin vesiliuoksella ja konsentroitiin pieneen tilavuuteen. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina petrolieetteriä, jonka joukossa oli enenevin osuuksin etyyliasetaattia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin haluttua tuotetta.
B. 6-^-jodipenisillaanihappobentshydryyliesteri
Liuokseen, jossa oli 1,92 g 6,6-dijodipenisillaanihappo- bentshydryyliesteriä 8 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 500 mg tri-fenyylitinahydridiä ja 10 mg atsobisisobutyronitriiliä, ja saatua reaktioseosta sdcoitettiin typpiatmosfäärin suojaamana 50°C:ssa tunnin ajan. Lisättiin vielä hydridiä (500 mg) ja nitriiliä (10 mg) ja lämmittämistä jatkettiin kolme tuntia 50°C:ssa, Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina petrolieetteriä, jonka joukossa oli enenevin osuuksin etyyliasetaattia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet- 18 71 7 39 tiin ja haihdutettiin kuiviin. NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorp-tiohuiput kohdilla 7,50 (bs, 10H), 6,97 (s, 1H), 5,66 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 5,44 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,67 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) ja 1,40 (s, 3H) ppm.
C. 6-p -jodipenisillaanihappo
Trifluorietikkahappoa (0,5 ml) lisättiin seokseen, jossa oli 80 mg 6-β -jodipenisillaanihappobentshydryyliesteriä 1 ml:ssa metyleenikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 76 mg raakatuotetta. Puhdistaminen suoritetaan kromatografisesti silikageelillä.
Esimerkki 4 6-fi -jodipenisillaanihappo A. 6,6-dijodipenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteri
Otsikon yhdistettä valmistettiin 6-/'?-aminopenisillaani- happo-4-aminopenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteristä noudattamalla esimerkin 3A menetelmää.
B. 6-p -jodipenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteri
Otsikon yhdistettä valmistettiin 6,6-dijodipenisillaani- happo-4-metoksibentsyyliesteristä käyttämällä esimerkin 3B menetelmää. NMR-spektrissä (CDCl^) on absorptiohuiput kohdilla 7,36 (d, 2H, AA', XX', J = 9 Hz), 6,95 (d, 2H, AA', XX', J = 9,0 Hz), 5,65 (d, 1H, AB, J = 2 Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,2 Hz), 4,58 (s, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) ja 1,39 (s, 3H) ppm.
C. 6-jodipenisillaanihappo 6- P-jodipenisillaanihappo-4-metoksibentsyyliesteriä (90 mg) liuotettiin 2 ml:aan metyleenikloridia, johon lisättiin sitten 1 ml trifluorietikkahappoa ja kolme pisaraa anisolia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisi tuntia ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluent-tina petrolieetteriä ja sitten etyyliasetaattia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 40 mg haluttua tuotetta. NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptiohuiput kohdilla noin 9 (bs, 1H), 5,65 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 5,39 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,57 (s, 2H), 1,74 (s, 3H) ja 1,57 (s, 3H) .
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 6-^-jodipeni-sillaanihapon ja sen estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava H H CH? Sx-«_ Π f CH3 J-N-\
0 C02R13 jossa on vety tai esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai pivaloyyli-oksimetyyli, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka kaava on * H S ,CH3 X --Xj^fCH3 )----n - & ^ CO R ^U2K19 jossa X on kloori, bromi tai jodi; ja R^g on esterin muodostava tähde, joka hydrolysoituu helposti in vivo, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai pivaloyylioksimetyyli, annetaan reagoida orgaanisen tinamonohydridin kanssa noin 0-110°C:ssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että orgaaninen tinamonohydridi on kaavan HSnR16R17R18 mukainen, jossa kaavassa R^, R-^7 ja R^g kukin ovat fenyyli.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1780979A | 1979-03-05 | 1979-03-05 | |
| US1780979 | 1979-03-05 | ||
| US9683279 | 1979-11-23 | ||
| US06/096,832 US4397783A (en) | 1979-03-05 | 1979-11-23 | Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800662A FI800662A (fi) | 1980-09-06 |
| FI71739B FI71739B (fi) | 1986-10-31 |
| FI71739C true FI71739C (fi) | 1987-02-09 |
Family
ID=26690341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800662A FI71739C (fi) | 1979-03-05 | 1980-03-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6- -jodpenicillansyra och estrar av denna. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4397783A (fi) |
| KR (1) | KR840000589B1 (fi) |
| AR (1) | AR225758A1 (fi) |
| AT (1) | AT369744B (fi) |
| AU (1) | AU518472B2 (fi) |
| CA (1) | CA1154011A (fi) |
| CH (1) | CH648850A5 (fi) |
| DD (1) | DD149366A5 (fi) |
| DE (1) | DE3008316C2 (fi) |
| DK (1) | DK157136C (fi) |
| ES (1) | ES8103095A1 (fi) |
| FI (1) | FI71739C (fi) |
| FR (1) | FR2450837A1 (fi) |
| GB (1) | GB2047684B (fi) |
| GR (1) | GR67697B (fi) |
| HK (1) | HK66687A (fi) |
| IE (1) | IE51931B1 (fi) |
| IL (1) | IL59514A (fi) |
| IT (1) | IT1130301B (fi) |
| KE (1) | KE3456A (fi) |
| LU (1) | LU82219A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500320A (fi) |
| NL (1) | NL8001286A (fi) |
| NO (1) | NO800617L (fi) |
| OA (1) | OA06496A (fi) |
| PH (2) | PH18550A (fi) |
| PT (1) | PT70898A (fi) |
| SE (1) | SE451329B (fi) |
| SG (1) | SG56484G (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4518530A (en) * | 1979-03-05 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 6-β-Substituted penicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
