DK157136B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-beta-iodpenicillansyre og estre heraf - Google Patents

Description

DK 157136 B

Den foreliggende opfindelse angâr en frem-gangsmâde til fremstilling af terapeutisk anvendelig 6-fi-iodpenicillansyre og estre af denne, hvilke for-bindelser har den almene formel 5 HH CH, i J._ I fCH3 (I) N -\ 0 C02Rj[3 hvor er hydrogen eller en esterdannende gruppe, der 10 let kan hydrolyseres in vivo, fortrinsvis benzyl, benzhydryl eller pivaloyloxymethyl.

Fremgangsmâden er.ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anforte.

En af de mest velkendte og anvendte klasser af an-15 tibakterielle midler er de sâkaldte β-lactam-antibiotica.

Disse forbindelser er karakteriseret ved, at de har en kerne bestâende af en 2-azetidinon-ring (β-lactam-ring) kondenseret til enten en thiazolidin-ring eller en dihy-dro-l,3-thiazin-ring. Nâr kernen indeholder en thiazoli-20 din-ring, betegnes forbindelserne i almindelighed gene-relt soin penicilliner, mens de, nâr kernen indeholder en dihydrothiazin-ring, betegnes som cephalosporiner. Typi-ske eksempler pâ penicilliner, der er almindeligt anvendt inden for klinisk praksis, er benzylpenicillin (penicil-25 lin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V), ampicil-lin og carbenicillin, og typiske eksempler pâ almindeli-ge cephalosporiner er cephalotin, cephalexin og cefazo-lin.

Til trods for den vide anvendelse og vide accept 30 af 3-lactam-antibiotica som værdifulde kemoterapeutiske midler lider de af den væsentlige ulempe, at visse af forbindelserne ikke er aktive over for visse mikroorga-nismer. Det menes, at denne modstand hos en særlig mikro-organisme over for et givet 3_lactam-antibioticum i man-35 ge tilfælde skyldes, at mikroorganismen producerer en β-lactamase. Sidstnævnte stoffer er enzymer, der spalter β-lactam-ringen i penicilliner og cephalosporiner under dannelse af produkter, der er uden antibakteriel aktivi- 2

DK 157136 B

tet. Visse stoffer har imidlertid evnen til at hæmme β-lactamaser, og nâr en β-lactamase-inhibitor anvendes i kombination med et penicillin eller cephalosporin, kan den for0ge eller forstærke den antibakterielle effektivi-5 tet af penicillinet eller cephalosporinet over for visse mikroorganismer. Der sk0nnes at foreligge en forstærk-ning af antibakteriel effektivitet, nâr den antibakterielle aktivitet af en kombination af et β-lactamase-hæm-mende stof og et β-lactam-antibioticum er betydeligt 10 st0rre end summen af de antibakterielle aktiviteter af de individuelle komponenter.

Den foreliggende opfindelse angâr fremstilling af 6-8-iodpenicillansyre og in vivo let hydrolyserbare estre deraf, der er virksomme inhibitorer for mikrobielle 15 R-lactamaser og forstærker effektiviteten af 8-lactam-antibiotica.

6-Substituerede penicillansyrer og visse estre er blevet fremstillet via 6-diazopenicillansyre (Helv.Chim.

Acta, 5_0, 1327 (1967)), men orienteringen af substituen-20 ten er i α-stillingen. 6-a-Hydroxypenicillansyre er ogsâ fremstillet ud fra 6-diazopenicillansyre og estre deraf (J.Org.Chem., 39, 1444 (1974)).

6-cc-Benzyloxypenicillansyre-methylester er rappor-teret af Manhas, et al., J. Heterocycl. Chem., 15, 601 25 (1978).

Visse 6,6-dihalogen- og 6-halogenpenicillansyrer er rapporteret af Harrision, et al., J,Chem.Soc., 1772 (1977). I tilfælde af en monosubstitueret penicillansyre er der altid beskrevet den 6-ct-epimere.

30 Nyligere har Loosemore, et al., J.Org.Chem., 43, 3611 (1978), rapporteret, at behandling af en 6-a-brom-penicillansyre med base epimeriserede en del af forbin-delsen under dannelse af en blanding af 6-a- og 6-3-brom-penicillansyre, der omfattede ca. 12% af den β-epimere.

35 En lignende blanding blev opnâet ved en hydrogenering af 6,6-dibrompenicillansyre, i hvilken blanding den β-epimere udgjorde ca. 30% af den totale blanding. Det er ogsâ pâvist af Pratt, et al., Proc. Natl.Acad.Sci., 75/ 4145 DK 157136 8 3 (1978) , at den β-lactamase-hæmmende egenskab af en blan-ding af 6-a- og 6-3-brompenicillansyre skyldtes indholdet af 6-3-brompenicillansyre i blandingen. Erfaringerne i-f0lge Pratt, et al., er blevet bekræftet af Knott-Hunzi- 5 ker, et al., Biochem.J., 177, 365 (1979), ved pâvisning af, at en blanding af 5% 6-3-brompenicillansyre og 95% 6-a-brompenicillansyre hæmmer β-lactamase, mens den a-epimere alene er i det væsentlige inaktiv.

US.-patentskrift nr. 4.093.625 angâr fremstilling 10 af 6^-mercaptopenicillansyre og derivater deraf som an-tibakterielle midler.

Cartwright et al., Nature 278, 360 (1979) rapporte-rer, at mens 6-a-chlorpenicillansyre er en dârlig inhibi-tor for β-lactamase, er den tilsvarende suifon en modérât 15 god inhibitor.

Roets, et al., J.Chem.Soc., (Perkin I) 704 (1976) identificerede 6^-chlorpenicillanat som et biprodukt ved reduktionen af benzyl-6-oxopenicillanat efter saltsyre-behandling af produktet.

20 Nyligt har John, et al., J.Chem.Soc.Chem.Comm., 345 (1979) rapporteret fremstilling af benzyl-6^-brompeni-cillanat ud fra benzyl-6,6-dibrompenicillanat under an-vendelse af en tinhydridreduktion.

Fra EP offenliggcrelsesskrift nr. 13617 kendes 25 penicillinderivater med formlen (0,n H H . n : ; t

x *~i—Y V

30 0 co2# og farmaceutisk acceptable salte og in vivo hydrolyser-35 bare estre deraf, hvor X er et brom- eller chloratom, og n er 0, 1 eller 2, hvorhos forbindelsen er i det væsentlige fri for den 6a-epimere. Endvidere er omtalt 4

DK 157136 B

fremstilling af disse og lignende penicillinderivater ved en fremgangsmâde, der indebærer behandling af et udgangs-penicillinderivat med et triaryltinhydrid, di-alkyltindihydrid eller trialkyltinhydrid. De omtalte 5 penicillinderivater er anvendelige som 8-lactamase-inhibitorer.

DE offenliggorelsesskrift nr. 29 49 809 angâr (2S,5R,6S)-6-brom-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabi-cyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylsyre-S,S-dioxider, deres 10 salte og let hydrolyserbare estre samt fremstilling af 66-bromforbindelserne ved en fremgangsmâde omfattende omsætning af en (2S,5R,6S)-6,6-dibrom-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0}heptan-2-carboxylsyreester med tri-n-butyltinhydrid.

15 US patentskrift nr. 4.180.506 angâr 68-brom- penicillansyre, der angives at være et antibakterielt middel sâvel som en virksom R-lactamaseinhibitor.

Det har nu overraskende vist sig, at 66-iod-penicillansyre og in vivo let hydrolyserbare estre deraf 20 med overstâende almene formel I udmaerker sig som særligt virksomme B-lactamase-inhibitorer.

En gruppe af forbindelser, der foretrækkes, er de forbindelser, hvor R13 er en penicillincarboxy-beskyttende gruppe, hvilken gruppe bestâr af 25 a) hvor R2 og Rg hver er alkyl med 1-3 C- atomer, alkoxy med 1-3 C-atomer eller phenyl, b) 3,5-di-t.-butyl-4-hydroxybenzyl, c) -CH2”Y, hvor Y er -C(0)R^, hvor R^ er phenyl eller alkyl med 1-3 C-atomer, cyano eller carbalkoxy med 30 2-4 C-atomer, d) -N=CHR5, hvor R5 er phenyl eller alkyl med 1-3 C-atomer, e) -CH(COCH^)CC^Rg, hvor Rg er alkyl med 1-4 C-ato- mer, 35 f) -CR^RgRg, hvor R^ og Rg hver er hydrogen, phenyl eller methyl, og Rg er phenyl, 4-methoxyphenyl eller me-thyl, med den betingelse, at nâr R7 og Rg hver er methyl, 5

DK 157136 B

er Rg methyl, g) -Si(CH3)3 og -Si(CH3)2t.-C4H9, h) -SnR^gR^^R^g, hvor R^g og R-^ og R-^g hver er al- 5 kyl med 1-5 C-atomer, phenyl eller benzyl. Særligt fore-trukne inden for denne gruppe er de forbindelser, hvor R^3 er 4-methoxybenzyl.

