SE451329B - 6-beta-jod-substituerade penicillansyror - Google Patents

Description

10 _w 40 451 329 2 för mikrobiella ß-laktamas och stegrar fi-laktamantibío- tikas effektivitet. 6-substituerade penicillansyror och vissa est- rar har framställts via 6-diazopenicillansyra EHelv. Chim.

Acta, 50, 1327 (1967D men substituenten är orienterad till a-ställningen. 6-a-hydroxi-penicillansyra framställes ock- så ur 6-diazopenicillansyra och estrar därav 39, 1444 (1974)].

EJ. Org. Chem., 6-u-bensyloxipenicillansyra-metylester beskri- ves av Manhas och medarbetare, J. Heterocycl. Chem., 15, 601 (1978).

Vissa 6,6~dihalogen- och 6-halogenpenicillan- syror beskrives av Harrison och medarbetare, J. Chem. Soc., 1772 (1977). I vart fall av en monosubstituerad penicillan- syra beskrives 6-d-epimeren.

Senare har Loosemore och medarbetare, J. Org.

Chem., 43, 3611 (1978) angivit att man genom behandling av en 6-a-brompenicillansyra med en bas epimeriserat en del av föreningen till en blandning av 6-d- och 6-ß-brom- penicillansyra som innehöll ca 12% av B-epimeren. En lik- nande blandning erhölls genom hydrering av 6,6-dibrompeni- cillansyra, varvid 6-epimeren utgjorde ca 30% av hela blandningen. Det har också påvisats genom Pratt och medar- betare, Proc. Natl. Acad. Sci., 75, 4145 (1978) att den ß- laktamasinhibitoriska karaktären hos en blandning av 6-a- och 6-ß-brompenicillansyra stod i förhållande till mäng- den 6-ß-brompenicillansyra i nämnda blandning. Den av Pratt och medarbetare gjorda upptäckten bekräftas av Knott- Hunziker och medarbetare, Biochem. J., 177, 365 (1979) ge- nom att dessa har visat att en blandning av 5% 6-ß-brom- penicillansyra och 95% 6-a-brompenicillansyra inhiberar B- laktamas, då däremot d-epimeren enbart är väsentligen in- aktiv.

Föremål för den amerikanska patentskriften 4.093.625 är framställning av 6-B-merkaptopenicillansyra och derivat därav användbara som antibakteriella medel.

Cartwright och medarbetare, Nature 278, 360 (1979) anger att medan 6-a-klorpenicillansyra är en dålig inhibitor för B-laktamas, är motsvarande sulfon en mått- ligt god inhibitor¿_gg 40 -3- 451529 Roets och medarbetare, J. Chem. Soc., (Perkin I) 704 (1976) identifierar bensyl-6ß-klorpenicillanat som en biprodukt vid reduktionen av bensyl-6-oxopenicillanat efter saltsyrabehandling av produkten. ' Nyligen har John och medarbetare, J. Chem.

Soc. Chem. Comm., 345 (1979) beskrivit framställning av bensyl-6ß-brompenicillanat ur bensyl-6,6-dibrompenicilla- nat med användning av tennhydrid som reduktionsmedel.

De 6-ß-substituerade penicillansyrorna enligt förevarande uppfinning faller under formeln kd 'unllnllltfl ZÄHIUIIIHH: 'f O E GI! 1,, 1,, / 'fl o 'Wcoznl där Rl är väte eller in vivo lätthydrolyserbara esterbil- dande rester. Bland de 6-É-jod-substituerade penicillan- syrorna enligt uppfinningen räknas även farmaceutiskt godtagbara bassalter därav.

En föredragen grupp av ß-laktamasinhibitorer är de i vilka R1 är väte. Inom denna grupp föredrages spe- ciellt de föreningar, i vilka R är klor eller jod.

En grupp av föredragna föreningar är de i vil- ka Rl är en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildande grupp, vilken består av alkanovloximetyl med 3-6 kolatomer. Spe- ciellt föredragna inom denna grupp är de föreningar, i vilka R1 är pivaloyloximetyl.

Förfarandet för framställning av föreningarna enligt förevarande uppfinning är egenartat i det att det möjliggör syntes av ett stort antal 6-fiïpenicillansyror och derivat därav som väsentligen är fria från den mot- svarande 6-drepimeren, och ger 6-substituerade penicil- lansyror, som innehåller minst 75% av 5-epimeren. I många fall är halten av den önskade B-epimeren så hög som_99,5%. 40 'i e* s IA/\ CH3 HSnRusRivRis I “ CHa -----~> /__" " 451 329 _4- Enär drepimeren är väsentligen inaktiv som ß-laktamasin- hibitor, är det för här ifrågavarande användning väsentligt att produkterna har så hög halt' ß-epimer som möjligt. Pro- dukter innehållande stora mängder av arepimeren måste an- vändas i stora doser för att man skall uppnå inhibering av ß-laktamasenzymen och potentiering av ß-laktamantibiotika.

