JP3165401B2 - アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規のアミノメチ
レンで置換した非芳香族複素環式化合物、この化合物を
含有する医薬組成物、並びに炎症性疾患、中枢神経系疾
患及びいくつかの他の疾患の治療及び予防における前記
化合物の使用に関する。本発明の薬剤学的に活性な化合
物は、サブスタンスＰ受容体のアンタゴニストである。
また、本発明は、このようなサブスタンスＰ受容体アン
タゴニストの合成に用いる新規中間体にも関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】サブス
タンスＰは、ペプチドのタキキニン（平滑筋組織での即
効刺激作用から命名）ファミリーに属する天然の１１量
体ペプチドである。より具体的には、サブスタンスＰ
は、哺乳類で生成される生理活性神経ペプチドであり、
特徴的なアミノ酸配列を有する。そのアミノ酸配列は、
米国特許第４，６８０，２８３号明細書（Ｄ．Ｆ．Ｖｅ
ｂｅｒら）に示されている。 以下の文献には、サブス
タンスＰ受容体アンタゴニストとしての活性を示すキヌ
クリジン、ピペリジン及びアザノルボルナン誘導体並び
に関連化合物がまとめて記載されている：米国特許第
５，１６２，３３９号（１９９２年１１月１１日発
行）、米国特許出願第７２４，２６８号（１９９１年７
月１日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０
２８５３号（１９９１年４月２５日出願）、ＰＣＴ特許
出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３３６９号（１９９１年５
月１４日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／
０５７７６号（１９９１年８月２０日出願）、ＰＣＴ特
許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２／００１１３号（１９９２年
１月１７日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２
／０３５７１号（１９９２年５月５日出願）、ＰＣＴ特
許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２／０３３１７号（１９９２年
４月２８日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２
／０４６９７号（１９９２年６月１１日出願）、米国特
許出願第７６６，４８８号（１９９１年９月２６日出
願）、米国特許出願第７９０，９３４号（１９９１年１
１月１２日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２
／０４００２号（１９９２年５月１９日出願）、日本国
特許出願第０６５３３７／９２号（１９９２年３月２３
日出願）、及び米国特許出願第９３２，３９２号（１９
９２年８月１９日出願）各明細書。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、式

【化４】 ［式中、Ａは、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、
キノリニル基、及びインドリニル基から選んだ環系であ
り、ＮＲ²Ｒ³を含む側鎖は、環系Ａの炭素原子に連結し
ており； Ｗは、水素原子、場合によりフッ素原子１〜
３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキ
ル基、−Ｓ（Ｏ）_v−アルキル基（アルキル部分の炭素
数は１〜６であり、ｖは、０、１、又は２であるものと
する）、ハロゲン原子、ベンジルオキシ基、又は場合に
よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭
素数１〜６のアルコキシ基であり；Ｒ¹は、酸素原子、
窒素原子、及び硫黄原子から選んだヘテロ原子１〜３個
を含む４員、５員、又は６員の複素環式環（例えば、チ
アゾリル基、アゼチジニル基、ピロリル基、ピラゾリル
基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリア
ゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、イソオ
キサゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジ
ニル基、ピラゾリル基、又はチオフェニル基）であり、
前記複素環式環は、二重結合０〜３個を含むことがで
き、場合により１個又はそれ以上の置換基、好ましくは
１又は２個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、場合
によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
炭素数１〜６のアルキル基、及び場合によりフッ素原子
１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のア
ルコキシ基から選んだ置換基であるものとする）で置換
されていることができ；式（Ｉｂ）における破線は、
Ｘ’−Ｙ’結合及びＹ’−Ｚ’結合の１つが、場合によ
り二重結合であることができることを示し； Ｘ’は、
＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ₂−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−ＣＨ
（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６であ
る）、＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１
〜６である）、−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）−、及び＝Ｃ（Ｃ
₆Ｈ₅）−から選んだものであり；Ｙ’は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝
ＮＲ⁴、Ｃ＝Ｓ、＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−、＝Ｃ（アルキ
ル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、−Ｃ
Ｈ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６であ
る）、＝Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）−、−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）−、＝Ｎ
−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、＝Ｃ（ハロゲン原子）
−、＝Ｃ（ＯＲ⁴）−、＝Ｃ（ＳＲ⁴）−、＝Ｃ（Ｎ
Ｒ⁴）−、−Ｏ−、＝Ｃ（ＣＦ₃）−、＝Ｃ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ
₅）−、−Ｓ−、及びＳＯ₂から選んだものであり、前記
＝Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）−及び−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）−のフェニル部
分は、場合により１〜３個の置換基（置換基は、それぞ
れ独立に、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から
選んだ置換基であるものとする）で置換されていること
ができ、前記＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の炭素
数は１〜６である）及び−ＣＨ（アルキル）−（アルキ
ル部分の炭素数は１〜６である）のアルキル部分は、場
合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることがで
き；Ｚ’は、＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−、＝Ｎ−、−ＮＨ
−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、＝Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）−、−Ｃ
Ｈ（Ｃ₆Ｈ₅）−、＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の
炭素数は１〜６である）及び−ＣＨ（アルキル）−（ア
ルキル部分の炭素数は１〜６である）から選んだもので
あるか；あるいは、Ｘ’、Ｙ’、及びＺ’は、ベンゾ環
とＸ’Ｙ’Ｚ’環とに共有される２個の炭素原子と一緒
になって、ピリジン縮合環又はピリミジン縮合環を形成
し； Ｒ²は、水素原子又は−ＣＯ₂（アルキル）−（ア
ルキル部分の炭素数は１〜１０である）であり；

【０００４】Ｒ³は、式

【化５】 で表される基から選んだものであり、Ｒ⁶及びＲ¹⁰は、
それぞれ独立に、フリル基、チエニル基、ピリジル基、
インドリル基、ビフェニル基、及びフェニル基であり、
このフェニル基は、場合により１又は２個の置換基（置
換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、場合によりフ
ッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１
〜１０のアルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で
置換されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ
基、カルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、及び
アルコキシ−カルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は
１〜３である）から選んだ置換基であるものとする）で
置換されていることができ；Ｒ⁴は、炭素数１〜６のア
ルキル基又はフェニル基であり；Ｒ⁷は、炭素数３〜４
の分枝状アルキル基、炭素数５〜６の分枝状アルケニル
基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、及びＲ⁶の定義
中に挙げられた基から選んだものであり；Ｒ⁸は、水素
原子又は 炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ⁹及び
Ｒ¹⁹は、それぞれ独立に、フェニル基、ビフェニル基、
ナフチル基、ピリジル基、ベンズヒドリル基、チエニル
基、及びフリル基から選んだ基であり、Ｒ⁹及びＲ
¹⁹は、場合により１〜３個の置換基（置換基は、それぞ
れ独立に、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３
個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルキ
ル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されて
いることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基から選ん
だ置換基であるものとする）で置換されていることがで
き；Ｙは（ＣＨ₂）_l（ｌは、１〜３の整数である）であ
るか、あるいはＹは式

【化６】 で表される基であり；Ｚは、酸素原子、イオウ原子、ア
ミノ基、アルキルアミノ基（アルキル部分の炭素数は１
〜３である）、又は（ＣＨ₂）_n（ｎは、０、１、又は
２）であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｙは、０、
１、又は２であり；ｚは、３、４、又は５であり；ｏ
は、２又は３であり；ｐは、０又は１であり；ｒは、
１、２、又は３であり；（ＣＨ2）_zを含む環は、０〜３
個の二重結合を含むことができ、（ＣＨ₂）_zの炭素原子
の１つは、場合により酸素原子、イオウ原子、又は窒素
原子で置換されていることができ；Ｒ¹¹は、チエニル
基、ビフェニル基、又はフェニル基であり、これらの基
は、場合により１又は２個の置換基（置換基は、それぞ
れ独立に、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３
個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルキ
ル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されて
いることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基から選ん
だ置換基であるものとする）で置換されていることがで
き； Ｘは、（ＣＨ₂）_qであり［式中、ｑは１〜６の整
数であり、（ＣＨ₂）_q中の任意の炭素−炭素単結合は、
場合により炭素−炭素二重結合で置き換わっていること
ができ、（ＣＨ₂）_q中の任意の炭素原子は、場合により
Ｒ¹⁴で置換されていることができ、（ＣＨ₂）_q中の任意
の炭素原子は、場合によりＲ¹⁵で置換されていることが
できるものとする］、 ｍは、０〜８の整数であり、
（ＣＨ₂）_m中の任意の炭素−炭素単結合（この結合の両
炭素原子は、互いに結合しており、更には（ＣＨ₂）_m中
のもう１つの炭素原子と結合しているものとする）は、
場合により炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合
と置き換わっていることができ、（ＣＨ₂）_m中の任意の
炭素原子は、場合によりＲ¹⁷で置換されていることがで
き、 Ｒ¹²は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状又は分
枝状アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基（炭
素原子の１つが、場合により窒素原子、酸素原子、又は
イオウ原子で置換されていることができるものとす
る）、ビフェニル基、フェニル基、インダニル基、及び
ナフチル基から選んだアリール基、チエニル基、フリル
基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オ
キサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、
テトラゾリル基、及びキノリル基から選んだヘテロアリ
ール基、フェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は
２〜６である）、ベンズヒドリル基、並びにベンジル基
から選んだ基であり、Ｒ¹²上の結合点は炭素原子であり
（但し、Ｒ¹²が水素原子でない場合）、それぞれの前記
アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジル
基、フェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は２〜
６である）及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、場
合により１個又はそれ以上の置換基［置換基は、それぞ
れ独立に、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素
原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１
０のアルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換
されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基、
アミノ基、ヒドロキシアルキル基（アルキル部分の炭素
数は１〜６である）、アルコキシアルキル基（アルコキ
シ部分の炭素数は１〜６であり、アルキル部分の炭素数
は１〜６である）、アルキルアミノ基（アルキル部分の
炭素数は１〜６である）、アルキル−Ｏ−ＣＯ−（アル
キル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−Ｏ−Ｃ
Ｏ−アルキル（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜
６である）、アルキル−ＣＯ−Ｏ−（アルキル部分の炭
素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−Ｏ
−（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６であ
る）、アルキル−ＣＯ−（アルキル部分の炭素数は１〜
６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−（それぞれの
アルキル部分の炭素数は１〜６である）、ジアルキルア
ミノ（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６であ
る）、−ＣＯＮＨ−アルキル（アルキル部分の炭素数は
１〜６である）、アルキル−ＣＯＮＨ−アルキル（それ
ぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び−ＮＨＣＯ−アルキル（アルキル部
分の炭素数は１〜６である）から選んだ置換基であるも
のとする］で置換されていることができ、前記ベンズヒ
ドリル基のフェニル部分の１つは、場合によりナフチル
基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基で置換され
ていることができ；Ｒ¹³は、水素原子、フェニル基、又
は炭素数１〜６のアルキル基であるか；あるいは、Ｒ¹²
及びＲ¹³は、これらが結合している炭素原子と一緒にな
って、３〜７員の飽和炭素環式環（スピロ環の結合点及
びこれに隣接する炭素原子を除く、飽和炭素環式環の炭
素原子の１つは、場合により酸素原子、窒素原子、又は
イオウ原子と置換することができるものとする）を形成
し；Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、それぞれ独立に、水素原子、ヒド
ロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基（＝
Ｏ）、シアノ基、ヒドロキシアルキル基（アルキル部分
の炭素数は１〜６である）、アルコキシアルキル基（ア
ルコキシ部分の炭素数は１〜６であり、アルキル部分の
炭素数は１〜６である）、アルキルアミノ基（アルキル
部分の炭素数は１〜６である）、ジアルキルアミノ（そ
れぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、炭素
数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯＯＨ、アルキル−Ｏ−
ＣＯ−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アル
キル−Ｏ−ＣＯ−アルキル（それぞれのアルキル部分の
炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−Ｏ−（アル
キル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−
アルキル−Ｏ−（それぞれのアルキル部分の炭素数は１
〜６である）、アルキル−ＣＯ−（アルキル部分の炭素
数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−（そ
れぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、及び
Ｒ¹²の定義中で説明した基から選んだものであり、 Ｒ
¹⁶は、ＮＨＣＯＲ¹⁸、ＮＨＣＨ₂Ｒ¹⁸、ＳＯ₂Ｒ¹⁸、ＣＯ
₂Ｈ、又はＲ¹²、Ｒ¹⁴、及びＲ¹⁵のいずれかの定義中で
説明した基の１つであり、 Ｒ¹⁷は、オキシイミノ基
（＝ＮＯＨ）、又はＲ¹²、Ｒ¹⁴、及びＲ¹⁵のいずれかの
定義中で説明した基の１つであり、並びに Ｒ¹⁸は、炭
素数１〜６のアルキル基、水素原子、フェニル基、又は
フェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６で
ある）であるが、 但し、（ａ）ｍが０の場合、Ｒ¹⁶及
びＲ¹⁷の一方は存在せず、他方は水素原子であるものと
し、（ｂ）Ｒ³が式（VIII）で表される基である場合、
Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同じ炭素原子に結合することができない
ものとし、（ｃ）Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵が同じ炭素原子に結合す
る場合、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵のそれぞれが独立に、水素原子、
フッ素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６
のヒドロキシアルキル基、及びアルコキシアルキル基
（アルコキシ部分の炭素数は１〜６であり、アルキル部
分の炭素数は１〜６である）から選んだものであるか、
あるいは、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、これらが結合する炭素原子
と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環（この飽和
炭素環式環は、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵が結合する窒素原子含有環
と一緒になって、スピロ化合物を形成する）を形成する
ものとし、（ｄ）Ｒ¹²及びＲ¹³は、同時に水素原子であ
ることができないものとし、並びに（ｅ）Ｒ¹⁴又はＲ¹⁵
が、環窒素原子に隣接するＸ又は（ＣＨ₂）_yの炭素原子
に結合する場合、Ｒ¹⁴又はＲ¹⁵は、それぞれ、結合点が
炭素原子である置換基であることが必要であるものとす
る］で表される化合物に関する。