En anden gruppe af foretrukne forbindelser er de, hvor R^3 er en in vivo let hydrolyserbar esterdannende 10 gruppe, hvilken gruppe bestâr af alkanoyloxymethyl med 3-6 C-atomer, 1-(alkanoyloxy)ethyl med 4-7 C-atomer, 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl med 5-8 C-atomer, alkoxycar-bonyloxymethyl med 3_-6 C-atomer, 1- (alkoxycarbonyloxy) -ethyl med 4-7 C-atomer, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)-15 ethyl med 5-8 C-atomer, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl og y-butyrolacton-4-yl, Særligt foretrukken inden for denne gruppe er den forbindelse, hvor R^3 er pivaloyloxyme-thyl.

Farmaceutiske kompositioner, der er anvendelige 20 til behandling af bakterieinfektioner hos pattedyr, kan omfatte en farmaceutisk acceptabel bærer, et R-lactam-antibioticum og en forbindelse. med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt basesalt deraf.

Foretrukne inden for denne gruppe af kompositioner 25 er dem,hvor R13 er hydrogen eller en in vivo let hydrolyserbar esterdannende gruppe valgt blandt alkanoyloxyme-thyl med 3-6 C-atomer, 1-(alkanoyloxy)ethyl med 4-7 C-atomer, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethyl med 5-8 C-atomer, alkoxycarbonyloxymethyl med 3-6 C-atomer, 1-(alkoxycarbo-30 nyloxy)ethyl med 4-7 C-atomer, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy) ethyl med 5-8 C-atomer, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl og y-butyrolacton-4-yl, og nævnte B-lactam-antibiotica er valgt blandt penicilliner og cepha-losporiner. Særligt foretrukne er kompositioner, hvor R^3 er hydrogen eller pivaloyloxymethyl.

6

DK 157136 B

Den omhandlede fremgangsmâde til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel 5 £ ? s

J—‘—V

^ C02*19 10 hvor X er chlor, brom eller iod, og er en ester-dannende gruppe, der let kan hydrolyseres in vivo, fortrinsvis benzyl, benzhydryl eller pivaloyloxymethyl, bringes til at reagere med et organotinmonohydridet ved ca. 0-11Q°C.

15 Et foretrukket træk ved den foreliggende frem gangsmâde er anvendelsen af et organotinmonohvdrid med formlen: HSnR16R17R1g 20 hvor R^gf R-J7 og R^q hver er alkyl med 1-5 C-atomer, phenyl eller benzyl, fortrinsvis phenyl.

Et yderligere foretrukket træk ved den foreliggende fremgangsmâde er anvendelsen af forbindelser 25 med formlen II, hvor R^g er en sædvanlig penicillin-carboxy-beskyttende gruppe, f.eks. som ovenfor omtalt.

Fremgangsmâden ifolge den foreliggende opfindelse er enestâende derved, at den muliggor syntetiseringen af 6-R-iodpenicillansyre og de in vivo let hydrolyserbare 30 estre deraf i det væsentlige fri for den tilsvarende 6-a-epimere og giver 6-substituerede forbindelser, der for mindst 75%'s vedkommende bestâr af den fi-epimere. I mange tilfælde ligger indholdet af den onskede 8-epimere sâ hojt som 99,5%. Da den α-epimere er i det væsentlige 35 inaktiv som R-lactamase-inhibitor, er det væsentligt for denne anvendelighed, at produkterne har et sâ hojt indhold af β-epimer som muligt. Produkter indeholdende store mængder af den α-epimere skal anvendes i storre 7

DK 157136 B

doser for at opnâ hæmning af β-lactamaseenzymerne samt potensering af β-lactam-antibiotica. De storre doser af disse materialer kan fore til toxicitetsproblerner for pattedyr-værtsorganismen.

5 I almindelighed kan reduktionen gennemf0res let uden anvendelse af et opl0sningsmiddel, eller den kan gennemf0res i et opl0sningsmiddel, forudsat at nævnte opl0sningsmiddel er et reaktions-indifferent opl0snings-10 middel, der i betydelig grad opl0ser reaktanterne uden at reagere i nogen væsentlig grad med reaktanterne eller med produktet under reaktionsbetingelserne. Nâr der an-vendes et opl0sningsmiddel, foretrækkes det, at dette opl0sningsmiddel er et aprotisk opl0sningsmiddel, ikke-15 blandbart med vand og med koge- og frysepunkt, der er forenelige med reaktionstemperaturer. Sâdanne opl0snings-midler eller blandinger deraf omfatter aromatiske opl0s-ningsmidler, sâsom benzen eller toluen.

Nâr ovennævnte reaktion gennemf0res uden et opl0s-20 ningsmiddel, blandes reaktanterne grundigt og opvarmes til den foreskrevne reaktionstemperatur.

Det molære forhold mellem det som udgangsmateriale anvendte penicillansyrederivat og organotinmonohydridet er ikke kritisk for den omhandlede fremgangsmâde. Anven·^ 25 delsen af et lille overskud af tinhydridet, op til sâ meget som 10 procent over en ækvimolær mængde, hjælper til at fuldende reaktionen og giver ingen alvorlige pro~ blemer ved isolering af det 0nskede produkt i renset form.

30 Reaktionstid afhænger af koncentration, reaktions temperatur og reaktionsevne hos de som udgangsmateriale anvendte reagenser. Nâr den foreliggende fremgangsmâde gennemf0res uden et opl0sningsmiddel, anvendes en reaktionstemperatur pâ 60-100°C. Under disse temperaturbe-35 tingelser er reaktionen i almindelighed fuldendt pâ 5-8 timer. Nâr der benyttes et opl0sningsmiddel, anvendes en reaktionstemperatur pâ 80-100°Cf og reaktionen kræver 4-6 timer til fuldendelse.

8

DK 157136 B

Reaktionstiden og -temperaturen kan reduceres be-tydeligt ved at gennemf0re fremgangsmâden under ultraviolet bestrâling. Under disse betingelser initieres reak-tionen med en friradikal-initiator, sasom azobisisobuty-5 ronitril, og gennemf0res under afk0ling, sâledes at temperaturen holdes ved ca. 15-25°C. Reaktionstiden er under disse betingelser fra ca. 15 minutter til flere ti-mer.

De foretrukne reaktionstemperaturer er den, der til-1 o lader reaktionen at forl0be med en praktisk hastighed uden at resultere i termisk nedbrydning af udgangsreagen-serne eller produkterne ved fremgangsmâden. Temperaturer pâ 0-100°C er f0lgelig anvendelige.

Selvom rækkef0lgen for reaktanternes tilsætning 15 ikke er kritisk, foretrækkes det, at organotinmonohydri-det sættes til det 6,6-disubstituerede penicillansyrede-rivat. Ved denne foretrukne udf0relsesform bliver dehalogenering reduceret til et minimum.

I forbindelserne med de ovennævnte formler angiver 20 binding ved brudt Unie af en substituent til den bicyc-liske penicillansyre-kerne, at substituenten ligger under planet for nævnte kerne, og substituenten siges at være i α-konfiguration. Binding ved fuld linie af en substituent til nævnte kerne angiver, at substituenten er 25 bundet over planet og angives som β-konfiguration. B0lge-linien angiver de to epimere eller blandinger deraf.

De som reaktanter ved den omhandlede fremgangsmâde anvendte organotinmonohydrider fremstilles ved pâ omrâ-det kendte fremgangsmâder. De forbindelser, der ikke er 30 kommercielt tilgængelige, kan fremstilles ved fremgangsmâder som beskrevet af Hayashi, et al., J.Organometal.

Chem., 10, 81 (1967).

Som udgangsforbindelse til den omhandlede fremgangsmâde benyttes, som det fremgâr, ikke en fri syre, 35 men et syrederivat, som defineret ved R^g.

Disse derivattyper ved 3-carboxygruppen af pe-nicillansyren er velkendte pâ omrâdet og er relativt let- 9

DK 157136 B

te at freinstille. Efter fremgangsmâden if0lge opfindel-sen kan visse af disse grupper R^, dvs. de som er sædvan-lige penicillincarboxy-beskyttende grupper, fjernes fra carboxydelen under tilvejebringelse af den fri syre med 5 formlen I (hvor et hydrogen). Som det vil være fag-manden klart, skal fjernelsen af en specifik beskyttel-sesgruppe være forenelig med reaktionsevnen af substitu-enten ved β-β-stillingen. Fjernelsen af en benzyl-beskyt-telsesgruppe fra en 6R-iodpenicillansyre ved hydrogeno-10 lyse kan fplgelig f0re til et mindre end optimalt udbyt-te af det 0nskede produkt pâ grund af halogeners tendens til at dehalogenere under sâdanne reaktionsbetingelser.

Den f0rste af disse sædvanlige penicillincarboxy-beskyttende grupper er phosphinesteren. Ved fremgangsmâ-15 den ifolge DE ansogning nr. 2.218.209 bliver den passende 6,6-disubstitueret-penicillansyre, i form af et triethyl-aminsalt, omsat med en dialkyl- eller dialkoxy-chlor-phosphin til dannelse af et onsket udgangsreagens for den fore-liggende fremgangsmâde.Efter endt omsætning af nævnte reagens med et 20 halogeneringsmiddel eller et organotinmonohydrid fjernes den be-skyttende gruppe fra den 6~3-substituerede penicillin ved tilsætning af vand til tilvejebringelse af de produk-ter, hvor R^ er hydrogen.