De stora doserna av dessa material kan leda till toxicitets- problem hos det behandlade däggdjuret. ' De biologiskt aktiva föreningarna en- ligt förevarande uppfinning kan framställas enligt ett förfarande som åskådliggöres i följande reaktionsschema: CH3 Ü ° 5 " f, x* 1- å 0,, / N 171,” 'r CÛ2R1e II R15, R17, R13 och R13 är lägre alkyl eller fenyl.

Helt allmänt kan reduktionen genomföras utan lösningmedel eller också kan det genomföras i ett lös- ningsmedel, förutsatt att detta är inert gentemot reak- _tionen och väsentligt solubiliserar reaktionskomponenter- na utan att i någon större utsträckning reagera med reak- tionskomponenterna eller -produkten under reaktionsbe- tingelserna. När man använder ett lösningsmedel föredra- ges att detta är ett aprotiskt lösningsmedel, icke bland- bart med vatten och har kok- och fryspunkt som är fören- liga med reaktionstemperaturerna. Sådana lösningsmedel eller blandningar därav innefattar aromatiska lösnings- medel, såsom bensen och toluen.

När ovannämnda reaktion genomföres utan lös- ningsmedel sammanblandas reaktionskomponenterna omsorgs- fullt och blandningen upphettas till den föreskrivna - reaktionstemperaturen.

H 40 -s- 451 329 Molförhållandet mellan det som utgångsmate- rial använda penicillansyraderivatet och den tennorganis- ka monohydriden är icke av avgörande betydelse för förfa- randet enligt uppfinningen. Användning av ett ringa över- skott av tennhydriden ända upp till 10% över den ekvimo- lara mängden underlättar fullständig reaktion och ger inga allvarliga problem vid isoleringen av den önskade produkten i renad form.

Reaktionstiden beror på koncentrationen, reaktionstemperaturen och utgångsmaterialens reaktivitet.

När förfarandet enligt uppfinningen genomföres utan lös- ningsmedel tillämpas en reaktionstemperatur mellan 60 - _100°C. Under dessa temperaturbetingelser är reaktionen vanligtvis slutförd på 5 - 8 timmar. När ett lösnings- medel användes tillämpas en reaktionstemperatur mellan 80 - 100OC, varvid reaktionen erfordrar 4 - 6 timmar för att slutföras.

Reaktionstiden kan väsentligt minskas och reaktionstemperaturen väsentligt sänkas om man genomför förfarandet under UV-bestrålning. Under dessa betingel- ser initieras reaktionen av en fri radikal, exempelvis azobisisobutyronitril, och genomföres under kylning, så att temperaturen hålles mellan ca 15 - 25°C. Reaktions- tiden är under dessa betingelser ca 15 minuter upp till flera timmar.

De föredragna reaktionstemperaturerna är de som möjliggör att reaktionen fortskrider med en för praktiska ändamål lämplig hastighet utan att utgângsma- terialen eller produkterna ungergår termisk försämring.

Följaktligen kan man tillämpa temperaturer mellan 0 och 1oo°c.

Ehuru den ordningsföljd, i vilken reaktions- komponenterna tillsättes, icke är av avgörande betydelse, föredrages att den tennorganiska monohydriden sättes till det 6,6-dijodpenicillansyraderivatet. Vid det- ta föredragna tillvägagångssätt minskas till ett minimum bis-deholageneringen, när ett 6,6-dijodpenicil1ansyra- derivat användes. 40 451 529 f ' I ovanstående formler avses med de streckade linjerna att substituenten ifråga på den bicykliska pe- nicillansyrakärnan ligger under kärnans plan, vilket be- tecknas som d-konfigurationen. Heldragna linjer till sub- stituenter anger att dessa ligger över nämnda plan och detta betecknas som ß-konfigurationen. De vägiga linjerna anger de två epimererna eller blandningar därav.

De som reaktionskomponenter vid förfarandet enligt förevarande uppfinning använda tennorganiska mono- hydriderna framställes på känt sätt. De som icke är till- gängliga i handeln kan framställas på sätt som angives av Hayashi och medarbetare, J. Organometal. Chem., 10, 81 (1967).

När Rl är en esterbildande rest, som i en förening med formeln II är lätt att in vivo hydrolyse- ra, är det en grupp som kan tänkas härröra från en al- kohol med formeln Rl-OH, varigenom gruppen -COOR1 i en sådan förening med formeln II representerar en ester- grupp. Dessutom är R1 av sådan natur, att gruppen -COOR1 är lätt att in vivo avspjälka i och för frigöring av den fria karboxylgruppen-COOH. Detta innebär att R1 är en grupp av sådan typ, att föreningen med formeln II, där R1 är väte, lätt bildas när en förening med formeln II, där R1 är en in vivo lätthydrolyserbar esterbil- dande rest, exponeras för däggdjursblod är -vävnad.

Grupperna R1 är kända på penicillinområdet. I de fles- ta fall förbättrar de penicillinföreningens absorptions- egenskaper. Dessutom bör R1 vara av sådan natur, att den ger föreningen farmaceutiskt godtagbara egenska- per och farmaceutiskt godtagbara fragment frigöres, när den spjälkas in vivo.

Såsom ovan påpekats är grupperna R1 förut kända och kan lätt identifieras av fackmannen på här ifrå- gavarande område och närmare bestämt på sätt som angives i DE-PA 2.517.316. Typiska exempel på R1 är alkanoyloxi- alkyl. Föredragna grupper representerade av R1 är emeller- tid alkanoyloximetyl med 3 - 6 kolatomer. l0 40 _,_ 451 529 Föreningar med formeln II, där R1 är en ester- bildande rest som är lätthydrolyserbar in vivo, kan genom förestring framställas direkt ur en förening i vilken Rl är väte. Vilken specifik metod som väljes beror givetvis på den esterbildande restens struktur, men ett lämpligt förfarande kan lätt utväljas av fackmannen. När Rl är vald ur en grupp bestående av alkanoyloxialkyl kan de framstäl- las genom alkylering av föreningen där R1 är väte, varvid alkyleringen åstadkommes med en alkanoyloxíalkylhalogenid.

Med "halogenid" avses klor-, brom- och jodderivat. Reak- tionen genomföras bekvämt på det sättet att man löser ett salt av föreningen med formeln II, där Rl är väte, i ett lämpligt, polärt, organiskt lösningsmedel, exempelvis N,N-dimetylformamid, varpå man till lösningen sätter ungefär en molekvivalent av halogeniden, När reaktionen är väsentligen slutförd isoleras produkten enligt stan- dardmetoder. Det är ofta tillräckligt att helt enkelt utspäda reaktionsmediet med vatten i överskott och där- efter extrahera produkten in i ett med vatten ickebland- bart organiskt lösningsmedel, varpå produkten utvinnes genom att lösníngsmedlet indunstas. Vanligen använda salter av utgångsmaterialet är alakalimetallsalter, såsom natrium- och kaliumsalt, och tertiära aminsalter, såsom trietylamin-, N-etylpiperidin-, N,N-dimetylanilin- och N-metylmorfolinsalter. Reaktionen köres vid en tem- peratur mellan ca 0 - 100°C, vanligtvis vid ca 25°C. Den för fullständig reaktion erforderliga tiden varierar med ett flertal faktorer, såsom reaktionskomponenternas kon- centrationer och reaktivitet. Bland halogenföreningarna reagerar sålunda jodföreningarna snabbare än bromfören- ingarna, vilka i sin tur reagerar snabbare än klorför- eningarna. Det är ibland fördelaktigt att vid användning av en klorförening tillsätta upp till en molekvivalent av en alkalimetalljodid. Härigenom påskyndas nämligen reaktionen. Med hänsyn till ovannämnda faktorer tilläm- pas vanligtvis reaktionstider mellan ca 1 - 24 timmar. l0 40 451 329 -a- Alternativt kan de enligt förevarande uppfin- ning avsedda föreningarna där Rl är en esterbildande rest, som in vivo är lätt att hydrolysera, framställas enligt förevarande uppfinning ur föreningar där R1 innehåller nämnda esterbildande grupper.