【０００５】また、本発明は、式（Ｉａ）及び式（Ｉ
ｂ）で表される化合物（以下、併せて、式（Ｉ）の化合
物と称する）の薬剤学的に許容される酸付加物及び塩基
性塩に関する。前記の本発明の塩基化合物の薬剤学的に
許容される酸付加塩を調製するのに使用する酸は、無毒
性の酸付加塩［すなわち、薬理学的に許容されるアニオ
ン、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸、重
酒石酸、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、
１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フト酸）］を含む塩］を形成する酸である。本発明の薬
剤学的に許容される塩基性塩を調製するための試薬とし
て使用される化学的塩基は、式（Ｉ）で表される酸性化
合物と一緒に、無毒性の塩基性塩を形成する塩である。
このような無毒性の塩基性塩には、生理学的に許容され
るカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、及びマグネシウム等）由来の塩が含まれる。

【０００６】式（Ｉｂ）で表される化合物の二環式縮合
環の核であって、Ｗ及び−ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ³側鎖が結合す
る二環式縮合環の核は、これに限られるわけではない
が、以下の群の１つであることができる：ベンズオキサ
ゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイミダゾリル
基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル
基、インダゾリル基、インドリル基、イソキノリニル
基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、オキシインド
リル基、ベンズオキサゾリノニル基、ベンズチアゾリノ
ニル基、ベンズイミダゾリノニル基、ベンズイミダゾリ
ニミニル基、ベンズイミダゾリニミニル基、ジヒドロベ
ンゾチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド基、ベンズトリアゾ
リル基、ベンズチアジアゾリル基、ベンズオキサジアゾ
リル基、及びキナゾリニル基。

【０００７】本明細書中で用いる用語「ハロゲン原子
（又はハロ）」には、特に断らない限り、塩素原子、フ
ッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。 本明細
書中で用いる用語「アルキル基」には、特に断らない限
り、直鎖状、分枝状、若しくは環状部分、又はそれらの
組合せを有する一価の飽和炭化水素基が含まれる。本明
細書中で用いる用語「アルコキシ基」には、Ｏ−アルキ
ル基（「アルキル」部分は、前記の定義と同じ意味であ
る）が含まれる。本明細書中で用いる用語「１個又はそ
れ以上の置換基」には、１個から、利用可能な結合部位
の数に基づいて可能な最大数までの置換基が含まれる。
本発明の好ましい化合物には、Ｒ³の窒素原子含有環の
「２」位及び「３」位の置換基がシス立体配置にある式
（Ｉ）で表される前記の化合物が含まれる。Ｒ³が式（V
II）又は式（VIII）で表される基である場合、本明細書
中で用いる「シス立体配置」は、水素原子でない「３」
位の置換基がＲ¹²に対してシスであることを意味する。

【０００８】本発明の別の好ましい化合物には、Ｒ³が
式（III）、式（VII）、又は式（IX）で表される基であ
り；Ｒ²が水素原子であり；Ａがフェニル基又はインド
リニル基であり；Ｗが、場合によりフッ素原子１〜５個
で置換された炭素数１〜３のアルコキシ基であり；そし
てＲ¹がチアゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリ
ル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリ
ミジニル基、ピラゾリル基、又はチオフェニル基であ
り、更にＲ¹が場合により炭素数１〜３のアルキル部分
１又は２個で置換されていることができる式（Ｉａ）で
表される前記の化合物が含まれる。

【０００９】本発明の別の好ましい化合物には、Ｒ³が
式（III）、式（VII）、又は式（IX）で表される基であ
り；Ｒ²が水素原子であり；Ｗ及び−ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ³側鎖
が結合する二環式縮合環が、ベンズオキサゾリル基、ベ
ンズイソオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズ
チオフェニル基、又はベンズイミダゾリル基であり；そ
してＷが、場合によりフッ素原子１〜５個で置換された
炭素数１〜６のアルコキシ基である式（Ｉｂ）で表され
る前記の化合物が含まれる。

【００１０】本発明のより好ましい化合物は、（ａ）Ｒ
³が式（III）で表される基であり、Ｒ⁹がベンズヒドリ
ル基であるか；（ｂ）Ｒ³が式（VII）で表される基であ
り、Ｒ¹²がフェニル基であり、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、及び
Ｒ¹⁶のそれぞれが水素原子であり、ｍが０であり、Ｘが
−（ＣＨ₂）₃−であるか；又は（ｃ）Ｒ³が式（IX）で
表される基であり、ｒが２であり、並びにＲ¹⁹がベンズ
ヒドリル基である前記の好ましい化合物である。

【００１１】本発明のより好ましい化合物は、（ａ）Ｒ
³が、窒素原子含有環の２位及び３位の置換基がシス立
体配置にある式（III）で表される基であって、Ｒ⁹がベ
ンズヒドリル基であり、そしてＡがフェニル基である
か；あるいは（ｂ）Ｒ³が、窒素原子含有環の３位の置
換基及びＲ¹²がシス立体配置にある式（VII）で表され
る基であり、Ａがフェニル基であり、Ｒ¹²がフェニル基
であり、Ｒ²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、及びＲ¹⁶のそれぞれ
が水素原子であり、ｍが０であり、Ｗがメトキシ基又は
イソプロポキシ基であり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であり、
そしてＲ¹がチアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル
基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピ
ラゾリル基、チオフェニル基、又はチアジアゾリル基で
ある、式（Ｉａ）で表される前記の好ましい化合物であ
る。

【００１２】本発明の別のより好ましい化合物は、Ｒ³
が、窒素原子含有環の「２」位及び「３」位の置換基が
シス立体配置にある式（IX）で表される基であり、Ｒ¹⁹
がベンズヒドリル基であり、ｒが２であり、そしてＷ及
び−ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ³側鎖が結合する二環式縮合環が、ベ
ンズイソオキサゾリル基、又はベンズチアゾリル基であ
る式（Ｉｂ）で表される前記の好ましい化合物である。

【００１３】特に好ましい式（Ｉｂ）で表される化合物
は、Ｒ³が式（IX）で表される基であり、Ｒ¹⁹がベンズ
ヒドリル基であり、Ｗ及び−ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ³側鎖が結合
する二環式縮合環が、ベンズイソオキサゾリル基であ
り、そしてＷがメトキシ基である前記の化合物である。

【００１４】別の特に好ましい式（Ｉｂ）で表される化
合物は、Ｒ³が式（VII）で表される基であり、Ｒ¹²がフ
ェニル基であり、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、及びＲ¹⁶のそれぞ
れが水素原子であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃
−であり、そしてＷ及び−ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ³側鎖が結合す
る二環式縮合環が、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサ
ゾリル基、ベンゾチオフェニル基、又はベンズイミダゾ
リル基である前記の化合物である。

【００１５】特に好ましい式（Ｉａ）で表される化合物
は、Ｒ³が式（VII）で表される基であり、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、
Ｒ¹⁵、及びＲ¹⁶のそれぞれが水素原子であり、ｍが０で
あり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であり、Ａがフェニル基であ
り、Ｗがメトキシ基であり、そしてＲ¹が、チアゾリル
基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、
ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、又は
イソオキサゾリル基からなる群から選んだ基である前記
の化合物である。

【００１６】特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物に
は、以下の化合物が含まれる：（２Ｓ，３Ｓ）−３−
［２−メトキシ−５−（２−チアゾリル）ベンジル］ア
ミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
［５−（２−イミダゾリル）−２−メトキシベンジル］
アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−［２−メトキシ−５−（２−オキソピロリジニル）ベ
ンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−２−チ
アゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］アミノ
−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メ
トキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチ
ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−［５−（２，５−ジメチル−ピロール
−１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−［２−メトキシ−５−（５−オキサゾリル）ベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
−（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−
５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−シ
クロプロピル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−
（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−ｔ−ブチル−ベンゾ
チアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリ
ジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−イソ
プロポキシオキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−
５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−イソプロポキシオ
キシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチ
ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−トリフルオロメトキシ−２−メ
チル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フ
ェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
−（６−メトキシ−２−メチル−ベンズオキサゾール−
５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）−アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−
３−［６−メトキシ−３−メチルベンズイソオキサゾー
ル−５−イル］メチルアミノ−２−ベンズヒドリルアザ
ノルボルナン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−
ピリジン−２−イルベンジル）−（２−フェニルピペリ
ジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メト
キシ−５−ピリミジン−２−イルベンジル）−（２−フ
ェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
−（２−メトキシ−５−ピリジン−３−イルベンジル）
−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−［２−メトキシ−５−（６−メチルピリジ
ン−２−イル）ベンジル］−（２−フェニルピペリジン
−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５
−ジメチルピラゾール−１−イル）−２−メトキシベン
ジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−［２−メトキシ−５−（３，４，
５−トリメチルピラゾール−１−イル）ベンジル］−
（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−［２−イソプロポキシ−５−（３，４，５
−トリメチルピラゾール−１−イル）ベンジル］−（２
−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３
Ｓ）−［５−（３，５−ジイソプロピルピラゾール−１
−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピ
ペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［５−
（３，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−２−メト
キシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）アミン；及び（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−
２，３−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル
メチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミ
ン。

【００１７】式（Ｉ）で表される他の化合物には、以下
の化合物が含まれる：（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ
−３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イ
ルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−
アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−
ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−３−イル）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾ
チアゾール−５−イルメチル）−アミン；（２Ｓ，３
Ｓ）−（６−メトキシ−ベンズオキサゾール−５−イル
メチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−
アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−ベンゾチア
ゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イル）−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−５−メトキ
シ−１−メチル−６−（２−フェニルピペリジン−３−
イルアミノメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−
２−オン；（２Ｓ，３Ｓ）−６−メトキシ−３−メチル
−５−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチ
ル）−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン；（２Ｓ，
３Ｓ）−６−メトキシ−３−メチル−５−（２−フェニ
ルピペリジン−３−イルアミノメチル）−３Ｈ−ベンゾ
チアゾール−２−オン；（２Ｓ，３Ｓ）−５−メトキシ
−１，３−ジメチル−６−（２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキ
シ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル
メチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，２，
３］チアジアゾール−４−イルベンジル）−（２−フェ
ニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−
［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンジル）−
（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクト−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６
−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル
メチル）−（２−フェニル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクト−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−
（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−
イルメチル）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミン；（２Ｓ，
３Ｓ）−（２−メトキシ−５−チアゾール−２−イルベ
ンジル）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イル）アミン；（２Ｓ，３
Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール
−５−イルメチル）−（２−フェニル−１−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）アミン；（２Ｓ，
３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾー
ル−５−イルメチル）−（２−ベンズヒドリル−１−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，２，４］
トリアゾール−４−イルベンジル）−（２−フェニルピ
ペリジン−３−イル）アミン； （２Ｓ，３Ｓ）−（２
−メトキシ−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イ
ルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）
アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−チアゾ
ール−２−イルベンジル）−（２−フェニルデカヒドロ
キノリン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−
メトキシ−５−チアゾール−２−イルベンジル）−（２
−フェニルオクタヒドロ−インドール−３−イル）アミ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−オキサゾー
ル−４−イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−
３−イル）アミン； （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ
−２−（２−プロピル）−ベンゾチアゾール−５−イル
メチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミ
ン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベン
ズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
３−イル）−（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチ
アゾール−５−イルメチル）アミン；（１ＳＲ，２Ｓ
Ｒ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−
メトキシ−２−シクロプロピル−ベンゾチアゾール−５
−イルメチル）アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４
ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−メトキシ−
２−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）
アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−
ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−３−イル）−（６−メトキシ−２−（２−プロピ
ル）−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒ
ドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−
イル）−（６−イソプロポキシオキシ−２−フェニル−
ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；（１Ｓ
Ｒ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル
−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）
−（６−イソプロポキシオキシ−２−メチル−ベンゾチ
アゾール−５−イルメチル）アミン；（１ＳＲ，２Ｓ
Ｒ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−
トリフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール
−５−イルメチル）アミン；（６−メトキシ−１−オキ
サ−２，３−ジアザインデン−５−イルメチル）−（２
−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；及び（６−
メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５
−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）アミン。

【００１８】また、本発明は、式

【化７】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｗ、Ｘ’、Ｙ’、及びＺ’は、
前記の定義と同じ意味である）で表される化合物に関す
る。

【００１９】また、本発明は、式

【化８】 ［式中、Ｘ’は−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｙ’及びＺ’
のそれぞれは、独立に、＝Ｎ−、＝ＣＨ−、＝Ｃ（アル
キル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、又
は＝Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）−であり、前記＝Ｃ（アルキル）−の
アルキル部分は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換
されていることができ、前記＝Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）−のフェニ
ル部分は、場合により１〜３個の置換基（置換基は、そ
れぞれ独立に、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基
から選んだ置換基であるものとする）で置換されている
ことができるが、但し、Ｙ’及びＺ’は、同時に＝Ｎ−
であることができないものであるとし、更にＲ²²は、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、又はベ
ンジル基であるものとする］で表される化合物に関す
る。式（XI）、（XII）、（XI−A）、（XII−A）、及び
（XVIII）で表される化合物は、式（Ｉａ）及び（Ｉ
ｂ）で表される化合物の合成過程の中間体である。

【００２０】また、本発明は、ヒトを含む哺乳類におけ
る、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息、及び炎
症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気分変調、尿失
禁、胃腸障害（例えば、嘔吐及び大腸炎）、精神病、痛
み、アレルギー（例えば、湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞性
気道疾患、過敏症［例えば、毒アイビー（ｐｏｉｓｏｎ
ｉｖｙ）］、血管痙攣性疾患（例えば、アンギナ、偏頭
痛及びレーノー病）、線維形成及びコラーゲン疾患（例
えば、強皮症及び好酸性肝蛭症）、交感神経反射性ジス
トロフィー（例えば、肩手症候群）、嗜癖障害（例え
ば、アルコール症）、ストレス関連体性障害、末梢神経
障害、神経痛、神経病理学的障害（例えば、アルツハイ
マー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発
性硬化症）、免疫増強若しくは免疫抑制関連性障害（例
えば、全身性エリテマトーデス）、並びにリウマチ病
（例えば、結合組織炎）からなる群から選んだ症状の予
防又は治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は
その薬剤学的に許容される塩と、薬剤学的に許容される
担体とを含む、前記症状の治療用又は予防用医薬組成物
に関する。

【００２１】また、本発明は、ヒトを含む哺乳類におけ
る、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息、及び炎
症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気分変調、尿失
禁、胃腸障害（例えば、嘔吐及び大腸炎）、精神病、痛
み、アレルギー（例えば、湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞性
気道疾患、過敏症［例えば、毒アイビー（ｐｏｉｓｏｎ
ｉｖｙ）］、血管痙攣性疾患（例えば、アンギナ、偏頭
痛及びレーノー病）、線維形成及びコラーゲン疾患（例
えば、強皮症及び好酸性肝蛭症）、交感神経反射性ジス
トロフィー（例えば、肩手症候群）、嗜癖障害（例え
ば、アルコール症）、ストレス関連体性障害、末梢神経
障害、神経痛、神経病理学的障害（例えば、アルツハイ
マー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発
性硬化症）、免疫増強若しくは免疫抑制関連性障害（例
えば、全身性エリテマトーデス）、並びにリウマチ病
（例えば、結合組織炎）からなる群から選んだ症状の治
療又は予防に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は
その薬剤学的に許容される塩を、前記治療又は予防の必
要な哺乳類に投与することを含む、前記症状の治療又は
予防方法に関する。

【００２２】また、本発明は、サブスタンスＰと拮抗さ
せるのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又は薬
剤学的に許容されるその塩と、薬剤学的に許容される担
体とを含む、哺乳類（ヒトを含む）のサブスタンスＰの
効果と拮抗させるための医薬組成物に関する。

【００２３】また、本発明は、サブスタンスＰと拮抗さ
せるのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又は薬
剤学的に許容されるその塩を、哺乳類（ヒトを含む）に
投与することを含む、前記哺乳類のサブスタンスＰの効
果と拮抗させる方法に関する。

【００２４】また、本発明は、サブスタンスＰと拮抗さ
せるのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又は薬
剤学的に許容されるその塩と、薬剤学的に許容される担
体とを含む、過剰量のサブスタンスＰに起因する哺乳類
（ヒトを含む）の障害の治療用又は予防用医薬組成物に
関する。

【００２５】また、本発明は、サブスタンスＰと拮抗さ
せるのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又は薬
剤学的に許容されるその塩を、哺乳類（ヒトを含む）に
投与することを含む、過剰量のサブスタンスＰに起因す
る前記哺乳類の障害の治療又は予防方法に関する。

【００２６】また、本発明は、サブスタンスＰ受容体部
位でのサブスタンスＰの効果と拮抗させるのに有効な量
の、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容され
るその塩と、薬剤学的に許容される担体とを含む、哺乳
類（ヒトを含む）における、炎症性疾患（例えば、関節
炎、乾癬、喘息、及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若
しくは気分変調、尿失禁、胃腸障害（例えば、嘔吐及び
大腸炎）、精神病、痛み、アレルギー（例えば、湿疹及
び鼻炎）、慢性閉塞性気道疾患、過敏症［例えば、毒ア
イビー（ｐｏｉｓｏｎ ｉｖｙ）］、血管痙攣性疾患
（例えば、アンギナ、偏頭痛及びレーノー病）、線維形
成及びコラーゲン疾患（例えば、強皮症及び好酸性肝蛭
症）、交感神経反射性ジストロフィー（例えば、肩手症
候群）、嗜癖障害（例えば、アルコール症）、ストレス
関連体性障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障
害（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖
尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強若しくは
免疫抑制関連性障害（例えば、全身性エリテマトーデ
ス）、並びにリウマチ病（例えば、結合組織炎）からな
る群から選んだ症状の治療用又は予防用医薬組成物に関
する。

【００２７】また、本発明は、サブスタンスＰ受容体部
位でのサブスタンスＰの効果と拮抗させるのに有効な量
の、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容
される塩を、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含
む、前記哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節
炎、乾癬、喘息、及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若
しくは気分変調、尿失禁、胃腸障害（例えば、嘔吐及び
大腸炎）、精神病、痛み、アレルギー（例えば、湿疹及
び鼻炎）、慢性閉塞性気道疾患、過敏症［例えば、毒ア
イビー（ｐｏｉｓｏｎ ｉｖｙ）］、血管痙攣性疾患
（例えば、アンギナ、偏頭痛及びレーノー病）、線維形
成及びコラーゲン疾患（例えば、強皮症及び好酸性肝蛭
症）、交感神経反射性ジストロフィー（例えば、肩手症
候群）、嗜癖障害（例えば、アルコール症）、ストレス
関連体性障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障
害（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖
尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強若しくは
免疫抑制関連性障害（例えば、全身性エリテマトーデ
ス）、並びにリウマチ病（例えば、結合組織炎）からな
る群から選んだ症状の治療又は予防方法に関する。

【００２８】また、本発明は、サブスタンスＰ受容体部
位でのサブスタンスＰの効果と拮抗させるのに有効な量
の、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容
される塩と、薬剤学的に許容される担体とを含み、サブ
スタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効果がもた
らされるか又は促進される、哺乳類（ヒトを含む）の障
害の治療用又は予防用医薬組成物に関する。

【００２９】また、本発明は、サブスタンスＰ受容体部
位でのサブスタンスＰの効果と拮抗させるのに有効な量
の、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容
される塩を、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含
む、サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効
果がもたらされるか又は促進される、前記哺乳類の障害
の治療又は予防方法に関する。

【００３０】また、本発明は、サブスタンスＰ媒介性神
経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進
される障害の治療又は予防に有効な量の、式（Ｉ）で表
される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と、薬剤
学的に許容される担体とを含む、哺乳類（ヒトを含む）
の前記障害の治療用又は予防用医薬組成物に関する。

【００３１】また、本発明は、サブスタンスＰ媒介性神
経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進
される障害の治療又は予防に有効な量の、式（Ｉ）で表
される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を、哺乳
類（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳類の
前記障害の治療又は予防方法に関する。

【００３２】式（Ｉ）で表される化合物はキラル中心を
有するので、異なる鏡像異性体が存在する。本発明は、
式（Ｉ）で表される化合物の、すべての光学異性体及び
すべての立体異性体、並びにその混合物に関する。

【００３３】一般的合成：式（Ｉ）の化合物は、以下の
反応工程式及び考察に記載した方法により調製すること
ができる。特に示さないかぎり、以下の反応工程式及び
考察中の環Ａ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ
⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、
Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、
Ｚ’、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｘ、ｙ、及びｚ、並び
に構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（II）、（III）、（I
V）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、
（XI）、（XII）、（XI−A）、（XII−A）は、先に定義
したとおりである。 前記に示したとおり、式（Ｉａ）
及びＩｂで表される化合物は、まとめて「式（Ｉ）で表
される化合物」と称す。

【００３４】反応工程式（１）

【化９】

【００３５】反応工程式（２）

【化１０】

【００３６】反応工程式（３）

【化１１】

【００３７】反応工程式（４）

【化１２】

【００３８】反応工程式（４）（続き）

【化１３】 反応工程式（１）は、式（Ｘ）で表される出発材料［式
中、Ｇは水素原子、水酸基、塩素原子、臭素原子、又は
炭素数１〜６のアルコキシ基であるものとする］から式
（Ｉａ）で表される化合物の調製工程を示す。

【００３９】反応工程式（１）に示すとおり、Ｇが水素
原子である式（Ｘ）で表される化合物を、還元剤の存在
下で式ＮＨ₂Ｒ³で表される化合物と反応させることによ
り、式（Ｉ）で表される対応する化合物に直接変換する
ことができる。用いることができる還元剤には、ナトリ
ウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキ
シボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、水
素及び金属触媒、亜鉛及び塩酸、並びにギ酸が含まれ
る。この反応は、典型的には、反応不活性溶媒中で約０
℃〜約１５０℃の温度で実施する。適当な反応不活性溶
媒には、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノ
ール及びイソプロパノール）、１，２−ジクロロエタ
ン、酢酸及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれ
る。好ましくは、溶媒は酢酸であり、温度は約２５℃で
あり、還元剤はナトリウムトリアセトキシボロハイドラ
イドであり、反応は脱水剤（例えば、分子ふるい）の存
在下で実施する。

【００４０】あるいは、式（Ｘ）で表される化合物と式
ＮＨ₂Ｒ³で表される化合物との反応を、脱水剤の存在下
で、あるいは生成する水を共沸除去するように設計され
た装置を使用することによって行ない、式

【化１４】 で表されるイミンを生成し、続いてこのイミンを概ね室
温で前記の還元剤、好ましくは酢酸又は１，２−ジクロ
ロエタン溶媒中のナトリウムトリアセトキシボロハイド
ライドと反応させることができる。イミン（XI）の調製
は、通常、反応不活性溶媒（例えば、ベンゼン、キシレ
ン又はトルエン）、好ましくはトルエン中で約２５℃〜
約１１０℃の温度、好ましくは溶媒の還流温度付近で行
なう。適当な脱水剤／溶媒系には、四塩化チタン／ジク
ロロメタン、チタンイソプロポキサイド／ジクロロメタ
ン、及び分子ふるいが含まれる。四塩化チタン／ジクロ
ロメタンが好ましい。

【００４１】Ｇが水酸基、塩素原子、臭素原子、又は炭
素数１〜６のアルコキシ基である式（Ｘ）で表される化
合物を、当業者にとって明らかな条件下で式ＮＨ₂Ｒ³で
表される適当な化合物と反応させ、所望のＲ³基を有す
る式（XII）で表される対応する化合物に変換し、続い
て、得られたアミドを還元することにより、Ｒ²が水素
原子である式（Ｉ）で表される所望の化合物を得ること
ができる。Ｇが水酸基である場合には、活性剤の存在下
で、式（Ｘ）で表される化合物とＮＨ₂Ｒ³とを反応させ
る。適当な活性剤には、カルボニルジイミダゾール、ク
ロロホルメート（例えば、イソブチルクロロホルメー
ト）、ジエチルホスホリルシアナイド及びジシクロヘキ
シルカルボジイミドが含まれる。カルボニルジイミダゾ
ールが好ましい。この反応は、通常、不活性溶媒［例え
ば、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）］中で約０℃〜約５０℃、
好ましくは約２５℃の温度で行なう。

【００４２】Ｇが塩素原子又は臭素原子である場合に
は、式（Ｘ）で表される化合物と式ＮＨ₂Ｒ³で表される
適当な化合物との反応は、典型的には、酸スキャベンジ
ャー存在下で非プロトン性溶媒中で約０℃〜約１００℃
の温度で行なう。適当な酸スキャベンジャーには、トリ
エチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン及び無機塩（例え
ば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）が含まれる。適
当な溶媒には、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、クロロホ
ルム（ＣＨＣｌ₃）、ベンゼン、トルエン及びテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）が含まれる。好ましくは、前記反
応は、酸スキャベンジャーとしてＴＥＡを用いてＣＨ₂
Ｃｌ₂中で室温で実施する。

【００４３】Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基である場
合には、式ＮＨ₂Ｒ³で表される化合物の反応は、通常、
非プロトン性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、クロ
ロベンゼン又はキシレン）中で約２５℃〜約１００℃の
温度、好ましくは溶媒の還流温度付近で行なう。

【００４４】このように形成した式（XII）で表される
化合物を還元して、Ｒ²が水素原子である式（Ｉ）で表
される対応する化合物を得る。これは、一般的に、還元
剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、ボラン−ジ
メチルスルフィド錯体、ボラン−ＴＨＦ又はジボラン）
を使用して、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオ
キサン又はジエチルエーテル）中で約０℃〜約７０℃の
温度で達成される。好ましくは、還元剤はボラン−ジメ
チルスルフィド錯体であり、反応はエーテル性溶媒（例
えば、ＴＨＦ）中で概ね室温で行なう。

【００４５】中間体化合物（Ｘ）、（XI）及び（XII）
中の環系Ａを、式（Ｉｂ）で表される所望の化合物の二
環式縮合環に置き換え、Ｒ¹がないことを除けば、式
（Ｉｂ）で表される化合物も、反応工程式（１）及び
（２）に示す方法並びに前記の方法により調製すること
ができる。

【００４６】Ｒ²が水素原子である式（Ｉ）で表される
化合物を、酸スキャベンジャーの存在下でアルキルハロ
カルボネート（アルキル部分の炭素数は１〜１０であ
る）（例えば、メチルクロロホルメート又はエチルクロ
ロホルメート）と反応させることにより、Ｒ²が−ＣＯ₂
−アルキル（アルキル部分の炭素数は１〜１０である）
である対応する化合物に変換することができる。典型的
には、この反応は、プロトン性溶媒（例えば、クロロホ
ルム、塩化メチレン、水又は水／アセトン混合物）中で
約０℃〜約１０００℃の温度、好ましくは概ね室温で実
施する。適当な酸スキャベンジャーには、トリエチルア
ミン、ピリジン、炭酸又は重炭酸カリウム、及び炭酸又
は重炭酸ナトリウムが含まれる。

【００４７】Ｒ³が式（II）で表される基である場合に
は、式ＮＨ₂Ｒ³で表される出発材料は、米国特許第５，
１６２，３３９号明細書（１９９２年１１月１１日発
行）に記載の方法により調製することができる。この特
許明細書の記載は本明細書に含まれる。

【００４８】Ｒ³が式（III）で表される基である場合に
は、式ＮＨ₂Ｒ³で表される出発材料は、米国特許出願第
５３２，５２５号（１９９０年６月１日出願）及びＰＣ
Ｔ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２８５３号（１９９
１年４月２５日出願）各明細書に記載の方法により調製
することができる。これらの両特許出願明細書の記載は
本明細書に含まれる。

【００４９】Ｒ³が式（IV）、（Ｖ）又は（VI）で表さ
れる基である場合には、式ＮＨ₂Ｒ³で表される出発材料
は、米国特許出願第５５７，４４２号（１９９０年７月
２３日出願）及びＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／
０３３６９号（１９９１年５月１４日出願）各明細書に
記載の方法により調製することができる。これらの両特
許出願明細書の記載は本明細書に含まれる。

【００５０】Ｒ³が式（VII）で表される基である場合に
は、式ＮＨ₂Ｒ³で表される出発材料は、米国特許出願第
７２４，２６８号（１９９１年７月１日出願）、米国特
許出願第８００，６６７号（１９９１年１１月２７日出
願）及びＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２／０００６
５号（１９９２年１月１４日出願）各明細書に記載の方
法により調製することができる。これらの特許出願明細
書の記載は本明細書に含まれる。

【００５１】Ｒ³が式（VIII）で表される基である場合
には、式ＮＨ₂Ｒ³で表される出発材料は、ＰＣＴ特許出
願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０５７７６号（１９９１年８月
２０日出願）、米国特許出願第８００，６６７号（１９
９１年１１月２７日出願）及びＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ
／ＵＳ９２／０００６５号（１９９２年１月１４日出
願）各明細書に記載の方法により調製することができ
る。これらの特許出願明細書の記載は本明細書に含まれ
る。

【００５２】Ｒ³が式（IX）で表される基である場合に
は、式ＮＨ₂Ｒ³で表される出発材料は、米国特許出願第
７１９，８８４号（１９９１年６月２１日出願）明細書
に記載の方法により調製することができる。この特許出
願明細書の記載は本明細書に含まれる。

【００５３】Ｇが水素原子である式（Ｘ）で表される出
発材料を調製する方法の１つを反応工程式（２）に示
す。これは、Ｇが水素原子であり、Ｒ¹がチアゾリル
基、チアジアゾリル基及びオキサゾリル基である式
（Ｘ）で表される化合物を調製する好ましい方法であ
る。先に形成したこれらの化合物を、前記の方法に従っ
て、式（Ｉ）又は（XI）で表される対応する化合物に変
換することができる。

【００５４】反応工程式（２）に示すとおり、式（XII
I）で表される化合物と、四塩化チタン（ＴｉＣｌ₄）又
は四塩化スズ（ＳｎＣｌ₄）と、ジクロロメチルメチル
エーテル（ＣＨＣｌ₂−Ｏ−ＣＨ₃）とを、約０℃〜概ね
室温で、好ましくは約０℃で、塩化メチレン又はテトラ
クロロエチレン溶媒中で反応させ、Ｇが水素原子である
式（Ｘ）で表される対応するアルデヒドを得る。あるい
は、式（XIII）で表される化合物と、ヘキサメチレンテ
トラアミンと、トリフルオロ酢酸とを、約２５℃〜約８
０℃、好ましくは約７０℃の温度で反応させ、同じ生成
物を得ることができる。

【００５５】Ｇが水素原子であり、Ｒ¹が窒素原子含有
複素環式基（例えば、ピロリル基、トリアゾリル基又は
イミダゾリル基）である式（Ｘ）で表される化合物を調
製する好ましい方法を反応工程式（３）に示す。反応工
程式（３）に示すとおり、式（XIV）で表されるベンズ
アルデヒドの−ＣＨＯ基を、式（XV）［式中、Ｒ⁵は適
当な脱離基（例えば、ヨウ素原子又は臭素原子）であ
る］で表される対応する１，３−ジオキソランに変換す
ることにより、保護する。この反応は、一般的に、不活
性溶媒（例えば、ベンゼン又はトルエン）中で、好まし
くは酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在
下で、好ましくは溶媒の還流温度で、ベンズアルデヒド
及びエチレングリコールの混合物を加熱することにより
行ない、反応中に形成される水を除去する。

【００５６】その後、得られた式（XV）で表される化合
物と、式Ｒ¹Ｈで表される複素環式化合物とを反応さ
せ、式（XVI）で表される対応する化合物を形成する。
典型的には、この反応は、非プロトン性、非極性溶媒
（例えば、キシレン若しくはトルエン）中で、又は溶媒
の不存在下で［例えば、式（XV）で表される化合物及び
イミダゾールの溶融物として］、約１００℃〜約３００
℃の温度で、無機金属触媒（例えば、銅金属若しくはヨ
ウ化銅）の存在下で、約１気圧〜約５気圧の圧力の高圧
反応器中で行なう。好ましくは、反応は、銅金属触媒を
用いて、約１４０℃〜約１６０℃の温度で約２気圧〜約
３気圧の圧力で無溶媒で行なう。 前記反応で形成され
た式（XVI）で表される化合物を、約０℃〜約５０℃の
温度、好ましくは室温で、アセトン中の塩酸水溶液の混
合物で処理すると、ジオキソランが、式（Ｘ）で表され
る所望の化合物に変換される。

【００５７】あるいは、Ｇが水素原子であり、Ｒ¹がイ
オン化できるプロトンを含まない基（例えば、Ｒ¹が、
２−ピリジル基、２−チエニル基又は２−ピリミジニル
基である）である式（Ｘ）で表される化合物は、反応工
程式（３）及び先に示したように、式（XV）（式中、Ｒ
⁵は臭素原子又はヨウ素原子である）で表される化合物
とマグネシウム金属とを反応させ、

【式１５】で表されるグリニャール試薬を形成し、続い
て、その場で、このグリニャール試薬と、式Ｘ”Ｒ
¹（式中、Ｘ”は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で
ある）で表されるハロゲン置換複素環式化合物とを、標
準的なグリニャール条件下で反応させることにより、調
製することができる。これらの反応は、典型的には、エ
ーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフラン）中で、約０℃〜約７０℃の温度で実施す
る。好ましくは、反応は、触媒［例えば、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］存在下
で溶媒の還流温度で実施する。

【００５８】Ｇが水素原子以外である式（Ｘ）で表され
る化合物は、当業者に周知の方法により市販の原料から
調製することができる。例えば、Ｇが水酸基である式
（Ｘ）で表される化合物は、（１）式

【式１６】（式中、Ｒ²⁰はメチル基である）で表される
対応する化合物を、反応不活性溶媒（例えば、アセト
ン）中で過マンガン酸カリウムで酸化するか；（２）式
（XVII）（式中、Ｒ²⁰はヒドロキシメチル基である）で
表されるアルコールを、二酸化マンガンで酸化するか、
あるいは（３）式（XVII）（式中、Ｒ²⁰は塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子である）で表される化合物をグリ
ニャール反応条件に暴露［すなわち、式（XVII）で表さ
れる化合物とマグネシウム金属とを反応させ、式

【式１７】で表される中間体を形成する］し、続いて、
中間体を二酸化炭素で処理することにより、得ることが
できる。

【００５９】Ｇが水酸基である式（Ｘ）で表される前記
のカルボン酸は、試薬（例えば、スルホニルクロライ
ド、三塩化リン、五塩化リン及び三臭化リン）と反応さ
せることにより、Ｇが塩素原子又は臭素原子である式
（Ｘ）で表される対応する化合物に変換することができ
る。

【００６０】Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基である式
（Ｘ）で表されるカルボン酸エステルは、当業者に公知
のさまざまな方法により調製することができる。このよ
うな方法の１つには、炭素数１〜６のアルカノール中の
対応する酸ハロゲン化物を、触媒量の塩酸、硫酸又はｐ
−トルエンスルホン酸の存在下で、概ね室温から用いる
アルコールの融点付近の温度で反応させることが含まれ
る。

【００６１】Ｒ¹がピロリル基である式（Ｉａ）で表さ
れる化合物も、Ｒ¹がアミノ基で置換された対応する化
合物から調製することができる。この対応するアミン
は、対応するニトロ化合物を、当業者に公知のいくつか
の方法のひとつを用いて還元することによって得ること
ができる。このような方法の１つには、不活性溶媒（例
えば、メタノール又はエタノール）中で、室温付近で約
１〜５気圧の圧力で、水素ガス及び炭素上パラジウム触
媒を用いて行なうニトロ化合物の接触水素添加が含まれ
る。還元は、テトラヒドロフラン中で約２５℃〜約７０
℃の温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、還元剤（例
えば、ボラン／硫化メチル）を用いても達成することが
できる。後者の還元方法は、米国特許出願第９３２，３
９２号明細書（１９９２年８月１９日出願）の実施例４
５に例示されている。この特許出願明細書の記載は、参
考文献として本明細書に含まれる。

【００６２】前記のアミンは、続いて、実施例９に記載
した方法により式（Ｉ）で表される所望の化合物に変換
することができる。 式

【式１８】［式中、Ｒ²²は、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、トリフル
オロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、又はベンジ
ル基であり、Ｒ²³は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメ
チル基、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、又は
フェニル基（場合により、ハロゲン原子、トリフルオロ
メトキシ基、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜
６のアルコキシ基からそれぞれ独立して選んだ１〜３個
の置換基で置換されていることがあるものとする）であ
る］で表される化合物を調製する方法を反応工程式
（４）に示す。これらのアルデヒドは、ＷがＯＲ²²であ
り、Ｘ’が−Ｓ−であり、Ｙ’がＣＲ²³であり、及び
Ｚ’が＝Ｎ−である式（Ｉｂ）で表される化合物の合成
における中間体である。式（Ｉｂ）で表されるこれらの
化合物は、前記の方法及び反応工程式（１）に示した方
法により、式（XVIII）で表される前記アルデヒドから
調製することができる。反応工程式（４）に示すとお
り、式（XX）で表される化合物は、通常のアルキル化剤
［例えば、硫酸ジメチル、ハロゲン化エチル（例えば、
ヨウ化メチル）、メチルトリフレート、メチルメシレー
ト又はメチルトシレート］を用いて、式（XIX）で表さ
れる対応するフェノールを直接的にアルキル化すること
により調製することができる。この反応は、通常、不活
性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又は別
の同様の溶媒）中で、約０℃から溶媒の還流温度で、約
０．５〜１２時間実施する。典型的には、水素化ナトリ
ウム又は水素化カリウムのような塩基を用いるが、トリ
エチルアミン、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］
ウンデセ−７−エンのような他の塩基を、同様に用いる
ことができる。アルキル化工程の間に、式（XIX）で表
されるフェノールのカルボン酸官能基もアルキル化され
る。しかしながら、式（XIX）で表される化合物の各種
のエステル化誘導体（例えば、メチルエステル又はエチ
ルエステル）［反応工程式（４）には示さず］も、前記
変換用の適当な出発材料である。

【００６３】式（XX）で表される得られた化合物中のニ
トロ官能基を、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、エーテル、テトラヒドロフラン若しくは水又は
２種以上のこれらの溶媒の混合物）中で、約１〜１００
気圧の圧力の水素ガス下で、貴金属触媒（例えば、白金
又はパラジウム）で水素化することにより還元し、式XX
Iで表される対応するアミンを得ることができる。この
反応は、雰囲気温度で約０．５〜１２時間行なうことが
最も都合がよい。あるいは、ニトロ官能基の還元は、溶
媒、例えば、酢酸又は水中で、金属、例えば、亜鉛又は
スズを用いて行なうことができる。

【００６４】式（XXII）で表されるアミドの形成は、不
活性溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン又はトルエン）中で１当量以上のアシ
ル化剤（例えば、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾ
イル、塩化トリメチルアセチル、塩化シクロプロピルカ
ルボニル、他のアルキル酸クロライド若しくは他のアリ
ール酸クロライド、又は他のアルキル酸無水物若しくは
他のアリール酸無水物）を用いて実施することが最も都
合がよい。この反応は、水酸化ナトリウムを用いて、ス
コッテン−バウマン条件下で、水溶液中で、又は塩基
（例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルア
ミン）の存在下で、行なうことが最も都合がよい。この
反応は、一般的には、約０℃〜約６０℃で、好ましくは
室温で実施する。

【００６５】式（XXIII）で表されるチオアミドは、式
（XXII）で表される対応するアミドと試薬［例えば、
２，４−ビス（メトキシフェニル）−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルファイド（ラ
ウェッセン試薬：Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎ
ｔ）又は五硫化リン］とを、不活性溶媒（例えば、トル
エン、ベンゼン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミ
ド又はヘキサメチルリン三アミド）中で、概ね室温から
溶媒の還流点の温度で反応させることにより、前記のア
ミドから形成する。この反応は、あるいは、溶媒なしで
実施することができる。

【００６６】式（XXIII）で表されるチオアミドの環状
化は、その基質とフェリシアン化カリウムとを、約５０
℃に加熱した水性塩基中で、約１〜１２時間反応させる
ことによって行ない、式（XXIV）及び（XXV）で表され
るレジオアイソマー体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）
ベンゾチアゾールの混合物を形成する。レジオアイソマ
ー体の混合物は、この時点で、又は合成経路の終点まで
の間に分離することができる。

【００６７】式（XXIV）及び（XXV）で表される化合物
の混合物、又は式（XXIV）で表される化合物単独の還元
は、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、ボ
ラン／ＴＨＦ、水素化ビスメトキシエチルアルミニウム
ナトリウム又は同様の還元剤）を用いて、不活性溶媒
（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン又はトルエン）中で行なうことができる。この反
応は、約０℃から室温で約１〜１２時間行なうことがで
きる。

【００６８】式（XXVI）及び式（XXVII）で表されるレ
ジオアイソマー体のアルコールの得られた混合物又は分
離した式（XXVI）のアルコールを、還流メチルイソブチ
ルケトン又は別の不活性溶媒中で、二酸化マンガンと約
１〜１２時間反応させることにより酸化し、式（XXVII
I）で表される所望のアルデヒドを形成することができ
る。あるいは、酸化は、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件下
（すなわち、オキサリルクロライド又は無水トリフルオ
ロ酢酸により活性化した塩化メチレン中のジメチルスル
ホキサイドの混合物）で、又は当業者に周知の他の方法
を用いて行なうことができる。また、不活性溶媒（例え
ば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタン）
中の酸化剤（例えば、ピリジニウムクロロクロメート及
びピリジニウムジクロメート）も効果的である。

【００６９】前記の実施例的説明部分に特別に記載しな
かった式（Ｉ）で表される他の化合物の調製は、当業者
にとって明らかな前記の反応の組合せを用いて、達成す
ることができる。

【００７０】前記の反応工程式（１）〜（４）で説明又
は示した各反応において、別に断らない限り、圧力は臨
界的ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般的
に許容され、雰囲気気圧（すなわち、約１気圧）が便利
さの点で好ましい。

【００７１】式（Ｉ）で表される新規化合物及び薬剤学
的に許容されるその塩は、サブスタンスＰのアンタゴニ
ストとして有用である。すなわち、これらは、哺乳類に
おけるサブスタンスＰ受容体部位において、サブスタン
スＰの効果と拮抗する能力を有し、従って、罹病してい
る哺乳類の前記の障害及び疾患の治療における治療薬と
して機能することができる。

【００７２】塩基性の性質を有する式（Ｉ）で表される
化合物は、種々の無機酸及び有機酸と共に、広範な多様
の塩を形成することができる。これらの塩は、動物への
投与用に薬剤学的に許容される必要があるが、最初の段
階では、反応混合物から式（Ｉ）で表される化合物を、
薬剤学的に許容されない塩として単離し、続いて、アル
カリ性試薬で処理することにより、それらを遊離塩基化
合物に変換し、そして次に、その遊離塩基を薬剤学的に
許容される酸付加塩に変換することが、実際にはしばし
ば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、適当な
有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中
の、又は水性溶媒中の実質的に当量の選択した無機酸又
は有機酸で塩基化合物を処理することによって、容易に
調製される。溶媒を注意深く留去することによって、所
望の固形の塩が容易に得られる。

【００７３】酸性の性質を有する式（Ｉ）で表される前
記化合物（例えば、Ｒ6又はＲ10はカルボキシフェニル
基である）は、各種の薬剤学的に許容されるカチオンと
共に、塩基性塩を形成することができる。このような塩
の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に
はナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。これらの塩
は、通常の手段により全て調製される。本発明の薬剤学
的に許容される塩基性塩を調製するために試薬として用
いられる化学的塩基は、式（Ｉ）で表される酸性化合物
と共に、無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。この
無毒性塩基性塩には、生理学的に許容されるカチオン
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグ
ネシウム等）から誘導される塩が含まれる。これらの塩
は、対応する酸性化合物を、所望の生理学的に許容され
るカチオンを含む水溶液で処理し、続いて、得られた溶
液を（好ましくは、減圧下で）留去して乾固することに
よって、容易に調製することができる。あるいは、これ
らは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアル
カリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、続いて、前記
と同じ方法で、得られた溶液を留去して乾固することに
よっても、調製することができる。どちらの場合でも、
完全な反応と所望の最終生成物の最大収率を達成するた
めには、化学量論的量の試薬を用いることが好ましい。

【００７４】式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に
許容されるその塩は、サブスタンスＰ受容体−結合活性
を示し、従って、サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の
減少により効果がもたらされるか又は促進される広範な
症状の治療又は予防に有用である。このような症状に
は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息、及び炎
症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気分変調、尿失
禁、胃腸障害（例えば、嘔吐及び大腸炎）、精神病、痛
み、アレルギー（例えば、湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞性
気道疾患、過敏症（例えば、毒アイビー）、血管痙攣性
疾患（例えば、アンギナ、偏頭痛及びレーノー病）、線
維形成及びコラーゲン疾患（例えば、強皮症及び好酸性
肝蛭症）、交感神経反射性ジストロフィー（例えば、肩
手症候群）、嗜癖障害（例えば、アルコール症）、スト
レス関連体性障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学
的障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴
呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強若
しくは免疫抑制関連性障害（例えば、全身性エリテマト
ーデス）、並びにリウマチ病（例えば、結合組織炎）が
含まれる。従って、前記の化合物は、ヒトを含む哺乳類
における任意の前記病気の制御及び／又は治療に、サブ
スタンスＰアンタゴニストとして、治療用に容易に適用
される。

【００７５】式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に
許容されるその塩は、経口、非経口又は局所経路のいず
れかにより投与することができる。選択した個々の投与
経路並びに治療対象の症状及び体重に応じて変更するこ
とが必要であるが、一般的に、前記の化合物を、１日当
たり約５．０ｍｇから約１５００ｍｇまでの範囲の投与
量で投与することが最も望ましい。しかしながら、１日
当たり体重１ｋｇ当たり約０．０７ｍｇ〜約２１ｍｇの
範囲の投与レベルを用いることが、最も望ましい。しか
しながら、選択する薬剤配合のタイプ並びに前記投与が
行われる時間及び間隔だけでなく、治療対象動物の種及
び前記薬剤に対するその個別の応答性に応じて、変更す
ることができる。ある場合には、前記の範囲の下限より
低いレベルが、より適量であることがあり得、あるいは
別の場合には、更により多くの投与量を、一日中にわた
って投与するためのいくつかの少量の投与量に最初に分
けるのであれば、有害な副作用を起こすことなく、より
多くの投与量を用いることもできる。

【００７６】式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に
許容されるその塩（治療化合物）は、前記の３つの経路
のいずれかによって、単独で又は薬剤学的に許容される
担体若しくは希釈剤と組合せて投与することができ、前
記投与は、単回又は複数回投与で行なうことができる。
特には、本発明の新規の治療剤は、広範な多種の投与形
態で投与することができる。すなわち、多様な薬剤学的
に許容される不活性担体と組合せて、錠剤、カプセル、
ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレ
ー、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、坐薬、ゼリー、ゲ
ル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎ
ｔ）、水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、及びシロッ
プ等の形状であることができる。前記担体には、固体希
釈物又は充填剤、滅菌水性媒体、及び多様な無毒性有機
溶媒等が含まれる。更に、経口医薬組成物は、甘み及び
／又は香りを適当に付けることができる。一般的には、
本発明の治療化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％
の範囲の濃度レベルで前記投与形状中に存在する。

【００７７】経口投与用に、多様な賦型剤（例えば、微
結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシン）を含有する錠
剤を、顆粒化バインダー（例えば、ポリビニルピロリド
ン、ショ糖、ゼラチン、及びアラビアゴム）と一緒に、
多様な崩壊剤［例えば、スターチ（好ましくはコーンス
ターチ、ポテトスターチ、又はタピオカスターチ）、ア
ルギン酸、及び或る種の錯体シリケート］と共に用いる
ことができる。加えて、滑剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク）
は、錠剤用にしばしば非常に有用である。また、同様の
タイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤と
して用いることができる。また、この点で好ましい材料
には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレング
リコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシル
剤が経口投与用に望まれる場合には、活性成分を、さま
ざまな甘味剤若しくは香料、着色剤又は染料、更に、所
望により、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレ
ングリコール、グリセリン及びそれらの多様な組合せ）
と一緒に、乳化剤及び／又は懸濁剤と組合せることがで
きる。

【００７８】非経口投与用に、ごま油若しくはピーナッ
ツ油又は水性プロピレングリコールのいずれかの中の本
発明の治療化合物の溶液を用いることができる。水溶液
は、必要であれば、適当に緩衝化する必要があり、液体
希釈剤を最初に等張にする必要がある。これらの水溶液
は、静脈注射用に適当である。油状溶液は、関節内、筋
肉内及び皮下注射用に適当である。滅菌条件下でのこれ
らすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準薬剤学的
手法によって容易に達成される。

【００７９】加えて、皮膚の炎症性症状を治療する場合
に、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であ
り、好ましくは標準的薬剤学的手法に従ってクリーム、
ゼリー、ゲル、ペースト、及び軟膏等により行なうこと
ができる。

【００８０】サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとし
ての本発明の治療化合物の活性は、オートラジオグラフ
ィーの手法によってタキキニン受容体を視覚化する放射
性リガンドを用いて、ウシ尾部組織のサブスタンスＰ受
容体部位におけるサブスタンスＰの結合を阻害する活性
によって測定することができる。ここで説明する化合物
のサブスタンスＰアンタゴニスト活性は、Ｍ．Ａ．Ｃａ
ｓｃｉｅｒｉら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５８巻，５１５８
頁、１９８３年）に記載の標準アッセイ方法を使用する
ことによって評価することができる。この方法には、前
記の単離したウシ組織中のサブスタンスＰ受容体部位に
おける放射性ラベルされたサブスタンスＰリガンドの５
０％量を減少させるのに必要な個々の化合物濃度を決定
し、それによって各試験化合物に特徴的なＩＣ₅₀値を与
えることが本質的に含まれる。

【００８１】この方法において、ウシ尾部組織を、−７
０℃のフリーザーから取り出し、氷冷した５０容量（重
量／容量）の５０ｍＭトリス（すなわち、２−アミノ−
２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであ
るトリメタンアミン）塩酸バッファー（ｐＨ７．７）中
でホモジェナイズする。ホモジェネートを、３００００
×Ｇで２０分間遠心する。沈殿をトリスバッファー５０
容量中に再懸濁し、再ホモジェナイズし、そして３００
００×Ｇでもう一度２０分間再遠心する。そして、沈殿
を、２ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、
４μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペプチ
ン、２μｇキモスタチン及び２００ｇ／ｍｌウシ血清ア
ルブミンを含む氷冷した４０容量の５０ｍＭトリスバッ
ファー（ｐＨ７．７）中に再懸濁する。この工程で組織
調製物の生成が完了する。 次に、放射性リガンド結合
方法を、以下の通り行なう。すなわち、１μＭ濃度に調
製した試験化合物１００μｌを加え、続いて、最終濃度
０．５ｍＭに調製した放射性リガンド１００μｌを加
え、そして最後に上記の組織調製物８００μｌを加え
て、反応を開始する。従って、最終容量は１．０ｍｌで
ある。次に、反応混合物を渦撹拌（ｖｏｒｔｅｘ）し、
室温（約２０℃）で２０分間インキュベートする。そし
て、チューブ内容物を細胞ハーベスターを用いて濾過
し、グラスファイバーフィルター（ワットマンＧＦ／
Ｂ）を５０ｍＭトリスバッファー（ｐＨ７．７）で４回
洗浄する。なお、フィルターは、濾過工程の前に、予め
２時間かけて前洗浄したものを用いる。そして、放射能
を、カウント効率５３％のβカウンターで測定し、標準
統計学的手法を用いてＩＣ₅₀値を計算する。

【００８２】サブスタンスＰによって誘発される生体内
効果の、本発明の治療化合物による阻害活性は、以下の
工程（ａ）〜（ｄ）によって決定することができる［工
程（ａ）〜（ｃ）は、ナガヒサらによりＥｕｒｏｐｅａ
ｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，
２１７，１９１〜５頁，１９９２年に記載され、この記
載は、文献として本明細書に含まれる）。ａ．皮膚中の血漿溢出： ペントバルビタール（２５ｍｇ
／ｋｇ腹腔内注射）で麻酔したハートレイ（Ｈａｒｔｌ
ｅｙ）モルモット（雄性、体重４５０〜５００ｇ）の背
中皮膚中へのサブスタンスＰ（５０μｌ、０．０１％Ｂ
ＳＡ−生理食塩水溶液）の皮内投与によって、血漿溢出
を引き起こす。供試化合物を、０．１％メチルセルロー
ス−水（ＭＣ）に溶解し、サブスタンスＰ誘発試験（ｃ
ｈａｌｌｅｎｇｅ）（３ｐｍｏｌ／部位）の１時間前に
経口投与する。エバンスブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）
を、誘発試験５分前に静注投与する。１０分後、動物を
殺し、背中皮膚を剥がし、コルク孔あけ器を用いて青色
のスポットを打ち抜く［１１．５ｍｍ経口投与（ｏ．
ｄ．）］。一晩ホルムアミド抽出した後、６００ｎｍ吸
光度で組織染料含有量を定量する。ｂ．カプサイシン−誘導血漿溢出： ペントバルビタール
で麻酔（２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射）したモルモットへ
のカプサイシン（０．１％ＢＳＡ−生理食塩水溶液中の
３０μＭ溶液１０ｍｌ）の腹腔内投与によって、血漿溢
出を誘導する。供試化合物を、０．１％ＭＣに溶解し、
カプサイシン誘発試験の１時間前に経口投与する。エバ
ンスブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）を、誘発試験５分前
に静注投与する。１０分後、動物を殺し、左右両方の尿
管を取り出す。上記（ａ）と同様の方法で、組織染料含
有量を定量する。ｃ．酢酸−誘導腹部ストレッチング： ｄｄＹマウス（雄
性、体重１４〜１８ｇ）（ＳＬＣ、日本国）を一晩絶食
させた。供試化合物を、０．１％ＭＣに溶解し、酢酸
（ＡＡ）注射（０．７％、０．１６ｍｌ／１０ｇ体重）
の０．５時間前に経口投与する。動物を透明ビーカー
（１匹／ビーカー）中に置き、ＡＡ注射の１０〜２０分
後のストレッチング応答をカウントした（１０分間イン
ターバル）。ｄ．サブスタンスＰ−誘発高運動範例： 多様な精神障害
の制御用の神経弛緩剤としての本発明化合物の治療化合
物の抗精神病活性は、モルモットにおけるサブスタンス
Ｐ−誘発又はサブスタンスＰアゴニスト−誘発の高運動
性を抑制するそれらの活性を研究することによって、決
定することができる。この研究は、まず、モルモットに
対照化合物又は本発明の適当な供試化合物を投与し、そ
して、サブスタンスＰ又はサブスタンスＰアゴニスト
を、カニューレで大脳内投与することによってモルモッ
トに注入し、その後、前記刺激に対する個々の運動応答
を測定することによって、実施する。

【００８３】

【実施例】以下、実施例によって本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例の特定の説明に制限されるもの
ではないものと理解されたい。

【００８４】調製１ ２−メトキシ−５−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）ベンズアルデヒド ０℃に冷却した無水塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）２３ｍ
ｌ中の４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−チ
アジアゾール０．９９ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）（メイブ
リッジケミカル）の混合物を、四塩化チタン２．３ｍｌ
（２１．９ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。赤
色の溶液を、メチルα，α−ジクロロメチル０．９７ｍ
ｌ（１０．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩加温し
た。そして、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（ＮａＨＣＯ₃）１００ｍｌ上に注ぎ、固形ＮａＨＣＯ₃
でｐＨを７〜８に調製し、そしてこの溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）
で乾燥させ、濃縮して黄色固体を得た。シリカゲルクロ
マトグラフィー（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）
によって、淡黄色の固体として純粋な標記化合物０．３
５ｇ（３１％）を得た。 融点：１５６−１５７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆：δ ４．０（ｓ，３
Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），８．４（ｍ，２Ｈ），９．
７（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）。 同じ方法により、以下のアルデヒド中間体を調製した。２−メトキシ−５−（２−チアゾリル）ベンズアルデヒ
ド、３６％ 融点：１１９−１２０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．０（ｓ，３Ｈ），
７．１（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．８
（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，２Ｈ）， ８．３（ｄ，
１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。２−メトキシ−５−（４−メチル−２−チアゾリル）ベ
ンズアルデヒド、３５％、油状物 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４６（ｓ，３
Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），
７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１５
（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１
Ｈ）， １０．４６（ｓ，１Ｈ）。２−メトキシ−５−（５−オキサゾリル）ベンズアルデ
ヒド、２２％ ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．０（ｓ，３Ｈ），
７．１（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）， ８．１（ｄ，１
Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。２−メトキシ−５−（６−メチルピリジン−２−イル）
ベンズアルデヒド ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ ２．６
（ｓ，３Ｈ）， ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０（ｍ，
２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ）， ７．６（ｄ，１Ｈ），
８．３（ｄｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），１０．５
（ｓ，１Ｈ）。 マススペクトル：（ｍ／ｅ，％）：２２８（Ｍ+1），２
２７（Ｍ＋，４０），８５（１００）。２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ベンズアル
デヒド ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ ４．０
（ｓ，３Ｈ）， ７．１（ｄ，１Ｈ），７．２（ｑ，１
Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），８．３（ｄｄ，１Ｈ），
８．４（ｄ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１０．５
（ｓ，１Ｈ）。２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアル
デヒド 融点：７７−７９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ ４．０
（ｓ，３Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，１
Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ），
８．１（ｄ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，１Ｈ），８．９
（ｄ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。２−メトキシ−５−（ピリミジン−２−イル）ベンズア
ルデヒド ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ ４．０
（ｓ，３Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．２（ｔ，１
Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ），９．
０（ｄ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。 マススペクトル：（ｍ／ｅ，％）：２１５（Ｍ＋１，１
００），２１４（Ｍ＋，３５）。２−メトキシ−５−（３，５−ジメチルピラゾール−１
−イル）ベンズアルデヒド ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ ２．４
（ｓ，６Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），６．０（ｓ，１
Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），
７．８５（ｄ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。 マススペクトル：（ｍ／ｅ，％）：２３１（Ｍ＋１，１
００）。２−メトキシ−５−（３，４，５−トリメチルピラゾー
ル−１−イル）ベンズアルデヒド 融点：１１５−１１７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．９
（ｓ，３Ｈ），２．１（ｄ，６Ｈ），４．０（ｓ，３
Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．
９（ｄ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。 マススペクトル：（ｍ／ｅ，％）：２４５（Ｍ＋１，１
００）。２−イソプロポキシ−５−（３，４，５−トリメチルピ
ラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．４
（ｄ，６Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），
７．０５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．８
（ｄ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。２−メトキシ−５−（３，５−ジイソプロピルピラゾー
ル−１−イル）ベンズアルデヒド ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．２
（ｄ，６Ｈ），１．３（ｄ，６Ｈ），３．０（ｍ，２
Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），７．
０（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，
１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。 マススペクトル：（ｍ／ｅ，％）：２８６（Ｍ＋，７
５），２７１（１００）。５−（３，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−２−
メトキシベンズアルデヒド ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ ２．２５
（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３
Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），
７．２５（ｍ，２Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ）。 マススペクトル：（ｍ／ｅ，％）：２４６（Ｍ＋，１０
０），２３１（３５）。６−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−７−カルボキシアルデヒド 融点：１５５−１６０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ ２．２
（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３
Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），１
０．７（ｓ，１Ｈ）。 マススペクトル：（ｍ／ｅ，％）：２２１（Ｍ＋１，１
００）。６−メトキシ−２−メチル−ベンズオキサゾール−５−
イルアルデヒド ６−メトキシ−２−メチル−ベンズオキサゾール（１．
０６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン６５ｍ
ｌ中に取り、０℃へ冷却した。四塩化チタン（１０．１
１ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を注射器で加え、この暗赤色
の溶液を３０分間撹拌した。ジクロロメチルメチルエー
テル（４．６３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴加すると、
反応液は暗くなり、茶色になった。反応混合物を放置し
て室温まで加温し、１８時間撹拌した。混合物を氷冷水
中で急冷した。スラリーを飽和重炭酸塩水溶液でアルカ
リ性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和水性
ブラインで洗浄し、そして乾燥し、真空中で留去した。
残さを、２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エ
チル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけた。出発材料に加えて、より極性の材料
（所望のアルデヒド）を６９ｍｇ得た。更なる溶出によ
りレジオアイソマー体アルデヒドを単離した。所望の材
料は、以下のスペクトルデータを示した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １０．
４８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６
（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，
３Ｈ）。