Den anden beskyttelsesgruppe er 3,5-di-t.-butyl-4-25 hydroxybenzylesteren. Denne f reinstilles hensigtsmæssigt ud fra den fornpdne 6,6-disubsti- tueret-penicillansyre ved fremgangs mâden if01ge DE ans0g-ning nr. 2.033.493, der omfatter omsætning af den oven-nævnte penicillansyre, i form af et triethylaminsalt, 30 med ethylchlorformiat og pâf0lgende omsætning af det re-sulterende blandede anhydrid med 3,5-di-t.-butyl-4-hydro-xybenzylalkohol. Efter omsætningen af udgangsreagenset med et halogeneringsreagens eller et organotinmonohydrid ved den foreliggende fremgangsmâde fjernes beskyttelses-35 gruppen ved vandig hydrolyse ved pH 8,0.

Den tredie type beskyttelsesgruppe, der er egnet til fremgangsmâden if0lge opfindelsen, er den, hvor R.n er -CH2Y/ hvor Y er som ovenfor defineret. Disse 10

DK 157136 B

6,6-disubstitueret-penicillansyreestre fremstilles ved alkylering af det tilsvarende penicilansyre-triethylaminsalt med det passende halogenid ved fremgangsmâden if0lge Acta. Chem.Scand., 21, 2210 (1967).

5 Efter omsætningen af det ovennævnte reagens med et halo-generingsreagens eller et organotinmonohydrid fjernes beskyttelsesgruppen, fortrinsvis med kaliumthiophenoxid.

Den fjerde type beskyttelsesgruppe i denne række, hvor er ~N=CHRg, og hvor Rg er som ovenfor defineret, 10 inkorporeres i 6,6-disubstitueret-penicillansyre ved fremgangsmâden ifclge J. Chem. Soc., 1917 (1971c), hvilken fremgangsmâde omfatter, at det blandede anhydrid, der dannes ud fra den fornodne 6,6-disubstitueret-penicillansyre og ethylchlorformiat, omsættes med den 15 passende aldehydoxim. Efter omsætningen af de 6,6-disub-stituerede forbindelser med tinhydrid ved fremgangsmâden ifalge op-findelsen fjernes beskyttelsesgruppen fra den β-β-substi-tuerede penicillansyre ved behandling med kaliumthiophenoxid.

20 Den femte type beskyttelsesgruppe er en ester af- ledt af acetoeddikesyreestre. Fremgangsmâder til indf0-ring af denne type beskyttelsesgruppe pâ en penicillin-carboxygruppe er beskrevet af Ishimaru, et al., Chemistry Letters, 1313 og 1317 (1977) og omfatter behandling af 25 natriumsaltet af en 6,6-disubstitueret-penicillansyre med et passende alkyl-a-halogenacetoacetat. Efter omsætningen af dette produkt med et halogeneringsmiddel eller med et organotinmonohydrid fjernes beskyttelsesgruppen fra 6-£-penicillansyrederivatet ved behandling med en vandig opl0sning af natriumnitrit.

30 Den sjette type beskyttelsesgruppe, hvor R^g er -CR^RgRg, kan fremstilles ad en række veje, hvor hvilke aile detaljer er omtalt i den kemiske litteratur. Den foretrukne syntese omfatter, at man gâr ud fra kendte 6-β-aminopenicillansyreestre efterfulgt af udskiftning af 35 6-amino-delen med en 6-diazogruppe som beskrevet for eks-empel af Cama, et al., J.Am.Chem.Soc., 94, 1408 (1972) og Harrison, et al., J.Chem.Soc. (Perkin I), 1772 (1976).

Efter reaktionen af den 6,6-disubstituerede penicillansy-

DK 157136 B

π re, der ved 3-carboxylgruppen har en sædvanlig penicillin-carboxy-beskyttende gruppe, med et organotinmonohydrid fjernes beskyttelsesgruppen. Nâr to eller flere af sub-stituenterne Ry, Rg og Rg er phenyl, eller hvis Rg er 4-5 methoxyphenyl, eller hvis Ry, Rg og Rg hver er methyl, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved behandling med tri-fluoreddikesyre. Denne fjernelsesmetode er forenelig med aile mulige substituenter ved 6-|3-stillingen. Nâr Ry eller Rg er methyl, eller Ry og Rg er hydrogen, og Rg er 10 phenyl, kan nævnte beskyttelsesgrupper fjernes ved behandling med trimethylsilyliodid, som beskrevet af Jung, et al., J.Am.Chem.Soc., 99, 968 (1977).

Den syvende type beskyttelsesgruppe er en trime-thylsilyl- eller dimethyl-t.-butylsilylester, der udvik-15 les in situ ved omsætning af et triethylaminsalt af en 6,6-disubstitueret penicillansyre og passende silylchlo-rid ved fremgangsmâden if01ge Ann., 673, 166 (1964). Ef-ter omsætningen af den beskyttede 6,6-disubstituerede penicillansyre med organotinmonohydridet fjernes beskyt-20 telsesgruppen ved vandig hydrolyse.

Den ottende beskyttelsesgruppe, der kommer i be-tragtning til den foreliggende opfindelse, og som er om-talt ovenfor, er den hvor R19 er -SnR^R^R^, og hvor R16' R17 og R18 er som ovenfor defineret. Tinester-be-25 skyttelsesgruppen dannes ved at sætte en molær mængde af bis(tin)oxid til to mol af den fri 6,6-disubstituerede penicillansyre if0lge Chem.Ind. 1025 (1976). Efter at denne procès er fuldendt, fjernes beskyttelsesgruppen ved vandig hydrolyse.

30 Som det vil være fagmanden bekendt, er der mange andre ikke-omtalte penicillincarboxy-beskyttende grupper, der er anvendelige til gennemforelse af den foreliggende fremgangsmâde til fremstilling af 6R-iod-penicillansyre. Princippet med at anvende sâdanne beskyttelsesgrupper 35 til den foreliggende fremgangsmâde betragtes, selvom det ikke er udtommende illustreret, som faldende inden for den foreliggende opfindelses omrâde. Den 6-8-iodsub-stituerede penicillansyre indeholdende sædvanlige 12

DK 157136 B

penicillincarboxy-beskyttende grupper er værdifulde mellemprodukter, der forer til de tilsvarende frie syrer.

Nâr R^i formlen I er en in vivo let hydro-5 lyserbar esterdannende gruppe , er den en gruppe, der er tænkt afledt af en alkohol med formlen R13~0H/ s^ledes at delen COOR^3 i en sâdan forbindelse med formlen I repræsenterer en estergruppe. Endvidere er R^3 af en sâdan natur, at gruppen COOR^3 let fraspal-10 tes in vivo under frig0ring af en fri carboxygruppe (OOOH).

Det vil sige, at R^3 er en gruppe af en sâdan type, at nâr en forbindelse med formlen I ., hvor R^3 er en in vivo let hydrolyserbar esterdannende gruppe, udsættes for pat-tedyrblod eller -væv, bliver forbindelsen med formlen I , 15 hvor R13 er hydrogen, let dannet. Grupperne R^3 er vel-kendte pâ penicillin-omrâdet. I de fleste tilfælde for-bedrer de penicillinforbindelsens absorptionskarakteri-stika. Endvidere skal R^3 være af en sâdan natur, at den bibringer en forbindelse med formlen I farmaceutisk ac-20 ceptable egenskaber og frig0r farmaceutisk acceptable fragmenter ved fraspaltning in vivo.

Som ovenfor anf0rt, er grupperne R^3 kendte og kan let identificeres af fagmanden pâ penicillin-omrâdet, son omtalt i DE ans0gning nr. 2.517.316. Typiske grupper for 25 R13 er 3-phthalidyl, 4-crotonlactonyl, Y-butyrolacton-4·^ yl, alkanoyloxyalkyl og alkoxycarbonyloxyalkyl. Foretruk-ne grupper for R^3 er imidlertid alkanoyloxymethyl med 3-6 C-atomer, 1-(alkanoyloxy)ethyl med 4-7 C-atomer, 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl med 5-8 C-atomer, alkoxycar-30 bonyloxymethyl med 3-6 C-atomer, 1-(alkoxycarbonyloxy)-ethyl med 4-7 C-atomer, 1-methy1-1-(alkoxycarbonyloxy)-ethyl med 5-8 C-atomer, 3-phthalidyl, 4-crotonlactonyl og Y-butyrolacton-4-yl.