Utgángsmaterialen, där R1 är en esterbildande rest som in vivo är lätt att hydrolysera och som är vald ur en grupp bestående av alkanoyloxialkyl, kan framställas genom alkylering av en förening, där R1 är väte, varvid nämnda alkylering âstadkommes med en alkanoyloxialkylhalo- genid. Reaktionen genomföres på det sättet att man löser ett salt av en förening, i vilken R1 är väte, i ett lämp- ligt,polärt,organiskt lösningsmedel, exempelvis N,N-di- metylformamid, och till lösningen sätter ungefär en mol- ekvivalent av halogeniden. När reaktionen är väsentligen slutförd isoleras produkten enligt standardteknik. Det är ofta tillräckligt att helt enkelt utspäda reaktions- mediet med vatten i överskott och därefter extrahera produkten in i ett med vatten ickeblandbart organiskt lösningsmedel. Man utvinner därefter produkten genom att indunsta lösningen.Vanligtvis användes som salter av ut- gängsmaterialet alkalimetallsalter, såsom natrium- och kaliumsalter, och tertiära aminsalter, såsom trietylamin-, N-etylpiperidin-, N,N-dimetylanilin- och N-metylfmorfolin- salter. Reaktionen genomföres vid en temperatur mellan ca 0 - l00°C och vanligtvis vid ca 25°C. Tiden för full- ständig reaktion varierar som funktion av ett antal fakto- rer, såsom reaktionskomponenternas koncentration och reaktivitet. Bland halogeniderna reagerar sålunda jodi- den snabbare än bromiden, vilken i sin tur reagerar snabbare än kloriden. Det är i själva verket ibland för- delaktigt att vid användning av en klorförening till- sätta upp till en molekvivalent av en alkalimetalljo- did för att påskynda reaktionen. Under hänsyn till ovan- stående faktorer tillämpas i allmänhet en reaktionstid av mellan ca 1 - 24 timmar. l0 40 ._9_ 451329 En alternativ metod för framställning av de för förevarande förfarande använda utgângsmaterialen, där Rl är nämnda esterbildande rest, är diazotering av den lämpliga 6-flßaminopenicillansyraestern och omsätt- ning av den sä erhållna diazopenicillansyraestern till den önskade 6,6-disubstituerade penicillansyraestern på här nedan angivet sätt.

' Föreningar, i vilka Rl ären:h1vivo lätthydro- lyserbar esterbildande rest, omvandlas, såsom ovan pà- pekats in vivo till föreningar, i vilka Rl är väte, vil- ken omvandling åskådliggöres i följande reaktionsschema: \\\CH 3 P4 'unmmm in vivo i / IV O Föreningarnai.vilkaEq_är väte, är sura och bildar salter med basiska medel. Sådana salter faller inom uppfinningens ram. De kan framställas enligt stan- dardteknik, exempelvis genom att man i ett vattenhal- tigt, ickevattenhaltigt eller partiellt vattenhaltigt medium allt efter lämplighet bringar de sura och ba- siska komponenterna i kontakt med varandra, vanligt- vis i ett molförhâllande av l:l. Salterna utvinnes - därefter genom avfiltrering, genom utfällning med ett ickelösningsmedel och efterföljande filtrering, genom indunstning av lösningen eller, när lösningen är vatten- haltig genom lyofilisering. Som basiska medel lämpar sig såväl organiska som oorganiska baser, exempelvis ammoniak, organiska aminer, alkalimetallhydroxider, karbonat, bi- karbonat, hydrider och alkoxider, liksom även alkaliska jordartsmetallhydroxider, karbonat, hydrider och alkoxider. 40 451 329 _10..

Representativa exempel på sådana baser är primära aminer, såsom n-propylamin, n~butylamin, anilin, cyklohexylamin, bensylamin och octylamin; sekundäre aminer, såsom dietyl- amin, morfolin, pyrrolidin, piperidin; tertiära aminer, såsom trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin och 1,5-diazabicyklo(4.3.0)non-5-en; hydroxider, såsom nat- riumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid och barium- hydroxid; alkoxider, såsom natriumetoxid och kaliumetoxid; hydrider, såsom kalciumhydrid och natriumhydrid; karbonat, såsom kaliumkarbonat och natriumkarbonat; bikarbonat, så- som natriumbikarbonat och kaliumbikarbonat; och alkali- metallsalter av långkedjiga fettsyror, såsom natrium-2- -etylhexanoat.

Föredragna salter av föreningarna där R1 är väte, är natrium-, kalium-_ och trietylaminsalter.

Såsom ovan påpekats är föreningarnar där R1 är väte eller en esterbildande rest som in vivo är lätthydrolyserbar, kraftiga inhibi- torer av nikrobiella 6-laktamas och de ökar den antibak- teriella effektiviteten hos ß-laktamantibiotika (peni- cilliner och cefalosporiner) gentemot många mikroorganis- mer, i synnerhet de som producerar ett ß-laktamas. Det sätt på vilket nämnda föreningar med formlerna II och V ökar effektiviteten hos ett ß-laktamantibiotikum kan på- visas med försök vid vilka man bestämmer MIC för ett gi- vet antibiotikum enbart och för en förening. enbart. Dessa MIC-värden jämföres därefter med MIC-värden erhållna med en kombination av ifrågava- rande antibiotikum och föreningen med formeln II eller V. När den antibakteriella styrkan hos kombinationen är signifikant större än beräknat på grundval av de enskil- da komponenternas styrkor anses detta vara en stegring av aktiviteten..MIC-värdena för kombinationerna mätes med tillämpning av det förfarande som beskrives av Barry och Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", edited by Lenette, Spaulding och Truant, 2nd edition, 1974, American Society for Microbiology.

Föreningarna, i vilka Rl är väte eller en in vivo lätthydrolyserbar r, 40 _1l_ 451 329 esterbildande rest, stegrar den antibakteriella effek- tiviteten hos B-laktamantibiotika in vivo. Detta inne-I bär att en mindre mängd antibiotikum erfordras för att skydda möss gentemot en annars letal inympning av vis- sa B-laktamasproducerande bakterier.

Förmågan hos föreningar, (där Rl är väte eller en in vivo lätthydroly- serbar esterbildande rest) att stegra effektiviteten hos ett B-laktamantibiotikum gentemot ß-laktamasprodu- cerande bakterier gör att nämnda föreningar är värdeful- la för samadministration med B-laktamantibiotika vid be- handling av bakterieinfektioner hos däggdjur, i synner- het människor. Vid behandlingen av en bakterieinfektion förening_ blandas med ß-laktam- antibiotikum, varigenom båda medlen kan administreras kan nämnda samtidigt. Alternativt kan föreningen administreras separat under behandlingen med ett ß-lak- tamantibiotikum. I vissa fall är det fördelaktigt att på patienten administrera en förening före behandlingen med ett B-laktamantibiotikum.

När man använder en förening: åäï R1 - är väte eller en in vivo lätthydro- lyserbar estergrupp, för stegring av effektiviteten hos B-laktamantibiotikum, administreras föreningen företrä- desvis i form av en beredning med inom här ifrågavarande område vanligen använda farmaceutiska bärare elle utspäd- ningsmedel. En farmaceutisk beredning innehållande en farmaceutiskt godtagbar bärare, ett ß-laktamantibiotikum och en förening, 'där R1 är väte eller en lätthydrolyserbar estergrupp, innehåller normalt mellan ca 5 och ca 80 % vikt av den farmaceutiskt godtagbara bäraren.

När man använder en förening, där Rl är väte eller en in vivo lätthydro- lyserbar estergrupp, i kombination med ett annat ß-lak- tamantibiotikum, kan nämnda förening administreras oralt eller parenteralt, dvs intramuskulärt, subkutant eller intraperitonealt. Ehuru läkaren bestämmer den för använd- ning lämpliga dosen kan nämnas, att förhållandet mellan den dagliga dosen av föreningen 0Ch ß-lak- 451 40 329 _ 12 _ tamantibiotikum normalt ligger mellan ca 1:3 och 3:1.

Dessutom användes föreningarna i kombi- nation med annat B-laktamantibiotikum i dagliga orala doser av varje komponent som.normalt ligger mellan ca. till ca 200 mg per kg kroppsvikt och den dagliga parenterala dosen för varje komponent ligger normalt mellan ca 10 och ca 400 mg per kg kroppsvikt. Dessa siffror angives endast som exemplifiering och i vissa- fall kan det vara nödvändigt att välja doser utanför dessa gränser.

Typiska ß-laktamantibiotika som kan admi- nistreras tillsammans med en förening enligt upp- finningen eller en in vivo lätthydrolyserbar ester därav är: 6-(2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(2-fenoxiacetamido)penicillansyra, 6-(2-fenylpropionamido)penicillansyra, 6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicillan- syra, 6-(D-2-amino-2E4-hydroxifenyllacetamido)- penicillansyra, 6-(D-2-amino-2-E1,4-cyk1ohexadienylJacet- amidopenicillansyra, 6-(1-aminocyklohexankarboxamido)penicillan- syra, 6-(2-karboxi-2-fenylacetamido)penicillansy- ra, 6-(2-karboxi-2-E3-tienyllacetamido)penicil- lansyra, 6-(D-2-E4-etylpiperazin-2,3-dion-1~karbox- amido]-2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(D-2-E4-hydroxi-1,5-naftyridin-3-karbox- amido]-2-fenylacetamído)penicillansyra, 6-(D-2-sulfo-2-fenylacetamido)penicillan- syra, 6-(D-2-sulfoamino-2-fenylacetamido)penicil- lansyra, 6-(D-2-Eimidazolidin-2-on-1-karboxamido]- -2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(D-2-E3-metylsulfonylimidazolidin-2-on- 40 4-51 329 _13.. -1-karboxamido]-2-fenylacetamido)penicillansyra, 7 6-(Ehexahydro-1H-azepin-1-yllmetylenamino)- penicillansyra, acetoximetyl-6-(2-fenylacetamido)penicilla- nat, acetoximetyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)- penicillanat, ' acetoximetyl-6-(D-2-amino~2-E4-hydroxifenyl]- acetamido)penicillanat, 1 pivaloyloximetyl-6-(2-fenylacetamido)peni- cillanat, pivaloyloximetyl-6-(D-2-amino-2-fenylacet- amido)penicillanat, pivaloyloximetyl-6-(D-2-amino-2-E4-hydroxi- fenyllacetamido)penicillanat, 1-(etoxikarbawloxfletyl-6-(2-fenylacetamido)- penicillanat, ' 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-6-(D-2-amino-2~fe- nylacetamido)penicillanat, 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-6-(D-2-amino-2-E4- -hydroxifenyllacetamido)penicillanat, 3-ftalidyl-6-(2-fenylacetamido)penicillanat, 3-ftalidyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)pe- nicillanat, I 3-ftalidyl-6-(D-2-amino-2-E4-hydroxifenyl]- acetamido)penicillanat, 6-(2-fenoxikarbonyl-2-fenylacetamido)penicil- lansyra, 6-(2-tolyloxikarbonyl-2-fenylacetamido)peni- cillansyra, 6-(2-E5-indanyloxikarbonyl]-2-fenylacetami- do)penicillansyra, 6-(2-fenoxikarbonyl-2-E3-tienyllacetamido)- penicillansyra, I 6-(2-tolyloxikarbonyl-2-E3-tienyl)acetami- do)penicillansyra, 6-(2-ES-indanyloxlkarbonyl]-2-E3-tienylJ- acetamido)penicillansyra, 6-(22-dimetyl-5-oxo-4-fenyl-1-imidazolidinyl)- penicillansyra, 40 451 329 -14- 7-(2-E2-tienyllacetamido)cefalosporansyra, 7-(2-E1-tetrazolyl]acetamido-3-(2-E5-metyl- -1,3,4-tiadiazolylltiometyl)-3-desacetoximetylcefalospo- ransyra, 7-(D-2-formyloxi-2~fenylacetamido)-3-(5-[1- -metyltetrazolylltiometyl)-3-desacetoximetylcefalospo~ S ransyra, 7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)desacetoxi- cefalosporansyra, 7-a-metoxi-7-(2-E2-tienyllacetamido)-3-kar- bamoyloximetyl-3-desacetoximetylcefalosporansyra, 7-(2-cyanoacetamido)cefalosporansyra, 7-(D-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(5-E1- -metyltetrazolyl]tiometyl)-3-desacetoximetylcefalospo- ransyra, 7-(D-2-amino-2-p-hydroxifenylacetamido)des- acetoxicefalosporansyra, 7-(2-E4-pyridyltiolacetamido)cefalosporan- syra, _ 7~(D-2-amino-2E1,4-cyklohexadienyl]acetami- do)cefalosporansyra, 7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)cefalosporan- syra, 7-ED%-)-a%4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarb- oxamido)-a-(4-hydroxifenyl)acetamido]-3-E(1-metyl-1,2- 3,4-tetrazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra, 7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)-3-klor-3-ce- fem-4-karboxylsyra, 7-E2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoximino)acet- amido)cefalosporansyra, _ I E6R, 7R-3-karbamoyloximetyl-7(2Z)-2-metoxi- mino(fur-2-yl)acetamido-cef-3-em-4-karboxilat], 2 7-E2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidoJ-3-E(E1- -2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-ylltio) metyl]cef-3- 4 -em-4-karboxylsyra, och ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Det är för fackmannen uppenbart att några av de ovannämnda B-laktamföreningarna är effektiva vid oral eller parenteral administration, då däremot andra är ef- fektiva enbart vid parenteral administration. När en för- -lS- 451 329 ening,. där 'R1 är väte eller en in vivo lätthydrolyserbar estergrupp, användes samti- digt (dvs sammanblandad) med ett B-laktamantibiotikum som är effektivt endast vid parenteral administration, erfordras en kombinerad beredning lämplig för parente- ral administration. När en förening, där R1 är väte 1 eller en estergrupp, användes samtidigt (blandad) med ett B-laktamantibiotikum, som är effektivt vid oral eller parenteral administration, kan man framställa preparat lämpliga för antingen oral eller parenteral administration. Dessutom är det möj- ligt administrera preparat av en förening enligt upp- uppfinningen oralt och samtidigt administrera ett B- laktamantibiotikum parenteralt. Det är också möjligt att administrera preparat av en förening enligt uppfin- ningen parenteralt och samtidigt administrera ett B- laktamantibiotikum oralt.

I följande exempel belyses uppfinningen.

NMR-mätningar har genomförts vid 60 MHz för lösningar i deuterokloroform (CDCl3), perdeuterodimetylsulfoxid (DMSO-de) eller deuteriumoxid (D20) eller såsom annars angives, och topparnas lägen angives i ppm nedåt från tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan- -5-sulfonat. Följande förkortningar användes för topp- former: s = singlett;d = dublett; t = triplett; q = kvar- tett; m = multiplett.

Exempel 1 6-B-jodpenicillansyra-pivaloyloximetylester. 6,6-dijodpenicillansyra-pivaloyloximetylester.

En blandning av 5,94 gram natriumnitrit i 260 ml vatten och 2,63 gram 6-ß-aminopenicillansyra-pivaloyl- oximetylester i 260 ml metylenklorid omrördes under kyl- ning i ett isbad. Därefter tillsattes 1,2 gram p-toluen- sulfonsyra i tre portioner under loppet av 30 minuter och blandningen omrördes i en timme vid rumstemperaturen. Den organiska fasen avskildes och torkades över natriumsul- fat. Till den organiska fasen sattes 1,3 gram jod och den så erhållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i 4 timmar. Därefter tvättades lösningen med en vattenlösning av natriumtiosulfat, separerades och indunstades i vakuum 40 451 329 _16.. till ringa volym. Indunstningsåterstoden kromatografera- des på kiseldioxidgel, varvid man som elueringsmedel an- vände petroleumeter (destillationsintervall 60 - 8000) med allt högre halt etylacetat. Fraktionerna innehållan- de produkten kombinerades, torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum till torrhet, varigenom man er- höll 1,43 gram produkt med en smältpunkt av 136 - 138°C.

NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade absorption vid 5,79 (bs, 2H), 5,71 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) och 1,21 (s, 9H) ppm. 6-ß-jodpenicillansyra-pivaloyloximetylester.

Till en lösning av 1,29 gram 6,6-dijodpeni- cillansyra-pivaloyloximetylester i 8 ml bensen under kvä- veatmosfär sattes 500 mg trifenyltennhydrid och nâgra få kristaller (ca 10 mg) azobisisobutyronitril. Den så er- hållna reaktionsblandningen uppvärmdes vid 50°C i en tim- me. Ytterligare 500 mg hydrid och 10 mg nitril tillsat- tes och upphettningen fortsattes under omrörning i 3 tim- mar. Kolonnkromatografering genomfördes på kiseldioxid- gel. Som elueringsmedel användes petroleumeter (med des- tlllatlonsintervall eo - ao°c) och en allt högre halt metylenklorid. Man erhöll 140 mg av den önskade produk- ten, smältpunkt 73 - 77°C. NMR-spektrum (CDCl3) uppvisa- de absorption vid 5,9 (d, AB, J 5,8 Hz), 5,82 (d, AB, J = 5,8 Hz), 5,66 (d, 1H, AB, J 4,1 Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,1 Hz), 4,59 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) och 1,24 (s, 9H) ppm.

Exempel 2 6-6-jodpenicillansyra-bensylester.

På sätt som angives i exempel 1 omvandlades 96-B-aminopenicillansyra-bensylester till 6,6-dijodpeni- cillansyra-bensylester. NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade absorption vid 7,40 (m, SH), 5,77 (s, AH), 5,21 (Sf ZH), 4,59 (s, (H), 1,67 (s, ßH) och 1,37 (s, 3H) ppm.

Med tillämpning av lämplig del av det i exem- '<1 pel 1 beskrivna förfarandet omvandlades den isolerade 4 6,6-dijodpenicillansyra-bensylestern till 6-ß-jodpeni- cillansyra-bensylester. NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade absorption vid 7,42 (m, 5H), 5,64 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,59 (s, 1H), 1,69 (s, 3H) och 1,40 (s, 3H) Ppm. 451 329 _17..

Exempel 3 6-B-jodpenicillansyra.