| IE49770B1 (en) | 1979-05-21 | 1985-12-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 6beta-halopenicillanic acid derivatives |
| US4511512A (en) * | 1980-05-01 | 1985-04-16 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Produktionsaktiensel skab) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate |
| IE51846B1 (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation for veterinary use and an appliance containing it |
| EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| GB8522156D0 (en) * | 1985-09-06 | 1985-10-09 | Leo Pharm Prod Ltd | Producing chemical compounds |
| JPH07103129B2 (ja) * | 1986-04-10 | 1995-11-08 | レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／エス（レーベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチーセルスカブ） | ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法 |
| PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
| CA2528065A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Pfizer Products Inc. | Beta-lactamase inhibitor prodrug |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5749555B2 (fi) * | 1973-04-04 | 1982-10-22 | ||
| US4093625A (en) * | 1976-08-09 | 1978-06-06 | Massachusetts Institute Of Technology | 6-Sulfur analogs of penicillins and cephalosporins |
| US4180506A (en) * | 1978-01-18 | 1979-12-25 | Rex Pratt | 6β-Bromo penicillanic acid |
| CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
| US4203992A (en) * | 1978-12-11 | 1980-05-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | β-Bromopenicillanic acid sulfone |
| IL59081A0 (en) * | 1979-01-10 | 1980-05-30 | Schering Corp | 2-penem compounds and a method for preparing them |
| DE3068390D1 (en) * | 1979-01-10 | 1984-08-09 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds |
-
1979
- 1979-11-23 US US06/096,832 patent/US4397783A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-03 IL IL59514A patent/IL59514A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-03 LU LU82219A patent/LU82219A1/fr unknown
- 1980-03-03 GB GB8007142A patent/GB2047684B/en not_active Expired
- 1980-03-03 GR GR61335A patent/GR67697B/el unknown
- 1980-03-03 PH PH23716A patent/PH18550A/en unknown
- 1980-03-04 FI FI800662A patent/FI71739C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 AU AU56105/80A patent/AU518472B2/en not_active Ceased
- 1980-03-04 KR KR1019800000921A patent/KR840000589B1/ko active
- 1980-03-04 NO NO800617A patent/NO800617L/no unknown
- 1980-03-04 CH CH1715/80A patent/CH648850A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 DD DD80219434A patent/DD149366A5/de unknown
- 1980-03-04 DE DE3008316A patent/DE3008316C2/de not_active Expired
- 1980-03-04 AR AR225758A patent/AR225758A1/es active
- 1980-03-04 CA CA000346906A patent/CA1154011A/en not_active Expired
- 1980-03-04 SE SE8001689A patent/SE451329B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 AT AT0118980A patent/AT369744B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 ES ES489186A patent/ES8103095A1/es not_active Expired
- 1980-03-04 PT PT70898A patent/PT70898A/pt unknown
- 1980-03-04 DK DK092880A patent/DK157136C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 FR FR8004765A patent/FR2450837A1/fr active Granted
- 1980-03-04 NL NL8001286A patent/NL8001286A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-04 IE IE428/80A patent/IE51931B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-05 IT IT20368/80A patent/IT1130301B/it active
- 1980-03-27 OA OA57065A patent/OA06496A/xx unknown
- 1980-09-12 PH PH24569A patent/PH17879A/en unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG564/84A patent/SG56484G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3456A patent/KE3456A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY320/85A patent/MY8500320A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK666/87A patent/HK66687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| EP0189287B1 (en) | Novel b-lactam antibiotics | |
| JP3553983B2 (ja) | β−ラクタム化合物 | |
| FI71739C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6- -jodpenicillansyra och estrar av denna. | |
| FI72120B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i kemoterapi anvaendbara anibakteriella penicillanoyloximetylpenicillanat-1,1,1',1'- teraoxid | |
| EP0158494B1 (en) | Penam derivatives and process for preparing the same | |
| NZ200068A (en) | Bis 1,1-alkanediol esters of penicillin derivatives degradable in vivo into beta-lactams and beta-lactamase inhibitors:pharmaceutical compositions | |
| US4420426A (en) | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
| US4241050A (en) | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
| US4231928A (en) | Antibacterial agents | |
| KR900005046B1 (ko) | 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
| US4590073A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| CS236681B2 (en) | Manufacturing process of 1,1-dioxide ester 2beta-substituted 2alfa-methyl 5r penam-3alfa-carboxyl acid | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4656263A (en) | 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer | |
| EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
| CS248749B2 (en) | Production method of the 6-(subst.)hydroxymethylpenicilan acids | |
| EP0150458B1 (en) | Cephem compounds | |
| US4518530A (en) | 6-β-Substituted penicillanic acids as β-lactamase inhibitors | |
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4517126A (en) | Penicillanic acid derivative | |
| KR840000795B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬 페니실란산 에스테르의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |