CN1918137B - 四唑化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用 - Google Patents

四唑化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的新的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中P、Q、X1、X2、X3、X4、R1、R2、m和p如式I中的定义；涉及它们的制备方法和用于制备它们的新的中间体，包含所述化合物的药物组合物；和涉及所述化合物在治疗中的应用。

Description

四唑化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用
技术领域
本发明涉及新的化合物类别、涉及包含所述化合物的药物组合物并涉及所述化合物在治疗中的应用。本发明另外涉及制备所述化合物的方法并涉及用于制备所述化合物的新的中间体。 
背景技术
谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过结合并从而活化细胞表面受体而产生其对中枢神经元的作用。这些受体已经根据受体蛋白质(其为受体将信号转导到细胞内的手段)的结构特点、和药理学特征被分为二个主要类型，促离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。 
代谢型谷氨酸受体(mGluRs)为与G蛋白质偶联的受体，其在结合谷氨酸之后活化多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元中的mGluRs的活化引起一种或多种以下应答：磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；细胞内钙释放；磷脂酶D活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)的形成增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放增加；和电压控制的和配体控制的离子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.，14：13(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.，24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.，59：55(1999)。 
已经通过分子克隆鉴定了八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1到mGluR8。Nakanishi，Neuron，13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)。另外的受体多样性通过某种mGluR亚型的可变剪接形式的表达存在。Pin等人，PNAS，89：10331(1992)；Minakami等人，BBRC，199：1136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.，15：3970(1995)。 
代谢型谷氨酸受体亚型可根据氨基酸序列同源性、由受体利用的第二信使系统、和它们的药理学特征被再分成三组，第I组、第II组、  和第III组mGluRs。第I组mGluR包括mGluR1、mGluR5、及其可变剪接变体。激动剂与这些受体的结合引起磷脂酶C活化和随后的细胞内钙的转移。 
神经病学、精神病学和疼痛病 
对阐明第I组mGluRs的生理学作用的努力表明，这些受体的活化引起神经元的兴奋。不同的研究证明，第I组mGluRs激动剂可以在作用于海马、大脑皮质、小脑、和丘脑以及其它CNS区域中的神经元时产生突触后兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后mGluRs的直接活化，但是还已表明存在有突触前mGluRs的活化，引起神经递质的释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.，15：92(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.；24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.，15：33(1994)。 
代谢型谷氨酸受体已经在哺乳动物CNS中的许多正常过程中有涉及。mGluRs的活化已被证明是诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制所需要的。Bashir等人，Nature，363：347(1993)；Bortolotto等人，Nature，368：740(1994)；Aiba等人，Cell，79：365(1994)；Aiba等人，Cell，79：377(1994)。此外已经证明了mGluR活化在伤害感受(nociception)和痛觉丧失中的作用。Meller等人，Neuroreport，4：879(1993)；Bordi和Ugolini，Brain Res.，871：223(1999)。另外，mGluR活化已经表现出在多种其它正常过程中起调节作用，包括突触传递、神经元发育、细胞程序死亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏动的中枢控制、觉醒、运动控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron，13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)。 
另外，已有人认为第I组代谢型谷氨酸受体在多种急性和慢性病理生理学过程和影响CNS的病症中起作用。这些病症包括中风、头创伤、缺氧和缺血损伤、低血糖、癫痫、神经变性病症如阿尔茨海默氏病、精神障碍和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.，14：13(1993)；Cunningham等人，Life Sci.，54：135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.，17：31(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)；Spooren等人，Trends  Pharmacol.Sci.，22：331(2001)；Gasparini等人，Curr.Opin.Pharmacol.，2：43(2002)；Neugebauer，Pain 98：1(2002)。这些状况的大部分病理学被认为是由于谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋。因为第I组mGluRs看起来通过突触后的机制和增强的突触前谷氨酸释放增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的活化可能有助于病理学。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂可能在以谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋为基础的所有病症中在治疗上是有利的，特别是作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥药。 
在阐明代谢型谷氨酸受体(特别是第I组)的神经生理学作用方面的新进展已经确定了这些受体在治疗急性和慢性的神经和精神障碍和慢性和急性疼痛病中是有前途的药物靶点。 
胃肠道病症 
下食道括约肌(LES)易于间歇性松弛。结果，因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体可以进入食道，发生以下简称为“返流”的现象。 
胃-食管返流病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。当前的药物疗法针对减少胃酸分泌，或针对中和食道中的酸。返流的主要机制已被认为是取决于张力减退的下食道括约肌。然而例如，Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.，19，pp.517-535中表明，大多数的返流急性发作在暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)过程中发生，即不是由吞咽引起的松弛。还表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。 
本发明的新的化合物被认为可用于抑制暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)并由此用于治疗胃-食管返流病(GERD)。 
本文中的单词“TLESR”，暂时性下食道括约肌松弛，根据Mittal，R.K，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology，109，pp.601-610定义。 
本文中的单词“返流”是指因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体能够进入食道。 
本文中的单词“GERD”，胃-食管返流病，根据van Heerwarden，  M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière′sClin.Gastroenterol.14，pp.759-774定义。 
因为它们的生理学和病理生理学的重要性，需要表现出对于mGluR亚型特别是第I组受体亚型具有高选择性的新型和有效的mGluR激动剂和拮抗剂。 
发明内容
在本发明的一个方面，提供式I的化合物 
其中 
X3和X4选自N和C，使得当X3为N时X4为C和当X3为C时X4 为N； 
P选自芳基和杂芳基； 
R1通过环P上的碳原子连接于P，并且选自羟基、卤代、硝基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6 烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6 烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6 烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6 烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6 烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6 烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和包含一个或多个独立  地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环； 
X1选自C2-3烷基、C2-3烯基、NR3、O、S、CR3R4、SO、SO2； 
X2选自键、CR3R4、O、S、NR3、SO、SO2； 
R3和R4独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C0-6烷基氰基、氧代、＝NR5、＝NOR5、C1-4烷基卤代、卤代、C1-4烷基C3-7环烷基、C3-7环烷基、O(CO)C1-4烷基、(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6； 
Q为包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、或7-元环、其任选稠合于包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、或7-元环； 
R2选自羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝O、＝NOR5、C1-4烷基卤代、卤代、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6 烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4 烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6；和包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5-或6元环，该环任选稠合于包含一个或多个独立选自C、N和O的原子的5-或6-元环；并且其中所述环和所述被稠合的环可被一个或多个A取代；和 
在R1、R2和R3条件条件下定义的任何C1-6烷基、芳基、或杂芳基可被一个或多个A取代；和 
A选自氢、羟基、卤代、硝基、氧代、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6 环烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C2-6 烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C0-6NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6 烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基  (SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、和包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环； 
R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基； 
和盐及其水合物， 
m选自0、1、2、3、或4； 
p选自0、1、2、3、或4； 
或盐或其水合物。 
条件是化合物不是： 
1-[羟基-(2-苯基-2H-四唑-5-基)甲基]哌啶； 
1-(2-苯基-2H-四唑-5-基甲基)-吡啶； 
1-(2-苯基-2H-四唑-5-基甲基)-哌啶； 
1-(2-苯并噻唑基)-4-[[5-(5-甲基-2-呋喃基)-2H-四唑-2-基]乙酰基-哌嗪； 
1-(4-乙酰基苯基)-4-[[5-(5-甲基-2-呋喃基)-2H-四唑-2-基]乙酰基]-哌嗪；或 
5-(5-甲基-2-呋喃基)-N-(2-苯基-2H-苯并三唑-5-基)-2H-四唑-2-乙酰胺。 
在本发明的另一个方面，提供药物组合物，其包括治疗有效量的式I的化合物和可药用的稀释剂、赋形剂、和/或惰性载体。 
在本发明的另一个方面，提供包括式I的化合物的药物组合物，其用于治疗mGluR5受体介导的病症，和用于治疗神经障碍、精神障碍、胃肠道疾病和疼痛病。 
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗应用的式I的化合物，特别是用于治疗mGluR5受体介导的病症，和用于治疗神经障碍、精神障碍、胃肠道疾病和疼痛病。 
在本发明的另一个方面，提供制备式I的化合物的方法，和用于制备所述化合物的中间体。 
本发明的另一个方面是式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关状况，以及通过抑制过度食物摄入和由此导致的肥胖症以及与此相关的并发症而治疗摄食障碍。 
本发明的这些和其它方面在以下更详细描述。 
发明的详细说明 
本发明的目的是提供在代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，特别是mGluR5受体表现出活性的化合物。 
以下是在本说明书和权利要求中使用的不同术语的定义。 
为了避免疑义，应该理解，在本说明书中，当基团被描述为“以上定义的”、“如上定义的”或“定义同上”时，所述基团包括该基团第一次出现的和最宽泛的定义以及用于该基团的每个和所有的其它定义。 
为了避免疑义，应该理解，在本说明书中，“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的含碳基团。类似地，“C1-3”是指具有1、2、或3个碳原子的含碳基团。 
在其中下标为整数0(零)的情况中，该下标涉及的基团表示该基团不存在。 
在本说明书中，除非另作说明，术语“杂原子”是指不是碳或氢的原子。杂原子的例子包括但不限于氮、氧和硫。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，并且可为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语C1-3烷基具有1到3个碳原子，并且可为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“烯基”包括直链和支链烯基。术语“C2-6烯基”是指具有2到6个碳原子和一个或两个双键的烯基，并且其可为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“炔基”包括直链和支链炔基。术语C2-6炔基具有2到6个碳原子和一个或两个三键，其可为但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基和己炔基。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选被取代的饱和的环状烃环系统。术语“C3-7环烷基”可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子代替的任选被取代的饱和的环状烃环系统。术语“杂环烷基”包括但不限于吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、四氢噻喃。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷氧基”包括直链或支链烷氧基。C1-3烷氧基可为但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代”和“卤素”可为氟代、氯代、溴代、或碘代。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基卤代”是指被如上所述的卤代取代的如上定义的烷基。术语“C1-6烷基卤代”可包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基或溴代丙基。术语“C1-6烷基卤代”可包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟代乙氧基或二氟乙氧基。 
在本说明书中，除非另作说明，术语“芳基”是指包含至少一个不饱和芳香环的任选被取代的单环或双环烃环系统。术语“芳基”的适当例子为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”是指包含至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环或双环的不饱和芳香环系统。“杂芳基”的例子可为但不限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑酮基、噁唑酮基、噻唑酮基、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、异氮茚基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡啶基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、和嘌呤基。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基芳基”、“烷基杂芳基”、“烷基环烷基”和“烷基杂环烷基”是指通过烷基连接于芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的取代基。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“包含独立地选自C、N、O或S的原子的5-或6-元环”包括芳香环和杂芳香环以及碳环和杂碳环，其可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。这种环的例子可为但不限于呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡 啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、苯基、环己基、环戊基、和环己烯基。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、或7-元环，该环任选稠合于包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、或7-元环”是指可为饱和、部分不饱和、或芳香环的杂环或杂芳香环。这种环的例子包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮杂环丁基、oxytanyl、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、和氮杂 ，及其部分或完全不饱和形式例如四氢吡喃基、二氢吡唑基等。这种环可以任选稠合于第二个可为杂环或杂芳环并且可为饱和、部分不饱和的、或芳香的5-、6-或7-元环。第二个或被稠合的环可独立地选自如吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮杂环丁基、oxytanyl、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、和氮杂 
Figure S05804370120060814D000092
、及其不饱和形式如四氢吡喃基、二氢吡唑基等。可形成的稠环系统的例子包括但不限于异喹啉、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、嘌呤基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、二氢三唑并噻嗪、四氢三唑并吡嗪、四氢四氮杂奥、二氢吡咯并三唑。 
如上使用的术语“稠合”是指共用二个公共原子的环。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“键”可为饱和或不饱和的键。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“＝NR5”和“＝NOR5”包括带有R5取代基的亚氨基和肟基，其可为基团或可为基团的一部分，包  括但不限于亚氨基烷基、亚氨基羟基、亚氨基烷氧基、脒、羟基脒、和烷氧基脒。 
在下标为整数0(零)的情况中，该下标所指的基团表示该基团不存在，即在基团之间为直接的键。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“桥接”是指包含一个或多个原子或键的分子片段，其连接于环中的两个远距离的原子，从而形成双环或三环系统。 
在本发明的一个实施方案中，提供式I的化合物 
Figure S05804370120060814D000101
式I 
其中 
X3和X4选自N和C，使得当X3为N时X4为C和当X3为C时X4 为N； 
P选自芳基和杂芳基； 
R1通过环P上的碳原子连接于P，并且选自羟基、卤代、硝基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6 烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基(CO)R5、OC1-6烷基(CO)R5、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6 烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C1-6 烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、OC2-6 烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、C0-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5、C0-6烷基SO2R5、OC2-6 烷基SO2R5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6 烷基NR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基NR5(CO)OR6、OC2-6烷基NR5(CO)OR6、SO3R5和包含一个或多个独立  选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环； 
X1选自C1-3烷基、C2-3烯基、NR3、O、S、CR3R4、SO、SO2； 
X2选自键、CR3R4、O、S、NR3、SO、SO2； 
R3和R4独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C0-6烷基氰基、氧代、＝NR5、＝NOR5、C1-4烷基卤代、卤代、C1-4烷基、C3-7环烷基、O(CO)C1-4 烷基、(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6； 
Q为包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、或7-元环，其任选稠合于包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、或7-元环； 
R2选自氢、羟基、C0-6烷基氰基、＝NR5、＝O、＝NOR5、C1-4烷基卤代、卤代、C1-6烷基、C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基环烷基、C0-6烷基杂环烷基、OC1-4烷基、OC0-6烷基芳基、O(CO)C1-4烷基、(CO)OC1-4烷基、C0-4烷基(S)C0-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4 烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C1-4烷基OR5、C0-4烷基NR5R6；和包含一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，该环可以任选稠合于包含一个或多个独立地选自C、N、和O的原子的5-或6-元环，并且其中所述环和所述被稠合的环可被一个或多个A取代；和 
在R1、R2和R3条件下定义的任何C1-6烷基、芳基、或杂芳基可被一个或多个A取代；和 
A选自氢、羟基、卤代、硝基、氧代、C0-6烷基氰基、C0-4烷基C3-6 环烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基卤代、OC1-6烷基卤代、C2-6 烯基、C0-3烷基芳基、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、OC2-6烷基SR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2-6烷基氰基、OC1-6烷基CO2R5、O(CO)OR5、OC1-6烷基(CO)R5、C1-6烷基(CO)R5、NR5OR6、C0-6NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基(CO)NR5R6、OC1-6烷基(CO)NR5R6、OC2-6 烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO2)R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、SO3R5、C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6、OC2-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基(SO2)R5、C0-6烷基  (SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5和包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环； 
R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和芳基； 
和盐及其水合物； 
m选自0、1、2、3、或4； 
p选自0、1、2、3、或4； 
或盐或其水合物。 
条件是化合物不是： 
1-[羟基l-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-甲基]哌啶； 
1-(2-苯基-2H-四唑-5-基甲基)-吡啶；和 
1-(2-苯基-2H-四唑-5-基甲基)-哌啶。 
本发明涉及如式1中定义的四唑化合物。式1的化合物包括其中P为芳基或杂芳基的那些。本发明的具体实施方案包括其中P为苯基或吡啶基的那些。P可以被0-4个取代基R1取代。优选地，在P上具有一个或两个R1取代基。具体地，如果有一个取代基R1，则优选取代基相对于P在X3的连接点位于环P的间位上，并且如果有两个取代基，则在环P的2-和5-位上。本发明的实施方案包括其中R1如式1中定义的那些。在具体的实施方案中，R1选自卤代、C1-6烷基、-OC1-6烷基和C0-6烷基氰基。更具体地，R1选自Cl、F、氰基和甲基。 
式1描述包含4个氮原子和一个碳原子的5-元环(四唑)。其中碳可以在X3位或X4位。本发明的具体实施方案包括其中碳在X4位的化合物。 
式1描述变量X1和X2，其在5-元四唑环和环Q之间形成连接基。在本发明的实施方案中，X1为CR3R4。在优选实施方案中，R3和R4 独立地选自H和C1-6烷基，更具体为H或甲基。在本发明的一个实施方案中，X2为键。在本发明的另一个实施方案中，X2选自CR3R4、O、S和NR3。在X2为CR3R4或NR3时，R3和R4如上所述。 
Q定义为4-、5-、6-或7-元环，其中一个或多个环成员为选自N、O和S的杂原子。另外，该环可以稠合于包含一个或多个杂原子的第二个5-或6-元环从而形成稠合的双环基团。 
在本发明的一个实施方案中，Q为5-或6-元环，并且其不稠合于第二个环。在更具体的实施方案中，Q为5-或6-元杂环烷基环。更具  体地，Q为6-元环，更具体地为哌嗪环。 
在本发明的另一个实施方案中，Q为5-或6-元杂芳香族环。在更具体的实施方案中，Q为5-元杂杂芳环，更具体地，Q为三唑环。 
在本发明的另一个实施方案中，Q为5-、6-或7-元环，并且其稠合于5-或6-元环。在具体的实施方案中，Q为5-、6-、或7-元杂环并且稠合于5-或6-元杂芳基环。在优选实施方案中，Q为稠合于三唑环的5-、6-、或7-元杂环。在本发明的具体实施方案中，形成的稠合的双环系统选自四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、二氢三唑并噻嗪、四氢三唑并吡嗪、四氢四氮杂奥、二氢吡咯并三唑。 
在本发明另外的实施方案中，当Q如上所述稠合于第二个环时，X2为键和X1为CR3R4。 
在另外的实施方案中，当Q为未稠合的三唑时，X1为CR3R4和X2 为CR3R4、O、S和NR3；和当Q为哌嗪时，X1为CR3R4和X2为键。 
在本发明另外的方面中、环Q(为4、5、6、或7-元环和稠合的5、6、或7-元环中的一个或其两者都是)可进一步被0到4个取代基R2取代。 
在一个实施方案中、R2选自C1-6烷基、C1-6烷基卤代、C3-7环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、(CO)OC1-4烷基。 
在具体的实施方案中、当Q为哌嗪时、R2为(CO)OC1-4烷基。在另一个具体的实施方案中、当Q为三唑时、R2为C1-6烷基、C3-7环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基。在另外的实施方案中，可能有两个取代基R2，其中一个取代基选自C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基，第二个取代基选自C1-6烷基、C3-7环烷基。更具体地，一个取代基可选自苯基和吡啶基，第二个取代基可选自甲基或环丙基。 
在另一个具体的实施方案中，当Q具有稠合的第二个环时，第二个环被选自C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基的R2取代。更具体地，当被稠合的环为三唑时，三唑环被苯基或吡啶基取代。 
在本发明的另一个实施方案中，当R2为5-或6-元环时，R2可被一个或多个取代基A取代。另外，在R1、R2和R3条件下定义的任何C1-6 烷基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个基团A取代。在本发明的具体实施方案中、A选自卤代、C1-6烷基、-OC1-6烷基和C0-6烷基氰基。 
本发明还涉及以下化合物： 
4-{[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}哌嗪-1-羧酸乙酯、 
4-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯、 
4-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-哌嗪-1-羧酸乙酯、 
4-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-l-羧酸乙酯、 
4-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-l-羧酸乙酯、 
4-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯、 
4-[5-({[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}硫基)-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶、 
4-[5-({l-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}硫基)-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶、 
4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯、 
4-{5-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基硫烷基(sulfanyl)]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-{5-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基硫烷基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-(5-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫烷基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
4-(5-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫烷基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸乙酯、 
4-[4-环丙基-5-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基硫烷基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶、 
4-{4-环丙基-5-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基硫烷基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-{4-甲基-5-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基硫烷基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
3-[5-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基甲基)-四唑-2-基]-苄腈、 
3-{5-{l-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈、 
3-{5-[l-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈、 
4-{4-环丙基-5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基硫烷基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-(4-环丙基-5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫烷基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
4-(5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫烷基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-胺、 
甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4h-[1，2，4]三唑-3-基)-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基]-胺、 
[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、 
{1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基}-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、 
[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、 
{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、 
[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、 
{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、 
甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-胺、 
甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基]-胺、 
[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、 
{1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、 
[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、 
{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺、 
8-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶、 
8-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶、 
3-吡啶-4-基-8-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥、 
3-吡啶-4-基-8-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥、 
8-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥、 
8-{1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥、 
8-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥、 
8-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥、 
8-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥、 
8-{l-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥、 
4-(5-{[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶、 
4-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶、 
4-[4-甲基-5-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶、 
4-{4-甲基-5-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-{5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-(5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
4-{5-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-(5-{1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
4-[4-环丙基-5-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶、 
4-{4-环丙基-5-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-{4-环丙基-5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-(4-环丙基-5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
4-{5-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-(5-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
4-{4-环丙基-5-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、 
4-(4-环丙基-5-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
3-[5-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)-四唑-2-基]-苄腈、 
3-{5-[1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈、 
3-[5-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)-四唑-2-基]-苄腈、 
3-{5-[1-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈、 
3-(5-{[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-甲基}-四唑-2-基)-苄腈、 
3-(5-{1-[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-乙基}-四唑-2-基)-苄腈、 
3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基)-四唑-2-基]-苄腈、 
3-{5-[1-(3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈、 
3-[5-(3-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1，2，3a，8-四氮杂奥-8-基甲基)-四唑-2-基]-苄腈、 
3-{5-[1-(3-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1，2，3a，8-四氮杂奥-8-基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈、 
(R)和(S)-4-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶、 
2-(3-氯代-苯基)-5-[(三苯基-λ5-膦基(phosphanyl))-甲基]-2H-四唑氢溴酸盐、 
4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇、 
2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-1-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇、 
4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
3-[4-甲基-5-({[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苄腈、 
5-({[5-(3，5-二氟苯基)-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)-2-(3-甲基苯基)-2H-四唑、 
3-[4-甲基-5-({1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙基)硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苄腈、 
5-(1-{[5-(3，5-二氟苯基)-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)-2-(3-甲基苯基)-2H-四唑、 
6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)烟酰腈、 
3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲腈、 
2-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)烟酰腈、 
1-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-4-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪、 
8-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶、 
8-{l-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-3-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶、 
3-(2-氯代-6-甲氧基吡啶-4-基)-8-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶、 
8-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶、 
8-{[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶、 
3-(5-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]甲基}-2H-四唑-2-基)苄腈、 
3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-{1-[2-(3-碘代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶、 
3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]乙基}-2H-四唑-2-基)苄腈、 
3-(5-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-9H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂 
Figure S05804370120060814D000191
-9-基]甲基}-2H-四唑-2-基)苄腈、 
3-(5-{[3-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]甲基}-2H-四唑-2-基)苄腈、 
(R)3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]乙基}-2H-四唑-2-基)苄腈、 
(S)3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]乙基}-2H-四唑-2-基)苄腈、 
(R)4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯、 
(S)4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯、 
(R)4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯、 
(S)4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯、 
(R)6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)烟酰腈、 
(S)6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)烟酰腈、 
(R)3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲腈、 
(S)3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲腈、 
4-(5-{(S)-1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
2-(3-氯代-苯基)-5-{(R)-1-[5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基]-乙基}-2H-四唑、 
3-(5-{(R)-1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
4-(5-{2-[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]丙基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶、 
4-(5-{(R)-1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、 
2-(3-氯代苯基)-5-[1-甲基-2-苯基乙烯基]-2H-四唑、和 
2-({1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}硫基)-咪唑并[4，5-b]吡啶； 
本发明的实施方案包括式1的化合物的盐的形式。用于药物组合物的盐为可药用盐，但是其它盐可用于生产式I的化合物。 
本发明的化合物的适当的可药用盐为例如酸加成盐，如无机酸或有机酸的加成盐。另外，本发明的化合物的适当的可药用盐为碱金属盐、碱土金属盐、或与有机碱形成的盐。 
其它可药用盐和制备这些盐的方法可以在例如Remington′s  Pharmaceutical Sciences(第十八版，Mack Publishing Co.)1990中找到。 
一些式I的化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应该理解，本发明包括所有这些光学非对映异构体和几何异构体。 
本发明还涉及式I的化合物的任何和所有的互变异构形式。 
本发明还涉及式I的化合物的任何和所有的溶剂合物和水合物形式。 
药物组合物 
根据本发明的一个方面，提供药物组合物，其包括与一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体组合的作为活性组分的治疗有效量的式I的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合盐。 
组合物可为适合于口服给药的形式，如片剂、丸剂、糖浆、粉末、颗粒或胶囊；作为无菌的溶液、悬浮液、或乳液用于肠胃外注射的形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)；作为例如膏剂、贴片或霜剂用于局部给药；或作为例如栓剂用于直肠给药。 
通常，上述组合物可使用一种或多种常规的赋形剂、可药用的稀释剂和/或惰性载体以常规的方式制备。 
式I的化合物在治疗包括人的哺乳动物时，适当的日剂量在经口给药时为约0.01到250mg/kg体重，在肠胃外给药时为约0.001到250mg/kg体重。 
活性组分典型的日剂量在较宽的范围内变化，并且根据多种因素的不同而不同，如相关的适应症、治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别、和使用的具体化合物，日剂量可由医生决定。 
医药应用 
已经发现本发明的化合物或其盐、溶剂合物、或溶剂合的盐表现出对于单独的代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型的高水平的效力和选择性。因此，预计本发明的化合物可用于治疗与mGluR5的兴奋性活化有关的状况，和用于抑制由mGluR5的兴奋性活化引起的神经元损伤。化合物可用于在包括人的哺乳动物中产生mGluR5的抑制作用。 
包括mGluR5的第I组mGluR受体在中枢和周围神经系统和其它  组织中高度表达。因此，期望本发明的化合物最适合用于治疗mGluR5介导的病症，如急性和慢性神经障碍和精神障碍、胃肠道疾病、和慢性和急性的疼痛病。 
本发明涉及用于治疗应用的如上定义的式I的化合物。 
本发明涉及用于治疗mGluR5介导的病症的如上定义的式I的化合物。 
本发明涉及用于治疗以下疾病的如上定义的式I的化合物：阿尔茨海默氏病老年性痴呆、AIDS诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症；眼科病症如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼；听觉神经性病症如耳鸣、化疗诱导的神经病、带状疱疹后的神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、脆X综合征、孤独症、智力迟钝、精神分裂症和唐氏综合症。 
本发明涉及用于治疗疼痛的如上定义的式I的化合物：与偏头痛有关的疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛病如糖尿病性神经病、关节炎和类风湿性疾病、下背痛、术后疼痛和与多种状况包括绞痛、肾或胆囊绞痛、月经痛、偏头痛和痛风有关的疼痛。 
本发明涉及用于治疗中风、头创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫的如上定义的式I的化合物。 
本发明还涉及如上定义的式I的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于治疗第I组mGluR受体介导的病症和任何上面列举的病症。 
本发明的一个实施方案涉及式I的化合物在治疗胃肠道疾病中的应用。 
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于抑制暂时性下食道括约肌松弛、用于治疗GERD、用于预防返流、用于治疗返流、用于治疗哮喘、治疗喉炎、治疗肺病、和用于处理发育停滞。 
本发明的另一个方面为式I的化合物在生产用于治疗或预防功能性胃肠道疾病如功能性消化不良(FD)的药物中的应用。本发明的另一个方面为式I的化合物在生产用于治疗或预防应激性肠综合征(IBS)如便秘型IBS、腹泻型IBS、或交替肠蠕动型IBS的药物中的应用。 
本发明的另一个方面为式I的化合物用于生产药物的应用，所述药  物用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关状况，以及通过抑制过度食物摄入和由此导致的肥胖症以及与此相关的并发症而治疗摄食障碍。 
本发明还提供治疗患有mGluR5介导的病症和任一种上面列举的病症或处于所述状况危险下的患者的所述状况的方法，包括对患者给药有效量的如上定义的式I的化合物。 
治疗性或预防性治疗具体病症所需的剂量随治疗的主体、给药途径、和治疗的疾病的严重程度而进行必要的变化。 
在本说明书中，术语“治疗(therapy)”和“治疗(treatment)”包括预防(prevention)或预防(prophylaxis)，除非特别指出不是这样。术语“治疗的”和“治疗地”也应作相应理解。 
在本说明书中，除非另有说明，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是指通过任何方法部分地或完全地阻断转导通道，引起配体产生应答的化合物。 
除非另有说明，术语“病症”是指与代谢型谷氨酸受体活性有关的任何状况和疾病。 
非医药应用 
除了在治疗药物中的应用之外，式I的化合物、其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐还可在用于体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，用于在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价mGluR相关活性的抑制剂的作用，作为寻找新的治疗剂的一部分。 
制备方法 
本发明的另一个方面提供制备式I的化合物或其盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐的方法。制备本发明的化合物的方法如本文中所述的。 
在以下对这种方法的说明中，应该理解，在适当的时候，需要以有机合成领域的技术人员容易理解的方式对不同的反应物和中间体加上保护基并随后将其除去。使用这种保护基的常规方法以及适当的保护基的例子在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中描述。还应该理解，通过化学操作将基团或取代基转化为另外的基团或取代基可以在合成最终产品途径的任何中间体或最终产品上进行，其中可能  的转化类型只由分子在该阶段携带的其它官能团所固有的对用于转化的条件或试剂的不相容性限制。这种固有的不相容性和通过进行适当的转化和适当顺序的合成步骤绕过这种固有不相容性的方法为有机合成领域技术人员容易理解的。以下给出了转化的例子，应该理解，所述的转化不是限制性的，而只用于举例说明用于转化的一般基团或取代基。关于其它适当的转化的引述在“Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations”，R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中给出。对其它适当的反应的引述在有机化学教科书中描述，如“Advanced Organic Chemistry”，March，第四版，McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGrawHill，(1994)。用于纯化中间体和最终产品的技术包括例如在柱或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液提取，其可由本领域技术人员容易地理解。 
取代基和基团的定义如式I中所述，除非另有不同的定义。除非另作说明，术语“室温”和“环境温度”是指16到25℃的温度。 
除非另作说明，术语“回流”是指与使用的溶剂有关，使用所述溶剂的沸点温度或沸点以上的温度。 
制备式I的化合物的方法 
以下的非限制性合成路线可用于进一步制备中间体和式I的化合物。用于制备式I的化合物的其它起始原料为市售的或者可通过文献中描述的方法制备。 
式v的化合物通过式ii的醛如肉桂醛或乙醛酸与芳基磺酰肼iii如4-甲苯磺酰肼的缩合制备，反应条件为在适当的溶剂如甲醇、乙醇、DMF或二烷基醚中、在0到100℃的温度下、或者在没有溶剂时在微波辐射下。类似地，式vi的芳基腙可由芳基肼iv与式ii的醛的反应形成。[J.Med.Chem.，1980，23，631-634；Monatshefte fuer Chemie 2001，403-406；J.Med.Chem.，2000，43，953-970；J.Med Chem.，1978，21，1254-60]。 
Figure S05804370120060814D000251
图解1 
式viii的重氮盐得自式vii的适当取代的芳基或杂芳基胺，使用公知方法，通过在适当的酸来源如盐酸或四氟硼酸的存在下、在溶剂如水中、在-10到0℃的温度下、使用亚硝酸根来源如亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯进行重氮化得到。在其中采用可溶性较差的平衡离子X-如四氟硼酸根的情况中，如此形成的重氮盐可通过沉淀收集并且在无水条件下用于随后的反应中。使用其它酸来源形成的可溶性重氮盐可通过加入适当的试剂如四氟硼酸或四氟硼酸钠沉淀得到[Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004，43，897-900]。 
其中G为吸电子基团如烯烃、羰基或芳基的式ix的四唑的制备可以通过芳基磺酰基腙上的重氮盐的1，3-偶极环加成，随后在质子溶剂如水和乙醇或其混合物中、在碱性非质子溶剂如吡啶中、或这些溶剂与用于产生重氮盐的质子溶剂的混合物中消除芳基亚磺酸以产生四唑环。[J.Med.Chem.，2000，43，953-970]。 
Figure S05804370120060814D000252
图解2 
式ix的四唑也可从式vi的芳基腙与式xi的芳基叠氮化物在适当的  溶剂如乙醇或吡啶中的反应制备。[J.Med Chem.，1978，21，1254-60]。式xi的芳基叠氮化物可使用叠氮化钠与式x的芳基重氮盐形成，所述式x的芳基重氮盐如上所述从芳基胺如苯胺或2，4，6-三溴苯胺制备。芳基叠氮化物可认为是氮转移试剂，因为在环加成到腙上之后，通过消除再生成用于制备重氮盐x的芳基胺前体。 
图解3 
典型地，G为可用作式I化合物中的X1-X2-Q(R2)p部分的前体的基团，如烯烃或羧酸或酸的衍生物。当G为式xii的芳基烯烃化合物时，例如衍生自其中R3为H的肉桂醛，烯烃基团可以裂解，用于使用试剂如臭氧在一锅烩工艺中直接提供式xiii的醛、或通过使用二羟基化试剂如四氧化锇形成二醇随后使用试剂如乙酸铅(IV)裂解提供式xiii的醛。当采用取代的肉桂醛时，反应产生式xii的化合物，如其中R3为甲基的α-甲基肉桂醛，则烯烃的裂解产生酮。[J.Med.Chem.，2000，43，953-970；Adv.Synth.Catal.2002，344，421-433；″Oxidations inOrganic Chemistry″，M.Hudlicky，ACS Monograph 186，(1990)]。 
其中R3为H的式xiii的醛可被还原成其中R3和R4为H的式xv的伯醇，反应条件是使用公知还原剂如硼氢化钠或硼氢化锂，在溶剂如甲醇、THF或DMF中，在0-80℃的温度下。也可通过有机金属试剂如格氏试剂R4MgX的加成反应从式xiii的醛形成其中R4不是H的仲醇，反应条件是在溶剂如THF中，在-78℃到80℃的温度下，典型地在0℃到室温进行。类似地，可采用其中R3不是H的式xiii的酮用于通过还原或有机金属试剂加成形成式xv的仲醇或叔醇。其中R3和R4为H的式xv的伯醇也可由式xiv的化合物得到，通过在适当的溶剂如THF或DMF中、在20-80℃的温度、使用还原剂如硼氢化锂将酸或酯衍生物还原得到。式xiii的酮通过根据标准规程用适当的碳亲核试剂如格氏试剂R3MgX处理羧酸酯得到。[J.Med Chem.1978，21，1254-60；  J.Med.Chem.1993，36，2676-2688；Can.J.Chem.1995，73，885-895]。 
图解4 
图解4a中所述的对映体纯或对映体富集的产物(R7为Me或Et；X3和X4如式I中的定义)通过使用酶催化的乙酰化，动力学拆分外消旋的或scalemic仲醇得到，使用例如结合有聚合物的Candida AntarcticaLipase(Novozyme 435 )或其它酯酶，如皱褶假丝酵母(Candida rugosa)或荧光假单胞菌(Pseudonaonas fluorescens)，反应条件是在有机溶剂如甲苯、叔丁基甲基醚、叔丁醇或DCM中；在0到90℃的温度；使用乙酰化剂如乙酸乙烯酯、其它取代的乙酸烷基酯、五氟苯基乙酸酯或硝基-或卤代苯基-乙酸酯，产生富集的(R)-乙酸酯和富集的(S)-醇。 
(R)-乙酸酯可通过在THF和水的混合物中用氢氧化锂或通过本文以下所述的任何其它方法水解得到相应的醇，以得到相反的对映体富集或对映体纯的醇。 
Figure S05804370120060814D000281
图解4a 
式xv的醇可以通过标准方法转化为其中LG为离去基团的式xvi的化合物。其中LG为卤化物的式xvi的化合物通过使用与卤化物来源如碘、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺组合的试剂如三苯膦形成、或者通过用三溴化磷或二氯亚砜处理形成。式xv化合物中的醇部分也可通过在非亲核性碱的存在下采用适当的磺酰基卤化物或磺酸酐以得到相应的磺酸酯而转化为离去基团LG如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。氯化物或磺酸酯可通过用溴化物盐如LiBr或碘化物盐如LiI处理而转化为相应的溴化物或碘化物。 
图解5 
式xvii的胺中间体可使用其中LG表示离去基团的式xvi的化合物形成，通过使用伯胺NH2R3或当R3为H时使用氨来源置换所述离去基团；或者可通过使用相应的式xiii的羰基化合物形成，在适当温和的还原剂如NaBH3CN或NaBH(OAc)3的存在下在适当的溶剂如THF、甲醇或1，2-二氯乙烷中使用胺NH2R3通过还原胺化形成。 
Figure S05804370120060814D000291
图解6 
包含二氢[1，2，4]三唑-3-硫酮的式xxiii的化合物的制备可首先通过使用任何适当的式xviii的酰化剂对式xix的4-烷基硫代氨基脲进行N-酰化，反应条件是在适当的溶剂如吡啶、DMF、DCM、THF、或乙腈中；在-20到100℃的温度下。可采用预形成的酰化剂如酰基卤，或者将酸在有或者没有共同试剂如HOBt或DMAP的存在下用标准的活化试剂如DCC、DIC、EDC1或HBTU处理而原地活化。形成非环状中间体xxii之后在酰化条件下自发地进行碱闭环；或者通过在吡啶或含水溶剂中、在碱如NaOH、NaHCO3、或Na2CO3的存在下、在有或者没有共同溶剂如二氧杂环己烷、THF、MeOH、EtOH、或DMF的存在下、在50到150℃加热而闭环。非环状式xxii的中间体还可以通过用适当的式xxi的异硫氰酸酯处理式xx的酰肼而形成，反应条件是在适当的溶剂如2-丙醇、DCM、THF等中、在-20到120℃的温度范围进行。 
Figure S05804370120060814D000292
图解7 
式xxiii的化合物可被转化为式xxv的化合物，通过首先在MeOH、EtOH、THF、丙酮等中、在-30到100℃的温度下、使用伯烷基卤化物如MeI和EtI(烷基分别是Me和Et)将硫原子烷基化形成式xxiv的中间体，随后使用例如在水和乙酸的混合物中的KMnO4、或在DCM中的MCPBA、在-20到120℃下、将中间体xxiv氧化，或者使用任何其它适当的氧化剂进行。 
图解8 
式xxix的3-氨基[1，2，4]三唑化合物，其中RX′和RX基团相当于其中Q为单环三唑环的式I化合物中的R2和R3、或者RX′和RX基团可以合起来形成环以产生其中Q基团为包含稠合的三唑并环的双环系统的式I的化合物，所述式xxix的3-氨基[1，2，4]三唑化合物可通过用式xxvii的酰肼处理式xxvi的异硫脲得到、或者通过用肼处理随后用式xviii的酰化剂处理以分步的方式得到。式xxviii的中间体可通过在适当的溶剂如吡啶或DMF中、在50到200℃加热条件下形成三唑环。由于式xxviii化合物中的两个NHRX基团都有发生环化的可能性，这种反应最好是在使用对称硫脲以避免当RX不相同时出现异构体混合物的情况下进行。当使用不对称的硫脲时，异构体可通过色谱纯化分离。 
Figure S05804370120060814D000302
图解9 
其中S-烷基(例如S-Me或S-Et)部分作为离去基团的式xxvi的异硫脲在用肼或酰肼亲核试剂处理时的反应可以在溶剂如吡啶、甲醇、乙醇、2-丙醇、THF等中、在-20到180℃的温度进行。在两步法中，酰化可在适当的溶剂如THF、吡啶或DMF中、在-20到100℃进行。如上所述，酰化剂xviii的离去基团LG可包括氯代或任何其它适当的离去基团，如通过用标准的活化试剂处理相应的酸原地产生的那些。式xxvi的异硫脲可通过用烷基卤化物如MeI或EtI对相应的硫脲进行S-烷基化得到，反应条件是在适当的溶剂如丙酮、EtOH、THF、DCM等中和、在-100到100℃的温度下。 
式xxxiii的碳取代的三唑可以通过采用式xxx的酰胺按照类似方式制备。酰胺基可使用试剂如POC13或Me3OBF4活化，以产生式xxxi的化合物如氯代亚胺酯(LG＝Cl)或甲氧基亚胺酯(LG＝OMe)。与上述式xxvi的异硫脲相似，式xxxi的化合物可与酰肼反应、或与肼反应随后与酰化剂反应以产生中间体xxxii，其可以自发地或通过加热闭环形成三唑。可通过采用适当的环状内酰胺代替非环状酰胺得到其中RX和RX′基团合起来形成5-7元环的稠合的[1，2，4]三唑。这种内酰胺亚胺酯可通过用Me3OBF4或硫酸二甲酯处理得自它们各自相应的内酰胺。[Org.Prep.Proced.Int，24，1992，pp.147-158或Tetrahedron Lett.，42，2001，pp.173-1776] 
Figure S05804370120060814D000311
图解10 
式xxiii的化合物可通过使用适当的还原剂如阮内镍还原硫酮部分而转化为式xxxiv的化合物，反应在适当的溶剂如乙醇中、在50到100℃的温度进行，典型地在65℃进行。式xxxv的化合物得自式xxxiv的化合物，通过用醛如甲醛在适当的溶剂如水中在室温到100的温度下处理，当使用福尔马林水溶液作为甲醛来源时，典型地在37℃进行。  可使用本领域技术人员公知的氧化方法将得到的式xxxv的醇氧化以提供式xxxvi的醛或酮，如采用MnO2作为氧化剂，或通过Swern氧化。或者，其中离去基团为例如卤化物的式xxxvii的化合物可如上述式xv的醇的方法从式xxxv的化合物制备。 
图解11 
其中Q由单环基团组成的式I的化合物的例子包括双胺如哌嗪和高哌嗪，也就是说，通过环Q中的一个N原子结合于X1和X2。双胺如N-单取代的哌嗪或其中包含R2部分的哌嗪可为市售的或者可使用本领域技术人员已知的方法制备。非市售的这种化合物可从氨基酸经由中间体如二酮哌嗪(其可被还原成胺如哌嗪)制备。在本领域技术人员已知的某些反应中，不需要保护Q的双胺，可在例如式xvi的化合物中的离去基团的取代中直接使用游离的氨基化合物。在此情况下、或在当除去保护基时，游离胺可用于引入式xxxviii的化合物中的R2取代基，因为这种胺可在与许多类型的亲电子试剂如烷基卤化物、酰基氯或酸酐、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯等的反应中用作亲核试剂。式xxxviii的化合物也可得自式xiii的羰基化合物，使用用于形成式xvii的化合物的如上所述的还原胺化条件。 
Figure S05804370120060814D000331
图解12 
当式I中的Q为环状二胺如哌嗪和R3为芳基或杂芳基时，需要的亲核试剂(W＝H或保护基)可通过将芳基卤化物与环状二胺亲核试剂偶联制备，如图解12a中所示。当芳基包含活化基团如存在相邻的N时，例如在2-吡啶(X＝N，其它＝CR)、2-嘧啶(X＝X5＝N或X＝X3＝N)或2-吡嗪(X＝X4＝N)中时，反应变得更为方便并且可以不使用另外的催化剂在加热下即可进行。在存在另外的活化吸电子基团如邻-或对-NO2或CN时，反应可以在较低温度下进行。使用较低活性的苯基卤化物的芳香族亲核取代可通过加入适当的催化剂/配体系统实现。{Urgaonkar，S.、Xu，J.-H.、Verkade，J.G.，J.Org.Chem.，2003，68，8416；Urgaonkar，S.、Nagarajan，N.、Verkade，J.G.Org.Lett.，2003，5，815)。 
图解12a 
Q环可从包含伯胺部分的式xvii的化合物通过任何适当的方法构造。其中Q环为单环双胺如哌嗪的这种方法之一涉及通过从例如式xxxix中所示的化合物取代两个离去基团的成环法[Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，791-794；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，3195-3198；Synthesis，1990，10，925-930；J.Org.Chem.，1990，55，1684-1687]。 
图解13 
包含仲胺的式xvii的化合物理想地适合于在3-氨基取代基和三唑环的4-N上构造不对称取代的3-氨基-[1，2，4]三唑。式xvii的胺可通过在适当的溶剂如甲醇、乙醇等中、在室温到100℃的温度下与适当的异硫氰酸酯反应转化为多种式xxxxi的硫脲，反应典型地在60℃进行。式xxxxi的硫脲可如上对于xxix所述通过转化为异硫脲、随后与酰基肼反应并且环化为氨基三唑而转化为式xxxxii的化合物。在这种情况下，因为式I需要的(R1)m-P-CR3R4基团已经包含在胺中并且该胺为仲胺，因此三唑环化只能通过NHR2部分进行反应形成式xxxxii的化合物，而不是异构三唑。 
Figure S05804370120060814D000342
图解14 
式xxxxii的化合物(其中X2如式I中所示，为NR3)也可通过使用适当的式xxix的3-氨基[1，2，4]三唑取代式xvi化合物中的离去基团制备，包括其中RX基团变为R3和R2的那些单环三唑和其中两个RX基团合起来形成环的稠合三唑的那些，反应条件是使用强碱如氢化钠、在溶剂如DMF中、在室温到100℃的温度下，典型地在60-80℃进行。 
Figure S05804370120060814D000351
图解15 
类似地，式xxxxiii的化合物(其中X2如式1中所述，为S)也可使用适当的亲核试剂如二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮取代式xvi化合物中的离去基团制备，亲核试剂通过它们的互变异构的[1，2，4]三唑-3-硫醇形式反应，反应条件是在碱如碳酸钾或三乙胺的存在下、在适当的溶剂如乙腈或DMF中、在室温到100℃的温度下，典型地在室温下进行。 
Figure S05804370120060814D000352
图解16 
式xxxxv和xxxxvi的化合物(其中X2如式I中所示，为CR3R4)也可通过取代式xvi化合物中的离去基团制备、或通过使用适当的碳亲核试剂对式xiii化合物中的羰基部分的加成制备，碳亲核试剂如包含在式xxxxiv的化合物中的M-CR3R4-Q-(R2)p，其中M为含金属的物质，如Li或MgBr。这种负碳离子可通过脱质子化产生，当Q能够稳定所述负碳离子时例如当Q为芳香杂环如三唑时，使用较强的碱如正丁基锂或叔丁基锂进行，或通过将金属插入到碳-卤键中如在从式xvi的化合物(LG＝Br)产生格氏试剂时形成。负碳离子可以在醚溶剂例如单独的THF和乙醚或它们与烷烃如戊烷或己烷的混合物中、在-78℃到80℃的温度产生和使用，典型地在-78℃引发并且在加入式xvi的化合物之后逐渐地使其回温到室温。负碳离子与苄基甲磺酸酯或卤化物离去基团的反应可通过加入铜盐以产生有机铜酸盐得到促进，而格氏试剂有利  于对羰基的1，2-加成，即使在可能有其它选择时。类似地，式xxxxix的醇可通过得自式xvi的化合物(LG＝Br)的式xxxxvii的格氏试剂对式xxxxviii的羰基化合物(其在例如当Q为三唑时相当于式xxxvi的化合物)的加成制备。 
Figure S05804370120060814D000361
图解17 
其中X1为C2-烯基和X2为键的式1的化合物可从维悌希(wittig)试剂制备，维悌希试剂的产生为在溶剂如甲苯中、在50到100℃的温度、典型地在80℃下、用磷试剂例如PPh3处理式xvi的化合物(LG＝Br)，随后用式xxxxviii的羰基化合物(例如当Q为三唑时，为式xxxvi的化合物)在碱如DBU的存在下、在溶剂如DMF中、在50到100℃的温度、典型地在80℃下处理产生的溴化磷鎓盐。与上述格氏试剂与醛的反应类似，产生xxxxvi和xxxxix，配对双方可颠倒，在这种情况中由于成键反应的对称性而产生相同的化合物1。 
图解18 
式1的烯属化合物可在适当的溶剂中如乙酸乙酯或乙醇中、在金属催化剂如碳载钯的存在下用氢气还原制得。或者，这种烯属化合物的还原可通过向烯烃中加入适当的试剂如二烷基硼烷R2BH或三烷基硅烷R3SiH，随后将新形成的键还原裂解进行。这种中间体也可用于其它反应，如氧化以产生式xxxxvi或xxxxix的醇。 
图解19 
类似的式lii和liii的化合物也可通过使用适当的还原剂例如三烷基-或三芳基-硅烷还原式xxxxvi和xxxxix的化合物中的醇部分得到，反应条件是在酸如纯的或在适当的溶剂如二氯甲烷或苯中的三氟乙酸的存在下、在室温到80℃的温度进行，优选在40℃进行。 
图解20 
式liv的化合物(其中如式I中所述，X为O，和R3＝Me或Et，R4 ＝H)可通过离去基团如式xxv的化合物(其中Q为三唑)的烷基-SO2被醇或醇盐亲核试剂在碱性条件下进行亲核取代的成键反应而制备。使用的碱可以包括强的氢化物碱如NaH、或温和的碱如Cs2CO3，反应在0到80℃的温度，在极性非质子溶剂如DMF或乙腈中进行；而对于对  映体富集或对映体纯的化合物xv(R4＝H)，优选碱为Cs2CO3，以便直接得到对映体纯的产物liv。其它适当的离去基团可以包括卤素，如氯或溴。 
图解21 
其中四唑环与所有前述化合物相比为相反的并且X1和X2都是CR3R4的式lviii的化合物可通过用适当的式lvi的亲电子试剂对式lv的适当取代的芳基四唑进行亲核反应制备。当可得到这种中间体时，其可以在与式lv的芳基四唑的反应中直接使用，直接产生式lvii的化合物。[J.Med.Chem.，1967，10，400-402，Pharm.Chem.J.(EnglishTranslation)1993，27，204-209]。当不能得到这种中间体时，可以采用其中G为可被随后转化为Q-(R2)p部分的基团的其它亲电子试剂，产生式lvi的中间体。[J.Med.Chem.，1995，38，4786-4792；J.Med.Chem.，1992，35，1191-1200；J.Med.Chem.，1992；35，1200-1209]。例如，式lv的芳基四唑可以以1，4-加成或麦克尔-加成到与吸电子G基团如腈、醛、酯等结合的烯属化合物上，产生式lvii的化合物，其中由于烯烃的化合价要求或所述亲电子烯烃的反应性，一些R3和R4取代基可为H。亲电子试剂的几个非限制性例子在以下图解中列出，其包含真正的离去基团LG，如甲磺酸酯或卤化物。在此情况下，G也可为-CH2OPG基团(或其等价物)。或者，可使用其中X基团保持式lvii的化合物中的内部离去基团X如环氧化物或活化的氮丙啶。当Q包含三唑环时，可使用对前述例子描述的那些方法。 
Figure S05804370120060814D000391
图解22 
本领域技术人员应该理解，当存在不相容的官能团时，这种基团可被适当地保护，以使反应可进行。还应该理解，当存在适当的官能团时，式I的产物也可转化为其它的式I的产物。在这里列举几个非限制性的例子。当X2为S时，式I的硫化物可被氧化为亚砜和砜。当存在芳基卤化物如碘化物或溴化物时，使用过渡金属催化剂如四(三苯膦)钯(0)可在适当的偶联剂的存在下将这种芳基碘化物和溴化物转化为基团如氰基、烯基和芳基或杂芳基。当在式I中存在适当的醇或仲胺或伯胺时，这种基团可被烷基化或酰基化。 
本发明另外涉及以下化合物，其可在制备式I的化合物时用作中间体： 
肉桂醛对甲苯磺酰基腙 
2-(3-氯代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑 
2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑 
5-苯乙烯基-2-间甲苯基-2H-四唑 
2-(3-碘代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑 
3-(5-苯乙烯基-四唑-2-基)-苄腈 
2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑 
1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇 
1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇 
1-苯基-2-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙烷-1，2-二醇 
1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇 
3-[5-(1，2-二羟基-2-苯基-乙基)-四唑-2-基]-苄腈 
1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇 
2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛 
2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛 
2-间甲苯基-2H-四唑-5-甲醛 
2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛 
3-(5-甲酰基-四唑-2-基)-苄腈 
2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-甲醛 
[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇 
[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇 
(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇 
[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇 
3-(5-羟基甲基-四唑-2-基)-苄腈 
[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇 
1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基-乙醇 
1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇 
1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙醇 
1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇 
3-[5-(1-羟基-乙基)-四唑-2-基]-苄腈 
1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇 
5-溴代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑 
甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯 
甲烷磺酸2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯 
甲烷磺酸1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯 
甲烷磺酸2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲酯 
甲烷磺酸1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙酯 
甲烷磺酸2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯 
甲烷磺酸1-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯 
甲烷磺酸2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯 
甲烷磺酸1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯 
甲烷磺酸2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯 
甲烷磺酸1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯 
4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-1，2，4]三唑-3-硫酮 
4-乙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 
4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 
4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
4-(4-环丙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶 
2-(甲基硫基)-4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂 
Figure S05804370120060814D000411
1，3-二氮杂环庚-2-酮腙盐酸盐 
3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂 
4-(4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇 
4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛 
本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。 
一般方法 
所有的起始原料为市售的或在文献中已经描述过。1H和13C NMR光谱在分别为400MHz和100MHz的Brucker 400或Varian 400上记录。质谱利用电喷雾条件记录(LC-MS；LC：Waters 2790，柱XTerraMS C82.5μm 2.1X 30mm，缓冲液梯度H2O+0.1％TFA：CH3CN+0.04％TFA，MS：micromass ZMD)离子化技术。 
实施例1 
a)肉桂醛对甲苯磺酰基腙 
将肉桂醛(8.80g，66.59mmol)加入到在乙醇(70mL)中的对甲苯磺酰胺(12.44g，66.79mmol)中。反应立即变为固体，再加入乙醇(20mL)。将反应在室温下搅拌一小时，然后过滤。固体用甲醇洗并且减压干燥，得到标题化合物，为白色固体(17.5g，87％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.23(s，1H)，7.88(d，2H)，7.60(d，1H)，7.34(m，6H)，6.83(m，2H)，  2.43(s，3H)。 
b)α-甲基-肉桂醛对甲苯磺酰基腙 
通过将α-甲基肉桂醛(15g，102.6mmol)加入到在乙醇(100mL)中的对甲苯磺酰胺(19.2g，102.9mmol)中，随后在真空中除去溶剂以帮助沉淀，通过过滤收集固体并且将得到的固体减压干燥制备标题化合物(32.2g，61％，白色固体)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.90(s，2H)，7.87(s，1H)，7.55(s，1H)，7.34(m，7H)，6.65(s，1H)，2.45(s，3H)，2.08(s，3H)。 
实施例2 
a)2-(3-氯代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑 
通过滴液漏斗将亚硝酸钠(540.9mg，7.839mmol)的水溶液(5mL)加入到在水(7mL)中的3-氯苯胺、浓盐酸(3mL)和乙醇(7mL)中。将反应在0℃搅拌十分钟。将溶液倾倒在滴液漏斗中并加入冰。将其滴加到肉桂醛对甲苯磺酰基腙(2.3g，7.682mmol)的吡啶(20mL)溶液中。将其搅拌过夜。水层进行后处理，用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为浅紫色固体(433.6mg，19％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.21(m，1H)，8.09(双三重峰，1H)，7.89(d，1H)，7.61(m，2H)，7.49(m，5H)，7.24(d，1H)。 
实施例2b到2g如实施例2a所述制备。 
b)2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑 
通过将在乙醇(4mL)中从5-氯代-2-氟代-苯胺(0.46mL，4.07mmol)与亚硝酸钠水溶液(286mg，4.1mmol，在3mL水中)、盐酸(5.5mL，17.8mmol)制备的重氮盐加入到肉桂醛对甲苯磺酰基腙(1.202g，4.0mmol)的吡啶(30mL)溶液中得到标题化合物(200mg，16％，暗褐色固体)。粗产物通过柱色谱法进行部分纯化(5％EtOAc/己烷)并且不经进一步纯化用于下一步。 
c)5-苯乙烯基-2-间甲苯基-2H-四唑 
通过将在乙醇(4mL)中从间甲苯胺(0.44mL，4.1mmol)与亚硝酸钠水溶液(286nmg，4.1mmol，在3mL水中)、盐酸(5.5mL，17.8mmol)制备的重氮盐加入到肉桂醛对甲苯磺酰基腙(1.207g，4.1mmol)的吡啶(30  mL)溶液中得到标题化合物(320mg，30％，暗黄色固体)。粗产物通过柱色谱法纯化(3-6％EtOAc/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.00(s，1H)，7.98(d，1H)，7.88(d，1H)，7.63(m，2H)，7.38-7.47(m，4H)，7.33(d，1H)，7.26(d，1H)，2.55(s，3H)。 
d)2-(3-碘代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑 
通过将乙醇(1mL)中从3-碘代-苯胺(1mmol)与亚硝酸钠水溶液(1mmol，在0.75mL水中)、盐酸(4.3mmol，在1.3mL水中)制备的重氮盐加入到肉桂醛对甲苯磺酰基腙(1mmol)的吡啶(7.5mL)溶液中得到标题化合物。 
e)3-(5-苯乙烯基-四唑-2-基)-苄腈 
通过将乙醇(1mL)中从3-氨基苄腈(1mmol)与亚硝酸钠水溶液(1mmol，在0.75mL水中)、盐酸(4.3mmol，在1.3mL水中)制备的重氮盐加入到肉桂醛对甲苯磺酰基腙(1mmol)的吡啶(7.5mL)溶液中得到标题化合物。 
f)2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑 
通过将乙醇(1mL)中从2-氟代-5-甲基苯胺(1mmol)与亚硝酸钠水溶液(1mmol，在0.75mL水中)、盐酸(4.2mmol，在1.3mL水中)制备的重氮盐加入到肉桂醛对甲苯磺酰基腙(1mmol)的吡啶(7.5mL)溶液中得到标题化合物。 
g)2-(3-氯代苯基)-5-[1-甲基-2-苯基乙烯基]-2H-四唑 
通过将乙醇(35mL)中从3-氯代苯胺(4.15mL，39.2mmol)与亚硝酸钠水溶液(2.7g，39.2mmol，在25mL水中)、盐酸(45mL，180mmol)制备的重氮盐加入到肉桂醛对甲苯磺酰基腙(10.77g，34.25mmol)的吡啶(50mL)溶液中得到标题化合物(3.82g，37％，橙色固体)。粗产物通过柱色谱法进行部分纯化(15％EtOAc/己烷)并且不经进一步纯化用于下一步。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.22(m，1H)，8.11(dt，1H)，7.94(br s，1H)，7.50(m，6H)，7.31(m，1H)，2.50(s，3H)。 
实施例3 
a)1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇 
将2-(3-氯代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑(127.0mg，0.446mmol)称重到小瓶中并且加入柠檬酸(171.35mg，0.892mmol)随后加入叔丁醇和水  的1∶1混合物(3mL)。加入锇酸钾氧化物水合物(0.3mg)，随后加入4-甲基吗啉N-氧化物(在1.5mL的水中)，使反应搅拌过夜。将反应过滤并用水和1M盐酸洗涤，得到标题化合物，为浅褐色固体(95.4mg，68％)。1H NMR(MeOD)δ(ppm)：8.086(s，1H)；8.012(双三重峰，1H)；7.584(m，2H)；7.252(m，5H)；5.148(s，2H)。 
实施例3b到3f如实施例3a所述制备。 
b)1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇 
使用在叔丁醇和水的1∶1混合物(20mL)中的柠檬酸(796mg，4.1mmol)、锇酸钾氧化物水合物(一小勺)、4-甲基吗啉N-氧化物(275mg，2.3mmol)从2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑(637mg，2.1mmol)得到标题化合物(使用粗产物，在下一步之后计算收率)。得自提取物的粗产物不经进一步纯化。 
c)1-苯基-2-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙烷-1，2-二醇 
使用在叔丁醇和水的1∶1混合物(52mL)中的柠檬酸(2.1g，10.9mmol)、锇酸钾氧化物水合物(一小勺)、4-甲基吗啉N-氧化物(710mg，6.1mmol)从5-苯乙烯基-2-间甲苯基-2H-四唑(1.44g，5.5mmol)得到标题化合物(2.26g，使用粗产物，在下一步之后计算收率)。得自提取物的粗产物不经进一步纯化。 
d)1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇 
使用在叔丁醇和水的1∶1混合物(10mL)中的柠檬酸(2mmol)、锇酸钾氧化物水合物(一小勺)、4-甲基吗啉N-氧化物(1.1mmol)从2-(3-碘代-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑(1mmol)得到标题化合物。得自提取物的粗产物不经进一步纯化。 
e)3-[5-(1，2-二羟基-2-苯基-乙基)-四唑-2-基]-苄腈 
使用在叔丁醇和水的1∶1混合物(10mL)中的柠檬酸(2mmol)、锇酸钾氧化物水合物(一小勺)、4-甲基吗啉N-氧化物(1.1mmol)从3-(5-苯乙烯基-四唑-2-基)-苄腈(1mmol)得到标题化合物。得自提取物的粗产物不经进一步纯化。 
f)1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇 
使用在叔丁醇和水的1∶1混合物(10mL)中的柠檬酸(2mmol)、锇酸钾氧化物水合物(一小勺)、4-甲基吗啉N-氧化物(1.1mmol)从2-(2-氟代  -5-甲基-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑(1mmol)得到标题化合物。得自提取物的粗产物不经进一步纯化。 
实施例4 
a)2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛 
将1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇(50.0mg，0.158mmol)称重到小瓶中并且加入甲苯(3ml)。在搅拌下加入碳酸钾(47.0mg，0.340mmol)和乙酸铅(IV)(70.0mg，0.158mmol)。将反应搅拌2.5小时。将反应过滤并向滤液中加入乙酸乙酯，并进行水层的后处理。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(40％EtOAc/己烷)，得到纯的产物，为白色固体(22.3mg，68％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：10.34(s，1H)；8.27(s，1H)；8.14(m，1H)；7.575(d，2H)。 
实施例4b到4f如实施例4a所述制备。 
b)2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛 
使用在甲苯(14mL)中的碳酸钾(1.0g，7mmol)和乙酸铅(IV)(980mg，2.2mmol)从1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇(得自上述2.1mmol反应的粗产物)得到标题化合物(286mg，60％，2步收率)。粗产物通过柱色谱法纯化(10-20％EtOAc/己烷)。 
c)2-间甲苯基-2H-四唑-5-甲醛 
使用在甲苯(35mL)和二氯甲烷(20mL)中的碳酸钾(2.02g，14.6mmol)和乙酸铅(IV)(2.52g，5.7mmol)从1-苯基-2-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙烷-1，2-二醇(得自上述5.5mmol反应的粗产物)得到标题化合物(870mg，84％，2步收率)。粗产物通过柱色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：10.34(s，1H)，8.06(s，1H)，8.03(d，1H)，7.50(t，1H)，7.40(d，1H)，2.50(s，3H)。 
d)2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛 
使用在甲苯(7mL)中的碳酸钾(～3mmol)和乙酸铅(IV)(1.05mmol)从1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇(1mmol)得到标题化合物。 
e)3-(5-甲酰基-四唑-2-基)-苄腈 
使用在甲苯(7mL)中的碳酸钾(～3mmol)和乙酸铅(IV)(1.05mmol)从3-[5-(1，2-二羟基-2-苯基-乙基)-四唑-2-基]-苄腈(1mmol)得到标题化合物。 
f)2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-甲醛 
使用甲苯(7mL)中的碳酸钾(～3mmol)和乙酸铅(IV)(1.05mmol)从1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇(1mmol)得到标题化合物。 
实施例5 
a)[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇 
将2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(70.8mg，0.339mmol)溶解于THF(5mL)并加入硼氢化锂(25.9mg，1.187mmol)。使反应在氩气下回流三小时，然后将其在室温下搅拌过夜。反应用1M盐酸淬灭并用乙酸乙酯提取三次，进行水层的后处理，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(75.8mg，106％)。 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.190(s，1H)，8.070(m，1H)，7.507(m，2H)，5.082(s，2H)。 
实施例5b到5f如实施例5a所述制备。 
b)[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇 
使用在THF(5mL)中的硼氢化锂(1.0mL，2mmol)从2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(78.9mg，0.35mmol)得到标题化合物(59.8mg，75％)。粗产物通过柱色谱法纯化(25-30％EtOAc/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.92(dd，1H)，7.52(ddd，1H)，7.33(t，lH)，5.11(d，2H)，2.41(t，1H)。 
c)(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇 
使用在THF(10mL)中的硼氢化锂(3.5mL，7mmol)从2-间甲苯基-2H-四唑-5-甲醛(229mg，1.22mmol)得到标题化合物(221mg，96％，浅褐色固体)。粗产物通过柱色谱法纯化(20-30％EtOAc/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.97(s，1H)，7.94(d，1H)，7.46(t，1H)，7.33(d，1H)，5.08(d，2H)，2.50(s，3H)，2.40(t，1H)。 
d)[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇 
使用在THF(8-10mL)中的硼氢化锂(3-6mmol)从2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(1mmol)得到标题化合物。 
e)3-(5-羟基甲基-四唑-2-基)-苄腈 
使用在THF(8-10mL)中的硼氢化锂(3-6mmol)从3-(5-甲酰基-四唑-2-基)-苄腈(1mmol)得到标题化合物。 
f)[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇 
使用在THF(8-10mL)中的硼氢化锂(3-6mmol)从2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(1mmol)得到标题化合物。 
实施例6 
a)1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基-乙醇 
在氩气下将2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(75.6mg，0.362mmol)溶解于THF(2mL)中并将烧瓶浸入在冰中。滴加甲基溴化镁(1M的溶液/丁基醚0.51mL，0.507mmol)同时将反应在冰中冷却。在0℃下十五分钟之后，除去冰浴并将反应在室温下搅拌二小时。加入1M盐酸以淬灭反应并用乙酸乙酯提取三次进行水层的后处理。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(3％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为透明的油状物(62.4mg，77％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.18(s，1H)，8.06(m，1H)，7.50(m，2H)，5.32(m，1H)，2.69(d，1H)，1.76(d，3H)。 
实施例6b到6f如实施例6a所述制备。 
b)1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇 
使用在THF(5mL)中的甲基溴化镁(2.0mL，2mmol)从2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(174mg，0.77mmol)得到标题化合物(143.7mg，77％，用于下一步时估计为～90％纯)。粗产物通过柱色谱法纯化(25-30％EtOAc/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.90(dd，1H)，7.51(ddd，1H)，7.33(t，1H)，5.34(q，1H)，1.87(t，1H)，1.77(d，3H)。 
c)1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙醇 
使用在THF(10mL)中的甲基溴化镁(3.5mL，7mmol)从2-间甲苯基-2H-四唑-5-甲醛(229mg，1.22mmol)得到标题化合物(221mg，96％，浅褐色固体)。粗产物通过柱色谱法纯化(20-30％EtOAc/己烷)。1H  NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.94(s，1H)，7.92(d，1H)，7.43(t，1H)，7.31(d，1H)，5.31(m，1H)，2.48(s，3H)，1.77(d，3H)。 
d)1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇 
使用在THF(5mL)中的甲基溴化镁(1.4mmol)从2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(1mmol)得到标题化合物。 
e)3-[5-(1-羟基-乙基)-四唑-2-基]-苄腈 
使用在THF(5mL)中的甲基溴化镁(1mmol)从3-(5-甲酰基-四唑-2-基)-苄腈(1mmol)得到标题化合物。 
f)1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇 
使用在THF(5mL)中的甲基溴化镁(1.4mmol)从2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(1mmol)得到标题化合物。 
实施例7 
a)5-溴代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑 
将二氯甲烷(5mL)加入到2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(49.5mg，0.235mmol)中随后加入三苯膦(92.6mg，0.353mmol)。将反应浸入在-40℃的冷却浴中并加入在二氯甲烷(2mL)中的NBS(62.8mg，0.353mmol)。将反应在氩气下搅拌二小时。加入饱和碳酸氢钠并除去冷却浴。使用二氯甲烷提取三次进行水层的后处理。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体(45.9mg，71％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.179(s，1H)，8.050(m，1H)，7.518(m，2H)，4.730(s，2H)。 
b)5-(l-溴代-乙基)-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑 
使用1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基-乙醇作为起始原料，根据用于5-溴代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑(实施例7a)的方法制备标题化合物。 
实施例8 
a)甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯 
在氩气下将1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基-乙醇(55.3mg，0.246mmol)溶解于二氯甲烷中并加入三乙胺(41.1μL，0.295mmol)随后  加入甲基磺酰氯(22.8μL，0.295mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。 
加入碳酸氢钠(饱和)并用乙酸乙酯提取三次进行水层的后处理。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过SPE管纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为黄色油状物(27.7mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.18(s，1H)，8.07(m，1H)，7.533(m，2H)，6.15(q，1H)，3.157(s，3H)，1.99(d，3H)。 
实施例8b到8k如实施例8a所述制备。 
b)甲烷磺酸2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯 
使用在二氯甲烷(5mL)中的甲烷磺酰氯(0.02mL，0.26mmol)和三乙胺(0.05mL，0.36mmol)从[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(39mg，0.17mmol)得到标题化合物。将粗的提取产物分为两份样品并且不经进一步纯化用于下一个反应。 
c)甲烷磺酸1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯 
使用在二氯甲烷(5mL)中的甲烷磺酰氯(0.05mL，0.65mmol)和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)从1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(103mg，65％纯，0.28mmol)得到标题化合物。将粗的提取产物分为三份样品并且不经进一步纯化用于下一个反应。 
d)甲烷磺酸2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲酯 
使用在二氯甲烷(15mL)中的甲烷磺酰氯(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)从(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇(1mmol)得到标题化合物。 
e)甲烷磺酸1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙酯 
使用在二氯甲烷(15mL)中的甲烷磺酰氯(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)从1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙醇(1mmol)得到标题化合物。 
f)甲烷磺酸2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯 
使用在二氯甲烷(5mL)中的甲烷磺酰氯(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)从3-(5-羟基甲基-四唑-2-基)-苄腈(1mmol)得到标题化合物。 
g)甲烷磺酸1-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯 
使用在二氯甲烷(15mL)中的甲烷磺酰氯(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)从3-[5-(l-羟基-乙基)-四唑-2-基]-苄腈(1mmol)得到标题化合物。 
h)甲烷磺酸2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯 
使用在二氯甲烷(5mL)中的甲烷磺酰氯(1.5mmol)和三乙胺(2  mmol)从[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(1mmol)得到标题化合物。 
i)甲烷磺酸1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯 
使用在二氯甲烷(5mL)中的甲烷磺酰氯(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)从1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(1mmol)得到标题化合物。 
j)甲烷磺酸2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯 
使用在二氯甲烷(15mL)中的甲烷磺酰氯(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)从[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(1mmol)得到标题化合物。 
k)甲烷磺酸1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯 
使用在二氯甲烷(15mL)中的甲烷磺酰氯(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)从1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(1mmol)得到标题化合物。 
实施例9 
a)4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 
将异烟酰氯盐酸盐(27.5g，154.5mmol)和4-甲基-3-硫代氨基脲(16.4g，155.9mmol)混合在吡啶(200ml)中并且在环境温度下在氩气下搅拌过夜。在蒸干之后，加入氢氧化钠水溶液(250mL，2M，500mmol)并将得到的溶液在60℃加热16小时。在冷却到室温之后，将溶液用6N盐酸中和。通过过滤收集形成的沉淀物，得到标题化合物(浅黄色固体，16.4g，55％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.78(dd，2H)，7.75(dd，2H)，3.59(s，3H)。 
实施例10 
以与上述类似的方式制备： 
a)4-乙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 
在吡啶(185ml)中从异烟酰氯盐酸盐(25.1g，140.8mmol)和4-乙基-3-硫代氨基脲(16.87g，141.5mmol)并向形成的中间体中加入氢氧化钠(220mL，2M，440mmol)以诱导结晶制备标题化合物(浅黄色固体，16.7g，58％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.80(dd，2H)，7.72(dd，2H)，  4.11(q，2H)，3.59(t，3H)。 
实施例11 
4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 
将异烟酰肼(2.62g，19.1mmol)和异硫氰酸环丙酯(1.55mL，16.7mmol)的甲醇(15mL)溶液在60℃加热1小时。将混合物冷却到室温并除去溶剂。加入氢氧化钠水溶液(9mL，2M，18mmol)并将得到的溶液在60℃加热20小时。在冷却到室温之后，将溶液用3N盐酸中和。通过过滤收集形成的沉淀物，得到标题化合物(浅黄色固体，3.58g，98％)。 1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.76(dd，2H)，7.80(dd，2H)，1.00(m，2H)，0.61(m，2H)(注释：一个环丙基-N信号被3.32ppm的溶剂信号屏蔽)。 
实施例12 
4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
向4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1000mg，5.20mmol)在1M氢氧化钠(10mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.52mL，8.32mmol)的乙醇(3mL)溶液。在室温搅拌过夜。提取到200mL二氯甲烷中并用盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.00g，94％收率).1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.81(d，2H)，7.62(d，2H)，3.68(s，3H)，2.82(s，3H)。 
实施例13 
4-(4-环丙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
在室温下将碘甲烷(0.457mL，7.33mmol)的乙醇(3mL)溶液加入到4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(1g，4.58mmol)在1M氢氧化钠(10mL)中的溶液中。在搅拌过夜之后，将反应混合物用二氯甲烷提取然后有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠过滤并浓缩，得到标题化合物(729.1mg，69％，浅褐色固体)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.77(d，2H)，7.75(m，2H)，3.23(m，1H)，2.82(s，3H)，1.17(m，2H)，0.80(m，2H)。 
实施例14 
a)4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
向4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1000mg，4.85mmol)的乙酸溶液中滴加KMnO4(1.15g，7.28mmol)的H2O(50mL)溶液。在室温搅拌3小时。加入亚硫酸氢钠直到紫色的颜色消失。提取到氯仿中(3×100mL)。有机层用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.01g，87％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.89(d，2H[)，7.64(d，2H)，4.05(s，3H)，3.64(s，3H)。 
b)3-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
使用烟酰氯盐酸盐作为起始原料，与实施例9、12、和14中所述的顺序类似地制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：3.59(s，3H)3.99(s，3H)7.52(m，1H)8.02(dt，1H)8.83(dd，1H)8.91(m，1H)。 
c)3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑 
使用3，5-二氟-苯甲酰氯作为起始原料，与实施例9、12、和14中所述的顺序类似地制备标题化合物。1HNMR(DMSO-D6)δ(ppm)：3.60(s，3H)3.89(s，3H)7.56(s，3H)。 
实施例15 
4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
在室温下向4-(4-环丙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(514mg，2.2mmol)的乙酸(11mL)溶液中滴加高锰酸钾(525mg，3.3mmol)的水(22.0mL)溶液。在搅拌3小时之后，加入亚硫酸氢钠直到紫色消失。将反应混合物用氯仿提取然后有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠，过滤并浓缩，得到标题化合物(546.7mg，94％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.86(d，2H)，7.77(d，2H)，3.64(m，1H)，3.63(s，3H)，1.25(m，2H)，1.01(m，2H)。 
实施例16 
a)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
将1000mg(4.35mmol)的N-氨基-N′，N″-二甲基-胍氢碘酸盐(Henry、Smith，J.Amer.Chem.Soc.，73，1951，1858)和774mg(4.35mmol)的异烟酰氯盐酸盐在3ml的吡啶中的混合物用微波在160℃加热5分钟。加入K2CO3(饱和)并将混合物用CHC13提取4次。将有机相干  燥并浓缩。从乙醇、水和EtOAc重结晶，得到216mg(26％)的黄色-白色固体。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：2.85(d，3H)3.45(s，3H)6.25(d，1H)7.65(m，2H)8.67(m，2H)。 
b)[5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲基-胺 
标题化合物根据用于甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(实施例16a)的方法从3，5-二氟-苯甲酰氯制备。1HNMR(DMSO-D6)δ(ppm)：2.83(d，3H)3.41(s，3H)6.20(d，1H)7.35(m，3H)。 
c)甲基-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
标题化合物根据用于甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(实施例16a)的方法从烟酰氯盐酸盐制备。 
实施例17 
a)3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶 
将750mg(3.1mmol)(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-肼盐酸盐(参考Krezel，Izabella，Pharmazie，EN，49；1；1994；27-31)和552mg(3.1mmol)异烟酰氯盐酸盐在3ml吡啶中的溶液在120℃加热过夜。将反应混合物冷却并用K2CO3(饱和)稀释并用氯仿提取3×10ml。将合并的有机提取液干燥并且浓缩。经过急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 10∶1)，得到83mg(18％)的白色固体。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.91(m，2H)3.24(m，2H)4.13(m，2H)7.67(m，2H)8.65(m，2H)。 
b)3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶 
标题化合物根据用于3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(实施例17a)的方法从烟酰氯盐酸盐制备。 
c)3-(3，5-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶 
标题化合物根据用于3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(实施例17a)的方法从3，5-二氟-苯甲酰氯制备。 
实施例18 
2-(甲基硫基)-4，5，6，7-四氢-lH-1，3-二氮杂 
Figure S05804370120060814D000531
将碘甲烷(0.55ml，1.15mmol)加入到1，3-二氮杂环庚烷-2-硫酮(1.00g，7.68mmol)的丙酮(8ml)溶液中。将反应混合物回流15分钟。向热溶  液中加入EtOH以溶解固体。在冷却到室温之后，加入己烷并且通过过滤收集沉淀物，用己烷洗并干燥，得到1.79g(86％)的粗的标题化合物，其直接用于下一步。 
实施例19 
1，3-二氮杂环庚烷-2-酮腙氢碘酸盐 
将水合肼(0.44ml，7.23mmol)加入到2-(甲基硫基)-4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂 
Figure S05804370120060814D000541
氢碘酸盐(1.79d，6.58mmol)的EtOH(12ml)溶液中。将反应混合物回流5小时并且冷却到室温。加入Et2O并且通过过滤收集产物，用Et2O洗并且真空干燥，得到1.46g(100％)的粗的标题化合物，其直接用于下一步。 
实施例20 
a)3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂 
将1，3-二氮杂环庚烷-2-酮腙氢碘酸盐(1.00g，3.9mmol)和异烟酰氯盐酸盐(695mg，3.9mmol)的混合物在微波反应器中在160℃加热10分钟。将反应混合物倾倒在饱和Na2CO3溶液中并用DCM提取。有机相干燥并浓缩。经过急骤色谱法(DCM/MeOH 20∶1)得到1.74g粗的标题化合物，其直接用于下一步。1HNMR：1.89(s，4H)3.15(m，2H)3.86(m，2H)7.44(d，2H)8.66(d，2H)。 
b)3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
根据用于3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂 
Figure S05804370120060814D000543
(实施例20a)的方法从烟酰氯盐酸盐得到标题化合物。 
c)3-(3，5-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
根据用于3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂 (实施例20a)的方法从3，5-二氟-苯甲酰氯得到标题化合物。 
实施例21 
4-(4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
将4-乙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(4.2g，20.4mmol)缓慢加入到在乙醇(50mL)中的阮内镍(～40g，用25mL的乙醇洗涤三次)中。将得到的混合物在65℃搅拌约28小时。将溶液混合物小心地过滤  并真空浓缩，得到标题化合物(2.88g，81.3％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.81(d，2H)，8.33(s，1H)，7.62(d，2H)，8.18(q，2H)，1.51(t，3H)。 
实施例22 
(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇 
将4-(4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(2.55g，14.6mmol)在37％甲醛(～12mL)中的溶液在37℃搅拌16小时.经过急骤色谱法(二氯甲烷中的含10％氨的甲醇)，得到标题产物(2.55g，85％，可直接使用，不经进一步纯化以除去剩余的多聚甲醛)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.81(d，2H)，7.72(d，2H)，5.74(t，1H)，4.73(d，2H)，4.26(q，2H)，1.27(t，3H)。 
实施例23 
a)4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛 
将二氯甲烷(4mL)加入到包含(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(56.7mg，0.279mmol)的小瓶中并且加入二氧化锰(364.3mg，4.19mmol)。将小瓶密封并将反应搅拌2小时。将反应通过硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ(PPM)：10.21(s，1H)，8.88(d，2H)，7.63(d，2H)，4.45(q，2H)，1.48(t，3H)。 
b)4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛 
通过使用4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮作为起始原料，以类似于对于4-(4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(实施例21)、(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(实施例22)、和4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(实施例23a)所述的顺序制备标题化合物。 
c)5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛 
通过使用5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮作为起始原料，以类似于对于4-(4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(实施例21)、(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(实施例22)、和4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(实施例23a)所述的顺序制备标题化合物。 
实施例24 
a)4-{[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}哌嗪-1-羧酸乙酯 
在氩气下将2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(22.3mg，0.107mmol)溶解于1，2-二氯乙烷中并加入1-哌嗪羧酸乙酯(16.4μL，0.112mmol)随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(31.8mg，0.150mmol)。将反应搅拌过夜。加入乙酸乙酯并将溶液用碳酸氢钠(饱和)、盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，使用45％EtOAc/己烷和100％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为白色固体(17.4mg，46％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.190(s，1H)，8.070(m，1H)，7.469(m，2H)，4.139(q，2H)，3.983(s，2H)，3.541(m，4H)，2.604(m，4H)，1.263(t，3H)。 
实施例24b到24f如实施例24a所述制备。 
b)4-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯 
使用在1，2-二氯乙烷(1.3mL)中的1-哌嗪羧酸乙酯(0.03μL，0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.24mmol)从2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(21.8mg，0.1mmol)得到标题化合物(28mg，79％，黄色油状物)。粗产物通过柱色谱法纯化(35-40％EtOAc/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.93(dd，1H)，7.51(ddd，1H)，7.34(t，1H)，4.14(q，2H)，4.02(s，2H)，3.55(m，4H)，2.61(m，4H)，1.27(t，3H)。 
c)4-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-哌嗪-1-羧酸乙酯 
使用在1，2-二氯乙烷(2.5mL)中的1-哌嗪羧酸乙酯(0.04μL，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.35mm0l)从2-间甲苯基-2H-四唑-5-甲醛(36.1mg，0.19mmol)得到标题化合物(36mg，57％，黄色油状物)。粗产物通过柱色谱法纯化(20-35％EtOAc/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.97(s，1H)，7.94(d，1H)，7.45(t，1H)，7.32(d，1H)，4.14(q，2H)，4.00(s，2H)，3.55(m，4H)，2.61(m，4H)，2.49(s，3H)，1.27(t，3H)。 
d)4-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯 
使用在1，2-二氯乙烷(10-15mL)中的1-哌嗪羧酸乙酯(1.1-2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.5-2mmol)从2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(1mmol)得到标题化合物。 
e)4-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯 
使用在1，2-二氯乙烷(10-15mL)中的1-哌嗪羧酸乙酯(1.1-2mmol)  和三乙酰氧基硼氢化钠(1.5-2mmol)从3-(5-甲酰基-四唑-2-基)-苄腈(1mmol)得到标题化合物。 
f)4-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯 
使用在1，2-二氯乙烷(10-15mL)中的1-哌嗪羧酸乙酯(1.1-2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.5-2mmol)从2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(1mmol)得到标题化合物。 
实施例25 
a)4-[5-({[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}硫基)-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶 
将5-溴代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑(18.7mg，0.068mmol)称重在小瓶中，并加入碳酸钾(10.4mg，0.075mmol)、4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(14.8mg，0.068mmol)和乙腈(3mL)。将小瓶密封并将反应在室温下搅拌过夜。使反应混合物通过SPE管(含10％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物，为白色固体(18.3mg，66％)。1HNMRδ(ppm)：8.78(d，2H)，8.16(s，1H)，8.04(m，1H)，7.76(d，2H)，7.49(m，2H)，4.97(s，2H)，3.29(m，1H)，1.19(m，2H)，0.84(m，2H)。 
实施例25b到25y可如对于实施例25a所述制备。 
b)4-[5-({1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}硫基)-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶 
使用在乙腈(3mL)中的碳酸钾(13.3mg，0.096mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(19.0mg，0.087mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(26.4mg，0.087mmol)制备标题化合物(25.2mg，68％，白色固体)。反应混合物通过色谱法纯化，使用二氧化硅SPE管(含2％甲醇的二氯甲烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.78(d，2H)，8.16(s，1H)，8.04(m，1H)，7.75(d，2H)，7.49(m，2H)，5.67(q，1H)，3.24(m，1H)，2.08(d，3H)，1.16(m，2H)，0.82(m，2H)。 
c)4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯 
使用在乙腈(4mL)中的碳酸钾(13.8mg，0.100mmol)和1-乙氧羰基哌嗪(13.3μL，0.091mmol)通过在80℃过夜从甲磺酸1-[2-(3-氯代苯  基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(27.7mg，0.091mmol)制备标题化合物(12.3mg，37％，黄色油状物)。产物通过色谱法纯化，使用二氧化硅SPE管(10％MeOH/CH2Cl2)，随后再次通过使用二氧化硅SPE管(5％MeOH/CH2Cl2)的色谱法。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.17(s，1H)，8.07(dt，1H)，7.50(m，2H)，4.29(q，1H)，4.10(q，2H)，3.52(m，4H)，2.56(m，4H)，1.64(d，3H)，1.24(t，3H)。 
d)4-{5-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基硫烷基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
使用在乙腈(1.5mL)中的碳酸钾(38mg，0.27mmol)和4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(20mg，0.10mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯(～26mg，0.085mmol)得到标题化合物(32.1mg，94％，白色固体)。反应混合物通过色谱法纯化，使用二氧化硅SPE管(含2-3％甲醇的二氯甲烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.80(br.s，2H)，7.87(dd，1H)，7.62(d，2H)，7.49(m，1H)，7.31(t，1H)，4.84(s，2H)，3.71(s，3H)。 
e)4-{5-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基硫烷基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
使用在乙腈(1.5mL)中的碳酸钾(38mg，0.27mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(22mg，0.10mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯(-26mg，0.085mmol)得到标题化合物(30.7mg，84％，白色膜状固体)。反应混合物通过色谱法纯化，使用二氧化硅SPE管(含2-3％甲醇的二氯甲烷)。 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.76(br.s，2H)，7.88(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.49(m，1H)，7.32(dd，1H)，4.96(s，2H)，3.30(septet，1H)，1.18(m，2H)，0.83(m，2H)。 
f)4-(5-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫烷基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
使用在乙腈(1.5mL)中的碳酸钾(38mg，0.27mmol)和4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(22mg，0.11mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(～29.5mg，0.09mmol)得到标题化合物(12.3mg，32％，白色泡沫)。反应混合物通过色谱法纯化，使用二氧化硅SPE管(含2-3％甲醇的二氯甲烷)。1H  NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.80(br.s，2H)，7.85(dd，1H)，7.62(d，2H)，7.50(m，1H)，7.31(t，1H)，5.30(q，1H)，3.66(s，3H)，2.05(d，3H)。 
g)4-(5-{[-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫烷基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
使用在乙腈(1.5mL)中的碳酸钾(38mg，0.27mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(23mg，0.10mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(～29.5mg，0.09mmol)得到标题化合物(34.1mg，84％，白色泡沫)。反应混合物通过色谱法纯化，使用二氧化硅SPE管(含2-2.5％甲醇的二氯甲烷)。 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.78(d，2H)，7.90(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.49(m，1H)，7.32(t，1H)，5.67(q，1H)，3.26(septet，1H)，2.07(d，3H)，1.17(m，2H)，0.81(m，2H)。 
h)4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸乙酯 
使用在乙腈(1.5mL)中的碳酸钾(38mg，0.27mmol)和1-乙氧基羰基哌嗪(20μL，0.14mmol)通过在80℃过夜从甲烷磺酸1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(～29.5mg，0.09mmol)制备标题化合物(25.2mg，72％，黄色油状物，～90％纯)。产物通过色谱法纯化，使用二氧化硅SPE管(含25-35％乙酸乙酯的己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.91(dd，1H)，7.51(ddd，1H)，7.33(t，1H)，4.32(q，1H)，4.11(q，2H)，3.52(m，4H)，2.61(m，2H)，2.51(m，2H)，1.65(d，3H)，1.24(t，3H)。 
i)4-[4-环丙基-5-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基硫烷基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 
使用在乙腈(15mL)中的碳酸钾(3mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲酯(1mmol)得到标题化合物(29％，灰白色固体)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.77(d，2H)，7.93(s，1H)，7.91(d，1H)，7.75(d，2H)，7.42(t，1H)，7.31(d，1H)，4.96(s，2H)，3.28(m，1H)，2.46(s，3H)，1.18(m，2H)，0.84(m，2H)。 
j)4-{4-环丙基-5-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基硫烷基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
使用在乙腈(15mL)中的碳酸钾(3mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-  2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙酯(1mmol)得到标题化合物(31％，灰白色固体)。1H NMR(CDCl3)：8.76(d，2H)，7.93(s，1H)，7.91(d，1H)，7.74(d，2H)，7.43(t，1H)，7.30(d，1H)，5.65(q，1H)，3.22(m，1H)，2.46(s，3H)，2.08(d，3H)，1.16(m，2H)，0.79(m，2H)。 
k)4-{4-甲基-5-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基硫烷基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
使用在乙腈(15mL)中的碳酸钾(3mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
1)3-[5-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基甲基)-四唑-2-基]-苄腈 
使用在乙腈(15mL)中的碳酸钾(3mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯(1mmol)得到标题化合物。 
m)3-{5-[1-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈 
使用在乙腈(15mL)中的碳酸钾(3mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
n)3-{5-[1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙基]-四唑-2-基}苄腈 
使用在乙腈(15mL)中的碳酸钾(3mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1nmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
o)4-{4-环丙基-5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基硫烷基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
使用在乙腈(15mL)中的碳酸钾(3mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯(1mmol)得到标题化合物。 
p)4-(4-环丙基-5-{l-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫烷基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
使用在乙腈(15mL)中的碳酸钾(3mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
q)4-(5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫烷基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
使用在乙腈(15mL)中的碳酸钾(3mmol)和4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
按类似方式制备以下化合物： 
r)3-[4-甲基-5-({[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苄腈；收率7.1mg，23％，透明的油状物；1HNMRCDCl3：7.93(m，4H)，7.82(双三重峰，1H)，7.67(t，1H)，7.44(t，1H)，7.28(d，1H)，4.82(s，2H)，3.64(s，3H)，2.47(s，3H)。 
s)5-({[5-(3，5-二氟苯基)4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)-2-(3-甲基苯基)-2H-四唑；收率23.7mg，77％，透明的油状物；1H NMRCDCl3：7.89(m，2H)，7.43(t，1H)，7.33(d，1H)，7.17(双二重峰，2H)，6.99(三(三重峰)，1H)，4.87(s，2H)，4.03(q，2H)，2.47(s，3H)，1.33(t，3H)。 
t)3-[4-甲基-5-({1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙基)硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苄腈；收率39.1mg，81％，透明的油状物；1HNMRCDCl3：7.89(m，4H)，7.79(双三重峰，1H)，7.66(t，1H)，7.41(t，1H)，7.33(d，1H)，5.24(q，1H)，3.55(s，3H)，2.46(s，3H)，2.04(d，3H)。 
u)5-(1-{[5-(3，5-二氟苯基)-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)-2-(3-甲基苯基)-2H-四唑；收率34.6mg，66％，粘稠的白色固体；1HNMR CDCl3：7.89(m，2H)，7.42(t，1H)，7.32(d，1H)，7.14(m，2H)，6.97(三个三重峰)，1H)，5.36(q，1H)，3.95(q，2H)，2.46(s，3H)，2.05(d，3H)，1.27(t，3H)。 
v)6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)烟酰腈；收率36.9mg，71％，黄色固体；1HNMR CDCl3：8.38(m，1H)，8.16(m，1H)，8.06(m，1H)，7.60(d，1H)，7.57(d，1H)，7.50(m，1H)，6.56(m，1H)，  4.34(q，1H)，3.71(m，4H)，2.69(m，4H)，1.69(d，3H)。 
w)3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲腈；收率15.4mg，47％，黄色油状物；1HNMR CDCl3：8.23(m，1H)，8.18(m，1H)，8.07(m，1H)，7.99(m，1H)，7.50(m，2H)，4.34(q，1H)，3.87(m，4H)，2.75(m，4H)，1.68(d，3H)。 
x)2-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)烟酰腈；收率22mg，42％，透明的油状物；1HNMR CDCl3：8.33(m，1H)，8.19(m，1H)，8.08(m，1H)，7.75(m，1H)，7.51(m，2H)，6.73(m，1H)，4.33(q，1H)，3.77(m，4H)，2.75(m，4H)，1.68(d，3H)。 
y)1-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-4-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪；收率30.3mg，55％，黄色油状物；1HNMR CDCl3：8.29(m，1H)，8.18(m，1H)，8.08(m，2H)，7.50(m，2H)，6.73(m，1H)，4.33(q，1H)，3.47(m，4H)，2.71(m，4H)，1.67(d，3H)。 
z)2-({l-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}硫基)-咪唑并[4，5-b]吡啶；收率53mg，49％，黄色固体；1HNMR CDCl3：8.33(m，1H)，8.10(br.s.，1H)，8.00(m，2H)，7.48(m，2H)，7.25(m，1H)，5.45(q，1H)，2.05(d，3H)。 
实施例26 
a)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1.8mmol)通过在60℃过夜从甲烷磺酸2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲酯(1mmol)得到标题化合物(53％，黄色油状物)。1HNMR CDCl3：8.78(d，2H)，7.93(s，1H)，7.92(d，1H)，7.66(双二重峰，2H)，7.44(t，1H)，7.33(d，1H)，4.75(s，2H)，3.76(s，3H)，3.09(s，3H)，2.48(s，3H)。 
实施例26b到26an可如实施例26a所述制备。 
b)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基]-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-  基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1.8mmol)通过在60℃过夜从甲烷磺酸1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙酯(1mmol)得到标题化合物(50％，黄色油状物)。1HNMR CDCl3：8.77(d，2H)，7.94(s，1H)，7.92(d，1H)，7.67(双二重峰，2H)，7.44(t，1H)，7.32(d，1H)，5.08(q，1H)，3.76(s，3H)，2.96(s，3H)，2.48(s，3H)，1.85(d，3H)。 
c)[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mm0l)和甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1.8mmol)通过在60℃过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
d){l-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1.8mmol)通过在60℃过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
e)[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1.8mmol)通过在60℃过夜从甲烷磺酸2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
f){1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1.8mmol)从甲烷磺酸1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)通过在60℃过夜得到标题化合物。 
g)[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1.8mmol)通过在60℃过夜从甲烷磺酸2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯(1mmol)得到标题化合物。 
h){1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-  基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1.8mmol)通过在60℃过夜从甲烷磺酸甲烷磺酸1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
i)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲酯(1mmol)得到标题化合物(74％，黄色固体)，1HNMR CDCl3：8.72(s br，2H)，7.92(s，1H)，7.90(d，1H)，7.63(d，2H)，7.42(t，1H)，7.30(d，1H)，5.19(s，2H)，4.16(t，2H)，3.62(t，2H)，2.47(s，3H)，2.25(m，2H)。 
j)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基]-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙酯(1mmol)得到标题化合物(89％，黄褐色固体)。1HNMR CDCl3：8.71(双二重峰，2H)，7.92(m，2H)，7.62(双二重峰，2H)，7.42(t，1H)，7.29(d，1H)，6.18(q，1H)，4.13(m，2H)，3.48(m，2H)，2.46(s，3H)，2.18(m，2H)，1.84(d，3H). 
k)[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
l){1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物(42.1mg，63％，黄色固体)。1H NMR CDCl3：8.72(d，2H)，8.15(s，1H)，8.03(m，1H)，  7.62(d，2H)，7.5(t，2H)，6.16(q，1H)，4.12(m，2H)，3.5(m，2H)，2.2(m，2H)，1.84(d，3H)。 
m)[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
n){1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
o)8-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯(1mmol)得到标题化合物。 
p)8-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
q)3-吡啶-4-基-8-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲酯(1mmol)得到标题化合物。 
r)3-吡啶-4-基-8-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢  -4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
s)8-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物(39.6mg，53％；橙色固体)。1HNMR CDCl3：8.76(d，2H)，8.17(s，1H)，8.05(d，1H)，7.51(d，4H)，5.08(br，2H)，4.07(br，2H)，3.4(br，2H)，1.96(br，2H)。 
t)8-{1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-甲酯(1mmol)得到标题化合物。 
u)8-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
v)8-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
w)8-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲酯(1mmol)得到标题化合物。 
x)8-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
y){1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和甲基-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
z){1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-[5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲基-胺 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和[5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-4H-[l，2，4]三唑-3-基]-甲基-胺(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
aa)8-{1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
ab)8-{1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-(3，5-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a}嘧啶 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-(3，5-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1.8mmol)通过在室温下过夜从甲烷磺酸1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酯(1mmol)得到标题化合物。 
ac)8-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1.8mmol)通过在室温下过夜从5-溴代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑(1mmol)得到标题化合物。 
ad)8-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-(3，5-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥 
使用在DMF(5mL)中的氢化钠(2mmol)和3-(3，5-二氟-苯基)-  5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1.8mmol)通过在室温下过夜从5-溴代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑(1mmol)得到标题化合物。 
按类似方式制备以下化合物： 
ae)8-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢[l，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；收率40.4mg，55％，浅黄色固体， 1HNMR CDCl3：8.15(s，1H)，8.03(m，1H)，7.5(m，2H)，7.25(m，2H)，6.89(m，1H)，6.16(q，1H)，4.07(m，2H)，3.48(m，2H)，2.2(m，2H)，1.83(d，3H)。 
af)8-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-3-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；收率40.2mg，56％，黄色油状物；1HNMR CDCl3：8.15(s，1H)，8.04(m，1H)，7.6(d，2H)，7.55(d，2H)，6.98(d，2H)，6.16(q，1H)，3.97(t，2H)，3.86(s，3H)，3.46(m，2H)，2.13(m，2H)，1.82(d，3H)。 
ag)3-(2-氯代-6-甲氧基吡啶-4-基)-8-(1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；收率47.5mg，61％，黄色油状物，1HNMR CDCl3：8.15(s，1H)，8.04(m，1H)，7.5(m，2H)，7.47(s，1H)，6.92(s，1H)，6.17(q，1H)，4.09(m，2H)，3.98(s，3H)，3.49(m，2H)，2.18(m，2H)，1.85(d，3H)。 
ah)8-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；收率167.3mg，77％，黄色固体；1HNMR CDCl3：8.25(d，1H)，8.14(s，1H)，8.02(m，1H)，7.48(m，2H)，7.28(d，1H)，6.98(s，1H)，6.16(q，1H)，4.1(m，2H)，3.97(s，3H)，3.49(m，2H)，2.19(m，2H)，1.82(d，3H)。 
ai)8-{[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；收率108.2mg，59％，橙色固体； 1HNMR CDCl3：8.26(d，1H)，8.24(s，1H)，8.15(m，1H)，7.48(m，2H)，7.28(m，1H)，6.98(s，1H)，5.18(s，2H)，4.13(t，2H)，3.98(s，3H)，3.61(t，2H)，2.25(m，2H)。 
aj)3-(5-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]甲基}-2H-四唑-2-基)苄腈；收率115.6mg，64％，黄色泡沫； 1HNMR CDCl3：8.42(m，2H)，8.24(d，1H)，7.7(m，2H)，7.25(t，1H)，6.97(s，  1H)，5.18(s，2H)，4.12(m，2H)，3.97(s，3H)，3.63(t，2H)，2.24(m，2H)。 
ak)3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-{1-[2-(3-碘代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；收率220mg，51％，黄色泡沫；1H NMR CDCl3：8.42(br，1H)，8.2(d，1H)，8.04(d，1H)，7.77(d，1H)，7.27(m，2H)，6.95(s，1H)，6.13(m，1H)，4.06(t，2H)，3.93(d，3H)，3.44(m，2H)，2.15(br，2H)，1.79(d，3H)。 
al)3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[l，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]乙基}-2H-四唑-2-基)苄腈；收率87.8mg，58％，灰白色固体；1HNMR CDCl3：8.44(s，1H)，8.37(d，1H)，8.26(d，1H)，7.77(m，2H)，7.29(m，1H)，6.98(s，1H)，6.18(q，1H)，4.12(m，2H)，3.98(s，3H)，3.52(m，2H)，2.19(m，2H)，1.85(d，3H)。 
am)3-(5-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-9H[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂 
Figure S05804370120060814D000691
-9-基]甲基}-2H-四唑-2-基)苄腈；收率32％；1HNMRCDCl3：8.44(s，1H)，8.40(d，1H)，8.26(d，1H)，7.76(d，1H)，7.68(t，1H)，7.08(d，1H)，6.88(s，1H)，5.05(s，2H)，3.97(s，3H)，3.94(m，2H)，3.39(m，2H)，1.93(m，2H)。 
an)3-(5-{[3-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]甲基}-2H-四唑-2-基)苄腈；收率67％1HNMR(dmso-d6)：8.50(br s，1H)，8.36(d，1H)，8.04(d，1H)，7.83(dd，1H)，6.96(s，1H)，5.06(s，2H)，4.44(t，2H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.49(m，2H)，2.10(m，2H)。 
实施例27 
a)4-(5-{[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 
将氢化钠(7.5mg，0.187mmol)加入到包含[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(32.9mg，0.156mmol)和二甲基甲酰胺(3mL)的小瓶中。将反应搅拌四十五分钟。将小瓶盖上盖子并在80℃加热过夜。在冷却之后，加入水并将水层用乙酸乙酯提取三次进行后处理。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(含5％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物，为白色固体(21.6mg，38％)。 1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.79(d，2H)，8.22(s，1H)，8.09(m，1H)，7.64(m，  2H)，7.54(m，2H)，5.96(s，2H)，3.64(s，3H)。 
实施例27b到27r可如实施例27a所述制备。 
b)4-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 
从1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基-乙醇(54.3mg，0.242mmol)、氢化钠(12.0mg，0.29mmol)和4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(69.1mg，0.29mmol)制备标题化合物(44.0mg，48％，透明的油状物)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.75(m，2H)，8.16(m，1H)，8.04(m，1H)，7.61(m，2H)，7.49(m，2H)，6.59(q，1H)，3.63(s，3H)，2.04(d，3H)。 
c)4-[4-甲基-5-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 
从(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇(24.8mg，0.13mmol)、氢化钠(8mg，0.2mmol)和4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(38mg，0.16mmol)制备标题化合物(23.6mg，52％，白色固体)。产物通过色谱法纯化，使用二氧化硅SPE管(含2.5-5％甲醇的二氯甲烷，期望的产物为洗脱的第二个产物)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.78(m，2H)，7.98(s，1H)，7.97(d，1H)，7.64(d，2H)，7.46(t，1H)，7.34(d，1H)，5.94(s，2H)，3.63(s，3H)，2.50(s，3H)。 
d)4-{4-甲基-5-[l-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[l，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
从1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙醇(50.3mg，0.24mmol)、氢化钠(16mg，0.4mmol)和4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(70.2mg，0.30mmol)制备标题化合物(70mg，79％，灰白色固体)。产物通过色谱法纯化，使用二氧化硅SPE管(含2.5-4％甲醇的二氯甲烷)。 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.76(br.d，2H)，7.95(s，1H)，7.94(d，1H)，7.62(d，2H)，7.44(t，1H)，7.32(d，1H)，6.61(q，1H)，3.63(s，3H)，2.28(s，3H)，2.04(d，3H)。 
e)4-{5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
从[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25  mmol)制备标题化合物。 
f)4-(5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
从1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物。 
g)4-{5-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
从[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物。 
h)4-(5-{1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
从1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基-乙醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物。 
i)4-[4-环丙基-5-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 
从(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物(4.6mg，11％，黄色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.77(s br，2H)，7.97(m，2H)，7.79(d，2H)，7.47(t，1H)，7.35(d，1H)，5.94(s，2H)，3.21(m，1H)，2.50(s，3H)，1.12(m，2H)，0.86(m，2H)。 
j)4-{4-环丙基-5-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
从1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物(7.8mg，19％，透明的油状物)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.73(d，2H)，7.93(m，2H)，7.78(d，2H)，7.45(t，1H)，7.33(d，1H)，6.62(q，1H)，3.22(m，1H)，2.49(s，3H)，2.05(d，3H)，1.14(m，2H)，1.00(m，2H)。 
k)4-{4-环丙基-5-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-  4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
从[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物。 
1)4-(4-环丙基-5-{1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
从1-[2-(2-氟代-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物。 
m)4-{5-[2-(3-碘代苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
从[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物。 
n)4-(5-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
从1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物。 
o)4-{4-环丙基-5-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4H-[l，2，4]三唑-3-基}-吡啶 
从[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-甲醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)和4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物。 
p)4-(4-环丙基-5-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
从1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)、4-(4-环丙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物。 
q)3-(5-{1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
从1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(1mmol)、氢化钠(1.5  mmol)，和3-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1.25mmol)制备标题化合物。 
r)2-(3-氯代-苯基)-5-{1-[5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基]-乙基}-2H-四唑 
从1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇(1mmol)、氢化钠(1.5mmol)，和3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑(1.25mmol)制备标题化合物。 
实施例28 
a)3-[5-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)-四唑-2-基]-苄腈 
从在DMF(5mL)中的4-{5-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶(1mmol)、氰化锌(1.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.05mmol)通过在80℃过夜制备标题化合物。真空除去溶剂并将产物通过急骤色谱法纯化。 
实施例28b到28j如实施例28a所述制备。 
b)3-{5-[1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈 
从在DMF(5mL)中的4-(5-{l-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1mmol)、氰化锌(1.1mmol)、四(三苯膦)钯(o)(0.05mmol)通过在80℃过夜制备标题化合物。 
c)3-[5-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)-四唑-2-基]-苄腈 
从在DMF(5mL)中的4-{4-环丙基-5-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶(1mmol)、氰化锌(1.1mmol)、和四(三苯膦)钯(0)(0.05mmol)通过在80℃过夜制备标题化合物。 
d)3-{5-[1-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈 
从在DMF(5mL)中的4-(4-环丙基-5-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1mmol)、氰化锌(1.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.05mmol)通过在80℃过夜制备标题化合物。 
e)3-(5-{[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-甲基}-四唑-2-基)-苄腈 
从在DMF(5mL)中的[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1mmol)、氰化锌(1.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.05mmol)通过在80℃过夜制备标题化合物。 
f)3-(5-{1-[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-乙基}-四唑-2-基)-苄腈 
从在DMF(5mL)中的{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(1mmol)、氰化锌(1.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.05mmol)通过在80℃过夜制备标题化合物。 
g)3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基)-四唑-2-基]-苄腈 
从在DMF(5mL)中的8-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1mmol)、氰化锌(1.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.05mmol)通过在80℃过夜制备标题化合物。 
h)3-{5-[1-(3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈 
从在DMF(5mL)中的8-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(1mmol)、氰化锌(1.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.05mmol)通过在80℃过夜制备标题化合物。 
i)3-[5-(3-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1，2，3a，8-四氮杂奥-8-基甲基)-四唑-2-基]-苄腈 
从在DMF(5mL)中的8-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1mmol)、氰化锌(1.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.05mmol)通过在80℃过夜制备标题化合物。 
j)3-{5-[l-(3-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1，2，3a，8-四氮杂奥-8-基)-乙基]-四唑-2-基}-苄腈 
从在DMF(5mL)中的8-{1-[2-(3-碘代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，8-四氮杂-奥(1mmol)、氰化锌(1.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.05mmol)通过在80℃过夜制备标题化合物。 
实施例29 
a1)和a2)(R)和(S)-4-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 
将4-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的外消旋混合物用chiralpak AD柱(4.6×250)分离，使用50％异丙醇和50％乙醇和2.0mL份钟的流速。第一个对映异构体(15.6mg)具有6.10分钟的保留时间，第二个对映异构体(9.5mg)具有11.97分钟的保留时间。 
按类似方式制备以下化合物： 
b1)和b2)(R)和(S)3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]乙基}-2H-四唑-2-基)苄腈 
HPLC条件：Chiralpak AD；39℃；iPrOH；4.6×250mm；1mL/min；Rt＝6.93min(b1)，11.93min(b2)；半制备性21×250mm20mL/min；收率19.3mg bl和18.5mg b2 
c1)和c2)(R)和(S)4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯 
HPLC条件：Chiralpak AD；半制备性21×250mm20mL/min，使用50∶50iPrOH/己烷；Rt＝22min(E1)，42.5min(E2)；16mg E1和14mg E2。 
d1)和d2)(R)和(S)4-{1-2-(5-氯代-2-氟代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯 
HPLC条件：Chiralpak AD；EtOH；4.6×250mm；1mL/min；Rt＝6.1min(E1)，6.7min(E2)；半制备性21×250mm20mL/min，使用70∶30EtOH/己烷-＞5mg E1和6mg E2。 
e1)和e2)(R)和(S)6-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)烟酰腈 
HPLC条件：Chiralpak AD；39℃；MeOH；4.6×250mm；2mL/min；Rt＝14.3min(e1)，34.8min(e2)；半制备性21×250mm20mL/min.；收率e1：37.8mg白色固体；e2：37mg白色固体。 
f1)和f2)(R)和(S)3-(4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲腈 
Chiralpak AD；39℃；MeOH；4.6×250mm，2mL/min；Rt＝10.9min(f1)，17.4min(f2)；半制备性21×250mm20mL/min；收率f1：29.2mg粘性的黄色油状物；f2：28.7mg粘性的黄色油状物。 
实施例30 
a)2-(3-氯代-苯基)-5-[(三苯基-λ5-膦基)-甲基]-2H-四唑氢溴酸盐 
将三苯膦(89.4mg，0.341mmol)加入到5-溴代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑(93.2mg，0.341mmol)的甲苯(5mL)溶液中。将反应在氩气下在80℃加热4.5小时。将反应冷却并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(165.1mg，90％)。1HNMR CDCl3 8(ppm)：7.96(m，6H)，7.80(m，4H)，7.70(m，6H)，7.44(d，2H)，7.28(s，1H)，6.17(d，2H)。 
b)4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
将4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(56.4mg，0.279mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中并加入到包含溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中的2-(3-氯代-苯基)-5-[(三苯基-λ5-膦基)-甲基]-2H-四唑氢溴酸盐(165.1mg，0.307mmol)的小瓶中。在加入DBU(84.9mg，0.558mmol)之后，将小瓶盖上盖子并将反应在室温下搅拌2小时。然后将其在80℃加热1.5小时.在冷却之后，加入水并将水层用乙酸乙酯提取三次进行后处理。将合并的有机层用水洗两次，用盐水洗，硫酸钠干燥，过滤并浓缩.粗产物通过SPE管纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.84(d，2H)，8.22(m，1H)，8.10(双三重峰，1H)，8.04(d，1H)，7.67(d，1H)，7.64(m，2H)，7.51(m，2H)，4.27(q，2H)，1.51(t，3H)。 
c)4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
通过还原烯烃从4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(1mmol)得到标题化合物。 
d)1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇 
通过加入从镁和4-(5-溴代甲基-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶形成的格氏试剂从2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-甲醛(1mmol)得到标  题化合物。 
e)2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-l-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇 
通过加入从镁和5-溴代甲基-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑形成的格氏试剂从4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(1mmol)得到标题化合物。 
f)4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
使用在二氯甲烷(mL)中的三乙基硅烷(mmol)和三氟乙酸(mL)从1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇(1mmol)或2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-1-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇(1mmol)得到标题化合物。 
g)3-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
通过从5-(1-溴代-乙基)-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑作为磷鎓盐的前体和4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛作为与其反应的醛开始，以类似于用于2-(3-氯代-苯基)-5-[(三苯基-λ5-膦基)-甲基]-2H-四唑氢溴酸盐(实施例30a)、4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(实施例30b)、和4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(实施例30c)的顺序得到标题化合物。 
h)2-(3-氯代-苯基)-5-{2-[5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-1-甲基-乙基}-2H-四唑 
通过从5-(l-溴代-乙基)-2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑作作为磷鎓盐的前体和5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛作为与其反应的醛，以类似于用于2-(3-氯代-苯基)-5-[(三苯基-λ5-膦基)-甲基]-2H-四唑氢溴酸盐(实施例30a)、4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[l，2，4]三唑-3-基)-吡啶(实施例30b)、和4-(5-{2-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(实施例30c)的顺序得到标题化合物。 
实施例31 
用于四氢-三唑并-嘧啶合成的一般方法： 
将吡啶(～0.5mL/mmol)加入到酰氯中。然后加入芳基酰肼(1当量)并将反应混合物在130℃加热过夜。使用碳酸钾使溶液碱化并将产物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用10-20％MeOH:EtOAc溶剂系统进行SPE或急骤柱色谱法。收集洗脱的级分并浓缩。用这种方法形成以下的氨基三唑： 
a)3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；收率418mg(42.8％)；白色固体；1HNMR CDCl3δ：7.26(d，2H)，6.9(t，1H)，4.1(t，2H)，3.52(t，2H)，2.13(m，2H)。 
b)3-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；收率76.4mg(8.0％)；白色固体；1H NMR CDCl3δ：7.60(d，2H)，7.00(d，2H)，5.6(br，1H)，4.01(t，2H)，3.88(s，3H)，3.49(m，2H)，2.10(m，2H)。 
c)3-(2-氯代-6-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；收率400mg(36.5％)；白色固体，1HNMR CDCl3δ：7.34(s，1H)，6.93(s，1H)，5.60(br，1H)，4.112(t，2H)，3.98(s，3H)，3.52(m，2H)，2.15(m，2H)。 
实施例32 
a)3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶 
将3-(2-氯代-6-甲氧基-吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(200mg)和碳载钯(10％，100mg)合并并加入EtOH(3.2mL)和三乙胺(0.6mL)。将反应混合物在氢气氛下在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。经过色谱法(二氧化硅，含10％1M NH3MeOH的DCM)，得到产物(白色固体，163mg，75％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.27(d，1H)，7.28(m，1H)，6.99(s，1H)，6.05(br，1H)，4.14(t，2H)，4.1(s，3H)，3.6(t，2H)，2.1(m，2H)。 
b)3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂 
Figure S05804370120060814D000781
以类似的方式以定量的收率合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，1H)，7.18(d，1H)，7.03(s，1H)，4.06(t，2H)，3.58(q，2H)，2.02(m，4H)。 
实施例33 
3-[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]-N-甲基丁酰胺 
a)2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基丙基)-5-(3-氯代苯基)-2H-四唑 
在氩气下在0℃下，在5分钟过程中向在THF(50mL)中的三苯膦(2.6g，10mmol)加入DEAD(1.6mL，10mmol)。在0℃搅拌40分钟之后，加入5-(3-氯代苯基)-2H-四唑(0.90g，5mmol)，随后加入4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁烷-2-醇(1.53g，7.5mmol)(Tett.，2003，59，4739-4748)的THF(5mL)溶液。在0℃搅拌10分钟，随后在室温搅拌21小时。将混合物浓缩并通过急骤柱色谱法纯化(SiO2，庚烷-EtOAc7∶1)，得到1.8g(98％)的标题化合物。1HNMR：-0.01(s，6H)，0.87(s，9H)，1.67(d，3H)，2.11(m，1H)，2.35(m，1H)，3.46(m，1H)，3.65(m，1H)，5.25(m，1H)，7.41(m，2H)，8.04(m，1H)，8.15(m，1H)。 
b)3-[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]丁-1-醇 
将TBAF加入到2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基丙基)-5-(3-氯代苯基)-2H-四唑的THF(25mL)溶液中。在4小时之后将混合物浓缩并将粗产物通过急骤色谱法纯化(SiO2，庚烷-EtOAc 1∶1)，得到0.90g(91％)的标题化合物。 
1H NMR：1.72(d，3H)，1.97(t，1H)，2.19(m，1H)，2.35(m，1H)，3.50(m，1H)，3.70(m，1H)，5.29(m，1H)，7.43(m，2H)，8.04(m，1H)，8.14(s，1H)。 
c)3-[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]丁酸 
在0℃下将CrO3(0.46g，4.63mmol)，H2O(2.5mL)和浓H2SO4(0.46mL)的混合物加入到3-[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]丁烷-1-醇(0.9g，3.6mmol)的丙酮(30mL)溶液中。反应在室温下搅拌1.5小时。加入异丙醇并将混合物浓缩。向残余物加入饱和NaCl(25mL)和EtOAc(50mL)对混合物进行提取。水相用EtOAc(50mL)再提取，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到0.95g(100％)的标题化合物。1HNMR(MeOH)：1.60(d，3H)，2.94(dd，1H)，3.16(dd，1H)，5.34(m，1H)，7.39(m，2H)，7.91(m，1H)，7.97(m，1H)； 
d)3-[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]-N-甲基丁酰胺 
在氩气下在5分钟过程中将草酰氯(2mL，3.9mmol)加入到在  DCM(40mL)和DMF(5滴)中的3-[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]丁酸中。将混合物在室温搅拌3小时然后加入MeNH2(2M，在THF中，3.6mL，7.2mmol)并将得到的混合物搅拌过夜。加入饱和NaHCO3(75mL)并将混合物用CHCl3提取(3×100mL)。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化(SiO2，庚烷-EtOAc 1∶2)，得到0.74g(74％)的标题化合物。 
1H NMR：1.71(d，3H)，2.78(d，3H)，2.82(dd，1H)，5.53(q，1H)，5.87(br.s.，1H)，7.42(m，2H)，8.01(m，1H)，8.12(s，1H)； 
实施例34 
3-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶 
a)4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮 
将烟酰肼(10g，73mmol)和异硫氰酸甲酯(5.6g，76mmol)混合在2-丙醇(150ml)中并加热到70℃过夜。将反应冷却到室温并且蒸干。向残余物中加入H2O(180mL)和NaHCO3(12.8g，152mmol)并将混合物回流过夜。将反应混合物冷却到室温，用浓HCl酸化并通过过滤收集标题化合物13.1g(93％)。LC-MS(M++1)：193 
b)3-[4-甲基-5-(甲基硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶 
在EtOH(10mL)中的MeI(2mL，32mmol)加入到4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮在1M NaOH(70mL，70mmol)中的混合物中。在室温搅拌1小时之后，加入DCM并且分液。水相用DCM洗并将合并的有机相干燥和浓缩，得到6.5g(98％)的标题化合物。1HNMR：2.76(s，3H)3.59(s，3H)7.43(m，1H)7.99(m，1H)8.71(m，1H)8.86(m，1H)。 
c)3-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶 
将KMnO4(5g，32mmol)加入到3-[4-甲基-5-(甲基硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(6.0g，29mmol)在H2O(40mL)和乙酸(100mL)中的溶液中。在室温搅拌1小时之后，将反应用4M NaOH碱化。加入CHCl3 并将混合物通过硅藻土过滤。分液并将水相用CHCl3洗涤。将合并的有机相干燥并浓缩，得到3.67g(53％)的标题化合物。1HNMR：3.59(s，3H)3.99(s，3H)7.52(m，1H)8.02(dt，1H)8.83(dd，1H)8.91(m，1H)。 
实施例35 
3-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑 
a)5-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮 
将3，5-二氟苯甲酰肼(5g，29mol)和异硫氰酸甲酯(2.1g，29mmol)混合在2-丙醇(100ml)中并加热到70℃过夜。将反应冷却到室温并滤掉形成的沉淀物。向固体中加入H2O(100mL)和NaHCO3(4g，48mmol)并将混合物加热到70℃，维持2小时。将反应混合物冷却到室温，用浓HCl酸化并通过过滤收集标题化合物6.4g(97％)。LC-MS(M++1)：228 
b)3-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-5-(甲基硫基)-4H-1，2，4-三唑 
将MeI(1.4mL，22.4mmol)加入到5-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(5g，22mmol)在丙酮(80mL)中的混合物中。加入在H2O(20mL)中的NaOH(0.9g，22mmol)并将反应在室温搅拌3小时。滤掉形成的沉淀物并将溶液蒸发到一半体积，滤掉沉淀物并与第一次过滤物合并，得到4.92g(93％)的标题化合物。1HNMR：2.75(s，3H)，3.79(s，3H)，6.80(m，1H)，7.58(m，2H)。 
c)3-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑 
将m-CPBA(10g，33-50mmol，57-86％纯)加入到3-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-5-(甲基硫基)-4H-1，2，4-三唑(4.9g，20.3mmol)的DCM(60mL)溶液中并将反应搅拌过夜。加入2M NaOH(50mL)并将混合物提取。水相用EtOAc再提取(2xL)，将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发，得到5.4g(98％)的标题化合物。1HNMR：3.48(s，3H)，4.23(s，3H)，6.87(m，1H)，7.59(m，2H)。 
实施例36 
(1R)-1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基乙酸酯 
在Ar下将2.22g(9.93mmol)外消旋的1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇和0.40g Novozyme 
Figure S05804370120060814D000811
溶解在甲苯(120mL)中。在加入109μL(1.18mmol)乙酸乙烯酯之后，反应在室温进行过夜，随后加入0.12g的Novozyme 
Figure S05804370120060814D000812
和218μL(2.36mmol)的乙酸乙烯酯并升高温度到30℃并过夜。另外加入2g Novozyme 和150μL(1.63mmol)乙酸乙烯酯，在7小时之后得到起始原料的约41％转化。为了提高收率，将反应过滤通过硅藻土，用DCM洗涤，蒸干，然后溶解在甲苯(250mL)  中。在Ar下加入0.3g Novozyme 和200μL(2.17mmol)乙酸乙烯酯之后，在室温下4小时之后实现48％的转化。通过硅藻土过滤并用DCM洗涤，得到粗产物，其通过二氧化硅纯化，使用纯的DCM洗脱，随后用EA/Hep＝1/2洗脱，得到1.26g(48％)的标题化合物。1HNMR：8.15(m，1H)，8.03(m，1H)，7.48(m，2H)，6.27(q，1H)，2.14(s，3H)，1.77(d，3H)。 
实施例37 
(1R)-1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇 
将1.25g(4.68mmol)的(1R)-1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙酸乙酯和0.48g(11.4mmol)的氢氧化锂一水合物与3∶1THF/水(28mL)混合并搅拌20小时。在HCl水溶液酸化之后，随后在真空中缩小混合物的体积，随后用盐水稀释并用DCM提取。在蒸发和与甲苯共同蒸发并随后干燥之后，得到5.8g(97％)的标题化合物。1HNMR：8.15(m，1H)，8.03(m，1H)，7.48(m，2H)，6.27(q，1H)，2.14(s，3H)，1.77(d，3H)。 
实施例38 
(1S)-l-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇 
从用于合成(1R)-l-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙酸乙酯所述的反应分离标题化合物。分离在柱色谱法的庚烷/乙酸乙酯洗脱过程中进行，得到1.09g(49％)的标题化合物。1HNMR：8.16(m，1H)，8.04(m，1H)，7.48(m，2H)，5.28(q，1H)，1.74(d，3H)，1.54(s，1H)。 
实施例39 
一般方法：与2-氯代-3-硝基-吡啶的亲核取代 
将哌嗪(2-5mmol)和2-氯代-3-硝基-吡啶(1mmol)溶解于DMF或乙腈(2-3mL)中并在室温下搅拌5分钟。在加入溶剂后之后不久观察到轻微放热。在TLC分析表明反应完成之后，将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗。将有机层干燥，过滤并浓缩，然后色谱分离，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到期望的产物。 
以上述方式合成以下化合物： 
a)(3S)-3-甲基-1-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪；收率92％；1H NMR 300MHz，CDCl3)δ：1.11(d，J＝6.3Hz，3H)；2.74(dd，J＝12.8，10.4Hz，1H)；2.99(m，4H)；3.72(m，2H)；6.74(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)；8.14(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)；8.34(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)。 
b)(3R)-3-甲基-l-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪；收率100％；1HNMR 300MHz，CDCl3)δ：1.11(d，J＝6.3Hz，3H)；2.74(dd，J＝12.8，10.4Hz，1H)；2.99(m，4H)；3.72(m，2H)；6.74(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)；8.14(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)；8.34(dd，J＝4.5，1.8Hz，lH)。 
c)1-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪；收率63％；1HNMR 300MHz，CDCl3)δ：3.00(m，4H)；3.45(m，4H)；6.75(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)；8.14(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)；8.34(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)。 
实施例40 
一般方法：与2-氯代-3-氰基-吡嗪的亲核取代 
将哌嗪(1.5mmol)和2-氯代-3-硝基-吡啶(1mmol)溶解于乙腈(3mL)中并在85℃搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗。分离有机层，用盐水洗，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将产物纯化(SPE柱色谱法，硅胶，含0-10％甲醇的乙酸乙酯)。 
以上述方式合成以下化合物： 
a)3-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲腈；收率127.1mg，35％，橙色油状物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：8.26(m，1H)；8.00(m，1H)；4.40(m，2H)；3.05(m，4H)；2.77(m，1H)；1.74(m，1H)；1.16(d，3H)。 
b)3-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲腈；收率195.3mg，54％，橙色油状物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：8.26(m，1H)；8.00(m，1H)；4.40(m，2H)；3.05(m，4H)；2.77(m，1H)；1.74(m，1H)；1.16(d，3H)。 
实施例41 
一般方法：钯催化的与杂芳基氯化物的偶合 
将2-氯代-烟酰腈(1.0mmol)、(S)-2-甲基哌嗪(1.5mmol)、叔丁醇钠(1.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.04mmol)加入到有螺旋盖的小瓶中。将2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷-双环[3.3.3]十一烷(0.08  mmol)溶解于甲苯(5mL)中并将该溶液加入到其它试剂中。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释并用水洗。将有机相干燥，过滤并浓缩，然后通过急骤色谱法纯化，用含10％(2M氨，在甲醇中)的二氯甲烷洗脱，得到期望的产物。 
以上述方式合成以下化合物： 
a)2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]烟酰腈；收率64％；1HNMR 300MHz，CDCl3)δ：1.03(d，J＝6.3Hz，3H)；1.73(s，宽峰，1H)；2.59(dd，J＝12.9，10.2Hz，1H)；2.94(m，4H)；4.16(m，2H)；6.64(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)；7.66(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)；8.23(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)。 
b)2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]烟酰腈；收率46％；1HNMR 300MHz，CDCl3)δ：1.03(d，J＝6.3Hz，3H)；1.73(s，broad，1H)；2.59(dd，J＝12.9，10.2Hz，1H)；2.94(m，4H)；4.16(m，2H)；6.64(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)；7.66(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)；8.23(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)。 
实施例42 
4-(5-{2-[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]丙基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 
在0℃下在5分钟过程中将草酰氯(2M，在DCM中，0.28mL，0.55mmol)滴加到3-[5-(3-氯代苯基)-2H-四唑-2-基]-N-甲基丁酰胺(140mg，0.5mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.12mL，1mmol)的DCM(5mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时并加入异烟酰肼(103mg，0.75mmol)。在室温搅拌4小时之后蒸发DCM。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)并将混合物回流16小时。使反应回温到室温，随后用CHCl3提取(3×20mL)。将合并的有机相干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(3mg，2％)。1HNMR：1.91(d，3H)，3.51(m，1H)，3.65(m，4H)，5.74(q，1H)，7.43(m，2H)，7.62(d，2H)，8.01(dt，1H)，8.11(m，1H)，8.78(br.s.，2H)MS(ESI)m/z 381(M+1)。 
实施例43 
4-(5-{(R)-l-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 
将(1R)-1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇(0.31g，1.38mmol)、4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(0.32g，1.34mmol)、碳酸铯(0.58g，1.78mmol)和DMF(4mL)混合并在氩气下在60℃搅拌过夜。在水和DCM之间分配并将水层用DCM再提取，合并有机层，在真空中蒸发并经过急骤色谱法(庚烷/乙酸乙酯/甲醇＝10/10/1到5/5/1)并干燥之后，得到标题化合物(490mg，96％)。1H-NMR：8.66(m，2H)，8.07(t，1H)，7.96(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40(m，2H)，6.51(q，1H)，3.57(s，3H)，1.95(d，3H)。 
以上述类似的方式制备以下化合物： 
b)4-(5-{(S)-l-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；收率1.55g，91％；1HNMR CDCl3δ：8.66(m，2H)，8.07(t，1H)，7.96(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40(m，2H)，6.51(q，1H)，3.57(s，3H)，1.95(d，3H)。 
c)2-(3-氯代-苯基)-5-{(R)-1-[5-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基]-乙基}-2H-四唑；收率77mg，77％；1HNMRCDCl3δ：8.16(m，1H)，8.04(dt，1H)，7.48(m，2H)，7.21(m，2H)，6.92(m，1H)，6.57(q，1H)，3.56(s，3H)，2.01(d，3H)。 
d)3-(5-{(R)-1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；收率72mg，55％；1HNMR CDCl3δ：8.88(m，1H)，8.71(dd，1H)，8.16(m，1H)，8.03(m，2H)，7.48(m，2H)，7.43(m，1H)，6.58(q，1H)，3.57(s，3H)，2.02(d，3H)。 
实施例44 
1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇 
在-78℃下将臭氧鼓泡通过2-(3-氯代苯基)-5-[1-甲基-2-苯基乙烯基]-2H-四唑(2.73g，9.2mmol)在甲醇(75mL)和二氯甲烷(75mL)中的溶液中。当颜色变浅并通过TLC检测起始原料消失之后，将氧气鼓泡通过混合物约2-3分钟。加入硼氢化钠(635mg，16.8mmol)。使反应回温到室温，搅拌30分钟，并用水(5mL)和饱和氯化铵(5mL)淬灭。在真空中除去溶剂之后，将产物在二氯甲烷和水之间分配，硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂。经过急骤色谱法(含15-35％乙酸乙酯的己烷)，得到  标题化合物，为黄色固体(1.795g，87％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.19(m，1H)，8.06(m，1H)，7.50(m，2H)，5.3(m，1H)，2.54(m，1H)，1.78(d，3H)。 
药理学 
可以使用用于功能性活动的标准试验分析本发明的化合物的药理学性质。谷氨酸受体试验的例子为本领域中公知的，在例如Aramori等人，Neuron，8：757(1992)；Tanabe等人，Neuron，8：169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience，15：6103(1995)；Balazs，等人，JNeurochemistry，69：151(1997)中描述。在这些出版物中描述的方法被并入本文作为参考。方便地，本发明的化合物可以通过测量表达mGluR5的细胞中细胞内钙[Ca2+]i转移的试验进行研究。 
对于FLIPR分析，将WO 97/05252中所述的表达人mGluR5d的细胞接种在涂有胶原蛋白的具有透明底部的和黑色侧面的96孔板上并在接种24小时之后分析[Ca2+]i转移。 
使用0.800W和0.4秒分CCD摄像机快门速度的激光设置进行FLIPR实验。每个FLIPR实验用存在于细胞板的每个孔中的160μl的缓冲液引发。在加入每种化合物之后，将荧光信号以1秒的间隔采样50次，随后以5秒的间隔采样3次。响应测量为是采样过程内响应的峰高度。从得自一式两份进行的8点浓度反应曲线(CRC)的数据测定EC50和IC50。通过将所有的应答相对于观察到的板的最大响应进行换算产生激动剂CRC。将激动剂攻击的拮抗剂阻断相对于在相同板上的14个对照孔内的激动剂攻击的平均响应归一化。 
我们验证了如WO 97/05252所述的基于肌醇磷酸(IP3)更新的mGluR5d的继发性功能试验。测量IP3积聚作为受体介导的磷脂酶C更新的指标。将稳定地表达人mGluR5d受体的GHEK细胞与[3H]内消旋肌醇培养过夜，在HEPES缓冲盐水中洗涤三次，并用10mM LiCl预培养10分钟。加入化合物(激动剂)并且在37℃下培养30分钟。拮抗剂活性通过预培养试验化合物15分钟然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培养30分钟测定。通过加入高氯酸(5％)结束反应。收集样品并中和，使用重力给料式离子交换柱分离肌醇磷酸。 
在以下试验中提供用于测试本发明的化合物的详细方案。 
第I组受体拮抗剂活性的试验 
对于FLIPR分析，将WO 97/05252中所述的表达人mGluR5d的细胞接种在涂有胶原蛋白的具有透明底部和黑色侧面的96孔板上并在接种24小时之后分析[Ca2+]i转移。对96孔板中的细胞培养物加载荧光钙指示剂fluo-3的乙酰氧基甲酯形式(Molecular Probes，Eugene，Oregon)在0.01％pluronic中的4μM溶液。所有的试验在包含127mMNaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSAFraction IV(pH 7.4)的缓冲液中进行。 
使用0.800W和激发后0.4秒的CCD摄像机快门速度和分别为488nm和562nm的激发和发射波长的激光设置进行FLIPR实验。每个FLIPR实验都用存在于细胞板的每个孔中的160μl缓冲液引发。加入来自拮抗剂板的40μl随后加入来自激动剂板的50μl.在加入每种化合物之后，将荧光信号以1秒的间隔采样50次，随后以5秒的间隔采样3次。响应测量为是采样过程内响应的峰高度。 
从得自一式两份进行的8点浓度反应曲线(CRC)的数据测定EC50/IC50。通过将所有的应答相对于观察到的板的最大响应进行换算产生激动剂CRC。将激动剂攻击的拮抗剂阻断相对于在相同板上的14个对照孔内的激动剂攻击的平均响应归一化。 
在无损伤的全细胞中的肌醇磷酸更新的测量 
将稳定地表达人mGluR5d受体的GHEK以40×104细胞/孔接种在包含1μCi/孔[3H]内消旋肌醇的24孔聚L-赖氨酸涂层板上。将细胞培养过夜(16小时)，然后洗涤三次并在37℃下在补充有1单位/ml谷丙转氨酶和2mM丙酮酸盐的HEPES缓冲盐水(146mM NaCl，4.2mMKCl，0.5mM MgCl2，0.1％葡萄糖，20mM HEPES，pH 7.4))中培养1小时。将细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤一次并在包含10mM LiCl的HEPES缓冲盐水中预培养10分钟。加入化合物(激动剂)并且在37℃下培养30分钟。通过预培养试验化合物15分钟然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培养30分钟测定拮抗剂活性。通过在冰上向反应加入0.5ml高氯酸(5％)终止反应并在4℃培养至少30分钟。将样品收集在15ml Falcon试管中并如下所述使用Dowex柱分离肌醇磷酸。 
使用重力给料式离子交换柱的肌醇磷酸试验 
离子交换柱的制备 
将离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸盐形式，200-400目，BIORAD)用蒸馏水洗涤三次并且储存在4℃下。向每个柱加入1.6ml树脂并用3ml的2.5mM HEPES、0.5mM EDTA，pH 7.4洗涤。 
a)样品处理 
将样品收集在15ml Falcon试管柱中并用0.375M HEPES、0.75MKOH中和。加入4ml的HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH7.4)以沉淀高氯酸钾。将上清液加入到制备的Dowex柱中。 
b)肌醇磷酸的分离 
用8ml的30mM甲酸铵洗脱甘油基磷脂酰肌醇。用8ml的700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱总的肌醇磷酸并将洗脱液收集在闪烁管中。对与8ml闪烁体混合的洗脱液计数。 
本发明的一个方面涉及抑制mGluR 5活化的方法，包括用有效量的式I的化合物处理包含所述受体的细胞。 
筛选有抗TLESR活性的化合物 
使用经训练站在Pavlov吊索中的任何性别的成年Labrador猎狗。形成粘膜-到-皮肤食管造口并在进行任何试验之前使狗完全地恢复。 
运动性测量 
简单地说，在禁食并自由供应水约17小时之后，通过食管造口引入多腔套筒/侧孔组件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)以测量胃、下食道括约肌(LES)和食道压力。使用低顺应性测压灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水灌注组件。空气灌注的管以口腔的方向通过以测量吞咽，用LES上方3cm处的锑电极监控。在个人电脑上将所有的信号以10Hz放大并记录。 
当已经获得非禁食性胃/LES的III相运动活动的基线测量值时，将安慰剂(0.9％NaCl)或试验化合物在前腿静脉中静脉内给药(i.v.，0.5ml/kg)。i.v.给药十分钟之后，通过组件的中央腔以100ml/分钟向胃灌注营养餐(10％蛋白胨，5％右旋葡萄糖，5％Intralipid，pH 3.0)到30ml/kg的最终量。在灌输营养餐之后，以500ml/min的速率灌输空气直到得到10±1mmHg的胃内压力。然后使用灌流泵进一步灌注空气或  从胃排出空气使整个实验过程中的压力维持在这个水平。从灌注营养餐开始到吹入空气结束的实验时间为45分钟。该方法已经被验证为是引起TLESR的可靠方法。 
TLESR定义为食管下端括约肌压力(参考胃内压力)以1mmHg/s的速率降低。松弛在其发作＜2s之前不应出现咽部的信号，在这种情况下松弛被归类为由吞咽诱导的。LES和胃之间的压力差应小于2mmHg，并且完全松弛的持续时间超过1秒。 
缩写 
atm    大气压 
Aq     含水的 
BOC    叔丁氧羰基 
BSA    牛血清白蛋白 
nBu    正丁基 
CCD    电荷耦合器件 
MCPBA  间氯过氧苯甲酸 
CRC    浓度反应曲线 
DCM    二氯甲烷 
DEAD   偶氮二羧酸二乙酯 
DHPG   3，5-二羟基苯基甘氨酸 
DMAP   4-(N，N-二甲氨基)吡啶 
DMF    N，N-二甲基甲酰胺 
EA     乙酸乙酯 
EDC    1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 
EDTA   乙二胺四乙酸 
FLIPR  荧光成像读板器 
GHEK   含GLAST的人类胚肾 
GLAST  谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白 
h      小时 
HBTU   O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N′-四甲基脲六氟磷酸盐 
HEPES  4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(缓冲液) 
hep    庚烷 
hex    己烷 
IP3    肌醇三磷酸 
LAH    氢化锂铝 
Novozyme   聚合物支持的Candida Antartica 
            Lipase(Novozymes，Bagsvaerd，Denmark) 
o.n.       过夜 
PCC        氯铬酸吡啶 
PPTS       对甲苯磺酸吡啶 
prep       制备性 
r.t.       室温 
sat.       饱和的 
TBAF       四丁基氟化铵 
THF        四氢呋喃 
pTsOH      对甲苯磺酸 
结果 
在上述试验中测量的典型的IC50值为10μM或更低．在本发明的一个方面，IC50低于2μM.在本发明的另一个方面，IC50低于0.2μM.在本发明的另一个方面，IC50低于0.05μM. 
单独的化合物的IC50的例子如下： 
  化合物  FLIPRIC50
  4-[5-({1-[2-(5-氯代-2-氟代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}  硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶  55nM
  4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H·四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸  乙酯  132nM

Claims (11)

1.式I的化合物或其盐
其中
X3是N；
X4为C；
P是苯基；
m是1或2；
如果m＝1，则R1通过相对于P的X3连接点位于环P的间位上的碳原子连接于P；
如果m＝2，则，R1通过相对于P的X连接点位于环P上的2和5位的碳原子连接于环P；
R1选自卤代和C1-6烷基；
X1是CR3R4；
X2选自键、O和S；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
Q选自三唑和哌嗪；
p是1或2；
当p是1时，R2是(CO)OC1-4烷基；
当p是2时，一个R2是C1-6烷基，另一个R2是吡啶基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1选自Cl、F和甲基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中X2选自O和S。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中Q为三唑。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中X2为键。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中Q为哌嗪。
8.权利要求1的化合物或其盐，其中p是2，一个R2为C1-6烷基，另一个R2是吡啶基。
9.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自：
4-{[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲基}哌嗪-1-羧酸乙酯、
4-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯、
4-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)-哌嗪-1-羧酸乙酯、
4-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯、
4-{5-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基甲基硫烷基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、
4-(5-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫烷基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、
4-{1-[2-(5-氯代-2-氟代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸乙酯、
4-(5-{[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]甲氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶、
4-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶、
4-[4-甲基-5-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶、
4-{4-甲基-5-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶、
(R)和(S)-4-(5-{1-[2-(3-氯代苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶、
4-(5-{(S)-1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、
3-(5-{(R)-1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶、和
4-(5-{(R)-1-[2-(3-氯代-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶。
10.药物组合物，其中所述组合物包含：
治疗有效量的权利要求1到9中任一项的化合物或其盐，和
一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
11.权利要求1到9中任一项的化合物或其盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗mGluR 5介导的病症。
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Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG150539A1 (en) * 2004-02-18 2009-03-30 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
TW200538108A (en) 2004-02-19 2005-12-01 Astrazeneca Ab Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JPWO2006080533A1 (ja) * 2005-01-31 2008-06-19 持田製薬株式会社 ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
AU2006202083A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-21 Reto Brun Linear dicationic terphenyls and their aza analogues as antiparasitic agents
US7964619B2 (en) * 2005-06-03 2011-06-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Teraryl components as antiparasitic agents
AR058807A1 (es) 2005-09-29 2008-02-27 Astrazeneca Ab 5-(fenilisoxazoletoxi)-triazol-3-il piridinas sustituidas, para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mglur5
HUP0500921A2 (en) * 2005-10-05 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt Tetrazole derivatives, process for their preparation and their use
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200811157A (en) 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
TW200808800A (en) * 2006-05-05 2008-02-16 Astrazeneca Ab MGluR5 modulators V
TW200811179A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators VI
AR065622A1 (es) * 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
CN101801930B (zh) * 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
JP5366269B2 (ja) 2007-09-14 2013-12-11 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換４−（アリル−ｘ−フェニル）−１ｈ−ピリジン−２−オン
AU2008312055A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Astrazeneca Ab Tetrazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors (mGluRs)
WO2009054785A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole ether derivatives as modulators of mglur5
AU2008317544A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Amino 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
US8785486B2 (en) 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
NZ591166A (en) 2008-08-06 2012-11-30 Biomarin Pharm Inc Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US20110295016A1 (en) * 2008-12-12 2011-12-01 Astrazeneca Ab A new process for preparing 4-[4-methyl-5-(cl-10alkylthio/c5-10aryl-cl-6alkylthio)-4h-1,2,4-triazol-3-yl]pyridines
EP2379531A1 (en) * 2008-12-18 2011-10-26 AstraZeneca AB Processes for the manufacture of 3-{4-methyl-5- [ (ir) -1- (2- (3-methylphenyl) -2h-tetrazol-5-yl) -ethoxy]-4h- [1,2, 4]triazol-3-yl} -pyridine, 4-methyl-3-methylthio-5- (3- pyridyl)-l,2,4-triazole, and (ir) -1- [2- (3-methylphenyl) -2h- tetrazol-5-yl]ethanol
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
US20100273805A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Astrazeneca Ab Sulphide bridged derivatives as modulators of mglur5 733
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
AU2010255552A1 (en) * 2009-06-05 2012-01-12 Oslo University Hospital Hf Azole derivatives as Wtn pathway inhibitors
EP2519521B1 (en) * 2009-12-29 2013-11-20 Eli Lilly and Company Tetrahydrotriazolopyridine compounds as selective mglu5 receptor potentiators useful for the treatment of schizophrenia
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
AU2011212928B2 (en) 2010-02-03 2016-06-23 Medivation Technologies Llc Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) for use in treatment of diseases associated with a PTEN deficiency
MX340319B (es) 2010-02-08 2016-07-06 Medivation Technologies Inc Procesos para sintetizar derivados de dihidropiridoftalazinona.
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP2013544874A (ja) 2010-12-08 2013-12-19 オスロ ユニヴァーシティー ホスピタル エイチエフ Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害薬としてのトリアゾール誘導体
KR101235100B1 (ko) * 2010-12-15 2013-02-20 서강대학교산학협력단 트리아졸을 포함하는 삼중연결고리 3차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 응용
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN105916846A (zh) * 2013-11-07 2016-08-31 麦迪韦逊科技有限公司 用于合成经保护的n-烷基三唑甲醛的三唑中间体
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
EA201891617A3 (ru) 2014-01-21 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
CN111269192A (zh) * 2020-02-25 2020-06-12 成都睿智化学研究有限公司 一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3509153A (en) * 1967-03-24 1970-04-28 Miles Lab 5-phenyl (or 5-phenylalkyl)-2-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)tetrazoles
JPH06509574A (ja) 1991-08-03 1994-10-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４レセプターアンタゴニスト
DE10023430A1 (de) 2000-05-12 2001-11-15 Bayer Ag Substituierte N-Benzoyl-N'-(tetrazolylphenyl)-harnstoffe
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0121033D0 (en) 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
AU2002341921B2 (en) * 2001-10-04 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP4286146B2 (ja) * 2001-12-18 2009-06-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換ピラゾール系調節剤
ATE486600T1 (de) * 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Di-aryl-substituierte tetrazol-modulatoren des metabotropen glutamat-rezeptors-5
SG150539A1 (en) * 2004-02-18 2009-03-30 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles

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Owner name: ASTRAZENECA AB

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Effective date of registration: 20071123

Address after: Swedish Sodertalje

Applicant after: Astrazeneca (Sweden) AB

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Applicant before: Astrazeneca (Sweden) AB

Co-applicant before: NPS Pharmaceuticals, Inc.

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GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120801

Termination date: 20140217