Forbindelser med formlen I , hvor R^3 er en in vivo 35 let hydrolyserbar esterdannende gruppe, kan fremstilles direkte ud fra forbindelsen med formlen I , hvor R^3 er hydrogen, ved esterificering. Den specielt valgte frem-gangsmâde vil naturligvis afhænge af den nærmere struk- 13

DK 157136 B

tur af den esterdannende gruppe, men en passende metode vfil let kunne vælges af fagmanden pâ omrâdet. I det til-fælde, hvor er valgt fra gruppen bestâende af 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, Y-butyrolacton-4-yl, al-5 fcanoyloxyalkyl og alkoxycarbonyloxyalkyl, kan de frem-stilles ved alkylering af forbindelsen med foralen I , hvor R^ er hydrogen, med et 3-phthalidylhalogenid, et 4-crotonolactonylhalogenid, et Y-butyrolacton-4-yl-halo-genid, et alkanoyloxyalkylhalogenid eller et alkoxycar-10 bonyloxyalkylhalogenid. Angivelsen "halogenid" skal be-tyde dérivât af chlor, brom og iod. Reaktionen gennemf0-res hensigtsmæssigt ved at opl0se et sait af forbindelsen med formlen I , hvor R^g er hydrogen, i et egnet po-lært organisk opl0sningsmiddel, sâsom N,N-dimethylforma-. 15 mid, og derefter tilsætte omtrent et molært ækvivalent af halogenidet. Nâr reaktionen er forl0bet i det væsent-lige til ende, isoleres produktet ved standardteknik.

Det er ofte tilstrækkeligt blot at fortynde reaktions-mediet med et overskud af vand og derefter ekstrahere 20 produktet over i et med vand ikke-blandbart organisk op-l0sningsmiddel og derefter udvinde. det ved afdampning af opl0sningsmiddel. Salte af udgangsmaterialet, der er al-mindeligt anvendt, er alkalimetalsalte, sâsom natrium-og kalium-salte, og tertiære aminsalte, sâsom triethyl-25 amin-, N-ethylpiperidin-, Ν,Ν-dimethylanilin- og N-me-thylmorfolin-salte. Reaktionen gennemf0res ved en tempe-ratur inden for omrâdet fra ca. 0° til 100°C og sædvan-ligvis ved ca. 25°C. Den tid, der kræves for at nâ fuld-endelse, varierer med forskellige faktorer, sâsom kon-30 centrationen af reaktanterne og reagensernes reaktions-evne. For sâ vidt angâr halogenforbindelsen reagerer sâ-ledes iodidet hurtigere end bromidet, der pâ sin side reagerer hurtigere end chloridet. Det er undertiden for-delagtigt, nâr der anvendes en chlorforbindelse, at til-35 sætte op til êt molært ækvivalent af et alkalimetaliodid.

Dette har den virkning at fremme reaktionen. ünder hen-syntagen til de ovennæ\mte faktorer er reaktionstider pâ fra 1 til ca. 24 timer almindeligt benyttede.

14

DK 157136 B

Alternativt kan omhandlede forbindelser med form-len I , hvor R^ er en in vivo let hydrolyserbar ester— dannende gruppe, fremstilles ud fra forbindelser med formlen IXr hvor R-^g er omfattet af nævnte esterdannende 5 grupper, ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen.

De som udgangsmaterialer anvendte reagenser med formlen 11/ hvor R^g er en in vivo let hydrolyserbar esterdannende gruppe valgt fra gruppen bestâende af 3-phthalidyl/ 4-crotonolactonyl, Y-butyrolacton-4-yl, al-10 kanoyloxyalkyl og alkoxycarbonyloxyalky1, kan fremstilles ved alkylering af forbindelsen med formlen 1¾ hvor X er som ovenfor defineret, og hvor R^g er hy-drogen, med et phthalidÿlhalogenid, et crotonolactonyl-halogenid, et Y-butyrolacton-4-ylhalogenid, et alkanoyl-15 oxyalkylhalogenid eller et alkoxycarbonyloxyalkylhaloge-nid. Reaktionen gennemf0res ved at opl0se et sait af forbindelsen med formlen II, hvor R^g er hydrogen, i et egnet polært organisk opl0sningsmiddel, sâsom N,N-dimethylfor-mamid, og derefter tilsætte ca. 1 molært ækvivalent af 20 halogenidet. Nâr reaktionen er forl0bet i det væsentlige til ende, isoleres produktet ved standardteknik. Det er ofte tilstrækkeligt blot at fortynde reaktionsmediet med et overskud af vand og derefter ekstrahere produktet over i et med vand ikke-blandbart organisk opl0sningsmiddel 25 og derefter udvinde det ved afdampning af opl0sningsmid- let. Salte af udgangsmaterialet, der er almindeligt an-vendt, er alkalimetalsalte, sâsom natrium- og kaliumsalt, og tertiære aminsalte, sâsom triethylamin-, N-ethylpipe-ridin-, N,N-dimethylanilin7 og N-methylmorfolinsalte.

30 Reaktionen gennemf0res ved en temperatur inden for omrâ-det fra ca. 0° til 100°C og sædvanligvis ved ca. 25°C.

Den tid, der kræves for at nâ fuldendelse, varierer med forskellige faktorer, sâsom koncentrationen af reaktan-terne og reagensernes reaktionsevne. Hvad angâr haloge-35 nidforbindelsen,reagerer sâledes iodidet hurtigere end bromidet, der pâ sin side reagerer hurtigere end chlori- det. Det er undertiden fordelagtigt, nâr der anvendes en chlorforbindelse, at tilsætte op til êt molært ækvivalent 15 _

DK 157136 B

af et alkalimetaliodid. Dette har den virkning at fremme reaktionen. Under fuld hensyntagen til de foregâende fak-torer er reaktionstider pâ fra ca. 1 til ca. 24 timer almindeligt benyttet.

5 En alternativ fremgangsmâde til fremstilling af udgangsforbindelserne med formlen II er ved dia-zotering af den passende 6-β—aminopenicillansyreester og omsætning af den resulterende diazopenicillansyreester til dannelse af den onskede 6,6-disubstituerede penicil-10 lansyreester.

Soin ovenfor anfort, bliver forbindelser med formlen I, hvor er en in vivo let hydrolyserbar esterdannende gruppe, omdannet in vivo til forbindelsen, hvor Rer hydrogen.

. 15 6-R-Iodpenicillansyre med formlen I, hvor R^ er hydrogen, er sur og vil danne salte med basiske midler. Sâdanne salte betragtes som faldende inden for opfindel-sens omrâde. Disse salte kan fremstilles ved standard-teknik, sâsom ved at bringe de sure og basiske komponen-20 ter i kontakt, sædvanligvis i et molært forhold pâ 1:1, i et vandigt, ikke-vandigt eller partielt vandigt medium som egnet. De udvindes derefter ved filtrering, ved ud-fældning med et ikke-opl0sningsmiddel efterfulgt af filtrering, ved afdampning af opl0sningsmidlet eller, i til-25 fælde af vandige opl0sninger, ved lyofilisering, som egnet. Basiske midler, der er egnede ved saltdannelse, h0-rer til bâde de organiske og uorganiske typer, og de om-fatter ammoniak, organiske aminer, alkalimetalhydroxider, -carbonater, -bicarbonater, -hydrider og-alkoxider sâvel 30 som jordalkalimetalhydroxider, -carbonater, -hydrider og -alkoxider. Repræsentative eksempler pâ sâdanne baser er primære aminer, sâsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, benzylamin og octylamin, sekundære aminer, sâsom diethylamin, morfolin, pyrrolidin og piperi-35 din, tertiære aminer, sâsom triethylamin, N-ethylpiperi-din, N-methylmorfolin og l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, hydroxider, sâsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammo-niumhydroxid og bariumhydroxid, alkoxider, sâsom natrium- 16

DK 157136 B

ethoxid og kaliumethoxid, hydrider, sâsom calciumhydrid og natriumhydrid, carhonater, sâsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat, bicarbonater, sâsom natriumbicarbonat og kaliumbicarbonat, og alkalimetalsalte af langkædede 5 _fede syrer, sâsom natrium-2-ethylhexanoat.

Foretrukne salte er natrium-, kalium- og triethylamin-saltene.

Som ovenfor anfort, er de ved den omhandlede fremgangsmâde fremstillede forbindelser med formlen I 10 virksoitme inhibitorer for mikrobielle 8-lactamaser, og de foroger den antibakterielle effektivitet af B-lactam-antibiotica (penicil-liner og cephalosporiner) over for mange mikroorganismer, navnlig de, der producerer en β-lactamase. Den mâde, pâ hvilken de nævnte forbindelser med formlen I 15 for0ger effektiviteten af et β-lactam-antibioticum, kan illustreres ved henvisning til fors0g, hvor MIC for et givet antibioticum alene, og en forbindelse med formlen I alene, blev malt. Disse MIC-værdier blev der-efter sammenlignet med MIC-værdierne opnâet med en kom-20 bination af det givne antibioticum og forbindelsen med formlen I. Nàr den antibakterielle styrke af kombinationen var betydeligt st0rre, end det kunne for-udsiges ud fra styrkerne af de individuelle komponenter, betragtes dette som indebærende en aktivitetsforstærk-25 ning. MIC-værdierne for kombinationer blev mâlt ved me-toden beskrevet af Barry og Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", udgivet af Lenette, Spaulding og Truant, 2.udgave 1974, American Society for Microbiology.

Forbindelserne med formlen I forstærker den anti-30 bakterielle effektivitet af 3-lactam-antibiotica in vivo.

Det vil sige, at de nedsætter den mængde antibioticum, der kræves for at beskytte mus over for et ellers letalt inokulum af visse 8-lactamase-producerende bakterier.

Evnen hos forbindelserne med formlen I til at for-35 stærke effektiviteten af et β-lactam-antibioticum over for 8-lacta-maseproducerende bakterier gor forbindelserne værdifulde til co-anvendelse sammen med β-lactam-antibiotica ved behand- 17

DK 157136 B

lingen af bakterieinfektioner hos pattedyr, navnlig men-nesker. Ved behandlingen af en bakterieinfektion kan nævnte forbindelse med formlen I‘ være sam-menblandet med β-lactam-antibioticum1et, og de to midler 5 kan sâledes anvendes samtidigt. Alternativt kan nævnte forbindelse med formlen I anvendes som et separat middel under et behandlingsforl0b med et β-lac-tam-antibioticum. I nogle tilfælde vil det være fordel-agtigt at give individet en præ-dosis af forbindelsen med 10 formlen I, for behandling med et β-lactam-antibioticum pâbegyndes.

Nâr der anvendes forbindelser med formlen I for at forstærke effektiviteten af β-lactam-antibioticum, er der fortrinsvis taie om anvendelse i komposition med . 15 farmaceutiske standardbærere eller -fortyndingsmidler.

En farmaceutisk komposition omfattende en farmaceutisk acceptabel bærer, et B-lactam-antibioticum og en forbindelse med formlen I vil normalt indeholde fra ca. 5 til ca. 80 vægtprocent af den farmaceutisk acceptable 20 bærer.

Nâr der anvendes forbindelser med formlen I i kombination med et andet β-lactam-antibioticum, kan nævnte forbindelser anvendes oralt

eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subcutant eller 25 intraperitonealt. Selvom lægen i sidste instans vil be-stemme den dosis, der skal anvendes til et menneske, vil forholdet mellem de daglige doser af forbindelserne med formlen I og ,8-lactam-antibioticum' et normalt ligge inden for omrâdet fra ca. 1:3 til 3:1. Nâr 30 der anvendes forbindelserne med formlen I

i kombination med et andet β-lactam-antibioticum, vil den daglige orale dosis af hver komponent normalt ligge inden for omrâdet fra ca. 10 til ca. 200 mg pr.kg legems-vægt, og den daglige parenterale dosis for hver komponent 35 vil normalt ligge fra ca. 10 til ca. 400 mg pr.kg legems-vægt. Disse tal er imidlertid kun illustrerende, og i nogle tilfælde kan det være n0dvendigt at anvende doser uden for disse grænser.

18

DK 157136 B

Typiske B-lactam-antibiotica, sammen med hvilke forbindelserne med formlen I kan co-anvendes, er: 6-(2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-(2-phenoxyacetamido)penicillansyre, 5 6-(2-phenylpropionamido)penicillansyre , 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenylIacetamido)penicillansyre, 6-(D-2-amino-2-[1,4-cyclohexadienyl]acetamido-penicillan-syre, 10 6-(1-aminocyclohexancarboxamido)penicillansyre, 6-(2-carboxy-2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-(2-carboxy-2-[3-thienylJ acetamido)penicillansyre, 6-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-carboxamido]-2-phenylacetamido)penicillansyre, 15 6-(D-2-[4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido]-2- phenylacetamido)penicillansyre, 6-(D-2-sulfo-2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-(D-2-sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-(D-2-[imidazolidin-2-on-l-carboxamido]-2-phenyl-20 acetamido)penicillansyre, 6-(D-2-[3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-l-carboxamido]-2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-([hexahydro-lH-azepin-l-yl]methylenamino)penicillansyre, 25 acetoxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat, pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 3 0 pivaloyloxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanat , pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)penicillanat, [1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl]-6-(2-phenylacetamido)-35 penicillanat, [1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl]-6-(D-2-amino-2-phenyl-acetamido)penicillanat, 19

DK 157136 B

[1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] -6- (D-2-amino-2- [4-hydroxy-phenyl]acetamido)penicillanat, [3-phthalidyl]-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, [3-phthalidyl]-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicil-5 lanat, [3-phthalidyl]-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)penicillanat, 6-(2-phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansyre, 10 6-(2-[5-indanyloxycarbonyl]-2-phenylacetamido)penicil lansyre , 6-(2-phenoxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansyre, 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamidoJpenicillan-15 syre, 6-(2-[5-indanyloxycarbonyl]-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansyre, 6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)penicillansyre , 20 7_(2-[2-thienyl]acetamido)cephalosporansyre, 7- (2-[1-tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyl-l,3,4—thia-diazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporan-syre, 7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetra-25 zolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansyre, 7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporan-syre, 7-a-methoxy-7-(2-[2-thienyl]acetamido)-3-carbamoyloxy-methyl-3-desacetoxymethylcephalosporansyre, 30 7-(2-cyanoacetamido)cephalosporansyre, 7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetra-zolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansyre, 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxy-cephalosporansyre, 35 7-(2-[4-pyridylthio]acetamido)cephalosporansyre, · 7-(D-2-amino-2-[1,4-cyclohexadienyl]acetamido)cephalosporansyre , 20

DK 157136 B

7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)cephalosporansyre, • 7-[D-(l)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)- a-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, 5 7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3-chlor-3-cephem-4- carboxylsyre, 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoximino)acetamido)-cephalosporansyre, [6R,7R-3-carbamoyloxymethyl-7(2Z)-2-methoxyimino(fur-2-10 yD acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat] 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[([1,2-dimethyl-aminoethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thio)methyl]ceph-3-em-4-carboxylsyre og et farmaceutisk acceptabelt sait deraf.

Som det vil være fagmanden pâ omrâdet bekendt, er 15 nogle af de ovennævnte β-lactam-forbindelser effektive ved oral eller parentéral anvendelse, mens andre kun er effektive, nâr de anvendes ad den parenterale vej. Nâr forbindelser med formlen I skal anvendes samtidigt (dvs. co-blandet) med et fi- lactam -antibioticum, der kun er 20 effektivt ved parentéral anvendelse, vil det vaare pâ-kraavet med en kombinationskomposition, der er egnet for parentéral anvendelse. Nâr forbindelserne med formlen I skal anvendes samtidigt (co-blandet) med et ,8-lactam-antibioticum, der er effektivt enten oralt eller 25 parenteralt, kan der fremstilles kombinationer, der er egnede for enten oral eller parentéral anvendelse. Endvidere er det muligt at anvende præ-parater af forbindelserne med formlen I

oralt, samtidigt med at der anvendes et yderligere (3-lac-30 tam-antibioticum parenteralt, og det er ogsâ muligt at anvende præparater af forbindelserne med formlen I ' parenteralt, samtidigt med at det yderligere fi-lactam-antibioticum anvendes oralt.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem folgende 35 eksempel. Kernemagnetiske spektre (NMR) er malt ved 60 MHz for oplosninger i deuteroohloroform (CDCl^), perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) 21

DK 157136 B

eller deuteriumoxid (D20) eller som nærmere anf0rt, og spidspositioner er udtrykt i dele pr.million (ppm) nedad fra tetramethylsilan eller natrium-2,2-dimethyl-2-sila-pentan-5-sulfonat. De f0lgende forkortelser for spidsfor-5 mer er anvendt: s: singlet, d: dublet, t: triplet, q: kvartet, m: multiplet.

Eksempel 1 6-|3-Chlorpenicillansyre 10 En pr0ve pâ 2,95 g af 6-chlor-6-iodpenicillansyre blev omdannet til den fri syre og derefter opl0st i 125 ml benzen under nitrogen. Til opl0sningen blev der sat 1,08 ml triethylamin, og blandingen blev afk0let til 0-5°C. Til den afk0lede blanding blev der derefter sat 15 0,977 ml trimethylsilylchlorid, og reaktionsblandingen blev omr0rt ved 0~5°C i 5 minutter, ved 25°C i 60 minut-ter og ved 50°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev afk01et til 25°C, og triethylaminhydrochloridet blev fra-filtreret. Filtratet blev opvarmet til tilbagesvaling, 20 og 15 mg azobisisobutyronitril og 2,02 ml tri-n-butyl-tinhydrid blev tilsat. Den tilbagesvaLende blanding blev bestrâlet med ultraviolet lys i 5 minutter. Opl0snings-midlet blev derefter fjernet ved inddampning i vakuum, og inddampningsresten blev opl0st i en l:l-blanding af 25 tetrahydrofuran/vand. pH-Værdien blev indstillet pâ 7,0, og tetrahydrofuranen blev afdampet i vakuum. Den vandige fase blev vasket med ether, og derefter blev der tilsat et lige sâ stort volumen ethylacetat. pH-Værdien blev indstillet pâ 1,8, og ethylacetatlaget blev fjernet. Den 30 vandige fase blev ekstraheret med yderligere ethylacetat, og derefter blev de samlede ethylacetatopl0sninger t0r-ret og inddampet i vakuum. Herved vandtes 980 mg 6-β-chlorpenicillansyre.

Ovennævnte produkt blev opl0st i tetrahydrofuran, 35 og et lige sâ stort volumen vand blev tilsat. pH-Værdien blev indstillet pâ 6,8, og tetrahydrofuranen blev for-dampet i vakuum. Den vandige fase, der var tilbage, blev fryset0rret, hvorved vandtes 850 mg natrium-6-3-chlorpe- 22

DK 157136 B

nicillansyre. NMR-spektret (D20) viste absorption ved 5,70 (d, 1H, J = 4Hz), 5,50 (d, 1H, J = 4Hz), 4,36 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) og 1,53 (s, 3H) ppm.

