PT819129E - Derivados pirazole e processos para a sua preparacao - Google Patents

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PT819129E
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pyrazolo
pyrimidine
chloro
amino
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Marc Lang
Jorg Frei
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Guido Bold
Furet Dr Pascal
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Novartis Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

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DESCRIÇÃO
"DERIVADOS PIRAZOLE E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" 0 invento diz respeito a derivados 4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina e intermediários e a processos para a sua preparação, a formulações farmacêuticas compreendendo tais derivados, e à utilização desses derivados como medicamentos.
O invento diz respeito a derivados 4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula I
Η X
(RJ* em que m e n são cada um independentemente do outro um inteiro desde 0 até e incluindo 3, v é 0 ou 1, R é hidrogénio ou alquilo inferior, -2-
Ri é halogénio, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo , ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por ciano, sendo possível quando vários substituintes Ri fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, X é o grupo NH(CH-R7)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3 e R7 é hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, azido, amino, alquilamino inferior, di-alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino-alquileno inferior amino, benzilamino; amino acilatado ou sulfonado tendo cada um até 10 átomos de carbono; hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino, alcanoilo inferior amino, benzoilamino, alcoxi inferior carbonilamino, amino sulfonado, ciano, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior carboniloxi ou por alcoxi inferior, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros e que dois radicais R2 vizinhos em conjunto também possam formar metilenodioxi, e para sais e tautómeros de tais compostos.
Quando m ou n é 0, 0 anel fenilo em questão não transporta um substituinte Ri ou R2, respectivamente. De preferência, m e n são cada um independentemente um do outro um inteiro desde 0 até e incluindo 2. Quando m e/ou n é/são 1, o substituinte fenilo R] e/ou R2 está/estão primeiramente na posição 4, isto é na posição para, ou especialmente na posição 3, isto é na posição -3 -
meta. Quando m e/ou n é/são 2, os dois substituintes fenilo R, e/ou R2 estão de preferência nas posições 3 e 4.
Quando v é 0, o radical (R,)m fenilo está ligado directamente ao átomo de azoto na posição 4 do derivado lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina. R] ou R2 halogénio é flúor, bromo, iodo ou, de preferência, cloro.
Ri ou R2 alcoxi inferior é, por exemplo, metoxi.
Rj ou R2 alcanoiloxi inferior é, por exemplo, acetoxi.
Ri ou R2 alcoxi inferior carbonilo é, por exemplo, metoxicarbonilo.
Ri ou R2 N-alquilo inferior carbamoilo é, por exemplo, N-metilcarbamoilo.
Ri ou R2 alquilo inferior que é substituído por amino ou por ciano é, por exemplo, -(CH2)X-NH2 ou -(CH2)X-CN, em que x é em cada caso desde 1 até 4. O grupo NH(CH-R7)t que é representado pelo símbolo X representa, quando t é 0, o grupo bivalente NH. Quando t é desde 1 até 3 e R7 é hidrogénio, o grupo NH(CH-R7)t representa os radicais bivalentes NHCH2, NH-CH2-CH2 e NH-CH2-CH2, respectivamente, cada um dos quais está ligado pelo seu átomo de azoto ao anel pirazolo e pelo seu átomo de carbono terminal ao anel fenilo. Quando t é 1 e R7 é alquilo inferior, o grupo NH(CH-R7)t representa o radical bivalente NH-CH(alquilo inferior), por exemplo o radical NH-CH(CH3). X é de preferência NH, NH-CH2 ou NH-CH(CH3). -4-
Uuj O grupo (C[R3]-R4)q que está representado pelo símbolo X está, quando q é 1, ligado pelo átomo de carbono sublinhado (Ç[R3]-R4)q ambos ao anel pirazolo e ao anel fenilo e é de preferência CH2 ou CH(alquilo inferior). Quando q no grupo (C[R3]R4)q é 2 ou 3, as duas valências livres tem origem em dois átomos de carbono diferentes, tais como, por exemplo, em dimetileno ou trimetileno. Quando q é 0, o radical fenilo está ligado directamente ao anel pirazolo.
Alquilo inferior amino R2 é, por exemplo, metilamino.
Di-alquilo inferior amino-alquileno inferior amino R2 é um radical de fórmula -N=C(R8)-N(alquilo inferior)2, em que R8 é hidrogénio ou alquilo inferior, e é especialmente di-alquilo inferior aminometilenoamino, tal como dimetilaminometilenoamino da fórmula (CH3)2N-CH=N-. R2 amino acilatado tendo até 10 átomos de carbono é, por exemplo, alcanoilo inferior amino insubstituído ou substituído, benzoilamino, alcoxi inferior carbonilamino, benziloxicarbonilamino ou heterociclilcarbonilamno monocíclico de cinco ou seis membros. Alcanoilo inferior amino insubstituído é, por exemplo, formilamino, acetilamino, propionilamino, 3-metilbutanoilamino ou pivaloilamino. Num tal radical alcanoilo inferior amino substituído o radical alcanoilo inferior substituído é derivado preferencialmente de um amino ácido que ocorre naturalmente, especialmente de um dos 20 amino ácidos que ocorrem regularmente na proteínas, tal como glicina, alanina, fenilalanina, etc. Substituintes preferidos num tal radical alcanoilo inferior amino R2 são por isso -5- amino e, possivelmente, também hidroxi, mercapto, metiltio, carboxi, carbamoilo, fenilo, 4-hidroxi-fenilo, imidazolilo ou indolilo. Heterociclilcarbonilamino monocíclico de cinco ou seis membros é, por exemplo, tien-2-ilcarbonilamino, fur-2-ilcarbonilamino ou pirid-2-ilcarbonilamino. R2 amino sulfonado tendo até 10 átomos de carbono é, por exemplo, alquilo inferior sulfonilamino, tal como especialmente metilsulfonilamino, ou insubstituído ou substituído, por exemplo alquilo inferior-substituído, benzenossulfonilamino, tal como p-toluenossulfonilamino.
Oxa-alcoxi inferior é um radical alcoxi inferior em que um ou mais átomos de carbono que não são adjacentes uns aos outros e que são diferentes de C-l foram substituídos por oxigénio, por exemplo -O-CH2-OCH3, -0-CH2-0-CH2-CH3, -0-CH2-CH2-0CH3 ou -0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0CH3. R2 alcoxi inferior que é substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo é, por exemplo, carboximetoxi, alcoxi inferior carbonilmetoxi, carbamoilmetoxi, N-alquilo inferior carbamoilmetoxi ou etoxi ou n-propiloxi que é correspondentemente substituído na posição 2 ou 3, respectivamente, isto é na posição co. R2 alquilo inferior que é substituído por amino ou por hidroxi é, por exemplo, aninometilo ou hidroximetilo.
Dois radicais R2 vizinhos que em conjunto são metilenodioxi podem estar na posição 2,3- ou 3,4. 2,3-metilenodioxi-fenilo é benzo[l,3]dioxol-4-il. 3,4-Metilenodioxi-fenilo é benzo-[l,3]dioxol-5-il.
Dentro do contexto do presente invento, os termos gerais utilizados -6- precedentemente e seguidamente são de preferência definidos como se segue: O prefixo “inferior” significa um radical que tem até e incluindo um máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4, e sobretudo 1 ou 2, átomos de carbono.
Halogénio é de preferência flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo, mais especialmente bromo e sobretudo cloro.
Alquilo é não ramificado ou mono ou poli ramificado e tem de preferência até um máximo de 20 átomos de carbono. De preferência alquilo inferior é, especialmente n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, mais especialmente etilo e sobretudo metilo.
Alcoxi contém um radical alquilo como definido ultimamente e é especialmente alcoxi inferior, tal como n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, especialmente etoxi e sobretudo metoxi.
Uma vez que os compostos de fórmula I têm propriedades básicas, sais desses compostos são sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos. Sais inorgânicos adequados são, por exemplo, de ácido carbónico (de preferência na forma de carbonatos ou carbonatos hidrogénio); de ácidos hidrohálicos, tais como ácido clorídrico; ácido sulfúrico; ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfórico, sulfónico ou sulfamico, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido -7- dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidrobutírico, ácido glucónico, ácido glucosemonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, ácidos amino, tais como ácido glutâmico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina ou N-acetilcistina, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2 ou 3-glicerofosfórico, ácido glucose-6-fosfórico, ácido glucose-1-fosfórico, ácido fructose-l,6-bis-fosfórico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 1 ou 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trimetoxibenzóixo, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido glucorónico, ácido galacturónico, ácido metano ou etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-l,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido 2-, 3- ou 4-metil-benzenossul fónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsufúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfamico, ácido N-etil- ou N-propil-sulfamico, ou outros ácidos protónicos orgânicos, tais como ácido ascórbico.
Para fins de isolamento ou purificação também é possível utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Só sais que são farmaceuticamente aceitáveis e não-tóxicos (nas dosagens apropriadas) são utilizados terapeuticamente e aqueles sais são por isso preferidos. É possível que os compostos de fórmula I e os intermediários que contêm a porção pirazolo estejam presentes sob certas condições, por exemplo quando dissolvidos em certos solventes, para algumas extensões numa forma -8- tautomérica em que o hidrogénio normalmente localizado no átomo de azoto na posição 1 da porção pirazolo é deslocado para outro átomo de azoto adequado, por exemplo átomos de azoto nas posições 2, 5 ou 7 da fórmula I. O invento diz respeito a estes tautómeros.
Os compostos de fórmula I têm propriedades válidas farmacologicamente úteis. Em particular mostram actividades inibidoras específicas que são de interesse farmacológico. Eles são efectivos especialmente como inibidores da proteína tirosina quinase de e/ou (adicionalmente) como inibidores de proteína serina/treonina quinases; eles mostram, por exemplo, poderosa inibição de actividade tirosina quinase do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGF) e c-erbB2-quinase. Estas actividades do enzima específico do receptor têm um papel chave na transmissão de sinal num grande número de células de mamíferos, incluindo células humanas, especialmente células epiteliais, células do sistema imunitário e células do sistema nervoso central e periférico. Por exemplo, em vários tipos de células, a activação induzida por EGF da proteína tirosina quinase associada ao receptor (EGF-R-PTK) é um pre-requesito para a divisão de células e consequentemente para a proliferação da população de células. A administração de inibidores de tirosina quinase específicos do receptor EGF mostram deste modo a proliferação de células. O mesmo é aplicado analogamente à outra proteína quinases mencionada aqui anteriormente e em seguida. A inibição de proteína tirosina quinase específica do receptor EGF (EGF-R-PTK) pode ser demonstrada utilizando métodos conhecidos, por exemplo utilizando o domínio intracelular recombinante do receptor-EGF (EGF-R ICD; ver, por exemplo, E.McGlynn et ah, Europ. J. Biochem. 207. 265-275 (1992)). Comparado com o controlo sem inibidor, os compostos da Fórmula I inibem a actividade enzimática até 50% (IC50), por exemplo numa concentração -9- de desde 0,0005 até 5 μΜ.
Adicionalmente a ou em vez de inibição da proteína tirosina quinase do receptor EGF, os compostos de fórmula I também inibem numa extensão variável proteína tirosina quinases que estão envolvidas no sinal de transmissão mediada por factores trófícos, por exemplo quinase abl, especialmente quinase v-abl, quinases da família de quinases src, especialmente quinase c-src, Ick, fyn; quinases adicionais da família EGF, por exemplo quinase c-erbB2 (HER-2), quinase c-erbB3, quinase c-erbB4; membros da família da proteína tirosina quinase do receptor PDGF, por exemplo a quinase do receptor PDGF, a quinase do receptor CSF-1, quinase do receptor conjunta, quinase do receptor VEGF e quinase do receptor FGF; quinase do receptor factor de crescimento semelhante a insulina (quinase IGF-1), assim como quinases serina/treonina, por exemplo proteína quinase C ou quinases CDC, tendo todas um papel na regulação do crescimento e transformação nas células de mamífero, incluindo células humanas. A inibição de tirosina quinase c-erbB2- (HER-2) pode ser determinada, por exemplo, analogamente ao método utilizado para EGF-R-PTK (ver C. House et al, Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)). A quinase-c-erbB2 pode ser isolada, e a sua actividade determinada, por meios de protocolo conhecidos per se, por exemplo de acordo com T. Akiyama et al., Science 323. 1644 (1986).
Na gama micromolar também, os compostos de fórmula I mostram, por exemplo, inibição do crescimento de linhas de células dependentes de EGF, por exemplo a linha de célula ceratinócite de ratoBLAB/c epidermoide (ver Weissmann, B.A., e Aaronson, S.A., Cell 32, 599 (1983)) ou a linha de célula A431, as quais são reconhecidas fontes normalizadas úteis de células epiteliais - 10-
dependentes de EGF (ver Carpenter, G., and Zendegni, , J. Anal. Biochem. 153. 279-282 (1985)). Num método de teste conhecido (ver Meyer et al, Int. J. Câncer 43, 851 (1989)), a actividade inibidora dos compostos de fórmula I é determinada, com brevidade, como se segue: células BALB/MK (10.000/cavidades de prato de microtitulação) são transferidos para pratos de microtitulação com 96-cavidades. Os compostos em teste (dissolvidos em DMSO) são adicionados numa série de concentrações (séries diluição) de uma tal maneira que a concentração final de DMSO não é maior do que 1% (v/v). Depois da adição, os pratos são incubados durante três dias durante os quais as culturas de controlo sem o composto em teste são capazes de aguentar pelo menos três ciclos de divisão de células. O crescimento de células MK é medido por meio de coloração com azul de metileno: depois da incubação as células são fixas com glutaraldeído, lavadas com água e coloridas com 0,05% azul de metileno. Depois de uma fase de lavagem a coloração é eluída com HC1 a 3%0e a densidade óptica por cavidade da placa de microtitulação é medida utilizando um multiskan Titertek a 665 nm. Valores IC50 são determinados por sistema com ajuda de computador utilizando a fórmula: IC50 [(ODlest-ODltart) / (ODconlroi - ODstart)] x 100. O valor IC50 nas experiências é dado como a concentração do composto em teste em questão que resulta numa contagem de células que é obtida utilizando o controlo sem o inibidor. Os compostos de fórmula I mostram actividade inibidora na gama micromolar, por exemplo em IC50 de aproximadamente desde 0,1 até 10 μΜ, especialmente desde 0,4 até 4 μΜ.
Os compostos de fórmula I mostram inibição do crescimento das células do tumor também in vivo, como se vê, por exemplo, pelo teste descrito em seguida: o teste é baseado na inibição do crescimento do carcinoma epidermoide $
humano A431 (ATCC No. CRL 1555; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA; ver Santon, J.B. et al, Câncer Research 40, 706-710 (1987)), o qual é transplantado para um rato fêmea nu BALB/c (Bomholtgard, Denmark). O carcinoma mostra um crescimento que correlaciona com a extensão da expressão do receptor EGF. Na experiência, os tumores tendo um volume aproximadamente de 1 cm3 cultivados in vivo são cirurgicamente removidos dos animais em experiência sob condições estéreis. Os tumores são fragmentados e suspensos em 10 volumes (p/v) de solução salina tamponada com fosfato. A suspensão é injectada s.c. (0,2 ml/rato em solução salina tamponada com fosfato) no flanco esquerdo dos animais. Altemativamente, células 1 x 106 de uma cultura in vitro podem ser injectadas em 0,2 ml de solução salina tamponada com fosfato. O tratamento com os compostos em teste da fórmula I começa 5 ou 7 dias depois do transplante, quando os tumores atingiram um diâmetro de 4-5 mm. O composto em teste em questão é administrado (em diferentes doses para diferentes grupos de animais) uma vez por dia durante 15 dias sucessivos. O crescimento do tumor é determinado medindo o diâmetro dos tumores ao longo de três eixos que são perpendiculares uns aos outros. Os volumes do tumor são calculados utilizando a conhecida fórmula p x L x D /6 (ver Evans, B.D., et al, Brit. J. Câncer 45, 466-8 (1982)). Os resultados são dados como percentagens tratamento/controlo (T/C x 100 = T/C %). Numa dose de desde 3 até 50 mg/Kg de ingrediente activo, é encontrada inibição distinta do crescimento do tumor, por exemplo valores T/C% de menos de 10, os quais indicam forte inibição do crescimento de tumor.
Os compostos de fórmula I que inibem a actividade da tirosina quinase do receptor para o factor de crescimento epidérmico (EGF) ou também da outra proteína quinase mencionada são por isso úteis, por exemplo, no tratamento de tumores benignos ou malignos. São capazes de efectivar a regressão do tumor e evitar a formação de metástases de tumor, o crescimento de - 12- micrometástases e a formação de novos vasos sanguíneos (angiogenese) requerida para o crescimento do tumor. Podem ser utilizadas especialmente no caso de hiperproliferação epidérmica (psoríase), no tratamento de neoplasia de carácter epitelial, por exemplo carcinomas mamários ou de ovários, e em leucemias. Adicionalmente, os compostos de fórmula I (especialmente os novos compostos) podem ser utilizados no tratamento de perturbações do sistema imunitário no qual várias ou, de preferência, tirosina quinases proteicas individuais e/ou (adicionalmente) proteína serina/ treonina quinases são envolvidas; esses compostos de fórmula I podem também ser utilizados no tratamento de perturbações do sistema nervoso central ou periférico no qual o sinal de transmissão por várias ou, de preferência, tirosina quinase(s) proteica isoladas e/ou (adicionalmente) serina proteína/quinase(s) treonina está/estão envolvidas.
Em geral, o presente invento diz respeito também à utilização de compostos de fórmula I na inibição das mencionadas proteínas quinase.
Os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados ambos isolados e em combinação com outros compostos farmacologicamente activos, por exemplo em conjunto com inibidores das enzimas de síntese poliamina, inibidores de quinase proteína C, inibidores de outras tirosina quinases, citocinas, reguladores de crescimento negativo, por exemplo TGF-β ou IFN-β, inibidores de aromatase,.anti-estrogénios e/ou agentes citostáticos.
No caso dos assuntos preferidos do invento mencionados em seguida, definições gerais podem ser substituídas por definições mais específicas dadas no começo, onde for apropriado e conveniente. E dada preferência a compostos de fórmula I de acordo com a - 13 - reivindicação 1, em que R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, azido, amino, alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino-alquileno inferior amino, benzilamino, benzoilamino, alcanoilo inferior amino, alcoxi inferior carbonilamino, benziloxicarbonilamino, tien-2-ilcarbonilamino, fur-2-ilcarbonilamino, pirid-2-ilcarbonilamino, alquilo inferior sulfonilamino, benzenossulfonilamino, p-tolunossulfonilamino, hidroxi, alcanoilo inferior amino, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino, alcanoilo inferior amino, benzoilamino, alcoxi inferior carbonilamino, alquilo inferior sulfonilamino, benzenossulfonilamino, p-toluenossulfonilamino, ciano, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior carboniloxi ou por alcoxi inferior, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substítuintes possam ser iguais ou diferentes um do outro e que dois radicais R2 vizinhos em conjunto também possam para formar metilenodioxi, e os restantes símbolos são como definidos anteriormente, e para sais de tais compostos. E dada preferência a compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que m é 0 ou 1, n é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, v é 0 ou I, R é hidrogénio ou alquilo inferior,
Ri é halogénio ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por ciano, X é o grupo NH(CH-R7)t em que t é 0 ou 1 e R7 é hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é 0, e - 14-
R2 é halogénio, nitro, carboxi, alcoxi inferior carbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, amino, alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, di-alquilo inferior aminometilenoamino, benzilamino, benzoilamino, alcanoil inferior amino, alcoxi inferior carbonilamino, benziloxicarbonilamino, tien-2-il-carbonilamino, fur-2- ilcarbonilamino, pirid-2-ilcarbonilamino, alquilo inferior sulfonilamino, benzenossulfonilamino, p-toluenossulfonilamino, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino, alcanoilo inferior amino, benzoilamino ou por alcoxi inferior carbonilamino, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros e que dois radicais R2 vizinhos em conjunto também possam formar metilenodioxi, e para sais de tais compostos. É dada preferência também a derivados 4-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula Ia
(R2)n em que m e n são cada um independentemente do outro um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R] é halogénio, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, - 15 - alcanoiloxi inferior, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por ciano, sendo possível quando vários substituintes Ri fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, X é um grupo NH(CH2)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, amino, alquilamino inferior, amino acetilado tendo até 10 átomos de carbono, hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por hidroxi, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, e para sais de tais compostos. E dada preferência a compostos de fórmula Ia em que X é o grupo NH(CH2)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é 0, e os restantes símbolos são como definidos anteriormente, e a sais desses compostos. r E dada preferência especialmente a compostos de fórmula Ia em que X é o grupo NH(CH2)t em que t é 0, e os restantes símbolos são como definidos anteriormente, e a sais desses compostos. E dada especial preferência a compostos de fórmula Ia em que m e n são cada um independentemente do outro 0 ou 1, Rj é halogénio, ou alquilo - 16- inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por ciano, X é o grupo NH(CH2)t em que t é 0, e R2 é halogénio ou alquilo inferior, e a sais desses compostos. E também dada preferência especial a compostos de fórmula Ia em que m é 1 e η é 3-cloro, e a sais desses compostos. É dada preferência sobretudo aos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I e seus sais podem ser preparados de uma maneira conhecida per se. O processo de preparação de acordo com o invento compreende a) tratando um composto de fórmula II
(II). em que R5 é hidrogénio ou metilo, R6 é alcoxi tendo desde 1 até 3 átomos de carbono ou e nitro, r é um inteiro desde 0 até 2, e os restantes substituintes e símbolos são como definidos anteriormente, com um ácido Lewis adequado, ou
b) fazendo reagir um composto de fórmula XV - 17- - 17-
(XV).
em que os símbolos são como definidos aníeriormente, com uma amina de fórmula XVI <R,)m (XVI), (CHR)V—í/
H em que v é 1 e os restantes símbolos são como definidos anteriormente, ou com um seu sal, na presença de ácido fórmico, ou
c) fazendo reagir um composto de fórmula XV - 18 -
em que. os símbolos são como definidos anteriormente, com um derivado formamida de fórmula XVII
(xvii),
em que v é 1 e os restantes símbolos são como definidos anteriormente, ou d) fazendo reagir um composto de fórmula XVIII - 19- /
(XVIII),
em que os símbolos são como definidos anteriormente, com uma amina de fórmula XVI
(XVI),
em que v é 0 ou 1 e os restantes símbolos são como definidos anteriormente, ou com um seu sal, ou e) sujeitando um composto de fórmula XIX -20-<*,)«
H Wn (XIX), em que os símbolos são como definidos anteriormente, às condições de um re-arranjo de Dimroth, e, se desejado, convertendo um composto de fórmula I obtido de acordo com qualquer um dos processos a) até e) no seu sal, ou convertendo um sal obtido de um composto de fórmula I no composto livre. O procedimento para esses diferentes processos e a preparação dos materiais de partida são descritos em seguida com mais detalhes:
Pontos Gerais: Se necessário, grupos de interferência funcional em materiais de partida são protegidos antes da reacção, de uma maneira conhecida per se, por grupos de protecção prontamente removíveis os quais são removidos de novo quando a reacção tem lugar.
Processo a): Quando R5 é hidrogénio, um ácido Lewis adequado é especialmente cloreto de alumínio. A reacção é efectuada num solvente orgânico inerte, por exemplo um hidrocarboneto, tal como, de preferência, um hidrocarboneto aromático, tal como especialmente benzeno ou tolueno, a uma temperatura de desde a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) até +200°C, se necessário sob um gás protector, tal como árgon, e/ou sob pressão aumentada, de preferência -21 -
a uma temperatura de ebulição do solvente utilizado, que é o mesmo que dizer sob refluxo. Quando R5 é metilo, a ebulição é de preferência efectuada com ácido polifosfórico.
O material de partida de fórmula II é obtido como se segue: primeiro um composto de fórmula III
em que X, R2 e n são como definidos anteriormente, é feito reagir com um derivado hidrazina de fórmula IV
(IV).
em que R5 é hidrogénio ou metilo, R$ é alcoxi tendo desde 1 até 3 átomos de carbono ou é nitro, e r é um inteiro desde 0 até 2 ou (em presença de uma base adequada, como metilato de sódio) com um seu sal, para formar um derivado pirazole de fórmula V -22-
em que os substituintes são como definidos anteriormente. Por exemplo, é utilizado como material de partida uma solução em metanol de um derivado de hidrazina de fórmula IV na forma de dihidrocloreto, ao qual é adicionado primeiro, com arrefecimento, por exemplo com gelo, uma solução de metanolato de sódio em metanol e depois, à temperatura ambiente, uma solução de um composto de fórmula III num álcool anidro adequado, tal como um etanol absoluto. O aquecimento é então efectuado durante várias horas sob refluxo.
O composto resultante de fórmula V é feito reagir com ácido fórmico com síntese do anel pirimidina para formar um composto de fórmula VI
-23 -
em que os substituintes são como definidos anteriormente. De preferência, um composto de fórmula V é aquecido sob refluxo durante várias horas em ácido fórmico aquoso a 85%.
A partir de um composto de fórmula VI é obtido com cloreto de fosforilo (oxicloreto de fósforo, POCl3) ou tricloreto de fósforo (PC13), com substituição do grupo hidroxi por cloro, um composto de fórmula VII
em que os substituintes são como definidos anteriormente. De preferência, um composto de fórmula VI é aquecido sob refluxo durante várias horas em cloreto de fosforilo sob um gás protector, tal como árgon.
O composto de fórmula VII é então feito reagir com um derivado anilina de fórmula VIII
(VIII), em que os símbolos são como definidos anteriormente, de preferência num -24-
solvente adequado, tal como um álcool adequado, por exemplo, etanol, sob um gás protector, tal como azoto, a temperatura elevada, por exemplo sob refluxo, para formar o desejado material de partida de fórmula II.
O material de partida de fórmula II em que X é o grupo NH(CH2)t em que t é como definido anteriormente é obtido, por exemplo, fazendo reagir 3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo de fórmula IX
NC NC
com uma amina de fórmula X
(X).
(RA em que os símbolos são como definidos anteriormente. O 3,3-bis-metil-mercapto-2-ciano-acrilonitrilo de fórmula IX mencionado anteriormente é descrito sob o nome “2,2-bis-metilmercapto-l-ciano-acrilonitrilo” por R. Gompper and W. Topei, Chem. Ber. 95, 2861-2870, especialmente no meio da página 2868, e pode ser preparado a uma temperatura de desde 5 até 20°C pela adição de dinitrilo ácido malónico tendo a fórmula CH2(CN)2 ao dissulfureto de carbono na presença de metanolato de sódio em metanol, seguido de metilação do resultante intermediário com sulfato de dimetilo. O material de partida de fórmula III em que X é o grupo (C[R3]- -25 - R^q em que q é 0, e os restantes símbolos são como definidos anteriormente, que é o mesmo que dizer um composto de fórmula IITa
em que R2 e n são como definidos anteriormente, é obtido, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula XI
em que R2 e n são como definidos anteriormente, com o epóxido tetraciano de fórmula XII
NC xP\ CN (χιό
NC CN
Os compostos de fórmula XI são obtidos, por exemplo, a partir de um aldeído de fórmula XIII -26-
Η Ο
(ΧΗΟ. (Ra)n
em que R2 e π são como definidos anteriormente, o qual é primeiro convertido utilizando enxofre e morfolina num composto de fórmula XIV O s
em que R2 e n são como definidos anteriormente, cujo composto é então convertido utilizando iodeto de metilo em acetona, seguido de sulfureto de hidrogénio em piridina, num composto de fórmula XI.
Processo b): O material de partida de fórmula XVI pode ser utilizado na forma de um sal, por exemplo na forma de um acetato. A reacção é efectuada em ácido fórmico a elevada temperatura, de preferência a 100-250°C, tal como especialmente a 200°C. O material de partida de fórmula XV é obtido a partir de um composto de fórmula III pela reacção com hidrazina num solvente adequado, tal como um alcanol adequado, tal como de preferência metanol, por exemplo à
temperatura de refluxo.
Processo c): A reacção é efectuada a temperatura elevada, de preferência a 100-250°C, tal como especialmente a 200°C, na presença, ou, se possível, na ausência de um solvente, isto é, o derivado formamida de fórmula XVII pode ser utilizado simultaneamente como o solvente.
Processo dl: A reacção é efectuada a temperatura elevada, de preferência a 50-180°C, tal como especialmente a 120°C, na presença ou, se possível, na ausência de um solvente, isto é o derivado de amina de fórmula XVI pode ser utilizado simultaneamente como o solvente. Quando v é 0, o derivado de amina de fórmula XVI é de preferência utilizado na forma de um sal, por exemplo na forma de um hidrocloreto. Quando v é 1, o derivado de amina de fórmula XVI é de preferência utilizado na forma de uma amina livre. O material de partida de fórmula XVIII é obtido a partir de um composto de fórmula XV pela reacção de um acetal de dimetilformamida adequada, tal como dietilacetal-N,N-dimetilformamida, num solvente adequado, tal como hidrocarboneto aromático adequado, tal como especialmente tolueno, a elevada temperatura, de preferência a 50-180°C, tal como especialmente sob refluxo.
Processo e): O re-arranjo de Dimroth é efectuado a elevada temperatura, por exemplo a 70-200°C, de preferência a 80-150°C, por exemplo sob refluxo, numa mistura solvente contendo água, por exemplo uma mistura de água e éter adequado, tal como éter cíclico, tal como dioxano, por exemplo uma mistura dioxano/éter numa proporção por volume de 1:1. A imina de fórmula XIX é obtida, por exemplo, a partir de um -28- composto de fórmula XV em duas fases, como se segue:
A primeira fase, um composto de fórmula XV é feito reagir com éster trietílico de ácido ortofórmico de fórmula HC(OC2H5)3 para formar um composto etoximetilenoamino de fórmula XX
(XX), em que os símbolos são como definidos anteriormente. A reacção é efectuada a temperatura elevada, de preferência a 50-180°C, tal como especialmente a 120°C, servindo o éster trietílico de ácido ortofórmico simultaneamente como solvente. O etanol formado pela reacção é continuamente destilado da mistura de reacção.
Na segunda fase, o composto resultante de fórmula XX é feito reagir com uma amina de fórmula XVI em que v é 0 ou 1 e os restantes símbolos são como definidos anteriormente para formar a desejada imina de fórmula XIX. A reacção é efectuada num solvente adequado, tal como um álcool adequado, por exemplo um alcanol, tal como de preferência etanol, a temperatura elevada, de preferência a 50-180°C, tal como especialmente a 70-120°C, por exemplo à -29-
temperatura de refluxo.
Altemativamente, a imina de fórmula XIX é obtida directamente a partir de um composto de fórmula XVIII pela reacção com uma amina de fórmula XVI [semelhantemente ao processo d)] em mistura com o produto final de fórmula I. Esta reacção é efectuada num solvente adequado, tal como um álcool adequado, por exemplo alcanol, tal como de preferência etanol, a elevada temperatura, de preferência a 50-180°C, tal como especialmente a 70-120°C, por exemplo à temperatura de refluxo.
Sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I são obtidos de uma maneira conhecida per se, por exemplo pelo tratamento com um ácido ou um reagente de permuta de anião adequado.
Sais de adição de ácido podem ser convertidos em compostos livres de uma maneira habitual, por exemplo pelo tratamento com um agente básico adequado.
Misturas de isómeros podem ser separadas em isómeros individuais de uma maneira conhecida per se, por exemplo por cristalização fraccionada, cromatografia, etc.. O invento diz respeito especialmente a um processo para a preparação de um derivado 4-fenilammo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula Ia. -30-
(la). em que m e n são cada um independentemente do outro um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R] é halogénio, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por ciano, sendo possível quando vários substituintes Ri fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, X é o grupo NH(CH2)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, amino, alquilo inferior amino, amino acetilado tendo até 20 átomos de carbono, hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por hidroxi, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, ou um seu sal, cujo processo compreende o tratamento de um composto de fórmula lia -31 -
em que R5 é hidrogénio ou metilo, é alcoxi tendo desde 1 até 3 átomos de carbono ou é nitro, r é um inteiro desde 0 até 2, e os restantes substituintes e símbolos são como definidos anteriormente, com um ácido Lewis adequado e, se desejado, convertendo um composto obtido de fórmula I no seu sal, ou convertendo um sal de um composto de fórmula I obtido no composto livre. O processo descrito anteriormente, incluindo os processos para a remoção dos grupos de protecção e fases adicionais de processo, são, a não ser indicado em contrário, efectuados de uma maneira conhecida per se, por exemplo na presença ou ausência de preferivelmente solventes ou diluentes inertes, se necessário na presença de agentes de condensação ou catalisadores, a temperatura reduzida ou elevada, por exemplo a uma temperatura numa gama de desde aproximadamente -20°C até aproximadamente 200°C (de preferência até 150°C), especialmente desde aproximadamente 0°C até aproximadamente 120°C (de preferência até +70°C ou até +80°C), de preferência desde aproximadamente + 10°C até aproximadamente +50°C, sobre tudo à temperatura ambiente, num recipiente adequado e, se necessário, sob uma atmosfera de gás inerte, por -32- exemplo uma atmosfera de azoto.
Nestes processos, tendo em conta todos os substituintes presentes na molécula, se necessário, por exemplo quando radicais prontamente hidrolisáveis estão presentes, deveriam ser especialmente utilizadas condições de reacção suaves, tais como tempos de reacção curtos, a utilização de agentes acídicos ou básicos suaves em concentrações baixas, proporções de quantidade estequiométrica e a escolha de catalisadores adequados, solventes, temperatura e/ou condições de pressão. O invento diz respeito também às formas do processo de acordo com o qual um composto alcançável como intermediário em qualquer fase do processo seja utilizado como material de partida e as restantes fases de processo sejam interrompidas em qualquer fase ou um material de partida seja formado sob condições de reacção ou seja utilizado na forma de um derivado de reacção ou sal. São utilizados de preferência aqueles materiais de partida que de acordo com o processo resultam nos compostos descritos anteriormente como sendo especialmente valiosos. O presente invento também diz respeito a materiais de partida novos e/ou intermediários e a processos para a sua preparação. Os materiais de partida utilizados e as condições de reacção escolhidas são de preferência aqueles que resultam nos compostos descritos neste pedido como sendo especialmente preferidos.
Os intermediários das fórmulas V, VI, VII, XVIII, XIX e XX em que os substituintes correspondentes têm os significados mencionados neste texto para os compostos de fórmula I são novos. É dada preferência a esses intermediários que resultam nos preferidos produtos finais de fórmula I. -33-
O invento diz respeito a derivados 5-amino-4-ciano-pirazolo de
fórmula V m2
(V), (**>„ em que n é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, r é um inteiro desde 0 até 2, X é o grupo NH(CH2)i em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, ou o grupo (C[R-3]-R4)q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, r3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, amino, alquilo inferior amino, amino acilado tendo até 10 átomos de carbono, hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por hidroxi, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros. R5 é hidrogénio ou metilo, e R6 é alcoxi tendo desde 1 até 3 átomos de carbono ou é nitro.
O invento diz respeito também a compostos de fórmula XIX -34- -34- (Ri)»
(XIX). em que m e n são cada um independentemente do outro um inteiro desde 0 até e incluindo 3, v é 0 ou 1, R é hidrogénio ou alquilo inferior,
Ri é halogénio, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por ciano, sendo possível quando vários substituintes Ri fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, X é o grupo NH(CH-R7)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3 e R7 é hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, azido, amino, alquilamino inferior, di-alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino-alquileno inferior amino, benzilamino; aminoacilado ou sulfonado tendo cada um até 10 átomos de carbono; hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou -35-
alquilo inferior que é insubstutuído ou substituído por amino, alcanoilamino inferior, benzoilamino, alcoxi inferior carbonilamino, amino sulfonado, ciano, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior carboniloxi ou por alcoxi inferior, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros e que dois radicais R2 vizinhos em conjunto também possam formar metilenodioxi, e para sais de tais compostos tendo grupos de formação de sal.
Derivados 4-hidroxi-pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula VI são intermediários
(VI). (Ra)» em que n é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, r é um inteiro desde 0 até 2, X é o grupo NH(CH2)l em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, amino, alquilo inferior amino, amino acilado tendo até 10 átomos de carbono, hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi -36-
inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por hidroxi, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, R5 é hidrogénio ou metilo, e R6 é alcoxi tendo desde 1 até 3 átomos de carbono ou é nitro.
Derivados 4-cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula VII são intermediários
(V«). em que n é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, r é um inteiro desde 0 até 2, X é o grupo NH(CH2)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, amino, alquilo inferior amino, amino acetilado tendo até 10 átomos de carbono, hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo -37- Ι/ίΜη inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por hidroxi, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, R5 é hidrogénio ou metilo, e Ró é alcoxi tendo desde 1 até 3 átomos de carbono ou é nitro.
O invento também diz respeito a compostos de fórmula XVIII
em que n é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, X é o grupo NH(CH-R7)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3 e R7 é hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, azido, amino, alquilamino inferior, di-alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino-alquileno inferior amino, bnzilamino; amino acetilado ou sulfonado tendo cada um até 10 átomos de carbono; hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo ou por N-alquilo inferior cabamoilo, -38- ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino, alcanoilo inferior amino, benzoilamino, alcoxi inferior carbonilamino, amino sulfonado, ciano, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior carboniloxi ou por alcoxi inferior, sendo possível quando vários substituintes fenilo R2 estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros e que dois radicais R2 vizinhos em conjunto possam também formar metilenodioxi. e para sais de tais compostos tendo pelo menos um grupo de formação de sal.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados num método de tratamento de animais de sangue quente sofrendo de uma doença tumoral, cujo método compreende a administração aos animais de sangue quente que precisam de um tal tratamento uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I inibidora de tumor ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O invento diz respeito à utilização de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento terapêutico do corpo de humano ou de animal, por exemplo, para inibição proteína tirosina quinase C específica do receptor EGF. Num tal tratamento, um animal de sangue quente de aproximadamente 70 Kg de peso corporal receberá doses efectivas que dependem da espécie, idade, condições individuais, modo de administração e sintomas individuais, por exemplo doses diárias de aproximadamente 5 até 5000 mg, especialmente desde 200 até 2000 mg. O invento diz respeito também a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade efectiva de ingrediente activo, especialmente uma quantidade que seja efectiva na profilaxia ou tratamento de uma das doenças mencionadas anteriormente, em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para administração tópica, entérica, por exemplo oral ou rectal, ou parenteral e que pode ser inorgânica ou orgânica, sólida ou -39- [f/LUΊ líquida. São utilizados especialmente para administração oral comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente activo em conjunto com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicerol, e/ou lubricantes, por exemplo, terra silíciosa, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estereato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol. Os comprimidos também podem compreender ligantes, por exemplo silicato de alumínio de magnésio, amidos, tais como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e se desejado, desintegrantes, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou um seu sal, por exemplo alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, corantes, agentes aromatizantes e adoçantes. Os compostos farmacologicamente activos do presente invento também podem ser utilizados na forma de composições administráveis parenteralmente ou na forma de soluções de infusão. Tais soluções são de preferência soluções aquosas isotónicas ou suspensões que, por exemplo no caso de composições liofílisadas que compreendem o ingrediente activo ou em conjunto com um veículo, por exemplo manitol, podem ser feitas antes de serem utilizadas. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilizadores, agentes humectanes e/ou emulsionantes, solubilisadores, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. As composições farmacêuticas em questão, as quais, se desejado, podem compreender substâncias farmacologicamente activas adicionais, tais como antibióticos, são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meios de processos convencionais de mistura, granulação, confecção, dissolução ou liofilização, e compreende desde aproximadamente 0,1% até 100%, especialmente desde aproximadamente 5% até aproximadamente 90%, ingrediente ou ingredientes activos.
Os Exemplos que se seguem ilustram o invento sem limitar de qualquer maneira o invento. A proporção dos solventes ou eluentes nas misturas -40- solventes ou eluentes utilizadas é dada em partes por volume (v/v) e as temperaturas são dadas em graus Celcius.
Abreviaturas: abs: absoluto APCI-MS: espectro de massa de ionisação química à pressão atmosférica DIPE: éter diisopropílico DMEU: l,3-dimetil-2-imidazolidinona DMF: dimetilformamida EI-MS: espectometria de massa de ionisação de impacto de electrão FAB-MS: espectometria de massa de bombardeamento de átomo rápido HV: alto vácuo conc.: concentrado min.: minuto(s) RF: refluxo RT: temperatura ambiente RV: evaporador rotativo
Salmoura: solução saturada de cloreto de sódio THF: tetrahidrofurano TLC: cromatografia de camada fina
Gradientes HPLC:
Grad2o-ioo 20% -» 100% a) em b) durante 20 minutos
Grad5.40 5% —> 40% a) em b) durante 20 minutos.
Eluente a): acetonitrilo + 0,05% TFA; eluente b) + 0,05% TF A. Coluna (250 x 4,6 mm) cheio com material C18-Nucleosil de fase reversa (tamanho de partícula médio de 5 m, gel de silica covalentemente deivatizado com octadecilsilano, Macherey & Nagel, Duren, Germany). Detecção por absorção UV a 254 nm. Os tempos de retenção (tRet) são dados em minutos. -41 -
Velocidade: lml/min.
Exemplo 1: Com a exclusão do ar e humidade, é adicionado a uma suspensão de 203 mg de A1C13 em 2,5 ml de benzeno absoluto uma solução de 100 mg de 1-benzil-3,4-difenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 2,5 ml de benzeno absoluto. A mistura de reacção é agitada durante 1,5 horas a 50°C até, de acordo com a cromatografia de camada fina, não permanecer nenhum material de partida e é então agitado em aproximadamente 30 ml de água. O precipitado é filtrado e dissolvido em acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada várias vezes com hidrogeno carbonato de sódio a 5% e depois com solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada até secar por evaporação. O resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, rendendo 3,4-difenilamnio-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina na forma de cristais incolores, p.f. 263-264°C, FAB-MS: (M+H)+ = 303 (C17H14N6). O material de partida é obtido como se segue:
Fase 1.1: Com arrefecimento por gelo, 19,3 ml de uma solução de metanolato de sódio a 5,4N em 20 ml de metanol (puríssimo) são adicionados a 9,9 g de dihidrocloreto de benzilhidrazina em 20 ml de metanol (puríssimo) e a mistura de reacção é agitada aproximadamente durante 15 minutos à temperatura ambiente e depois introduzida numa solução de 4,65 g de 2-ciano-3-metilmercapto-3-fenilamino-acrilonitrilo em 150 ml de etanol absoluto. A mistura é aquecida sob refluxo durante aproximadamente 17 horas e arrefecida até à temperatura ambiente e o material insolúvel é filtrado com sucção. O filtrado é concentrado por evaporação utilizando um evaporador rotativo e o resíduo oleoso castanho é cromatografado em 190 g de gel de silica, sendo utilizado como eluente misturas de cloreto de metileno/acetato de etilo. 5-Amino-l-benzil-4-ciano-3-fenilamino-pirazolo é obtido; p.f. 139-140°C, FAB-MS: (M+H)+ = 20 (C17H15N5). -42-
Fase 1,2: 1 g de 5-amino-l-benzil-4-ciano-3-fenilamino-pirazole e 6 ml de 85% ácido fórmico aquoso são aquecidos sob refluxo durante 12 horas e depois arrefecido até à temperatura ambiente. A suspensão é agitada com 20 ml de etanol e o produto em bruto é filtrado com sucção, tomado numa pasta com água e de novo filtrado com sucção. A recristalização a partir de tetrahidrofurano/ciclohexano rendeu 1 -benzil-4-hidroxi-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina cristalino: p.f. 246-247°C, FAB-MS: (M +H)+ = 318 (C18H15N50).
Fase 1,3: Sob árgon, 200 mg de l-benzil-4-hidroxi-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina são aquecidos sob refluxo durante 5 horas com 2 ml de POCl3, durante esse tempo a suspensão tomou-se lentamente uma solução. A solução castanha clara é arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada até secar por evaporação e agitada com água gelada. O produto em bruto é filtrado com sucção e recristalizado a partir de etanol/água, rendendo agulhas finas de l-benzil-4-cloro-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 135°C, FAB-MS: (M+H)+ = 336 (C18H14C1N5).
Fase 1.4: 1 g de l-benzil-4-cloro-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina é suspenso em 8 ml de etanol; 27 ml de anilina são adicionados e, sob azoto, a mistura de reacção é aquecida sob refluxo durante 2,5 horas até, de acordo com a cromatografia de camada fina, todo o material de partida ter desaparecido. A mistura de reacção é concentrada até secar por evaporação, o resíduo é suspenso em água e o pH é ajustado para pH 8,5-9 com NaOH a 0,1N. A extracção é então efectuada com acetato de etilo e a fase acetato de etilo é então seca e concentrada por evaporação. O produto bruto é cromatografado em gel de silica, sendo as misturas de tolueno/acetato de etilo utilizadas como eluente. Fracções de coluna contendo o produto são agitadas com ciclohexano/hexano, rendendo cristais -43- incolores de l-benzil-3,4-difenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina; FAB-MS: (M+H)+ = 393 (C24H20N6).
Exemplo 2: De uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1, a partir de 1-benzil-3-(3-cloro-fenilamino)-4-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina, por remoção do grupo de protecção de benzilo em AlCl3/benzeno, é obtido 3-(3-cloro-fenilamino)-4-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 230°C, FAB-MS: (M+H)+ = 337 (C17H13C1N6). O material de partida é obtido como se segue:
Fase 2,1: Analogamente à Fase 1,1, é obtido a partir de 3-(3-cloro-fenilamino)-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo e dihidrocloreto de benzilhidrazina, 5-amino-l-benzil-3-(3-cloro-fenilamino)-4-ciano-pirazolo; p.f. 146-148°C; FAB-MS: (M+H)+ = 324 (C17H14C1N5)
Fase 2.2: Analogamente à Fase 1,2, a partir de 5-amino-l-benzil-3-(3-cloro-fenilamino)-4-ciano-pirazolo, por ebulição com ácido fórmico, é obtido 1-benzil-3-(3-cloro-fenilamino)-4-hidroxi-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 234-236°C, FAB-MS: (M+H)+ = 352 (C18H14C1N50).
Fase 2.3: Analogamente à Fase 1,3, a partir de l-benzil-3-(3-cloro-fenilamino)-4-hidroxi-pirazolo[3,4-d]pirimidina, por ebulição durante 7 horas em POCl3 e cristalização a partir de etanol, é obtido l-benzil-4-cloro-3-(3-cloro-fenilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 148-150°C, FAB-MS: (M+H)+ = 370 (C18H13C12N5).
Fase 2.4: Analogamente à Fase 1,4, a partir de l-benzil-4-cloro-3-(3-cloro-fenilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina e anilina, por ebulição em etanol, é obtido l-benzil-3-(3-cloro-fenilamino)-4-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 64- 65°C; -44- l/U*! FAB-MS: (M+H)+ = 427 (C24H19C1N6).
Exemplo 3: Analogamente ao Exemplo 1, a partir de l-benzil-3,4-di(3-cloro-fenilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina, por remoção do grupo de protecçao benzilo em AlCl3/benzeno, é obtido 3,4-di(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 175°C, FAB-MS: (M+H)+ = 371 (C17H12C12N6). O material de partida é obtido como se segue:
Fase 3.1: Analogamente à Fase 1,4, a partir de l-benzil-4-cloro-3-(3-cloro-fenilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Fase 2,3) e 3-cloro-anilina, por ebulição em etanol, é obtido l-benzil-3,4-di(3-cloro-fenilamino)-pirazolo[3,4-djpirimidina; p.f. 131-133°C, FAB-MS: (M+H)+ = 461 (C24H18C12N6).
Exemplo 4: Analogamente ao Exemplo 1, a partir de 1-benzi 1-4-(3-bromo-fenilamino)-3-(3-cloro-fenilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina, por remoção do grupo de protecção benzilo em AlCl3/benzeno, é obtido 4-(3-bromo-fenilamino)-3-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 179-181°C, FAB-MS: (M+H)+ = 415 (C17Hl2BrClN6). O material de partida é obtido como se segue:
Fase 4,1: Analogamente à Fase 1,4, a partir de l-benzil-4-cloro-3-(3-cloro-fenilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Fase 2,3) e 3-bromo-anilina, por ebulição em etanol, é obtido l-benzil-4-(3-bromo-fenilamino)-3-(3-cloro-fenilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina; FAB-MS: (M+H)+ = 506 (C24H18ClBrN6). -45-
Exemplo 5: Analogamente ao Exemplo 1, a partir de l-benzil-3-(3-cloro-fenilamino)-4-(3-metil-fenilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina, por remoção do grupo de protecção de benzilo em AlCl3/benzeno, é obtido 3-(3-cloro-fenilamino)-4-(3-metil-feniIamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 194-195°C, FAB-MS: (M+H)+ = 351 (C18H15C1N6). O material de partida é obtido como se segue:
Fase 5.1: Analogamente à Fase 1,4, a partir de l-benzil-4-cloro-3-(3-cloro-fenilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Fase 2,3) e 3-metil-anilina, por ebulição em etanol, é obtido l-benzil-3-(3-cloro-fenilamino)-4-(3-metil-fenilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina; FAB-MS: (M+H)+ = 441 (C25H2iC1N6).
Exemplo 6: Analogamente ao Exemplo 1, a partir de l-benzil-4-(3-[2-ciano-etil]-fenilamino)-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina, por remoção do grupo de protecção de benzilo em AlCl3/benzeno, é obtido 4-(3-[2-ciano-etil]-fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 202°C, FAB-MS: (M+H)+ = 356 (C20H,7N7). O material de partida é obtido como se segue:
Fase 6.1:: Analogamente à Fase 1,4, a partir de 1-benzil-4-cloro-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Fase 1,3) e 3-[2-ciano-etil]-anilina, por ebulição em etanol, é obtido l-benzil-4-(3-[2-ciano-etil]-fenilamino)-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina; FAB-MS: (M+H)+ = 446 (C27H23N7).
Exemplo 7: Analogamente ao Exemplo 1, a partir de l-benzil-4-(4-(2-ciano-etil]-fenilamino)-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina, por remoção do grupo de -46- protecção de benzilo em AlCl3/benzeno, é obtido 4-(4-[2-ciano-etil]-fenilamino)- 3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 268°C; FAB-MS: (M+H)+ = 356 (C20H17N7). O material de partida é obtido como se segue:
Fase 7,1: Analogamente à Fase 1,4, a partir de l-benzil-4-cloro-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Fase 1,3) e 4-[2-ciano-etil]-anilina, por ebulição em etanol, é obtido l-benzil-4-(4-[2-ciano-etil]-fenilamino)-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina; FAB-MS: (M+H)+ = 446 (C27H23N7).
Exemplo 8: Analogamente ao Exemplo 1, a partir de l-benzil-4-(3-cianometil-fenilamino)-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina, por remoção do grupo de protecção de benzilo em AlCl3/benzeno, é obtido 4-(3-cianometil-fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina. O material de partida é obtido como se segue:
Fase 8.1: Analogamente à Fase 1,4, a partir de l-benzil-4-cloro-3-fenilamino-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Fase 1,3) e 3-cianometil-anilina, pela ebulição em etanol, é obtido l-benzil-4-(3-cianometil-fenilamino)-3-fenilamino-pirazolo[3,4-djpirimidina; p.f. 80°C, FAB-MS: (M + H)+ = 432 (C26H21N7).
Exemplo 9: 1,3 g de 3-(3-cloro-fenilamino)-4-(3-metil-fenilamino)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Exemplo 5) são dissolvidos em 70 ml de etanol e à temperatura ambiente 2 ml de uma solução a 4N de cloreto de hidrogénio em etanol é adicionada. Depois de aproximadamente 10 minutos de agitação, o sal HC1 começa a cristalizar. A solução é arrefecida para 0°C e o sal é cristalizado completamente pela adição de éter dietílico, produzindo cristais incolores de -47- hidrocloreto de 3-(3-cloro-fenilamino)-4-(3-metil-fenilemino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina; p.f. 260-263°C.
Exemplo 10: 100 mg de 4-(3-[2-ciano-etil]-fenilamino)-3-fenilamino-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Exemplo 6) são dissolvidos em 2,5 ml de tetrahidrofurano absoluto e são adicionados gota a gota no decorrer de 10 minutos a uma suspensão de 135 mg de tricloreto de alumínio em 2,5 ml de tetrahidofurano e 46 mg de hidreto de alumínio e lítio. A reacção é levemente exotérmica. A mistura de reacção é aquecida durante 2,5 horas sob refluxo até, de acordo com cromatografia de camada fina, não restar nenhum material de partida. A solução é arrefecida para 0°C, são adicionados 5 ml de água e a agitação é efectuada durante 2 horas à temperatura ambiente. O pH é então ajustado para pH 9 com solução a IN de hidróxido de sódio, o material insolúvel é filtrado e o filtrado é concentrado por evaporação. O resíduo é digerido em tetrahidrofurano. De novo, o material insolúvel é filtrado. O filtrado tetrahidrofruano é concentrado em aproximadamente 3 ml e aproximadamente 15 ml de cloreto de metileno são adicionados. 5 ml de hexano são adicionados e a 0°C precipitaram cristais de 4-(3-[3-amino-propil]-fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Exemplo 11: A partir de 4-(4-[2-ciano-etil]fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Exemplo 7), por redução com níquel de Raney numa solução de amoníaco em metanol e subsequente tratamento com cloreto de hidrogénio em etanol, é obtido hidrocloreto de 4-(4-[3-amino-propil]fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Exemplo 12: A partir de 4-(3-cianometil-fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Exemplo 8), por redução com Níquel de Raney numa solução de amoníaco em metanol, é obtido 4-(3-[2-amino-etil]-fenilamino)-3-fenilamino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina. -48-
Exemplo 13: Os seguintes compostos de fórmula I são obtidos analogamente aos métodos descritos neste texto, por exemplo analogamente aos Exemplos 1-3: a) 3-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina b) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-fluoro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina c) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-fluoro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina d) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metoxi-fenilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-hidroxi-fenilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e f) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-iodo-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, começando por exemplo a partir dos seguintes compostos de fórmula V:
aa) Analogamente à Fase 1,1, é obtido a partir de 3-(4-cloro-fenilamino)-2-eiano-3-metilmercapto-acrilonitrilo e dihidrocloreto de benzilhidrazina, 5-amino-l-benzil-3-(4-cloro-fenilamino)-4-ciano-pirazole; p.f. 163-164°C, FAB-MS (M+H)+ : 324 (C17H14C1N5). ba) Analogamente à Fase 1,1, é obtido a partir de 2-ciano-3-(3-fluoro-fenilamino)-3-metilmercapto acrilonitrilo e dihidrocloreto de benzilhidrazina 5-amino-l-benzil-4-ciano-3-(3-fluoro-fenilamino)-pirazole; p.f. 151-152°C, FAB-MS (M+H)+: 308 (C17H14FN5). ca) Analogamente à Fase 1,1, é obtido a partir de 2-ciano-3-(4-fluoro-fenilamino)-3-metilmercapto-acrilonitrilo e dihidrocloreto de benzilhidrazina 5-amino-l-benzil-4-ciano-3-(4-fluoro-fenilamino)-pirazole: p.f. 167-168°C, FAB-MS (M+H)+ : 308 (C17H14FN5). -49- ea) Analogamente à Fase 1,1, é obtido a partir de 2-ciano-3-(4-metoxi-fenilamino)-3-metilmercapto-acrilonitrilo e dihidrocloreto de benzilhidrazina 5-amino-l-benzil-4-ciano-3-(4-metoxi-fenilamino)-pirazole; resina amarela, TLC: Rf = 0,30 (etilato de ácido acético /hexano 1:1). fa) Analogamente à Fase 1,1, é obtido a partir de 2-ciano-3-(4-iodo-fenilamino)-3-metilmercapto-acrilonitrilo e dihidrocloreto de benzilhidrazina 5-amino-l-benzil-4-ciano-3-(4-iodo-fenilamino)-pirazole;FAB-MS (M+H)+: 416 (C17H14IN5).
Exemplo 14: Com a exclusão da humidade, 79,2 g (925 mmol) de N’-(3-benzilamino-4-ciano-lH-pirazol-5-il)-N,N-dimetilformamidina são suspensos em 700 ml de metanol; 60,6 (396 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina são adicionados e a mistura de reacção é fervida sob refluxo durante 22 horas. A resulatnte reacção amarela é arrefecida para « 50°C e deitada em 2 litros de água gelada, 200 ml de solução saturada NaHC03 e 1 litro de acetato de etilo. A fase aquosa é separada e extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas duas vezes com água, solução saturada NaHC03, água e salmoura, são secas (Na2S04) e concentradas por evaporação num volume residual de w 1,5 litros. A inoculação e diluição com 300 ml de éter dietílico produziu 3-benzilamino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina cristalina; p.f. 214-217°C; TLC : Rf= 0,29 (acetato de etilo:hexano = 1.1). O material de partida é preparado como se segue:
Fase 14,1: 43,6 ml (400 mmol) de benzilamina são adicionados a uma suspensão de 68,4 g (400 mmol) de 3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo [3,3-bis(metilsulfanil)-2-ciano-acrilonitrilo] (Maybridge) em 400 ml de acetato de etilo. A solução transparente é aquecida lentamente até 70°C (—> evolução de MeSH!), é agitada a essa temperatura durante 1,5 horas, arrefecida até -50- temperatura ambiente e concentrada por evaporação, produzindo 3-benzilamino-3-metilmercapto-2-ciano-acrilinitrilo cristalino; *H -RMN: (CD3OD) 7,36 (m, 5H); 4,77 (s, 2H); 2,59 (s, 3H).
Fase 14.2: 24 ml (0,48 mol) de hidrato de hidrazina são adicionados gota a gota a uma solução de 92 g (0,4 mol) de 3-benzilamino-3-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo em 400 ml de metanol, durante a qual a temperatura sobe até 40°C. A mistura de reacção é aquecida lentamente até à ebulição (-> evolução de MeSH!), ferveu durante 2 horas, arrefeceu até temperatura ambiente e foi concentrada por evaporação num volume residual de « 200 ml. A diluição com éter dietílico, a filtração e a lavagem com éter dietílico produziu 5-amino-3-benzilamino-lH-pirazole-4-carbonitrilo [Spectrochimica Acta, 47A. 1635 (1991)]; p.f. 150-152°C; TLC: Rf = 0,41 (acetato de etilo).
Fase 14,3: Sob uma atmosfera de N2, uma suspensão de 74,3 g (348 mmol) de 5-amino-3-benzilamino-lH-pirazole-4-carbonitrilo em 1,0 litro de tolueno é fervido sob refluxo durante 2 horas com 70,1 ml (95%; 409 mmol) de dietilacetal-N,N-dimetilformamida. O arrefecimento para temperatura ambiente, filtrando com sucção e lavando com éter dietílico produziu N’-(3-benzilamino-4-ciano-lH-pirazol-5-il)-N,N-dimetilformamidina; p.f. 197-200°C; TLC: Rr — 0,50 (acetato de etilo).
Fase 14.4: 60 g (0,47 mol) de 3-cloro-anilina são dissolvidos em 225 ml (0,56 mol) de uma solução de HC1 a 2,2N em metanol. A concentração e agitação do resíduo é éter dietílico, seguida da filtração e secagem, produziu hidrocloreto de 3-cloro-anilina.
Exemplo 15 : 788 mg (4,8 mmol) de éster metílico de ácido 4-formil-benzóico e 300 mg de 5% Pt/C são adicionados a uma solução de 1,04 g (4,0 mmol) de 3- -51 - amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 40 ml de DMEU e 961 mg (16 mmol) de ácido acético e a hidrogenação é efectuada imediatamente (em vez de hidrogenação, a redução com NaCNBH3 é também possível). Depois de dois dias e depois de quatro dias, 788 mg adicionais de éster metílico de ácido 4-formil-benzóio são adicionados. Depois de 7 dias o catalisador é separado da mistura de reacção por filtração através de Celite, o filtrado é descolorado por tratamento com carbono activado e depois é concentrado por evaporação sob alto vácuo a 70°C para dar um resíduo de « 4 g. A cristalização com éter diisopropílico/tolueno produziu o produto de « 80% pureza. O aquecimento numa mistura de 30 ml de etanol e » 5 ml de acetona, a filtração enquanto quente, a concentração por evaporação para metade do volume e o arrefecimento produziu 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metoxi-carbonilbenzil-amino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 228°C; FAB-MS: (M+H)+ = 409. O material de partida é obtido como se segue:
Fase 15.1: De maneira a remover a água residual, algum solvente é destilado da suspensão de 75,8 g (216 mmol) de 3-benzilamino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazoío[3,4-d]pirimidina em 1,5 litros de benzeno. Depois, com exclusão da humidade, a suspensão é introduzida em 84 g de cloreto de alumínio (Fluka, Buchs/Switzerland) em 500 ml de benzeno. A mistura de reacção é aquecida a 80°C durante 2,5 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A fase de benzeno supemadante é deitada em 2 Kg de água gelada (deixando para trás um resíduo oleoso, verde) e o sólido que precipita é filtrado com sucção e completamente enxaguado com água (—»K,). Utilizando um evaporador rotativo, o benzeno é evaporado do filtrado, e a fase aquosa que permanece é adicionada, em conjunto com 1 Kg de gelo, ao resíduo oleoso, verde, e a hidrólise é efectuada durante 2 horas a 40°C. O produto cristalino é filtrado com sucção e enxaguado com água (—» K2). K, e K2 são tomados em 1 litro de metanol, acidificado com -52- HC1 a 4N aquoso e parcialmente concentrado por evaporação. É adicionada água e o metanol é evaporado completamente. Os cristais são filtrados e enxaguados com água. O mesmo processo de purificação é repetido com solução Na2C03 semi-saturada/metanol e água/metanol. A agitação a 50°C em metanol, a precipitação com éter dietílico, a filtração e secagem produziu 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 232-234°C; TLC: Rf = 0,50 (acetato de etilo).
Exemplo 16: 16,5 mg (0,39 mmol) de LiOH x H20 são adicionados a uma mistura de 98 mg (0,24 mmol) de 3-(4-metoxicarbonilbenzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 8 ml de metanol e 4 ml de água e a mistura de reacção é agitada durante 3 dias a 45°C. A mistura de reacção é concentrada por evaporação e o resíduo é retirado em etanol. Depois da adição de carbono activado, a mistura de reacção é filtrada até ficar transparente e depois é concentrada de novo por evaporação. A precipitação a partir da solução em DMF com éter dietílico produziu o sal de lítio de 3-(4-carboxi-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; HPLC: TRET(Grad20.ioo) = 9,7; FAB-MS: (M+H, ácido)+ = 395, (M+Li)+ = 401.
Exemplo 17: Uma solução de 261 mg (1,0 mmol) de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Fase 15,1) e 245 mg (1,5 mmol) de 3-metilamino-carbonil)-benzaldeído em 26 ml de metanol, 26 ml de DMEU e 180 mg (3,0 mmol) de ácido acético é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois 440 mg (7,0 mmol) de NaCNBH3 são adicionados e a mistura de reacção é agitada durante 9 dias à temperatura ambiente. O metanol é evaporado da solução de reacção utilizando um evaporador rotativo, o resíduo é deitado em 0,6 litros de água e a agitação é efectuada durante a noite. O produto precipita. Filtração com sucção, lavagem com água, duas agitações em 10 ml de etanol em ebulição, arrefecimento e filtração produziu 4-(3-cloro-fenilamino)-3- -53- [3-(metilaminocarbonil)-benzilamino]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 252-254°C; HPLC: TRet (Grad5.40) = 16,9; FAB-MS: (M+H)+ = 408. O material de partida é preparado como se segue:
Fase 17.1: Uma solução de 3 g de éster metílico de ácido 3-formil-benzóixo e 20 ml de metilamina (8,03M em etanol) é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A concentração por evaporação e cristalização a partir de DIPE produziu N-metil-3-metiliminometil-benzamida; p.f. 87°C.
Fase 17.2: Uma mistura de duas fases de 2,91 g de N-metil-3-metiliminometil-benzamida, 50 ml de cloreto de metileno e 30 ml de HC1 a IN é agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A separação da fase orgânica, lavagem com HC1 a IN e salmoura, secagem com Na2S04, a concentração por evaporação e agitação com DIPE/hexano produziu 3-(metilaminocarbonil)-benzaldeído; p.f. 101-102°C.
Exemplo 18: Analogamente ao Exemplo 17, é preparado a partir de 261 mg (1,0 mmol) de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Fase 15,1) e 245 mg (1,5 mmol) de 4-(metilaminocarbonil)-benzaldeído 4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(metilaminocarbonil)-benzilamino]-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina; HPLC : TRct(Grad5.40) = 16,3; 'Η RMN: (DMSO-d6) 12,38 (s, HN), 8,93 (s, HN), 8,39 (m, 1H); 8,27 (s, 1H), 7,94 (t, J=2, 1H), 7,81 (d, J=8, 2H); 7,68 (db, J=8, 1H); 7,52 (d, J=8, 2H); 7,41 (t, J=8, 1H); 7,17 (db, J=8, 1H); 6,99 (tb, J=5, HN), 4,57 (d, J=5, 2H); 2,7 (d, J=4, 3H); FAB-MS: (M+H)+) = 408. O material de partida é preparado analogamente às Fases 17,1 e 17,2: -54-
Fase 18.1: A partir de 3 g de éster metílico de ácido 4-formil-benzóico e 20 ml de metilamina (8,03 M em etanol) é obtido N-metil-4-metiliminometil-benzamida; p.f. 140-141°C.
Fase 18.2: 705 mg de N-metil-4-metiliminometil-benzamida são hidrolisados para formar 3-(metilaminocarbonil)-benzaldeído; !H RMN: (CDC13) 10,08 (s, 1H); 7,93 (s, 4H); 6,4 (sb, HN), 3,04 (d, J= 5,3H).
Exemplo 19: 99,7 mg (0,60 mmol) de 3,5-dimetoxi-benzaldeído são adicionados a uma solução de 130 mg (0,50 mmol) de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol e 120 mg (2,0 mmol) de ácido acético. Como a mistura de reacção é agitada, precipita um sólido o qual pode ser dissolvido de novo pela adição de 52 ml de DMEU. 220 mg (3,5 mmol) de NaCNBH3 são adicionados e a agitação é então continuada durante 5 horas à temperatura ambiente. Desde que nem toda a 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina reagiu (HPLC), 220 mg de NaCNBH3 são adicionados mais duas vezes e a agitação continua durante 5 horas de cada vez. A solução da reacção é então deitada num litro de água, agitada vigorosamente durante 1 hora e filtrada. A cristalização do resíduo filtrado da acetona produz 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,4-dimetoxibenzilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 208-209°C; HPLC: TRET(Grad20.,0o) = FAB-MS: (M+H)+) = 411.
Exemplo 20: 228 mg (1,50 mmol) de 4-hidroxi-3-metoxi-benzaldeído são adicionados (atmosfera N2) a uma solução de 261 mg (1,00 mmol) de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 26 ml de DMEU e 120 mg (2,0 mmol) de ácido acético. Depois de 1 hora, 440 mg (7,0 mmol) de NaCNBH3 são adicionados à solução transparente e a agitação é então efectuada à temperatura ambiente durante 7 dias. A solução de reacção é deitada em 0,8 litros de água e é agitada durante a noite para completar a reacção, durante -55- esse tempo o produto precipita. A filtração com sucção, lavagem com água, agitação em acetato de etilo quente, arrefecimento e filtração produz 4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(3-metoxi-4-hidroxi-benzil)-amino]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 223-225°C; HPLC: TRel(Grad5.40) = 19,8; FAB-MS: (M+H)+) = 397.
Exemplo 21: 225 mg (1,50 mmol) de ácido 3-formil-benzóico são adicionados a uma solução de 261 mg (1,00 mmol) de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 120 mg (2,0 mmol) de ácido acético sob uma atmosfera de N2. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora, durante a qual um sólido precipita, e depois 440 mg (7,0 mmol) de NaCNBH3 são adicionados. A agitação é efectuada durante 5 dias, a suspensão mudou para uma solução transparente. O metanol é evaporado utilizando um evaporador rotativo. O resíduo é deitado em 0,6 litro de água e agitado durante 3 horas para completar a reacção. Filtração com sucção, lavagem com água e éter dietílico, agitação em etanol quente, arrefecimento e filtração produz 3-(-carboxi-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-l H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ácido (3-{[4-(3-clorofenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-amino]metil}benzóico; 294-296°C; HPLC: TRet(Grad5.40) = 20,1; FAB-MS: (M+H)+ = 395.
Exemplo 22: Analogamente ao Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com éster metílico de ácido 3-formil-benzóico e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7dias). E obtido 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metoxicarbonil-benzilamino)-lH-pirazlo[3,4-d]pirimidina.
De preferência, o mesmo composto é obtido como se segue: A 70 mg (0,177 mmol) de 3-(3-carboxi-benzil-amino)-4-(3-cloro-fenilamnio)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (cf. Exemplo 21) e 2 ml de metanol são adicionados a 0,1 ml de cloreto de tionilo. A mistura é agitada num frasco fechado durante 3 h a 70 °C, e -56- depois arrefeceu para a temperatura ambiente. A filtração e lavagem com metanol conseguiu hidrocloreto de 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metoxicarbonil-benzil-amino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; (C20H17NõC1O2 x HC1 x 0,28 H20), calc. C, 53,34; H, 4,15; N; 18,66; Cl, 15,74; H20 1,12,
Encontrado: C, 53,35; H, 4,13; N, 18,82; Cl, 15,87; H20 1,12.
Exemplo 23: Analogamente ao Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com 3,4,5-trimetoxi-benzaldeído e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7dias). E obtido 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,4,5-trimetoxibenzilmino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, p.f. 240-245°C HPLC: TRcl(Grad5_40) = 22.
Exemplo 24: Analogamente ao Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com 3,4-dimetoxi-benzaldeído e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7 dias). E obtido 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,4-dimetoxibenzilamino)-lH-pirazo1o[3,4-d]pirimidina, p.f. 228-232°C; TRct(Grad5.40) = 19,0.
Exemplo 25: Analogamente ào Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com 2,3,4-trimetoxi-benzaldeído e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7 dias). E obtido 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(2,3,4-trimetoxibenzilamino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina, p.f. 168-169°C; HPLC TRcl(Grad5.40) = 20,2. - 57- [λΛ
Exemplo 26: Analogamente ao Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldeído e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7 dias). E obtido 4-(3-c1oro-fenilamino)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, p.f. 225-227°C; HPLC TRet(Grad5.40) = 17,6.
Exemplo 27: Analogamente ao Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzaldeído e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7 dias). É obtido 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; HPLC: TRcl(Grad5.40) = 17,0.
Exemplo 28: Analogamente ao Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com 3,4-metilenodioxi-benzaldeído e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7 dias). E obtido 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,4-metilenodioxibenzilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, p.f. 220-222°C; HPLC TRel(Grad5.40) = 22,5°C.
Exemplo 29: Analogamente ao Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com 2,3-metilenodioxi-benzaldeído e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7 dias). E obtido 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(2,3-metilenodioxibenzilamino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina, p.f. 214-215°C; HPLC TRct(Grad5.40) = 24,1. -58-
Exemplo 30: Analogamente ao Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com 3-cloro-benzaldeído e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7 dias). É obtido 3-(3-cloro-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, p.f. 158- 163°C; HPLC TRet(Grad2o.10o) = 12,4.
Exemplo 31: Analogamente ao Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com 3-cloro-4-hidroxi-benzaldeído e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7 dias). É obtido 3-(3-cloro-4-hidroxi-benzilamino)-3-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, p.f. 220°C; HPLC TRct(Grad5.40) = 18,7.
Exemplo 32: Analogamente ao Exemplo 21, 1,00 mmol de 3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 26 ml de metanol, 13 ml de DMEU e 3,0 mmol de ácido acético são primeiro feitos reagir com 3-cloro-4-metoxi-benzaldeído e depois reduzidos com 7,00 mmol de NaCNBH3 (5-7 dias). E obtido 3-(3-cloro-4-metoxi-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina, p.f. 205-208°C; HPLC TRet(Grad20-ioo) = 12,2.
Exemplo 33: São obtidos analogamente aos processos descritos neste texto: a) 4-(3-cloro-fenilamino)-3- {[ 1 -(3-cloro-fenil)etil]amino} -1 H-pirazolo[3,4-djpirimidina, b) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(l-fenil-etil)amino]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina [preparado como descrito no exemplo 14, começando a partir de (±)-l-fenil-etilamina e 3,3-bis-(metil,ercapto)-2-ciano-acrilonitrilo]; TRet(Grad20_10o) = 11,8; FAB-MS: (M+H)+ = 365, e - 59- c) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(dimetilaminocarbonil)-benzilamino]-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Exemplo 34: 1,31 g (7,98 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina (ver Fase 14,4) são adicionados à suspensão de 2,05 g (7,6 mmol) de N’-[3-(4-metoxi-fenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]N,N-dimetilformamida em 24 ml de metanol e a mistura de reacção é fervida sob refluxo. Depois de 13 horas 561 mg adicionais (3,42 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina é adicionado. Depois de um tempo total de ebulição de 18 horas, a suspensão é arrefecida. 4-(3-cloro-fenil-amino)-3-(4-metoxi-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina é filtrada, lavada com hexano e seca: p.f. 268-269°C; HPLC: TRet(Grad20.ioo) = 13,8; FAB-MS: (M+H)+ = 352, O material de partida é preparado como se segue:
Fase 34.1: Sob uma atmosfera de N2, uma suspensão de 1,87 g (8,16 mmol) de 5-amino-3-(4-metoxi-fenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo (para preparação ver: J. Heterocyclcic Chem. 27, 647 (1990)) em 33 ml de tolueno é fervido sob rfluxo durante 3,5 horas com 1,64 ml de dietilacetal-N,N-dimetilformamida (95%; 9,1 mmol). A cristalização por arrefecimento para 0°C, filtrando com sucção e lavagem com hexano produziu N’-[3-(4-metoxi-fenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]-n,N-dimetilformamidina; p.f. 169-171°C; TLC: Rf = 0,18 (acetato de etilo: hexano = 1,1); MS : (M)+ = 269.
Exemplo 35: Com exclusão da humidade, 62 mg (0,38 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina (ver Fase 14,4) são adicionados a 92 mg (0,36 mmol) de N’-[3-(4-amino-fenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]-N,N-dimetilformamidina em 1 ml de metanol e a mistura de reacção é fervida sob refluxo durante 28 horas. A solução de reacção amarela clara é arrefecida, concentrada por evaporação e -60- cromatografada (Si02, cloreto de metileno/etanol [10:1]). A cristalização a partir de isopropanol rende 3-(4-amino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; TLC: Rf = 0,33 (cloreto de metileno:metanol = 10,1); FAB-MS: (M)+= 336; HPLC: TRel(Grad20.10o) = 9,2, TRet (Grad5.40) = 18,8.
Como uma alternativa ao método anterior, 3-(4-amino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina também pode ser preparado a partir de 3-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina (Exemplo 36) agitando durante 3 horas em solução HC1 a 4N em dioxano e filtrando o produto na forma de hidrocloreto. O material de partida é preparado como se segue:
Fase 35,1: Sob uma atmosfera N2, 0,92 g (6,38 mmol) de óxido tetracianoetileno (Fluka, Buchs/Switzerland) é adicionado a 618,5 mg (2,9 mmol) de éster metílico de ácido 4-nitro-ditiobenzóico (para preparação ver J. prakt Chem., 331. 243 (1989)) em 5 ml de tolueno e a mistura de reacção é então fervida durante 4 horas. A mistura de reacção é arrefecida, 10 g de gel de silica e são adicionados e a mistura de reacção é concentrada por evaporação utilizando um evaporador rotativo. A aplicação do resíduo a uma coluna de silica e a eluição com hexano/ acetato de etilo (2:1) produziu 3-(4-nitrofenil)-3-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo; TLC: Rf = 0,46 (acetato de etilo:hexano = 1,2); MS: (M)+ = 245.
Fase 35,2: 0,05 ml (1,00 mmol) de hidrato de hidrazina é adicionado gota a gota a 245,3 mg (1,00 mmol) de 3-(4-nitrofenil)-3-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo em 1,3 ml de metanol e a mistura de reacção é então fervida durante 8 horas e depois concentrada por evaporação. O resíduo é agitado com acetato de etilo e filtrado, produzindo 5-amino-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazole-4-carbonitrilo; TLC: Rf = 0,14 (acetato de etilo:hexano = 1.1). -61 -
Fase 35,3: Em 1 ml de tolueno, 57,3 mg (0,25 mmol) de 5-amino-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazole-4-carbonitrilo e 79,3 μΐ de dibenzilacetal de N,N-dimetilformamida são fervidos durante a noite. A filtração da suspensão e a lavagem com hexano rendeu N,-[3-(4-nitro-fenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]-N,N-dimetilformamidina; TLC: Rf = 0,15 (acetato de etilo:hexano = 2.1); TRet(Grad20. íoo) = 8,8.
Fase 35.4: Na presença de 30 mg de Pd/C (5%), 142 mg (0,50 mmol) de N’-[3-(4-nitro-fenil)-4-ciano-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilformamidina são hidrogena-dos em 20 ml de THF. A filtração, concentração por evaporação e cristalização a partir de acetato de etilo/éter dietílico/hexano produzoiu N’-[3-(4-amino-fenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]-N,N-dimetilformamidina; TLC: Rf = 0,07 (acetato de etilo : hexano = 3.1); FAB-MS: (M+H)+ = 255.
Exemplo 36: Com exclusão de ar, 172 mg (1,05 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina (ver Fase 14,4) são adicionados a 248 mg (0,70 mmol) de N’-[3-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]-N,N-dimetilformamidina em 2 ml de metanol e a mistura de reacção é fervida durante 19 horas. A mistura de reacção é então concentrada por evaporação e cromatografada (Si02, cloreto de metileno/etanol [20:1]). A agitação com éter dietílico/hexano produz 3-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-(3-cloro-fenil-amino)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina; p.f. 165-168°C (decomposição); FAB-MS: (M)+ = 436; HPLC: TRet (Grad20-ioo) = 15,4. O material de partida é preparado como se segue:
Fase 36.1: Sob uma atmosfera de árgon, 254 mg (1,0 mmol) de N’-[3-(4-amino-fenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]-N,N-dimetilformamidina (Fase 35,4) em 4 ml de dioxano e 436,5 mg (2,0 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo são aquecidos a -62- 80°C durante 7 horas. Arrefecimento, concentração por evaporação num volume residual de % 1 ml, a adição de * 2 ml de hexano e filtração produz N’-[3-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]-N,N-dimetilformamidina; p.f. 230-233°C (decomposição); TLC: Rf = 0,47 (cloreto de metileno:metanol = 10:1); MS: (M)+ = 354.
Exemplo 37: Com a exclusão de ar, 172,2 mg (1,05 mmol) de hidrocloreto 3-cloro-anilina (ver Fase 14,4) são adiconados a 199 mg (0,70 mmol) de N’-[3-(3-nitro-fenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]-N,N-dimetilformamidina em 2 ml de metanol e a mistura de reacção é fervida sob refluxo durante 19 horas. Arrefecimento, filtração e lavagem com isopropanol e hexano produz 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-nitro-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; TLC: Rf = 0,55 (cloreto de metileno: metanol = 10.1); HPLC: TRcl (Grad2o-ioo) = 14,2; 'Η RMN: (DMSO-d6) 9,05 (s, HN), 8,54 (s, 2H), 8,32 (dd, J=8, 2, 1H), 8,22 (d, J=8, 1H), 7,8 (m, 2H); 7,49 (d, J=8, 1H), 7,33 (t, J=8, 1H), 7,10 (dd, J=8,2, 1H). 0 material de partida é preparado como se segue:
Fase 37,1: Sob uma atmosfera N2, 13,47 g (0,42 mmol) de enxofre e 60,72 g de trietilamina são introduzidos em 65 ml de DMF. A 0-5°C, uma solução de 30 g (175 mmol) de cloreto de 3-nitro-benzilo em 35 ml de DMF é adicionado gota a gota e a mistura de reacção é então agitada durante 5 horas a 0-5°C, durante 3 horas à temperatura ambiente e finalmente durante 4 horas a 40°C (—» exotérmica). Depois a mistura de reacção cor de laranja é arrefecida para 0°C e são adicionados 13 ml (208 mmol) de iodeto de metilo. A suspensão vermelha é agitada durante a noite a 0-5°C, deitada em água gelada e depois agitada durante 1 hora. Acetato de etilo é adicionado e o enxofre é filtrado. A fase aquosa é separada e extraída uma vez com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas 3 vezes com água e salmoura, secas com Na2S04 e concentradas por evaporação.
Coluna cromatográfíca (Si02, acetato de etilo/hexano [1.4] e cristalização a partir de solução de éter dietílico pela adição de hexano e arrefecimento para -70°C produz éster metílico de ácido 3-nitro-ditiobenzóico; p.f. 38°C.
Fase 37,2: Sob uma atmosfera N2, 55Ó mg (3,8 mmol) de óxido tetracianoetileno (Fluka, Buchs/Switzerland) são adicionados a 500 mg (2,34 mmol) de éster metílico de ácido 3-nitro-ditiobenzóico em 4 ml de tolueno e a mistura de reacção é então aquecida a 50°C durante 10 horas. São adicionados 5 g de gel de silica à mistura de reacção, a qual é então concentrada por evaporação. Aplicação do resíduo a uma coluna de gel de silica, eluição com hexano/acetato de etilo [1.2], tratamento com carbono activado, concentração por evaporação e cristalização a partir de éter dietílico (-70°C) produz 3-(3-nitrofenil)-3-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo; MS: (M)+ = 245, (M-Sme)+ = 198, (M-N02-Me)+ = 184; IR: (KBr) 2222s, 153 ls, 1514s, 1353s.
Fase 37,3: 0,24 ml (4,8 mmol) de hidrato de hidrazina é adicionado gota a gota a 1,00 g (4,08 mmol) de 3-(3-nitro-fenil)-3-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo em 5,3 ml de metanol e a mistura de reacção é então fervida durante 1,5 horas. A mistura de reacção é então arrefecida em água gelada e o precipitado é filtrado e lavado com éter dietílico/isopropanol (2:1), produzindo 5-amino-3-(3-nitro-fenil)-lH-pirazole-4-carbonitrilo; TLC: Rf = 0,4 (cloreto de metileno:metanol = 10:1); TRcl (Grad20.10o) = 10,8; MS (M)+ = 229, (M-N02)+ = 183.
Fase 37.4: Em 8 ml de tolueno, 229 mg (1,00 mmol) de 5-amino-3-(3-nitro-fenil)-lH-pirazole-4-carbonitrilo e 317 μΐ de dibenzilacetal de N,N-dimetilformamida são fervidos durante a noite. Arrefecimento, filtração e lavagem com hexano produz N’-[3-(3-nitro-fenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]-N,N-dimetilformamidina; p.f. 221-225°C; TRet (Grad20_10o) = 8,7. -64- (Μη
Exemplo 38: Na presença de 30 mg de níquel de Raney, 1,10 mg (0,30 mmol) de 3-(3-nitro-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina são hidrogenados em 3 ml de metanol e 3 ml de THF. O catalisador é filtrado, depois 15 g de gel de silica são adicionados ao filtrado, o qual é então concentrado por evaporação. A aplicação do pó a uma coluna de gel de silica, a eluição com cloreto de metileno/etanol (15:1) e agitação do produto em bruto com éter dietílico/hexano produz 3-(3-amino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 264-266°C; TLC: Rf = 0,45 (cloreto de metileno/metanol 10:1); HPLC: TRel (Grad20-ioo) = 9,7.
Exemplo 39: Os seguintes compostos são obtidos analogamente aos processos descritos neste texto: a) 4-(3-cloro-feniIamino)-3-(4-[3-metil-butanoilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, b) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[3-metil-butanoilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, c) 4-(3-cloro-fénilamino)-3-(4-propanoilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, d) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-propanoilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, e) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-pivaloilamino-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina; HPLC: TRcl (Grad20.2oo) = 14,3, FAB-MS: (M+H)+ - 421 f) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-pivaloilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina; HPLXC: TRct (Grad20.20o) = 15,06, FAB-MS: (M+H)+ = 421, g) 3-(4-acetilamino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina HPLC: TRet (Grad20.ioo) = 11,4, FAB-MS: (M+H)+ = 379, - 65 -
h) 3-(3-acetilamino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina; HPLC: TRet(Grad20_2oo) = 12,0, FAB-MS: (M+H) = 379, i) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[{N,N-dimetilamino}-metilenoamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d] -pirimidina, j) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[{N,N-dimetilamino}-metilenoamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, k) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[tien-2-il-carbonililamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, l) 4-(3-cloro-feni1amino)-3-(3-[tien-2-il-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, HPLC: TRet (Grad20_200) = 14,3, MS: (M)+ = 421, m) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[fur-2-il-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, n) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[fur-2-il-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, o) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[pirid-2-i1-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, p) 4-(3-cloro-feni1amino)-3-(3-[pirid-2-il-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, q) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metilsulfonilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, r) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metilsulfonilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, HPLC: TRet (Grad20.100) = 12,02, FAB-MS: (M+H)+ = 415, s) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[4-metil-benzenosulfonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, t) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[4-metil-benzenossulfonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, u) 3-(3-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina, - 66- v) 3-(4-benziloxicarbonilamino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina e w) 3-(3-benziloxicarbonilamino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina
Exemplo 40: 4-(3-cloro-fenilaminoV3-(4-metoxi-fenilamino)-lH-pirazolor3,4-dl-pirimidina
Uma suspensão de 1 g (3,52 mmol) de 4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(4-metoxi-fenilamino)-pirazole e 0,9 g (5,48 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina [para preparação ver: Fase 14,4, cf. Justus Liebigs Ann. Chem. 176,45 (1875)] em 7 ml de metanol é aquecida sob refluxo durante 17 horas. A mistura de reacção é então arrefecida até à temperatura ambiente, tomada alcalina (pH 10) pela adição de solução de hidróxido de sódio a IN e filtrada e o resíduo do filtro é lavado com uma mistura de metanol/água (1.1).
Recristalização do produto em bruto a partir de metanol/água produz o composto em título tendo um conteúdo de água de 1,69% H20; p.f. 223-224°C (decomp.). O material de partida é preparado como se segue:
Fase 40.1: 4-ciano-5-('dimetilamino-metilenoaminoV3-('4-metoxi-fenilaminoV pirazole
Uma suspensão de 5,41 g (23,6 mmol) de 5-amino-4-ciano-3-(4-metoxi-fenilamino)pirazole [para preparação ver: J.Heterocyclic Chem. 27, 775 (1990)] em 4,8 ml (27,2 mmol) de dietilacetal-N,N-dimetilformamida (97%) e 100 ml de tolueno é aquecico sob refluxo durante 5 horas. A mistura de reacção é então arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada e o resíduo do filtro é lavado com -67- tolueno. A recristalização do produto em bruto a partir de metanol/água produz o composto em título; p.f. 232-234°C (decomp).
Exemplo 41:3-(4-aceti1amino-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo-r3,4-dl-pirimidiha
Uma suspensão'de 6,32 g (20,3 mmol) de 3-(4-acetilamino-fenilamino)-4-ciano-5-(dimetil-amino-metilenoamino)-pirazole e 4 g (24,4 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina em 50 ml de metanol é aquecido sob refluxo durante 96 horas e depois arrefecido até à temperatura ambiente. A mistura de reacção é filtrada e o resíduo do filtro é digerido durante Vi hora em 50 ml de solução de hidróxido de sódio a IN. Filtração e lavagem com água produz o composto em título; p..f. 290-291°C (decomp.). O material de partida é preparado como se segue:
Fase 41,1: 3-(3-Acetilamino-fenilamino)-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo
Uma mistura de 5 g (29,4 mmol) de 3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo [para a preparação ver: Chem. Ber. 95, 2861 (1962)], 4,41 g (29,4 mmol) de 4-amino-acetanilido (Fluka) e 30 ml de tolueno é aquecido sob refluxo durante 20 horas. O arrefecimento até à temperatura ambiente, filtração e lavagem do filtro com tolueno produz o composto em título; p.f. 258-259°C (decomp.).
Fase 41,2: 3-(4-Acetilamino-fenilamino)-5-amino-4-ciano-pirazole
Uma mistura de 7,46 g (27,4 mmol) de 3-(4-acetilamino-fenilamino)-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo, 1,63 ml (32,9 mmol) de hidrato de hidrazina e 40 ml de metanol é aquecido sob refluxo durante 5 horas e depois concentrado por
evaporação in vacuo. A recristalização do resíduo a partir de metanol rende o composto em título; p.f. 245-246°C (decomp.).
Fase 41.3: 344-Acetilamino-fenilamino)-4-ciano-5-(dimetilamino-metileno-aminoVpirazole
Uma suspensão de 5,3 g (20,7 mmol) de 3-(4-acetilamino-fenilamino)-5-amino-4-ciano-pirazole em 4,4 ml (24,9 mmol) de dietilacetal-N,N-dimetilformamida (97%) e 100 ml de tolueno é aquecido sob refluxo durante 4 horas. A mistura de reacção é então arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada e o resíduo filtro é lavado com tolueno, produzindo o composto em título tendo um conteúdo de 4,22% H20; p.f. 275-276°C (decomp.).
Exemplo 42: 4-(3-Cloro-fenilamino)-3-(4-hidroxi-fenilamino)-lH-pirazoloí3.4-dl-pirimidina
Sob uma atmosfera de azoto, é adicionada uma solução de 5 ml (51,9 mmol) de tribromo de boro em 20 ml de cloreto de metileno, gota a gota, durante um período de 30 minutos a uma suspensão, arrefecida a 0°C, de 5 g (13,63 mmol) de 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metoxi-fenilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina em 100 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacção é agitada a 20°C durante 14 horas e depois é filtrada e o resíduo filtro é digerido durante Vi hora à temperatura ambiente em 85 ml de água. Depois de filtrar, o resíduo do filtro é dividido entre 50 ml de solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio, 5 ml de água e 135 ml de THF. A fase orgânica é separada, a fase aquosa é extraída de novo com 35 ml de THF, os extractos THF combinados são lavados com salmoura e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e a concentração por evaporação é efectuada in vacuo. O resíduo cristalino é digerido em 65 ml de acetato de etilo em ebulição, arrefecido para a temperatura ambiente e filtrado, rendendo o -69- composto em título em bruto. A recristalização de uma amostra a partir de acetato de etilo produz o composto em título puro; p.f. >260°C; TLC- Rf = 0,54 (tolueno/isopropanol/amoníaco concentrado [70:29:1]).
Exemplo 43: 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-dimetilamino-fenilamino')-lH- pirazolof 3.4-dlpirimidina
Uma mistura de 5 g (16,8 mmol) de 4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(4-dimetil-amino-fenilamino)-pirazole, 3,3 g (20,1 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina e 40 ml de DMF é aquecido durante 8 horas, com agitação, a 130°C. A mistura de reacção é então arrefecida para a temperatura ambiente, é adicionada água gota a gota, e a mistura de reacção é então filtrada e o resíduo do filtro é dissolvido em aproximadamente 20 ml de DMF. Depois da purificação com água, seguida de recristalização a partir de DMF/água, os cristais resultantes são suspensos em 10 ml de água. São adicionados 6 ml de ácido clorídrico a IN, a mistura é aquecida brevemente ao refluxo e filtrada e são adicionados ao filtrado 3 ml de solução de hidróxido de sódio a 2N. O precipitado cristalino é filtrado, lavado com água e seco sob um alto vácuo a 120°C, produzindo o composto em título tendo um conteúdo de água de 2,32%; p.f. 250-255°C (decomp.). O material de partida é preparado como se segue:
Fase 43,1: 4-ciano-5-(dimeti1amino-metilenoaminoV3-(4-dimeti1amino-fenil-aminol-pirazole
Uma suspensão de lOg (41,3 mmol) de 5-amino-4-ciano-3-(4-dimetilamino-fenilamino)pirazole [para preparação ver: Arch Pharm. (Weinheim) 326. 245 (1993)] em 8,75 ml (49,5 mmol) de dietilacetal-N,N-dimetilformamida (97%) e -70-
200 ml de tolueno é aquecido sob refluxo durante 1 hora. A mistura de reacção é então arrefecida para aproximadamente 30°C e filtrada e o resíduo do filtro é lavado com tolueno, produzindo o composto em título; p.f. 281-282°C (decomp.).
Exemplo 44: 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metoxi-benzilamino)-lH-pirazolor3.4-dlpirimidina
Uma mistura de 4,475 g (15 mmol) de 4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(4-metoxi-benzilamino)-pirazole, 2,83 g (17,25 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina e 80 ml de etanol é aquecido sob refluxo durante 16 horas. O arrefecimento para aproximadamente 5°C, a filtração e lavagem do resíduo do filtro com éter dietílico produziu o composto em título; p.f. 222-223°C. O material de partida é preparado como se segue:
Fase 44.1: 2-ciano-3-(4-metoxi-benzilamino)-3-metilmercapto-acrilonitrilo
Uma mistura de 17,03 g (0,1 mol) de 3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo, 12,98 ml (0,1 mol) de 4-metoxibenzilamino e 60 ml de etanol é aquecido sob refluxo durante 2 horas. São então adicionados aproximadamente 90 ml de hexano gota a gota à solução quente a qual é então deixada arrefecer até temperatura ambiente. O composto em título que precipitou na forma de cristais incolores é filtrado, lavado com éter dietílico e seco sob HV; p.f. 100-101°C.
Fase 44.2: 5-Amino-4-ciano-3-(4-metoxi-benzi1amino)-pirazole
Uma mistura de 15 g (57,8 mmol) de 2-ciano-3-(4-metoxi-benzilamino)-3-metilmercapto-acrilonitrilo, 3,03 ml (61,1 mmol) de hidrato de hidrazina e 40 ml de metanol é agitado durante 1 hora à temperatura ambiente, aquecido sob -71 -
refluxo durante 2 horas e depois concentrado por evaporação in vacuo. A recristalização do resíduo a partir de etanol/hexano produz o composto em título; p.f. 148-149°C.
Fase 44,3: 4-Ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(4-metoxi-benzilaminoU pirazole
Uma mistura de 6,08 g (25 mmol) de 5-amino-4-ciano-3-(4-metoxi-benzilamino)-pirazole, 5,14 ml (30 mmol) de dietilacetal-N,N-dimetilformamida e 90 ml de tolueno é aquecido sob refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção é então arrefecida para aproximadamente 5°C e filtrada e o resíduo do filtro é lavado com tolueno, produzindo o composto em título; p.f. 147-148°C.
Exemplo 45: 4-(3-cloro-feni1amino)-3-(3-metoxi-benzilamino)-lH-pirazolor3.4-dlpirimidina (composto em título D e hidrocloreto de 5-(3-cloro-fenil)-1.5-dihidro-4-imino-3-(3-metoxi-benzilamino)-4H-pirazolor3.4-dlpirimidina (composto em título II).
Uma mistura de 5,97 g (20 mmol) de 4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(3-metoxi-benzilamino)-pirazole, 3,77 g (23 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina e 100 ml de etanol é aquecido sob refluxo durante 36 horas. O arrefecimento para aproximadamente 10°C, a filtração e lavagem do resíduo filtro com etanol produz o composto em título II; p.f. 251-253°C (decomp.). O filtrado é concentrado por evaporação in vacuo, o resíduo oleoso é dividido entre acetato de etilo e água e a fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para um volume de aproximadamente 25 ml utilizando RV, formou-se um precipitado cristalino. A filtração e lavagem do resíduo filtro com uma pequena porção de acetato de etilo e éter dietílico produz o composto em título I (ver Exemplo 52); p.f. 194-195°C. -72- O material de partida é preparado cornos e segue:
Fase 45.1:2-ciano-3-f3-metoxi-benzilamino)-3-metilmercapto-acrilonitrilo
Uma mistura de 17,03 g (0,1 mol) de 3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo, 12,78 ml (0,1 mol) de 3-metoxi-benzilamina e 60 ml de acetato de etilo é aquecido sob refluxo durante 2 horas e depois é concentrado por evaporação in vacuo, produzindo o composto em título oleoso; TLC-Rf = 0,28 (tolueno/isopropanol [9:1]).
Fase 45.2: 5-Amino-4-ciano-3-(3-metoxi-benzilamino)-pirazole.
Uma mistura de 25,57 g (98,6 mmol) de 2-ciano-3-(3-metoxi-benzilamino)-3-metilmercapto-acrilonitrilo, 5,16 ml (104 mmol) de hidrato de hidrazina e 140 ml de metanol é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, aquecido sob refluxo durante 2,5 horas e depois concentrado por evaporação in vacuo. A recristalização do resíduo a partir de etanol/hexano produz o composto em título; p.f. 151-153°C.
Fase 45,3: 4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoaminol-3-f3-metoxi-benzi1aminoV pirazole
Uma mistura de 9,12 g (37,5 mmol) de 5-amino-4-ciano-3-(3-metoxi-benzilamino)-pirazole, 7,71 ml (45 mmol) de dietilacetal-N,N-dimetilformamida e 130 ml de tolueno é aquecido sob refluxo durante 3 horas e depois são adicionados a isso aproximadamente 40 ml de hexano gota a gota. O arrefecimento para 10°C causa a formação de um precipitado cristalino. A -73 - filtração e lavagem do resíduo do filtro com éter dietílico rende o composto em título, p.f. 136-137°C.
Exemplo 46: 4-benzilamino-3-(3-metil-fenilaminoVlH-pirazolor3,4-d1pirimidina
Sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 1 g (3,74 mmo) de 4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(3-metil-fenilamino)-pirazole e 10 ml de benzilamina é agitado durante 4 horas a 120°C e depois concentrado por evaporação sob um HV. A resíduo cristalino é digerido em 10 ml de acetonitrilo e filtrado e o resíduo filtro é recristalizado a partir de 40 ml de acetonitrilo, rendendo o composto em título; p.f. 200-201°C. 0 material de partida é preparado como se segue:
Fase 46.1: 4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(3-metil-fenilaminoV pirazole
Uma suspensão de 10,71 g (50,22 mmol) de 5-amino-4-ciano-3-(3-metil-fenilamino)-pirazole [para a preparação ver: Arch. Pharm. (Weinheim)326, 245 (1993)], 9,9 ml (57,8 mmol) de dietilacetal de Ν,Ν-dimetilaminoformamida e 150 ml de tolueno é aquecido sob refluxo durante 4 horas. A mistura de reacção é então arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada e o resíduo do filtro é lavado com tolueno e éter dietílico, rendendo o composto em título; p.f. 260-261°C.
Exemplo 47: Hidrocloreto de fS')-3-(3-metil-fenilaminoV4-('l-fenil-etilamino)- 1 H-pi razolo Γ3,4-d! pirimi dina -74-
(/MJ
Sob uma atmosfera de hidrogénio, uma mistura de 1 g (3,74 mmol) de 4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(3-metil-fenilamino)-pirazole e 10 ml de (S)-l-fenil-etilamina é agitado a 120°C durante 24 horas e depois concentrado por evaporação sob UV. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia flash em gel de silica tendo um tamanho de partícula de 0,04-0,06 mm utilizando acetato de etilo/hexano (7:3). As fracções contendo o produto são concentradas por evaporação e o resíduo resinoso é dissolvido numa mistura de 5 ml de etanol e 0,8 ml de ácido clorídrico a 4N. De novo concentração por evaporação e recristalização do resíduo a partir de etanol/éter dietílico produz o composto em título; p.f. 170-180°C (decomp.); [a]D20 = +253,8 ± Io (c = 1,015 %, metanol).
Exemplo 48: Hidrocloreto de (R)-3-(3-metil-fenilamino)-4-(l-fenil-etilamino)-1 H-pirazoíor3.4-dl-pirimidina
Analogamente ao Exemplo 47, o composto em título [p.f. 170-180°C (decomp.); [a]D20 = -249,4 ± (c = 0,987%, metanol)] é obtido a partir de 1,5 g (5,61 mmol) de 4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(3-metil-fenilamino)-pirazole e 10 ml de (R)-l-fenil-etilamina.
Exemplo 49: 4-Benzilamino-3-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolor3.4-dl- pirimidina
Sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 1 g (3,46 mmol) de 3-(3-cloro-fenilamino)-4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-pirazole e 10 ml de benzilamina é agitada durante 3 horas a 120°C e depois concentrada por evaporação sob UV. O resíduo cristalino é digerido em 10 ml de acetonitrilo, arrefecido para 0°C e filtrado e o rsíduo filtro é recristalizado a partir de 35 ml de acetonitrilo, produzindo o composto em título; p.f. 216-218°C.
-75- O material de partida é preparado comos e segue: -76-
Fase 49.1: 5-Amino-3-G-cloro-fenilamino)-4-ciano-pirazole
Uma mistura de 15 g (69,1 mmol) de 3-(3-cloro-fenilamino)-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo [para preparação ver: EP 0 010 396 Al], 3,13 ml (63,2 mmol) de hidrato de hidrazina e 100 ml de metanol é aquecida sob refluxo durante 3 horas e depois é concentrada por evaporação in vacuo. Recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/hexano produz o composto em título; p.f. 195-200°C.
Fase 49,2: 3-(3-Cloro-fenilaminoV4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-pirazole
Analogamente à Fase 44,3, o composto em título [p.f. >260°C; TLC-Rf = 0,87 (cloreto de metileno/metanol [9:1]) é obtido a partir de 11,7 g (50,07 mmol) de 5-amino-3-(3-cloro-fenilamino)-4-ciano-pirazole„9,43 ml (55,07 mmol) de dietilacetal de Ν,Ν-dimetilaminoformamida e 140 ml de tolueno depois de aquecer sob refluxo durante 3,5 horas.
Exemplo 50: 4-(3-cloro-fenilarninoV3-(3-metoxi-fenilaminoVlH-pirazolo[3,4-dlpirimidina
Uma mistura de 1,38 g (4,85 mmol) de 4-ciano-5-(dimetilammo-metilenoamino)-3-(3-metoxi-fenilamino)-pirazole, 0,915 g (5,58 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina e 20 ml de metanol é aquecido sob refluxo durante 16 horas. Concentração da mistura de reacção por evaporação in vacuo e recristalização do resíduo a partir de metanol/água produz o composto em título; p.f. 202-203°C. O material de partida é preparado como se segue: -11-
Fase 50.1: 5Amino-4-ciano-3-(3-metoxi-fenilaminoVpirazole
Analogamente ao Exemplo 49,1, o composto em título (p.f. 177-180°C) é obtido apartir de 10 g (40,77 mmol) de 2-ciano-3-(3-metoxi-fenilamino)-3-metilmercapto-acrilonitrilo ((para preparação ver: Bioorg. Med. Lett. 4, 615 (1994)), 2,12 ml (42,8 mmol) de hidrato de hidrazina e 70 ml de metanol depois do aquecimento sob refluxo durante 3,5 horas.
Fase 50,2: 4-Ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(3-metoxi-feniIamino)-pirazole
Analogamente ao Exemplo 44,3, o composto em título (p.f. 227-231°C) é obtido a partir de 1,25 g (5,45 mmol) de 5-amino-4-ciano-3-(3-metoxi-fenilamino)-pirazole, 1,23 ml (7,18 mmol) de dietilacetal-N,N-dimetilformamida e 25 ml de tolueno depois do aquecimento sob refluxo durante 4,5 horas.
Exemplo 51: 4-(3-Cloro-fenilamino)-3-(3-metoxi-feni1amino)-lH-pirazolor3.4-dl-piridina
Uma mistura de 0,9 g (2,45 mmol) de 5-(3-cloro-fenil)-l,5-dihidro-4-imino-3-(3-metoxi-fenilamino)-4H-pirazolo(3,4-d)pirimidina, 18 ml de dioxano e 18 ml de água é aquecida sob refluxo durante 10 noras. O arrefecimento até 0°C, filtração e recristalização a partir de metanol/água e apartir de metanol produziu o composto em título; p.f. 203-204°C. O material de partida é preparado como se segue: -78-
Fase 51,1: 4-Ciano-5-(etoxi-metilenoamino)-3-(3-metoxi-fenilamino)-pirazolo
Com agitação, uma mistura de 4 g (17,45 mmol) de 5-amino-4-ciano-3-(3-metoxi-fenilamino)-pirazolo (Fase 50,1) e 50 ml de éster trietílico de ácido ortofórmico é aquecido a 120°C durante 1,5 horas, sendo tomado o cuidado para assegurar que o etanol que se formou no decorrer da reacçao seja destilado a partir da mistura de reacção. A mistura de reacção é arrefecida para 30°C, são adicionados aproximadamente 100 ml de éter dietílico e a mistura de reacção é arrefecida adicionalmente para 0°C e é filtrada. A lavagem com éter dietílico produz o composto em título; p.f. 181-183°C.
Fase 51.2: 5-(3-cloro-fenil)-1.5-dihidro-4-imino-3-(3-metoxi-fenilaminoj-4H-pirazolor3.4-dlpirimidina
Uma mistura de 3,85 g (13,49 mmol) de 4-ciano-5-(etoxi-metilenoamino)-3-(3-metoxi-fenilamino)-pirazole, 2,84 ml (27,02 mmol) de 3-cloro-anilina e 75 ml de etanol é aquecido sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção é então arrefecida para temperatura ambiente e filtrada. A lavagem dos cristais com etanol e éter dietílico produz o composto em título: p.f. 190-192°C.
Exemplo 52: 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metoxi-benzilamino)-lH-pirazolol3.4-dlpirimidina
Uma mistura de 0,417 g (1 mmol) de hidrocloreto de 5-(3-cloro-fenil)-l,5-dihidro-4-imino-3-(3-metoxi-benzilamino)-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 45, composto em título II), 20 ml de dioxano, 19 ml de água e 1 ml de solução de hidróxido de sódio a IN é aquecida sob refluxo durante 10 horas. O arrefecimento para a proximadamente 5°C, filtração, lavagem do resíduo do filtro -79-
com água e secagem sob UV a 120°C produz o composto em título (ver Exemplo 45); p.f. 193°C.
Exemplo 53: 3-(3-Hidroxi-fenil)-4-(3-cloro-fenilaminoVlH-pirazolor3.4- dlpirimidina
Com exclusão de ar e humidade, uma mistura de 44,2 mg (0,1 mmol) de 1-benzil-4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metoxi-fenil)-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 80 mg (0,6 mmol) de cloreto de alumínio anidro e 2 ml de tolueno é aquecido sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção é então deitada em água-gelada e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio em água com salmoura, é seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia flash em gel de silica (230-400 mesh) utilizando misturas de cloreto de metileno e cloreto de metileno/metanol (19:1 e 17:3, respectivamente) produz o composto em título; p.f. >220°C; FAB-MS: (M+H)+ = 338. O material de partida é preparado como se segue:
Fase 53.1: 2-Ciano-3-(3-metoxi-fenil)-3-metilmercapto-acrilonitrilo
Uma mistura de 4,88 g (24,61 mmol) de éster metílico de ácido 3-metoxi-ditiobenzóico [para preparação ver: Chem. Ber. 120 120, 1757 (1987)], 4,26 g (29,56 mmol) de óxido tetracianoetileno (Fluka) e 35 ml de tolueno é agitado durante 1 hora a -5°C e durante 21 horas a 20°C. depois são adicionados 2 ml de trietilamina à mistura de reacção, a qual é então concentrada enquanto passa uma corrente de azoto através da mistura de reacção durante aproximadamente 15 horas. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia flash em gel de silica (230-400 mesh) utilizando misturas de hexano e hexano/acetato de etilo tendo -80- {/Lmί uma aumento do conteúdo de acetato de etilo (5%, 7,5%, 10%, 12,5% e 20% acetato de etilo). As fracções contendo o produto são concentradas por evaporação in vacuo, produzindo o composto em título na forma de um óleo; TLC-Rf = 0,48 (tolueno/acetona [9:1]); FAB-MS: (M+H)+ = 231 (C12Hl0N2OS).
Fase 53.2: 5-Amino-l-benzil-4-ciano-3-f3-metoxi-feni1)pirazole A 5°C, 11,94 ml de uma solução a 5,4N de metanolato de sódio em metanol (64,47 mmol) é adicionada a uma suspensão de 6 g (30,62 mmol) de dihidrocloreto benzilhidrazina em 15 ml de etanol e a mistura de reacção é agitada durante aproximadamente 15 minutos a 5-10°C e depois introduzida numa suspensão de 2,95 g (12,81 mmol) de 2-ciano-3-(3-metoxi-fenil)-3-metil-mercapto-acrilonitrilo em 95 ml de etanol. A mistura de reacção é aquecida sob refluxo durante 1 hora, depois arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada. O resíduo de filtro é lavado com etanol e o filtrado é concentrado por evaporação in vacuo. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia flash em gel de silica (230-400 mesh) utilizando uma mistura de tolueno/acetona 819:1). As fracções combinadas contendo o produto são concentradas por evaporação e o resíduo é digerido em éter diisopropílico. A filtração produz o composto em título; p.f. 147-149°C; FAB-MS: (M+H)+ = 305.
Fase 53.3: l-benzil-4-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)-pirazolor3.4-dlpirimidina
Uma mistura de 2,55 g (8,83 mmol) de 5-amino-l-benzil-4-ciano-3-(3-metoxi-fenil)-pirazole e 20 ml de ácido fórmico aquoso a 85% é aquecida sob refluxo durante 21 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente e, com agitação, uma pequena quantidade de água é adicionada. A filtração e lavagem do resido do filtro com água rende o composto em título; p.f. 183-185°C; FAB-MS: (M+H)+ = 333. -81 -
Fse 53,4. l-benzil-4-cloro-3-(3-metoxi-feniD-pirazolor3.4-dlpirimidina
Uma mistura de 2,48 g (7,46 mmol) de l-benzil-4-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidina e 30 ml de oxicloreto de fósforo é aquecida sob refluxo durante 10 horas e depois, com agitação, deitada lentamente em água gelada. A mistura de reacção é agitada durante uma 2 horas adicionais a 0-10°C e filtrada e o resíduo de filtro é lavado com água. O produto em bruto é dissolvido em cloreto de metileno e a fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia flash em gel de silica (230-400 mesh) utilizando misturas de cloreto de metileno e cloreto de metileno/metanol (99:1 e 49:1) produz o composto em título; p.f. 99-101°C; FAB-MS: (M+H)+ = 351.
Exemplo 54: 4-(3-cloro-fenilamino)-3-4-hidroxi-feniO-lH-pirazolor3.4- dlpirimidina
Com exclusão de ar e humidade, uma mistura de 0,442 g (1,2 mmol) de 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina [ver Exemplo 34], 1,16 g (8,7 mmol) de cloreto de alumínio anidro e 20 ml de benzeno é aquecida sob refluxo durante 45 minutos. A mistura de reacção é então deitada em água gelada, filtrada e lavada com água e o resíduo do filtro é dividido entre uma solução a 5% de hidrogeno carbonato de sódio e acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Uma pequena quantidade de hexano é adicionada e precipita o produto desejado. A lavagem com hexano e a purificação do produto em bruto por cromatografia flash em gel de silica (230-400 mesh) utilizando uma mistura acetto de etilo/hexano (7:3) produz o composto em título; p.f. >220°C; (M)+ = 337. -82-
Exemplo 55: Hidrocloreto de ('RV3-í3-cloro-fenilaminoV4-n-feni1-etilamino)-lH-pirazolor3.4-1pirimidina
Sob uma atmosfera de hidrogénio, uma mistura de 1,5 g (5,19 mmol) de 3-(3-cloro-fenilamino)-4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-pirazole (Fase 49,2) e 10 ml de (R)-l-fenil-etilamina é agitada a 120°C durante 40 horas e depois concentrada por evaporação sob um HV. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia flash em gel de silica tendo um tamanho de partícula de 0,04-0,06 mm utilizando acetato de etilo/hexano (7:3). As fracções contendo o produto são concentradas por evaporação e o resíduo resinoso é dissolvido numa mistura de 5 ml de etanol e 1,4 ml de ácido clorídrico a 4N. De novo concentração por evaporação e recristalização do resíduo a partir de etanol/éter dietílico e a partir de etanol rende o composto em título; p.f. 150-152°C; EI-MS: (M)+ = 364; [a]D20 = -233,7 ± 2,1° (c = 0,486%, metanol).
Exemplo 56: Hidrocloreto de (S)-3-(3-cloro-fenilamino)-4-(l-fenil-etilamino)-lH-pirazolo(~3.4-dl-pirirnidina 0,4 g (1,1 mmol) de (S)-3-(3-cloro-fenilamino)-l,5-dihidro-4-imino-5-(l-fenil-etil)-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidina no estado fundido é agitado durante 15 minutos a 220°C. O produto em bruto obtido depois do arrefecimento para a temperatura ambiente é purificado por cromatografia flash em gel de silica tendo um tamanho de partícula de 0,04-0,06 mm utilizando acetato de etilo/hexano (7:3). As fracções contendo o produto são concentradas por evaporação e o resíduo resinoso é dissolvido em etanol. A adição de 0,6 ml de ácido clorídrico a 4N, a concentração por evaporação in vacuo e a recristalização do resíduo a partir de etanol produz o composto em título; p.f. 153-155°C; EI-MS: (M)+ = 364; [a]D20 = + 232,7 ± 2,2° (c = 0,465%, metanol). -83- O material de partida é preparado como se segue:
Fase 56.1: 3-(3-cloro-fenilamino)-4-ciano-5-fetoxi-meti1enoamino)-pirazole
Analogamente à Fase 51,1, o composto em título [p.f. 197-199°C] é obtido a partir de 4,5 g (19,26 mmol) de 5-amino-3-83-cloro-fenilamino)-4-ciano-pirazole (Fase 49,1) e 50 ml de éster trietílico de ácido ortofórmico depois da agitação durante 2 horas a 120°C.
Fase 56.2: (S)-1.5-Dihidro-3-(3-cloro-fenilamino)-4-imino-5-(l-fenil-etil)-4H-pirazolo[3.4-d1pirimidina
Analogamente à Fase 51,2, o composto em título [p.f. 214-215°C; [a]D = -279,6 ± Io (c = 0,98%, metanol) é obtido a partir de 1,2 g (4,14 mmol) de 3-(3-cloro-fenilamino)-4-ciano-5-(etoxi-metilenoamino)-pirazole, 0,632 ml (4,97 mmol) de (S)-l-feniletilamina e 12 ml de etanol depois do aquecimento sob refluxo durante 2 horas.
Exemplo 57: 3(4-Acetilamino-benzilamino)-4-(3-c1oro-fenilamino)-lH- pirazoloD .4-dlpirimidina
Uma mistura de 0,34 g (1,04 mmol) de 3-(4-acetilamino-benzilamino)-4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-pirazole, 0,189 g (1,15 mmol) de hidrocloreto de 3-cloro-anilina e 4 ml de metanol é aquecido sob refluxo durante 20 horas. O arrefecimento para aproximadamente 20°C, filtração e lavagem do resíduo de filtro com éter dietílico produz o composto em título; p.f. >260°C; TLC-Rf = 0,34 (tolueno/isopropanol/amoníaco conc. [70:29:1]). O material de partida é preparado como se segue: - 84- Ι/ϋη
Fase 57.1: 3-í4-Arnino-benzilamino)-2-ciano-3-metilmercapto-acri1onitrilo
Uma mistura de 17,03 g (0,1 mol) de 3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo, 1,34 ml (0,1 mol) de 4-amino-benzilamina (Aldrich) e 60 ml de etanol é agitado a 50°C durante 2 horas e depois concentrado por evaporação in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia flash em gel de sílica tendo um tamanho de partícula de 0,04-0,06 mm utilizando misturas de tolueno/isopropanol (49:1, 97:3, 24,1 e 9:1) produz o composto em título; p.f. 100-102°C.
Fase 57.2: 5-Amino-3-f4-amino-benzilamino)-4-ciano-pirazole
Uma mistura de 15,71 g (64,3 mmol) de 3-(4-amino-benzilamino)-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo, 3,35 ml (67,5 mmol) de hidrato de hidrazina e 90 ml de metanol é agitado durante 1 hora a 20°C, aquecido sob refluxo durante 4 horas e depois concentrado por evaporação in vacuo. A digestão do resíduo cristalino em 70 ml de éter diisopropílico, filtração e digestão de novo em 100 ml de isopropanol produz o composto em título; p.f. 168-170°C.
Fase 57.3: 3-(4-Acetilamino-benzilaminoV5-amino-4-ciano-pirazole
Com agitação, uma solução de 1,087 ml (11,5 mmol) de anidrido acético em 20 ml de THF é adicionada gota a gota durante um período de 15 minutos, a uma suspensão, arrefecida para 0°C, de 2,5 g (10,95 mmol) de 5-amino-3-(4-amino-benzilamino)-4-ciano-pirazole em 50 ml de THF. A mistura de reacção é agitada durante um período adicional de 2 horas à temperatura ambiente, sendo inicialmente formada uma solução a partir da qual precipita gradualmente o produto cristalino. A mistura de reacção é filtrada e o resíduo de filtro é lavado com THF e éter dietílico. Secagem sob HV (8 horas, 110°C) produz o composto -85- em título contendo 21,06% THF; p.f. 124-126°C (decomp.); FAB-MS: (M+H)+ = 271 (C13H14N60).
Fase_57.4:_3-(4-Acetilamino-benzilamino)-4-ciano-5-ídimetilamino- metilenoaminoVpirazole
Uma mistura de 0,48 g (1,4 mmol) de 3-(4-acetilamino-benzilamino)-5-amino-pirazole contendo 21,06% THF, 0,245 ml (1,43 mmol) de dietilacetal-N,N-dimetilformamida e 4 ml de tolueno é aquecido sob refluxo durante 4,5 horas. A mistura de reacção é então arrefecida para aproximadamente 0°C e filtrada e o resíduo de filtro é lavado com tolueno, rendendo o composto em título; p.f. 206-211°C.
Exemplo 58: Hidrocloreto de 3-(4-Amino-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolor3,4-dl-pirimidina
Uma mistura de 0,25 g (0,553 mmol) de 3-[4-(N-BOC-amino)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (ver Exemplo 65) e 10 ml de uma solução a 3N de ácido clorídrico em metanol é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Depois são adicionados 10 ml de éter dietílico, a mistura de reacção é filtrada e o resíduo do filtro é digerido em metanol quente. Depois do arrefecimento, filtração e lavagem do resíduo do filtro com éter dietílico, os cristais são secos durante 15 horas sob um alto vácuo a 100°C e depois são deixados repousar sob condições de ambiente durante 24 horas, produzindo o composto em título contendo 10,97% cloreto de hidrogénio e 4,34 % água; p.f. 211-213°C; EI-MS: (M)+ = 351. -86- Ι/Οιη
Exemplo 59: 4-(3-Cloro-feni1amino)-3-(3-hidroxi-fenilamino)-lH-pirazolor3,4-dl-pirimidina
Com exclusão de ar e humidade, uma mistura de 0,5 g (1,36 mmol) de 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metoxi-feniIamino)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina (Exemplo 50), 0,873 g ( (6,55 mmol)·de cloreto de alumínio anidro e 15 ml de benzeno é aquecido a 80°C durante 9 horas, A fase benzeno é então decantada, o resíduo resinoso é dividido entre acetato de etilo e água e a fase orgânica é lavada com água e com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio em água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação in vacuo. Resíduo é purificado por cromatografía flash em gel de silica tendo um tamanho de partícula de 0,04-0,06 mm utilizando misturas de cloreto de metileno/metanol (50:1 e 20:1). As fracções contendo o produto são combinadas e concentradas para um volume de aproximadamente 10 ml, cristalizando o produto desejado. Filtração e lavagem do resíduo do filtro com éter dietílico produz o composto em título; p.f. 265-266°C; EI-MS: (M)+ = 352.
Exemplo 60: 4-Benzilamino-3-(3-cloro-fenilaminoMH-r>irazolo[3.4-d1- pirimidina
Uma mistura de 1 g (4,28 mmol) de 5-amino-3-(3-cloro-fenilamino)-4-ciano-pirazole (Fase 49,1), 3,67 g (34,25 mmol) de benzilamina, 0,245 ml (4,28 mmol) de ácido acético glacial e 0,73 ml (19,35 mmol) de ácido fórmico é aquecido a 200°C durante 20 horas. A mistura de reacção é arrefecida para temperatura ambiente, 30 ml de água gelada e 5 ml de etanol são adicionados e a agitação é efectuada durante 20 minutos adicionais. A mistura de reacção é então filtrada e o resíduo de filtro é lavado com água. A recristalização a partir de álcool isopropílico produz o composto em título; p.f. 215-218°C. -87-
Exemplo 61: 4-Ben2Ílamino-3-(3-cloro-fenilaminoVlH-pirazolo[3.4-d1- pirimidina
Uma mistura de 1 g (4,28 mmol) de 5-amino-3-(3-cloro-fenilamino)-4-ciano-pirazole (Fase 49,1) e 1,75 g (12,95 mmol) de N-benzilformamida (Aldrich) é aquecida a 200°C durante 20 horas A mistura de reacção é purificada por cromatografia flash em gel de silica tendo um tamanho de partícula de 0,04-0,06 mm utilizando acetato de etilo. A concentração das fracções contendo o produto por evaporação e recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/hexano produz o composto em título; p.f. 215-218°C; FAB-MS: (M+H)+ = 351.
Exemplo 62: 3-('4-Amino-benzilamino')-4-í3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolor3.4-dl-pirimidina
Uma mistura de 0,11 g (0,27 mmol) de 3-(4-acetilamino-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina (Exemplo 57), 3 ml de água e 1,5 ml de solução hidróxido de sódio a 30% é aquecida a 100°C durante 4 horas. Depois de arrefecer para a temperatura ambiente, a mistura de reacção é extraída com acetato de etilo e o extracto é lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado por evaporação in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash em gel de silica tendo um tamanho de partícula de 0,04-0,06 mm utilizando mistura de cloreto de metileno/metanol (50.1 e 20:1). As fracções contendo o produto são concentradas por evaporação e o resíduo é recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, produzindo o compsoto em título; p.f. 170-171°C;: EI-MS : (M)+ = 365. -88-
Exemplo 64: 4-(3-cloro-feniIamino)-3-(4-etoxi-fenilamino)-lH-pirazolor3,4-dl-pirimidina
Uma mistura de 5,8 g (19,44 mmol) de 4-ciano-5-(dimetilamino-metilenoamino)-3-(4-etoxi-fenilamino)-pirazole, 3,51 g (21,4 mmol de hidrocloreto de 3-cloro-anilina e 40 ml de metanol é aquecido sob refluxo durante 15 horas. Arrefecimento para 10°C, filtração e lavagem do resíduo do filtro com metanol e éter dietílico produz o composto em título; p.f. 232-233°C; EI-MS: (M)+ = 380. O material de partida é preparado como se sgeue:
Fase 63.1: 2-ciano-3-(4-etoxi-fenilamino)-3-metilmercapto-acrilonitrilo
Uma mistura de 17,03 g (0,1 mol) de 3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo, 12,94 ml (0,1 mol) de 4-etoxi-anilina e 60 ml de etanol é aquecido sob refluxo durante 2 horas. Depois , com agitação, são adicionados 120 ml de éter dietílico gota a gota à mistura de reacção, a qual está a aproximadamente 30°C. A mistura de reacção é então arrefecida para 0°C. O composto em título precipita na forma de cristais incolores e é filtrado, lavado com éter dietílico e seco sob um HV; p.f. 141-142°C.
Fase 63.2: 5-Amino-4-ciano-3-(4-etOxi-fenilamino)pirazole
Uma mistura de 21,4 g (82,9 mmol) de 2-ciano-3-(4-etoxi-fenilamino)-3-metilmercapto-acrilonitrilo, 4,31 ml (87 mol) hidrato de hidrazina e 110 ml de metanol é aquecido sob refluxo durante 7 horas e depois concentrado por evaporação in vacuo. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/hexano produz o composto em título; p.f. 166-167°C. -89-
Fase 63.3: 4-Ciano-5-(dimeti1amino-metilenoaminoV3-(4-etoxi-fenilaminoV pirazole
Uma suspensão de 4,86 g (19,98 mmol) de 5-amino-4-ciano-3-(4-etoxi-fenilamino)-pirazole em 3,94 ml (23 mmol) de dietilacetal-N,N-dimetilformamida e 60 ml de tolueno é aquecido sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção é então arrefecida para 20°C e filtrada e o resíduo do filtro é lavado com tolueno, produzindo o composto em título; p.f. 246-247°C (decomp.).
Exemplo 64: Os seguintes compostos são obtidos analogamente aos processos descritos neste texto, por exemplo, nos Exemplos 40-63: a) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 168-170°C. b) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p.f. 218-220°C. c) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-formilamino-4-metoxi-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; d) 3 -(3-acetilamino-4-metoxi-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; e) 3 -(4-acetilamino-3 -metoxi-fenilamino)-4-(3 -cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; f) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-formilamino-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina; g) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-formilamino-benzilamino)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidina; h) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-propionilamino-fenilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; -90- i) 3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; p.f. 207-209°C. k) 3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; l) 3-[4-(N-BOC-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina-hidrato [percursor de I)]; p.f. 196°C. m) 3-[3-(N-BOC-aminometil)-fetiilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina-hidrato [percursor de k)]; n) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metilsulfonilaminometil-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; o) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metilsulfonilaminometil-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-formilaminometil-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina; q) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-formilaminometil-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina; r) 3-(4-acetilaminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; s) 3-(3-acetilaminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina; t) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metilsulfonilamino-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina; p.f. >260C, APCI MS: (M+H)+ = 430 u) 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metilsulfonilamino-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina; -91 -
Exemplo 65: 3-r4-(N-BOC-Amino)-fenilaminol-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolor3.4-d1pirimidina:
Com agitação, uma mistura de 2 g (4,43 mmol) de l,5-dihidro-3-[4-(N-BOC-amino)-fenilamino]-4-imino-5-(3-cloro-fenil)-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 40 ml de dioxano e 40 ml de água é aquecida a 120°C durante 22 horas. O arrefecimento para 20°C, filtração e lavagem do resíduo do filtro com dioxano rende o composto em título; p.f. 256-258°C. O material de partida é preparado como se segue:
Fase 65.1: 3-r4-(N-BOC-Amino)-fenilaminol-2-ciano-3-metilmercapto- acrilonitrilo
Uma mistura de 13,89 g (81,58 mmol) de 3,3-bis-metilmercopto-2-ciano-acrilonitrilo, 17 g (81,63 mmol) de N-BOC-1,4-fenilenodiamina (Fluka) e 200 ml de metanol é aquecida sob refluxo durante 5 horas. Arrefecimento para a temperatura ambiente, filtração e lavagem do resíduo do filtro com metanol produz o composto em título; p.f. 190°C. Concentração do filtrado por evaporação e recristalização do resíduo a partir de 50 ml de metanol produz um lote adicional do composto em título; p.f. 190-191°C.
Fase 65,2: 5-Amino-3-[4-('N-BOC-Amino)-fenilaminol-4-ciano-pirazole
Analogamente ao Exemplo 49,1, o composto em título [p.f. 166-168°C] é obtido a partir de 23,1 g (69,91 mmol) de 3-[4-(N-BOC-amino)-fenilamino]-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo, 4,15 ml (83,75 mmol) de hidrato de hidrazina e 200 ml de metanol depois de aquecer sob refluxo durante 5 horas. -92- Ι/Λη
Fase 65,3: 3-[4-(N-BOC-Amino)-feni1aminol-4-ciano-5-(etoxi-rnetilenoaminol pirazole
Com agitação, uma mistura de 13,8 g (43,9 mmol) de 5-amino-3-[4-(N-BOC-amino)-fenilamino]-4-ciano-pirazole e 138 ml de éster trietílico de ácido ortofórmico é aquecida a 120°C durante 3 horas, sendo fomado cuidado para assegurar que o etanol formado no decurso da reacção seja destilado da mistura de reacção. Arrefecimento para a temperatura ambiente, filtração e lavagem do resíduo do filtro com etanol produz o composto em título; p.f. 180-182°C.
Fase 65.4: 1,5-Dihidro-3-r4-(N-BOC-Amino)-feni1aminol-4-imino-5-(3-cloro- fenilMH-pirazololA .4-dlpirimidina;
Uma mistura de 7 g (18,9 mmol) de 3-[4-(N-BOC-amino)-fenilamino]-4-ciano-5-(etoxi-metilenoamino)-pirazole, 3,97 ml (37,78 mmol) de 3-cloro-anilina e 150 ml de etanol é aquecida sob refluxo durante 9 horas e agitada à temperatura ambiente durante uma 15 horas adicionais. Filtração e lavagem do resíduo do filtro com etanol frio produz o composto em título; p.f. 234°C (decomp.; FAB-MS : (M+H)+ = 452.
Exemplo 66: Cápsulas cheias a seco 5000 cápsulas, compreendendo cada uma como ingrediente activo 0,25 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos 1 até 65, são preparadas como se segue:
Composição Ingrediente activo 1250g Talco 180 g Amido de trigo 120g -93-
Estereato de magnésio 80 g Lactose 20 g
Processo de preparação: As substâncias mencionadas são pulverizadas e passadas através de uma peneira de tamanho de malha de 0,6 mm. Porções de 0,33 g da mistura são introduzidas nas cápsulas de gelatina utilizando uma máquina enchedora de cápsulas.
Exemplo 67: Cápsulas moles 5000 cápsulas de gelatina mole, compreendendo cada uma como ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos 1 a 65, são preparadas comos e segue:
Composição Ingrediente activo 250 g Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente activo pulverizado é suspenso em Lauroglicol (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) e pulverizado num pulverizador húmido em partículas de tamanho aproximado de desde 1 até 3 mm. Porções de 0,419 g da mistura são então introduzidas em cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina enchedora de cápsulas.
Exemplo 68: Cápsulas moles -94- 5000 cápsulas de gelatina mole, compreendendo cada uma como ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos 1 até 65, são preparadas como se segue:
Composição Ingrediente activo 250 g PEG 400 1 litro Tween 80 1 litro
Processo de preparação: O ingrediente activo pulverizado é suspenso em PEG 400 (polietileno glicol tendo um Mr de aproximadamente 420, Fluka, Switzerland) e Tween 80 (monolaurato polioxietileno sorbitano, Atlas Chem. Ind., U.S.A., fornecido por Fluka, Switzerland) e assenta num pulverizador húmido em partículas de tamanho de aproximadamente desde 1 até 3 mm. Porções de 0,43 g da mistura são então introduzidos em cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina enchedora de cápsulas.
Lisboa, 30 de Outubro de 2000
LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VíCTOR CRDON, 14 1200 LISBOA

Claims (18)

  1. - 1 -
    REIVINDICAÇÕES 1. Um derivado de fórmula I 4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]- pirimidina
    Η X
    em que m e n são cada um independentemente do outro um inteiro desde 0 até e incluindo 3, v é 0 ou 1, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R, é halogénio, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por ciano, sendo possível quando vários substituintes R| fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, X é o grupo NH(CH-R7)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3 e R7 é hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e -2-
    R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, azido, amino, alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino-alquileno inferior amino, benzilamino; amino acilatado ou sulfonado tendo cada um até 10 átomos de carbono; hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino, alcanoilo inferior amino, benzoilamino, alcoxi inferior carbonilamino, amino sulfonado, ciano, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior carboniloxi ou por alcoxi inferior, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros e que dois radicais R2 vizinhos em conjunto também possam formar metilenodioxi, em que o prefixo “inferior significa um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono, ou Um sal ou tautómero de um tal composto
  2. 2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, azido, amino, alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino-alquileno inferior amino, benzilamino; benzoilamino, alcanoilo inferior amino, alcoxi inferior carbonilamino, benziloxicarbonilamino, tien-2-ilcarbonilamino, fur-2-il-carbonilamino, pirid-2-ilcarbonilamino, alquil-inferior sulfonilamino, benzenossulfonilamino, p-toluenosulfonilamnio, hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por -3 - u*, ^ amino, alcanoilo inferior amino, benzoilamino, alcoxi inferior carbonilamino, alquilo inferior sulfonilamino, benzenossulfonilamino, p.toluenossulfonilamino, ciano, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior carboniloxi ou por alcoxi inferior, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros e que dois radicais R2 vizinhos em conjunto também possam formar metilenodioxi, ou um sal de um tal composto.
  3. 3. Composto de fórmula I de acordo com a Reivindicação 1, em que m é 0 ou 1, n é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, v é 0 ou 1, R é hidrogénio ou alquilo inferior, Rj é halogénio ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por ciano, X é o grupo NH(CH-R7)t em que t é 0 ou 1 e R7 é hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é 0, e R2 é halogénio, nitro, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, amino, alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, di-alquilo inferior aminometilenoamino, benzilamino, benzoilamino, alcanoilo inferior amino, alcoxi inferior carbonilamino, benziloxicarbonilamino, tien-2-il-carbonilamino, fur-2-ilcarbonilamino, pirid-2-ilcarbonilamino, alquilsulfonilamino inferior, benzenossulfonilamino, p-toluenossulfonilamino, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino, alcanoilo inferior amino, benzoilamino ou por alcoxicarbonilo inferior amino, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses -4- substituintes possaqm ser idênticos ou diferentes uns dos outros e que dois radicais R2 vizinhos em conjunto possam também formar metilenodioxi, ou um sal de um tal composto.
  4. 4. Composto de fórmula I de acordo com a Reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado a partir de : 3- benzilamino-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-(4-metoxicarbonilbenzilamino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina, 3- (4-carboxi-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-[3-(metilaminocarbonil)-benzilamino]-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(metilaminocarbonil)-benzilamino]-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,5-dimetoxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(3-metoxi-4-hidroxi-benzil)amino]-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 3- (4-carboxi-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-(3-metoxicarbonil-benzilarnino)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,4,5-trimetoxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,4-dimetoxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,3,4-trimetoxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, -5- 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,4-metilenodioxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(2,3-metilenodioxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 3-(3-cloro-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3-(3-cloro-4-hidroxi-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 3- (3-cloro-4-metoxi-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-{[l-(3-cloro-fenil)etil]amino}-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(l-fenil-etil)amino]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(dimetilaminocarbonil)-benzilamino]-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3-(4-amino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3- (4-/erc-butoxicarbonilamnio-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-(3-nitro-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3- (3-amino-feni])-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-(4-[3-metil-butanoil-amino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[3-metil-butanoil-amino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-propanoilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, -6- 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-propanoilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-pivaloilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-pivaloilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3-(4-acetil-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3- (3-acetil-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-(4-[7{N,N-dimetilamino}-metilenoamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[{N,N-dimetilamino}-metilenoamino]-fenil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[tien-2-il-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[tien-2-il-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 4-(3-cIoro-fenilamino)-3-(4-[fur-2-il-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[fur-2-il-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[pirid-2-il-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[pirid-carbonilamino]-fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metilsulfonilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metilsulfonilamino-fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[4-metil-benzenossulfonilamino]-fenil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-feni]amino)-3-(3-[4-metil-benzenossulfoni]amino]-fenil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidina, -7- 3-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 3-(3-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 3-(4-benziloxicarbonilamino-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 3 -(3 -benzi 1 oxicarbonil amino-fenil)-4-(3 -cl oro-fenilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3- (4-acetilamino-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-(4-dimetilamino-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-c1oro-fenilamino)-3-(4-metoxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metoxi-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-benzilamino-3-(3-metil-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (S)-3-(3-metil-fenilamino)-4-(l-fenil-etilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3-(3-metil-fenilamino)-4-(l-fenil-etilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-benzilamino-3-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metoxi-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3- (3-hidroxi-fenil)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-(4-hidroxi-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R) -3-(3-cloro-fenilamino)-4-(l-fenil-etilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (S) -3-(3-cloro-fenilamino)-4-(l-fenil-etilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3-(4-acetilamino-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3- (4-amino-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-(3-hidroxi-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-benzilamino-3-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3-(4-amino-benzilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, -8- 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-etoxi-feni]amino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-lH-pirazo1o[3,4- djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-formilamino-4-metoxi-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 3-(3-acetilamino-4-metoxi-fenilamino)-4-(3-c]oro-fenilamino)-lH-pirazo]o[3,4- d]pirimidina, 3- (4-acetilamino-3-metoxi-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-(4-formilamino-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-formilamino-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-propionilamino-benzilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazo1o[3,4- d]pirimidina, 3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 3-[4-(N-BOC-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 3-[3-(N-BOC-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 3- [4-(N-BOC-amino)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-cloro-fenilamino)-3-(4-metilsulfonilaminometil-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, -9- Uuj 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metilsulfonilaminometil-fenilamino)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-formilaminometil-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, 4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-formilaminometil-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 3-(4-acetilminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidina, 3-(3-acetilaminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Um derivado de fórmula Ia 4-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina de acordo com a reivindicação 1
    em que m e n são cada um independentemente do outro um inteiro desde 0 até e incluindo 3, Rj é halogénio, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por - 10- i/UM amino ou por ciano, sendo possível quando vários substituintes Rj fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, X é um grupo NH(CH2)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, caíboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, amino, alquilo inferior amino, amino acetilado tendo até 10 átomos de carbono, hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por hidroxi, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, ou um sal de um tal composto.
  6. 6. Composto de fórmula Ia de acordo com a reivindicação 5, em que X é o grupo NH(CH2)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é 0, e os restantes símbolos são como definidos na Reivindicação 1, ou um sal de um tal composto.
  7. 7. Composto de fórmula Ia de acordo com a reivindicação 5, em que X é um grupo NH(CH2)t em que t é 0, e os restantes símbolos são como definidos na Reivindicação 1, ou um sal de um tal composto.
  8. 8. Composto de fórmula Ia de acordo com a Reivindicação 5, em que m e n são cada um independentemente um do outro 0 ou 1, R, é halogénio, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou - 11 - - 11 -
    l/Uη ciano, X é ο grupo NH(CH2)t em que t é 0, e R2 é halogénio ou alcoxi inferior, ou um sal de um tal composto.
  9. 9. Composto de fórmula Ia de acordo com a Reivindicação 5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado a partir de 3.4- difenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3- (3-cloro-fenilamino)-4-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3.4- di(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-bromo-fenilamino)'3-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3- (3-cloro-fenilamino)-4-(3-metil-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3-[2-ciano-etil]-fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(4-[2-ciano-etil]-fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-cianometil-fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3- (3-cloro-fenilamino)-4-(3-metil-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4- (3 - [3 - amino-propil ] -fenilamino)-3 -fenilamino-1 H-pirazolo [3,4-d]pi rimidina, 4-(4-[3-amino-propil]-fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(3-[2-amino-etil]-fenilamino)-3-fenilamino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3 -(4-cloro- fenilam ino)-4-(3 -cloro-fenilamino)-1 H-pirazol o [3,4-d]pirimidina, 3-(3-fluoro-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3-(4-fluoro-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3-(4-metoxi-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 3-(4-hidroxi-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  10. 10. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto tendo pelo menos um grupo de formação de sal para se utilizar num método para tratamento terapêutico de um corpo humano ou de animal. - 12- Ιμ, ^ ΐΜ~~η
  11. 11. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto tendo pelo menos um grupo de formação de sal, em conjunto com um veículo farmacêutico.
  12. 12. Composição farmacêutica para o tratamento de tumores em animais de sangue quente ou humanos, que compreende um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto tendo pelo menos um grupo de formação de sal, numa dose que é efectiva contra tumores, em conjunto com um veículo farmacêutico.
  13. 13. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto tendo pelo menos um grupo de formação de sal na preparação de uma composição farmacêutica para utilização em doenças hiperproliferati vas.
  14. 14. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 9 ou de um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto tendo pelo menos um grupo de formação de sal na quimioterapia de tumores.
  15. 15. Processo para a preparação de um derivado de fórmula I 4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina de acordo com a Reivindicação 1, ou um sal de um tal derivado, cujo processo compreende a) tratamento de um composto de fórmula II - 13-
    Wr (H). em que R5 é hidrogénio ou metilo, R6 é alcoxi tendo desde 1 até 3 átomos de carbono ou é nitro, R é um inteiro desde 0 até 2, e os restantes substituintes e símbolos são como definidos anteriormente, com um ácido Lewis adequado, ou b) reacção de um composto de fórmula XV
    (xv). em que os símbolos são como definidos anteriormente, com uma amina de fórmula XVI - 14- (Rl)m
    (XVI), (CHR),—/ H em que v é 1 e os restantes símbolos são como definidos anteriormente, ou com um seu sal, na presença de ácido fórmico, ou c) reacção de um composto de fórmula XV
    em que os símbolos são como definidos anteriormente, com um derivado formamida de fórmula XVII
    em que v é 1 e os restantes símbolos são como definidos anteriormente, ou - 15 - d) reacção de um composto de fórmula XVIII - 15 - /
    (XVIII), em que os símbolos são como definidos anteriormente, com uma amina de fórmula XVI
    (XVI), em que v é 0 ou 1 e os restantes símbolos são como definidos anteriormente, ou com um seu sal, ou e) sujeitando um composto de fórmula XIX (XIX). - 16- (*i>m
    em que os símbolos são como definidos anteriormente, às condições de um re-arranjo de Dimroth, e, se desejado, convertendo um composto de fórmula I que se obtém de acordo com qualquer um dos processos a) até e) no seu sal, ou convertendo um sal que se obtém de um composto de fórmula I no composto livre.
  16. 16. Processo para a preparação de um derivado de fórmula Ia 4-feni 1 amino-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimi dina
    (la). em que - 17- m e n são cada um independentemente do outro um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R] é halogénio, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por ciano, sendo possível quando vários substituintes R] fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, X é um grupo NH(CH2)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, amino, alquilo inferior amino, amino acetilado tendo até 10 átomos de carbono, hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por hidroxi, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, em que 0 prefixo “inferior” significa um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono, ou um seu sal, cujo processo compreende o tratamento de um composto de fórmula lia l/υ/η
    em que R5 é hidrogénio ou metilo, R6 é alcoxi tendo desde 1 até 3 átomos de carbono ou é nitro, R é um inteiro desde 0 até 2, e os restantes substituintes e símboloes são como definidos anteriormente com um ácido Lewis e, se desejado, convertendo um composto obtenível de fórmula I no seu sal, ou convertendo um sal obtenível de um composto de fórmula I no composto livre.
  17. 17. Composto de fórmula XIX OU.
    - 19- em que m e n são cada um independentemente do outro um inteiro desde 0 até e incluindo 3, v é 0 ou 1, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R, é halogénio, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino ou por ciano, sendo possível quando vários substituintes R! fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros, X é o grupo NH(CH-R7)t em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3 e R7 é hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, azido, amino, alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino-alquileno inferior amino, benzilamino; amino acilado ou sulfonado tendo cada um até 10 átomos de carbono; hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por N-alquilo inferior carbamoilo, ou alquilo inferior que é insubstutuído ou substituído por amino, alcanoilo inferior amino, benzoilamino, alcoxi inferior carbonilamino, amino sulfonado, ciano, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior carboniloxi ou por alcoxi inferior, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos outros e que dois radicais R2 vizinhos em conjunto possam também formar metilenodioxi, em que o prefixo “inferior” denota um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono, ou um sal de um tal composto tendo pelo menos um grupo de formação de sal. -20-
  18. 18. Composto de fórmula XVIII / NC
    H (XVIII). (R2>„ em que n é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, X é o grupo NHÍCH-RyX em que t é um inteiro desde 0 até e incluindo 3 e R7 é hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo (C[R3]-R4)q em que q é um inteiro desde 0 até e incluindo 3, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior e R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e R2 é halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, azido, amino, alquilamino inferior, di-alquilinferior amino, di-alquilamino inferior-alquilenoamino inferior, benzilamino; amino acetilado ou sulfonado tendo cada um até 10 átomos de carbono; hidroxi, alcanoiloxi inferior, oxa-alcoxi inferior, alcoxi inferior que é insubstituído ou substituído por carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo ou por N-alquilo inferior cabamoilo, ou alquilo inferior que é insubstituído ou substituído por amino, alcanoilo inferior amino, benzoilamino, alcoxi inferior carbonilamino, amino sulfonado, ciano, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior carboniloxi ou por alcoxi inferior, sendo possível quando vários substituintes R2 fenilo estão presentes que esses substituintes possam ser idênticos ou diferentes uns dos
    -21 - outros e que dois radicais R2 vizinhos em conjunto possam também formar metilenodioxi. em que o prefixo “inferior” significa um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono, ou um sal de um tal composto tendo pelo menos um grupo de formação de sal. Lisboa, 30 de Outubro de 2000 LUÍS SILVA CARVALHO Agente Oficia! da Propriadade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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