A. 6,6-dijodpenicillansyra-benshydrylester.

Till en lösning av 5,94 gram natriumnitrit i 250 ml vatten med 5oC, sattes under omrörning 2,9 gram 6-B-aminopenicillansyra-benshydrylester-tosylat i 250 ml metylenklorid. I tre portioner tillsattes under loppet av 30 minuter 1,2 gram p-toluen-sulfonsyra och blandning- en omrördes i en timme vid rumstemperaturen. Den organis- ka fasen avskildes, torkades över natriumsulfat och be- handlades med 1,3 gram jod. Den så erhållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i 4 timmar och tvättades därefter med en vattenlösning av natriumtiosulfat, var- på den koncentrerades till ringa volym. Återstoden kro- matograferades på kiseldioxidgel, varvid man som elue- ringsmedel använde petroleumeter med allt högre halt etylacetat. De fraktioner som innehöll produkten kombi- nerades och koncentrerades i vakuum, varigenom man er- höll den önskade produkten.

B. 6-ß-jodpenicillansyra-benshydrylester.

Till en lösning av 1,92 gram 6,6-dijodpeni- cillansyra-benshydrylester i 8 ml bensen sattes 500 mg trifenyltennhydrid och 10 mg azobisisobutyronitril. Den så erhållna reaktionsblandningen omrördes under kväve vid 50°C i en timme. Ytterligare 500 mg hydrid och 10 mg nitril tillsattes och upphettningen vid 50°C fortsattes i 3 timmar. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och återsto- den kromatograferades över kiseldioxidgel, varvid man som elueringsmedel använde petroleumeter med allt högre halt etylacetat. De fraktioner som innehöll produkten kombinerades och indunstades till torrhet. NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade absorption vid 7,50 (bs, 10H), 6,97 (s, 1H), 5,66 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 5,44 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,67 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) och 1,40 (s, 3H) ppm. 451 329 -18- 40 C, 6-B-jodpenicillansyra.

Trifluorättiksyra (0,5 ml) Sattes till 30 m9 6-ß-jodpenicillansyra-benshydrylester i 1 ml metylenklo- rid och reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter vid rumstemperaturen. Blandningen indunstades till torrhet och man erhöll 76 mg råprodukt. Reningen åstadkoms genom kromatografering på kiseldioxidgel.

Exempel 4 6-ß-jodpenicillansyra.

A. 6,6-dijodpenicillansyra-4-metoxibensyl- ester.

På sätt som angives i exempel 3A framställ- des rubrikföreningen ur 6-B-aminopenicillansyra-4-metoxi- bensylester.

B. 6-ß~jodpenicillansyra-4-metoxibensyl- ester.

På sätt som angives i exempel 3B framställ- des rubrikföreningen ur 6,6-dijodpenicillansyra-4-metoxi- bensylester. NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade absorption vid 7,36 (d, 2H, AA', XX', J = 9 Hz), 6,95 (d, 2H, AA', XX', J = 9,0 Hz), 5,65 (d, 1H, AB, J = 4,2 Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,2 Hz), 4,58 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,70 (s, 3H) och 1,39 (s, 3H) Ppm.

C. 6-B-jodpenicillansyra. 6-B-jodpenicillansyra-4-metoxibensylester (90 mg) löstes i 2 ml metylenklorid, varpå man till lös- ningen satte 1 ml trifluorättiksyra och 3 droppar anisol.

Blandningen omrördes vid rumstemperaturen i 5 timmar, varpå den indunstades till torrhet. Återstoden kromato~ graferades på kiseldioxidgel, varvid man som eluerings- medel först använde petroleumeter och därefter etylace- tat. De fraktioner som innehöll produkten kombinerades och indunstades och man erhöll 40 mg av den önskade pro- dukten. NMR-spektrum (CDCI3) uppvisade absorptioner un- gefär vid 9 (bs, 1H), 5,65 (d, 1H, AB, J 4,0 Hz), 5,39 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,57 (s, 2H), 1,74 (s, 3H) och l,57 (s, 3H). fi' - qi 451 329 ._ _ FÖRSÖKSRAPPORT Aktivitet mot E.coli 198 PDSO hos möss vid oral Förening administrering av förening :í- + ampicillin - E * E E- CH nr-.š.___í/sj/ 3 10,17 mg/kg CH , .N 19,, 3 o ' 'cozu .n g E' E CH I-F " 3 eng, 8,83 mg/kg N -4 /l ”à 0 C023 Ampicillin enbart > 50 mg/kg

Claims (4)

451 329 20 PATENTKRAV

1. 6-ß-jod-substituerade penicillansyror med formeln _13 r_r_ C113 E E OO I -_ :H3 ____N 6% “kv o coznl eller farmaceutiskt godtagbara bassalter därav, vari R1 är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbil- dande grupp.

2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av, att R1 är väte.

3, Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av, att R1 är en alkanoyloximetylgrupp med 3-6 kolatomer.

4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av, att R1 är pivaloyloximetyl. q»