5 Eksempel 2 6-(3-Iodpenicillansyre

Titelforbindelsen blev fremstillet ved reduktion af 6,6-diiodpenicillansyre ved anvendelse af tri-n-bu-tyltinhydrid ved fremgangsmâden if0lge Eksempel 1.

10 Eksempel 3 6~3-Iodpenicillansyre-pivaloyloxymethylester.

6,6-Diiodpenicillansyre-pivaloyloxymethylester.

En blanding af 5,94 g natriumnitrit i 260 ml vand og 2,63 g 6-3-aminopenicillansyre-pivaloyloxymethylester 15 i 260 ml methylenchlorid blev omr0rt under afk0ling i et isbad. p-Toluensulfonsyre (1,2 g) blev tilsat i tre por-tioner over en période pâ 30 minutter, og blandingen blev henstillet med omr0ring i 1 time ved stuetemperatur. Den organiske fase blev fraskilt og t0rret over natriumsul-20 fat. Iod (1,3 g) blev sat til den organiske fase, og den resulterende opl0sning blev henstillet med omr0ring ved stuetemperatur i 4 timer. Opl0sningen blev vasket med vandig natriumthiosulfat, fraskilt og koncentreret i va-kuum til lille volumen. Inddampningsresten blev chroma-25 tograferet pâ silicagel under anvendelse af petroleums-ether (kp. 60-80°C) indeholdende stigende mængder af ethylacetat som elueringsmiddel. Fraktionerne indeholden-de produktet blev samlet, t0rret over natriumsulfat og inddampet til t0rhed i vakuum, hvorved vandtes 1,43 g, 30 smp. 136-138°C. NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 5,79 (bs, 2H), 5,71 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) og 1,21 (s, 9H) ppm.

6-3-iodpenicillansyre-pivaloyloxymethylester.

Til en opl0sning af 1,29 g 6,6-diiodpenicillansyre-35 pivaloyloxymethylester i 8 ml benzen under en nitrogen-atmosfære blev der sat 500 mg triphenyltinhydrid og nog-le fâ krystaller (-^10 mg) azobisisobutyronitril, og den 23

DK 157136 B

resulterende reaktionsblanding blev opvarmet til 50°C i 1 time. Yderligere 500 mg hydrid og 10 ml nitril blev tilsat, og opvarmning blev fortsat under omr0ring i 3 ti-mer. S0jlechromatografi pâ silicagel under anvendelse af 5 petroleumsether (kp. 60-80°C) med stigende indhold af methylenchlorid som elueringsmiddel gav 140 mg af det 0n-skede produkt, smp. 73-77°C. NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 5,9 (d, AB, J = 5,8 Hz), 5,82 (d, AB, J = 5,8Hz) ,5,66 (d, 1H, AB, J = 4,1Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 10 4,1HZ), 4,59 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) og 1,24 (s, 9H) ppm.

Eksempel 4 6-|3-Iodpenicillansyre-benzylester.

15 Pâ tilsvarende mâde som i Eksempel 3 blev 6-0- aminopenicillansyre-benzylester omdannet til 6,6-diiod-penicillansyre-benzylester. NMR-spektret (CDC13) viste absorption ved 7,40 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 1,67 (s, 3H) og 1,37 (s, 3H) ppm.

20 Den isolerede 6,6-diiodpenicillansyre-benzylester blev omdannet til 6-|3-iodpenicillansyre-benzylester ved anvendelse af den pâgældende del af fremgangsmâden if0l-ge Eksempel 3 . NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 7,42 (m, 5H), 5,64 (d, 1H, AB, J = 4,0Hz), 5,42 (d, 25 1H, AB, J = 4,0Hz), 4,59 (s, 1H), 1,69 (s, 3H) og 1,40 (s, 3H) ppm.

Eksempel 5

Ud fra den passende 6-0-aminopenicillansyreester 30 og under anvendelse af fremgangsmâden if0lge Eksempel 3. blev der fremstillet f01gende 6-0-iodpenicillansyreestre: 6-0-iodpenicillansyre-(3-phthalidylester), 6-0-iod-penicillansyre-[1-(acetoxy)ethylester], 6-0-iodpenicil-lansyre-(4-crotonolactonylester), 6-3-iodpenicillansyre-35 (Y-butyrolacton-4-yl-ester), 6-β- iodpenicillansyre-ace-toxymethylester , 6-0-iodpenicillansyre-hexanoyloxyme-thylester, 6-p-iodpenicillansyre-[1-(isobutyryloxy)ethyl- 24

DK 157136 B

ester], 6-^-iodpenicillansyre-methoxycarbonyloxymethyl-ester, β-β-iodpenicillansyre-propoxycarbonyloxymethyl-ester, β-β-iodpenicillansyre-[1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-ester], β-β-iodpenicillansyre-[1-(butoxycarbonyl)ethyl-5 ester], β-β-iodpenicillansyre-[1-methyl-l-(methoxycarbo-nyloxy)ethylester] og β-β-iodpenicillansyre-[1-methyl-l-(isopropoxycarbonyl)ethylester].

Eksempel 6 Ί 0 Pivaloyloxymethyl-6^-brompenicillanat.

Til en opl0sning af 280 mg β-β-brompenicillansyre i 2 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev der sat 260 mg diisopro-pylethylamin efterfulgt af 155 mg chlormethylpivalat og 15 mg natriumiodid. Reaktionsblandingen blev omr0rt ved 15 stuetemperatur i 24 timer og blev derefter fortyndet med ethylacetat og vand. pH-Værdien blev indstillet pâ 7,5, og derefter blev ethylacetatlaget fraskilt og vasket tre gange med vand og en gang med mættet natriumchloridopl0s-ning. Ethylacetatopl0sningen blev derefter t0rret med 20 vandfrit natriumsulfat og inddampet i vakuum, hvorved vandtes titelforbindelsen.

Eksempel 7

Omsætning af 6-8-iodpenicillansyre med 4-crotono-25 lactonylchlorid eller med 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-chlorid ved fremgangsmâden ifolge Eksempel 6 gav hen-holdsvis (4-crotonolactonyl)-6-B-iodpenicillanat og [1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl]-6-P-iodpenicillanat.

30 Eksempel 8 6^-Brompenicillansyre.

A. 6,6-Dibrompenicillansyre-dimethoxyphosphinester.

Til en opl0sning af 3,58 g 6,6-dibrompenicillansy-re i 40 ml methylenchlorid blev der sat 1,08 g triethyl-35 amin, og opl0sningen blev behandlet med 1,28 g dimethoxy-chlorphosphin og henstillet med omr0ring i 30 minutter. Opl0sningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampnings-resten blev behandlet med 125 ml t0r diethylether. Det 25

DK 157136 B

c uopl0selige triethylaminhydrochlorid blev frafiltreret, og etheren blev fjernet under reduceret trykf hvorved vandtes det 0nskede mellemprodukt.

B. 6-f3-Brompenicillansyre.

5 Til 4,5 g 6,6-dibrompenicillansyre-dimethoxyphos- phinester i 150 ml t0r toluen blev der sat 3,4 g di-n-butylphenyltinhydrid, og den resulterende reaktionsblan-ding blev henstillet med omr0ring ved stuetemperatur i 20 minutter. En mættet vandig natriumbicarbonatopl0sning 10 (150 ml) blev sat til reaktionsblandingen, og den orga- niske fase blev fraskilt og bortkastet. Den vandige fase blev ekstraheret yderligere med ethylacetat (2 x 25 ml), og pH blev forsigtigt indstillet pâ 1,5 med 6N saltsyre.

Det syrnede vandige lag blev ekstraheret (3 x 50 ml) med 15 ethylacetat, og ekstrakterne blev samlet, t0rret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvorved vandtes det 0n-skede produkt.

Eksempel 9 20 6-8-Iodpenicillansyre.

A. Ved anvendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 8A blev der ud fra 6,6-diiodpenicillansyre og dimethoxychlorphosphin frem-stillet 6,6-diiodpenicillansyre-dimethoxyphosphoinester, B. Ud fra den under A fremstillede forbindelse og ved 25 anvendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 8B blev der fremstillet 6-8-iodpenicillansyre.

Eksempel 10 6-3“Chlorpenicillansyre.

30 A. 6-Chlor-6-iodpenicillansyre-(3,5-di-t.-butyl~4-hydro-xybenzylester).

Til en opl0sning af 3,62 g 6-chlor-6-iodpenicillan-syre i 200 ml t0r methylenchlorid blev der sat 1,0 g tri-ethylamin, og den resulterende opl0sning blev afk0let til 35 0-5°C. Ethylchlorformiat (1,1 g) blev portionsvis sat til reaktionsblandingen over en période pâ 15 minutter. Reaktionsblandingen holdtes ved 0°C i 30 minutter og blev derefter behandlet med 2,36 g 3,5-di-t.-butylbenzylalko- 26

DK 157136 B

hol. Efter omr0ring i kulden i 2 timer fik reaktions-blandingen lov at opvarme til stuetemperatur. Vand (75 ml) blev sat til reaktionsblandingen, og den organiske fase blev fraskilt, t0rret over natriumsulfat og koncen-5 treret i vakuura, hvorved vandtes den 0nskede forbindelse.

B. 6-3-Chlorpenicillansyre.

Til en opl0sning af 2,9 g 6-chlor-6-iodpenicillan-syre-(3,5-di-t.-butyl-4-hydroxybenzylester) i 125 ml t0r 10 toluen under nitrogen blev der sat 10 mg azobisisobutyro-nitril og 1,5 ml tri-n-butyltinhydrid. Blandingen blev henstillet med omr0ring i 20 minutter. Opl0sningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, og inddampningsresten blev opl0st i en l:l-blanding af tetrahydrofuran/vand, 15 hvortil der derefter blev sat 1,08 g natrium-2-ethylhexa-noat i 20 ml methanol. Efter omr0ring ved stuetemperatur i 3 timer blev der tilsat ethylacetat, og pH blev ind-stillet pâ 7,0. Ethylacetatlaget blev fraskilt, frisk ethylacetat blev sat til den vandige fase, og pH blev 20 indstillet pâ 1,5 med 6N saltsyre, Den organiske fase blev fraskilt, t0rret over natriumsulfat og koncentreret, hvorved vandtes det 0nskede produkt.

Eksempel 11 25 6-R-Iodpenicillansyre.

Ud fra den fornodne 6,6-diiodpenicillansyre og under anvendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 10A og B blev der fremstillet 6-R-iodpenicillansyre.

30 Eksempel 12 β-β-Fluorpenicillansyre.

A. 6-Brom-6-fluorpenicillansyre-phenacylester.

Til en opl0sning af 2,98 g 6-brom-6-fluorpenicil-lansyre og 1,99 g pheacylbromid i 40 ml af en l:l-blan-35 ding af dimethylformamid/tetrahydrofuran afk0let til 0°C blev der drâbevis over en période pâ 15 minutter sat 1,4 ml triethylamin. Den kolde reaktionsblanding blev omr0rt 27

DK 157136 B

i 3 timer og blev derefter behandlet med 100 ml ethyl-acetat og 100 ml af en mættet vandig natriumbicarbonat-opl0sning. Den vandige fase blev fraskilt og bortkastet, og frisk vand blev sat til den organiske fase. pH-Værdi-5 en blev indstillet pâ 5,0 med 6N saltsyre, og den organiske fase blev fraskilt, vasket med en saltopl0sning, t0rret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum, hvor-ved vandtes det 0nskede produkt.

B. 6-0-Fluorpenicillansyre.

10 En opl0sning af 2,08 g 6-brom-6-fluorpenicillansy- re-phenacylester i 60 ml t0r toluen under en nitrogen-atmosfære og afk01et til 0°C blev behandlet med 1,59 g dibenzylmethyltinhydrid og 10 mg azobisisobutyronitril, og den resulterende reaktionsblanding blev opvarmet til 15 50°C i 5 timer. Opl0sningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev chromatograferet pâ silicagel med methylenchlorid som elueringsmiddel. Fraktionerne indeholdende produktet blev samlet og inddampet til t0r-hed.

20 Inddampningsresten blev opl0st i 25 ml t0r dime- thylformamid og behandlet med 375 mg kaliumthiophenoxid i 4 ml dimethylformamid. Efter omr0ring ved stuetempera-tur i 2 timer blev reaktionsblandingen sat til 60 ml af en mættet vandig natriumbicarbonatopl0sning. Ethylacetat 25 (60 ml) blev tilsat, og den organiske fase blev fraskilt, og frisk ethylacetat blev tilsat. pH-Værdien af den 'vandige fase blev indstillet pâ 1,5 med 6N saltsyre, og den organiske fase blev fraskilt, vasket med en mættet salt-opl0sning og t0rret over natriumsulfat. Fjernelse af op-30 I0sningsmidlet i vakuum gav det 0nskede produkt.

Eksempel 13 6-6-Iodpenicillansyre.

A. üd fra denpassende 6,6-diiodpenicillansyre og det 35 fornodne α-halogenmethylcarbonylreagens og ved anvendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 12A blev der fremstillet de folgende forbindelser: 28

DK 157136 B

6,6-diiodpenicillansyre-cyanomethylester, 6,6-diiod-penicillansyre-i-butyrylxnethylester og 6,6-diiodpenicil-lansyrephenacylester.

B. Ud fra estrene fremstillet under A og ved anvendelse 5 af fremgangsmâden fra Eksempel 12B blev der fremstillet 6-B-iodpenicillansyre.

Eksempel 14 6-3-Chlorpenicillansyre-sulfoxid.

10 A. O-(6-chlor-6-iodpenicillanoyl)benzaldehydoxim-sulfοχιά.

Til en opl0sning af 3,9 g 6-chlor-6-iodpenicillan-syre-sulfoxid i 200 ml methylenchlorid blev der sat 1,0 g triethylamin, og den resulterende reaktionsblanding 15 blev afk0let til 0°C. Ethylchlorformiat (1,1 g) blev tilsat drâbevis over en période pâ 15 minutter, og reak-tionsblandingen holdtes ved 0°C i 30 minutter. Benzalde-hydoxim (1,2 g) blev tilsat i 10 ml t0r acetone, og om-r0ring blev fortsat i 2 timer. Reaktionsblandingen fik 20 derefter lov at opvarme til stuetemperatur, og omr0ring blev fortsat i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til t0rhed. Inddampningsresten blev fordelt mellem ethylacetat (100 ml) og vand (50 ml). Det vandige lag blev fraskilt, og 25 det organiske lag blev vasket med en mættet vandig natri-umbicarbonatopl0sning og t0rret over magnesiumsulfat.

Fjernelse af opl0sningsmidlet i vakuum gav det 0nskede produkt.

B. 6-&-Chlorpenicillansyre-sulfoxid.

30 Til 2,48 g O-(6-chlor-6-iodpenicillanoyl)benzalde- hydoxim-sulfoxid i 75 ml t0r toluen under en nitrogenat-mosfære blev der sat 1,62 g dibenzyl-n-butyltinhydrid og 15 mg azobisisobutyronitril. Den resulterende reaktionsblanding blev omr0rt, opvarmet til 50°C og holdt ved 35 denne temperatur i 5 timer. Opl0sningsmidlet blev fjer-net i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem 100 ml ethylacetat og 75 ml vand. Den organiske fase 29

DK 157136 B

blev fraskilt, t0rret over natriumsulfat og inddampet til t0rhed under reduceret tryk. Af inddampningsresten blev 1,8 g opl0st i 25 ml dimethylformamid, hvortil der “derefter blev sat 660 mg kaliumthiophenoxid i 10 ml af 5 samme opl0snxngsmiddel. Efter omr0ring i 2 timer ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen sat til en mæt-tet natriumbicarbonatopl0sning. Den vandige fase blev ekstraheret med 75 ml ethylacetat, og den organiske fase blev fraskilt. pH-Værdien af det vandige materiale blev 10 indstillet pâ 1,5 med 6N saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev fraskilt, t0rret over natriumsulfat og inddampet til t0rhed i vakuum, hvorved vandtes det 0nskede produkt.

15 Eksempel 15 6-6-Iodpenicillansyre.

A. Ved anvendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 14B og ud fra den passende 6,6-diiodpenicillansyre og oxim blev der syntetiseret de folgende forbindelser:

20 I. H

ς : / CH3 j v/^-γ* y- n—— 0 C02-N=CHR5 25 hvor Rc er CH, eller C„Hc.

5 3 2 5 B. Ud fra estrene fremstillet under A og under anvendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 14B blev der fremstillet 6-8-iodpenicillansyre.

30 Eksempel 16 6-3-lodpenicillansyre.

A. 6,6-diiodpenicillansyre-benzhydrylester.

Til en opl0sning af 5,94 g natriumnitrit i 250 ml vand ved 5°C blev der under omr0ring sat 2,9 g 6-p-amino-35 penicillansyre-benzhydrylester-tosylatsalt i 250 ml me-thylenchlorid. p-Toluensulfonsyre (1,2 g) blev tilsat i tre portioner over en période pâ 30 minutter, og blandin-gen blev henstillet med omr0ring i 1 time ved stuetempe- 30

DK 157136 B

ratur. Den organiske fase blev fraskilt, t0rret over na-triumsulfat og behandlet med 1,3 g iod. Den resulterende opl0sning blev omr0rt ved stuetemperatur i 4 timer og blev derefter vasket med en vandig natriumthiosulfatop-5 10sning og koncentreret til lille volumen. Inddampnings-resten blev chromatograferet pâ silicagel med petroleums-ether med stigende mængder ethylacetat som elueringsmid-del. Fraktionerne indeholdende produktet blev samlet og koncentreret i vakuum, hvorved vandtes det 0nskede pro-1 o dukt.

B. 6-3-‘Iodpenicillansyre-benzhydrylester.

Til en opl0sning af 1,92 g 6,6-diiodpenicillansyre-benzhydrylester i 8 ml benzen blev der sat 500 mg triphe-nyltinhydrid og 10 mg azobisisobutyronitril, og den re-15 sulterende reaktionsblanding blev henstillet med omr0ring under en nitrogenatmosfære ved 50°C i 1 time. En yderli-gere mængde hydrid (500 mg) og nitril (10 mg) blev til-sat, og opvarmning ved 50°C blev fortsat i 3 timer. Op-l0sningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampningsre-20 sten blev chromatograferet over silicagel med petroleums-ether med stigende mængder ethylacetat som elueringsmid-del. Fraktionerne indeholdende produktet blev samlet og inddampet til t0rhed. NMR-spektret (CDC13) viste absorption ved 7,50 (bs, 10H), 6,97 (s, 1H), 5,66 (d, 1H, AB, 25 J=4,0Hz), 5,44 (d, 1H, AB, J = 4,0Hz), 4,67 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) og 1,40 (s, 3H) ppm.

C. 6-3-Iodpenicillansyre.

Trifluoreddikesyre (0,5 ml) blev sat til 80 mg 6-β-iodpenicillansyre-benzhydrylester i 1 ml methylenchlo-30 rid, og reaktionsblandingen blev omr0rt i 30 minutter ved stuetemperatur. Blandingen blev inddampet til t0rhed, hvorved vandtes 76 mg râprodukt. Rensning blev foretaget ved chromatografi pâ silicagel.

35 31

DK 157136 B

Eksempel 17 6-3~Iodpenicillansyre.

A. 6,6-Diiodpenicillansyre-(4-methoxybenzylester).

5 Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra 6-3-ami-· nopenicillansyre-(4-methoxybenzylester) ved fremgangsmâ-den fra Eksempel 16A.

B. 6-3-Iodpenicillansyre-(4-methoxybenzylester).

Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra 6,6-di-10 iodpenicillansyre-(4-methoxybenzylester) ved anvendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 16B. NMR-spektret (CDC13) viste absorption ved 7,36 (d, 2H, AA', XX', J = 9Hz), 6,95 (d, 2H, AA', XX', J = 9,0Hz), 5,65 (d, 1H, AB, J = 4,2Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,2Hz), 4,58 (s, 1H), 3,89 15 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,70 (s, 3H) og 1,39 (s, 3H) ppm.

C. 6-3-Iodpenicillansyre.

6-3~Iodpenicillansyre-(4-methoxybenzylester) (90 mg) blev opl0st i 2 ml methylenchlorid, hvortil der der-efter blev sat 1 ml trifluoreddikesyre og 3 drâber ani-20 sol. Blandingen blev omr0rt ved stuetemperatur i 5 timer og blev derefter inddampet til t0rhed. Inddampningsre-sten blev chromatograferet pâ silicagel under anvendelse af petroleumsether og derefter ethylacetat som eluerings-middel. Praktionerne indeholdende produktet blev samlet 25 og koncentreret, hvorved vandtes 40 mg af det 0nskede produkt. NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved ca-9 (s, 1H), 5,65 (d, 1H, AB, J = 4,0Hz), 5,39 (d, 1H, AB, J = 4,0Hz), 4,57 (s, 2H), 1,74 (s, 3H) og 1,57 (s, 3H j) .

30 Eksempel 18 6-3“Brompenicillansyre-natriumsalt.

A. 6,6-Dibrompenicillansyre-(tri-n-butyltinester).

Til en opslæmning af 35,9 g 6,6-dibrompenicillan-syre i 700 ml toluen blev der sat 29,5 g bis(tri-n-butyl-35 tin)oxid, og den resulterende blanding blev opvarmet til tilbagesvaling. Over en période pâ ca. 45 minutter fik toluenen lov at destillere fra reaktionsblandingen, idet vand blev fjernet azeotropisk under denne période. Det 32

DK 157136 B

resterende opl0sningsmiddel blev fjernet ved stuetempe-ratur i vakuum, hvorved vandtes 78,7 g af det 0nskede mellemprodukt.

B. 6-3-Brompenicillansyre-natriumsalt.

5 Til 1,0 g 6,6-dibrompenicillansyre-(tri-n-butyl- tinester) i 5 ml toluen ved 55°C blev der drâbevis sat 0,4 ml tri-n-butyltinhydrid. Opvarmning blev fortsat i 3,5 timer, hvorefter opl0sningsmïdlet blev fjernet, og inddampningsresten blev opl0st i 25 ml chloroform. Chlo-10 roformen blev vasket med en mættet natriumbicarbonatop-l0sning (2 x 50 ml). De vandige vaskevæsker blev samlet, pH blev indstillet pâ 1,5 med 6N saltsyre, og produktet blev ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakter-ne blev samlet, t0rret over magnesiumsulfat, og der blev 15 tilsat 1,24 ml (1,24 mmol/cm ) af ethylacetat indeholden-de natrium-2-ethylhexanoat. Efter omr0ring i kulden i 1 time blev produktet frafiltreret og t0rret (114 mg).

Eksempel 19 20 6-6-Iodpenicillansyre.

A. Ud fra 6,6-diiodpenicillansyre og tinoxid og ved anvendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 18A blev der fremstillet 6,6-diiodpenicillansyre-triphenyltinester.

B. Ud fra esteren fremstillet under A.oq ved an-25 vendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 18B blev der fremstillet 6-R-iodpenicillansyre.

Eksempel 20 6-3-Brompenicillansyre.

30 A. 6,6-Dibrompenicillansyre-methylacetoacetatester.

Til 5,0 g 6,6-dibrompenicillansyre-natriumsalt i 100 ml dimethylformamid blev der sat 1,6 ml methyl-2-chloracetoacetat, og den resulterende reaktionsblanding blev henstillet med omr0ring natten over ved stuetempera-35 tur. Blandingen blev hældt i 400 ml is og vand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev fraskilt og vasket successivt med vand, en mættet vandig natrium-bicarbonatopl0sning og en saltopl0sning. Den organiske 33

DK 157136 B

fase blev derefter t0rret over magnesiumsulfat og koncen-treret til en m0rk olie (5,0 g), der blev chromatografe-ret pâ 300 g silicagel. De eluatfraktioner, bestâende af toluen/ethylacetat (2:l,vol:vol), der indeholdt produk-5 tet, blev samlet og koncentreret i vakuum, hvorved vand-tes 4,0 g af det 0nskede produkt.

B. β-β-Brompenicillansyre.

Under vandfri betingelser og en nitrogenatmosfære blev 2,0 g 6,6-dibrompenicillansyre-methylacetoacetat-10 ester i 140 ml t0r benzen behandlet med 1,1 ml„tri-n-bu-tyltinhydrid, og den resulterende reaktionsblanding blev henstillet med omr0ring natten over ved stuetemperatur. Benzen-opl0sningsmidlet blev fjernet i vakuum, og ind-dampningsresten blev opslæmmet i hexan. Det ikke-opl0ste 15 materiale blev chromatograferet pâ 250 g silicagel med toluen/ethylacetat (5:1,vol:vol) som elueringsmiddel. Fraktionerne indeholdende det 0nskede produkt blev samlet og inddampet til t0rhed under reduceret tryk.

Til 3,9 g β-β-brompenicillansyre-methylacetoacetat-20 ester, fremstillet ved ovennævnte fremgangsmâde, i 50 ml acetone blev der under omr0ring sat 2,1 g natriumnitrit i 10 ml vand. Efter omr0ring i 3 timer ved stuetempera-tur blev opl0sningsmidlet fjernet i vakuum, og det reste-rende vandige materiale blev ekstraheret én gang med 25 ether. Det vandige materiale blev derefter gjort surt til pH 1,5 med 6N saltsyre og ekstraheret med ethylace-tat. Den organiske fase blev t0rret over natriurasulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvorved vandtes det 0nskede produkt.

30

Eksempel 21 6-6-Iodpenicillansyre.

Ved anvendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 20A og ud fra 6,6-diiodpenicillansyrenatriumsalt blev der 35 fremstillet 6,6-diiodpenicillansyre-ethylacetoacetatester.

B. Ud fra esteren fremstillet under A og ved anvendelse af fremgangsmâden fra Eksempel 20B blev der syntetiseret 6-B-iodpenicillansyre.

Claims (2)

1. Fremgangsmâde til fremstilling af terapeutisk anvendelig 6-3-iodpenicillansyre og estre af denne, hvilke forbindelser har den almene formel H H CH, I s vL ( ! ) m Γ i^ch3

5 S~*·B 0 co2K13 hvor er hydrogen eller en esterdannende gruppe, der let kan hydrolyseres in vivo, fortrinsvis bsnzyl, benzhydryl eller pivaloyloxymethyl, kendetegnet 10 ved, at en forbindelse med den almene formel ? H CH χΛ/-ν*1_(II>

15. C02R19 hvor X er chlor, brom eller iod, og R^g er en esterdannende gruppe, der let kan hydrolyseres in vivo, fortrinsvis benzyl, benzhydryl eller pivaloyloxymethyl, bringes til at reagere med et organotinmonohydrid 20 ved ca. 0-110°C.

2. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at organotinmonohydridet har den almene formel ΗδηΚ16Κ17Κ18 25 hvor R-jgf R-J7 og R^g hver er phenyl. 30 35