【００８５】調製２ ６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イ
ルアルデヒド トリフルオロ酢酸３５ｍｌ中に６−メトキシ−２−メチ
ル−ベンゾチアゾール３．３４ｇ（１８．６３ｍｍｏ
ｌ）を取り、ヘキサメチレンテトラアミン２．６２ｇ
（１８．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を７時間還
流下で加熱した。反応混合物を放置して冷却し、真空中
で留去した。残さを酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌで処理した。有機相
を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥し、留去した。残さ
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢
酸エチルで溶出）にかけ、回収した出発材料３．０４ｇ
及び所望のアルデヒド１０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １０．
５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３８
（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，
３Ｈ）。 同様の方法により、以下のアルデヒド中間体を調製し
た。６−メトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール−５−イルアルデヒド トリフルオロ酢酸２００ｍｌ中に６−メトキシ−３−メ
チル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール１．４ｇ（８．５
８ｍｍｏｌ）を取り、ヘキサメチレンテトラアミン１．
２０ｇ（８．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２４時
間還流下で加熱した。反応混合物を放置して冷却し、真
空中で留去した。残さを塩化メチレン２００ｍｌで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍｌで処理した。
有機相を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥し、留去し
た。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中
の１５％酢酸エチルで溶出）にかけ、所望のアルデヒド
１２２．６ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １０．
４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４
（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，
３Ｈ）。

【００８６】調製３ ５−（２−イミダゾリル）−２−メトキシベンズアルデ
ヒド ０℃に冷却した、塩化メチレン３６ｍｌ中の４−ヨード
アニソール２．０４ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、
四塩化チタン２．０ｍｌ（１８．７ｍｍｏｌ）を滴加し
た。３０分間撹拌した後、α，α−ジクロロメチルメチ
ルエーテル０．９３ｍｌ（１０．３ｍｍｏｌ）を加え、
反応液を０℃で更に２時間維持した。そして、反応混合
物を、塩化メチレン５０ｍｌと飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（ＮａＨＣＯ₃）５０ｍｌとの混合物中に撹拌しな
がら注いだ。３０分後、これを珪藻土で濾過し、有機層
を分離し、水層を塩化メチレンで２回抽出し、全ての有
機層を一緒に合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真
空中で濃縮した。粗製の残さをエタノール（ＥｔＯＨ）
から再結晶し、淡黄色の針状物として５−ヨード−２−
メトキシベンズアルデヒド１．３７ｇ（６０％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．０（ｓ，３Ｈ），
６．８（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．１
（ｄ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）。 前記アルデヒド１．０ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）、エチレ
ングリコール０．８５ｍｌ、ｐ−トルエンスルホン酸２
０ｍｇ、及びトルエン４２ｍｌの溶液を窒素ガス下で１
８時間還流し、冷却し、真空中で濃縮した。残さを塩化
メチレン５０ｍｌ中に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、油状体に
まで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％
酢酸エチル／９０％ヘキサン）によって、透明な油状体
として２−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジオキソラン０．６８ｇ（５８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ３．９（ｓ，３Ｈ），
４．０−４．３（ｍ，４Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），
６．７（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），７．９
（ｄ，１Ｈ）。 パイレックス高圧反応チューブ中で、無水テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）１ｍｌ中の前記ジオキソラン（２００
ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、イミダゾール１４０ｍｇ
（２．０６ｍｍｏｌ）及び銅粉末９０ｍｇ（１．４ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、均一になるまで撹拌した。そして、溶
媒を窒素ガス下で留去し、チューブをシールし、１４０
℃のオイルバス中で１６時間加熱した。冷却後、残さを
ＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解し、珪藻土のパッドで濾過し、
真空中で濃縮して油状体とした。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（１００％酢酸エチル）によって、黄色の油状
体として２−［５−（２−イミダゾリル）−２−メトキ
シフェニル］−１，３−ジオキソラン６０ｍｇを得た。 マススペクトル：ｍ／ｅ ２４６（ｍ＋）。 アセトン２０ｍｌ中の前記油状体を、１Ｎ塩酸（ＨＣ
ｌ）１０ｍｌで処理し、２５℃で３時間撹拌し、真空中
で留去し、塩化メチレンで抽出した。水で洗浄後、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して透明な油状体
とした。シリカゲルクロマトグラフィー（３％メタノー
ル／９７％塩化メチレン）によって、透明な油状体とし
て５−（２−イミダゾリル）−２−メトキシベンズアル
デヒド３０ｍｇ（６１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．０（ｓ，３Ｈ），
７．１（ｄｄ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，２Ｈ），
７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），１０．５
（ｓ，１Ｈ）。

【００８７】実施例１ （２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−イミダゾリル）−２
−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン
・三塩酸塩・二水和物 窒素ガス雰囲気下で、乾燥トルエン５ｍｌ中の５−（２
−イミダゾリル）−２−メトキシベンズアルデヒド３０
ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）と（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−
３−アミノ−２−フェニルピペリジン５４ｍｇ（０．１
５ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌し、ディーン−スターク
トラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いて
１８時間還流下で加熱した。反応フラスコ中のトルエン
を真空中で除去し、残さを無水１，２−ジクロロエタン
５ｍｌに溶解し、１０分間撹拌した。ナトリウムトリア
セトキシボロハイドライド（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）を加え、一晩撹拌を続けた。溶媒を真空中で除去
し、残さを水５ｍｌで処理し、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂）（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒
にし、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、濃縮
して油状体とした。９４：５：１の比率の塩化メチレン
（ＣＨ₂Ｃｌ₂）：メタノール（ＣＨ₂ＯＨ）：濃水酸化
アンモニウム（ＮＨ₄ＯＨ）を用いたシリカゲルクロマ
トグラフィーにより、透明な油状体として純粋な遊離塩
基を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した油状体を、塩化水素
（ＨＣｌ）ガスで飽和したジエチルエーテル（Ｅｔ
₂Ｏ）溶液で処理し、淡黄色の固体として標記生成物１
５．７ｍｇ（２１％）を得た。 融点：２３５℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．５
（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，４
Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．
３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｓ，３
Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），６．
７（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１−７．４
（ｍ，８Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ ３６３（ｍ＋１）。 分析 （Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ・３ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ＝５２．０３；Ｈ＝６．５５；Ｎ＝１１．０３。 実測値：Ｃ＝５１．８４；Ｈ＝６．３６；Ｎ＝１０．５３。 実施例２〜１５の標記化合物を、実施例１と同様の方法
により、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フ
ェニルピペリジンと適当なアルデヒドとから調製した。

【００８８】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−チア
ゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン・
三塩酸塩・二水和物 融点：２０７℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．５
（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，４
Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．
３（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．５（ｓ，３
Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），６．
７（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，７Ｈ），７．６（ｄ，１
Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ）。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ ３８０（ｍ＋１）。 分析 （Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃ＯＳ・３ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ＝５０．３４；Ｈ＝６．１４；Ｎ＝８．００。 実測値：Ｃ＝５０．２４；Ｈ＝６．０５；Ｎ＝７．８４。

【００８９】実施例３ （２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（１，２，
３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］アミノ−２
−フェニルピペリジン・三塩酸塩・二水和物 融点：２７０℃以上（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．４
（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，３
Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．
５（ｄ，４Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１
Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．
６（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，
１Ｈ）。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ ３８１（ｍ＋１，１００％），
３５３，３２１。

【００９０】実施例４ （２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（５−オキ
サゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン
・二塩酸塩 融点：２６７℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．５
（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，４
Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．
３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｓ，３
Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），
６．７（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３
（ｄ，６Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１
Ｈ）。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ ３６４（ｍ＋１）。 分析 （Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂・２ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ＝６０．５５；Ｈ＝６．２４；Ｎ＝９．６３。 実測値：Ｃ＝６０．４８；Ｈ＝６．２１；Ｎ＝９．８６。

【００９１】実施例５ （２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチ
ル−２−チアゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニル
ピペリジン・三塩酸塩 融点：２３９℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．５
（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１
Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．
３（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．５（ｓ，３
Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），
６．７（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．２−
７．４（ｍ，５Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ
ｄ，１Ｈ）。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ ３９４（ｍ＋１）。

【００９２】実施例６ （２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ピリジン−２−
イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン-３-イル）
アミン・三塩酸塩・水和物 融点：２３０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．３５−
２．２（ｍ，６Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．３
（ｍ，１Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｄ，１
Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），６．
７（ｄ，１Ｈ），７．０−７．３（ｍ，６Ｈ），７．５
（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄｄ，１
Ｈ），８．６（Ｍ＋１，１００）。 マススペクトル（ｍ／ｅ，％）：３７４（Ｍ＋１，１０
０）。 分析 （Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ・３ＨＣｌ・１／４Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ＝５８．６９；Ｈ＝６．２１；Ｎ＝８．５６。 実測値：Ｃ＝５８．６０；Ｈ＝６．１８；Ｎ＝８．３７。

【００９３】実施例７ （２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ピリミジン−２
−イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）アミン・二塩酸塩・水和物 融点：２０７℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．５−
２．０（ｍ，５Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．８
（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１
Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．
９（ｄ，１Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），５．７（ｄ，１
Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），８．
１（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｄ，
２Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ，％）：３７５（Ｍ＋１，１０
０）。 分析 （Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ＝５７．１４；Ｈ＝６．６７；Ｎ＝１１．５９。 実測値：Ｃ＝５７．２３；Ｈ＝６．５０；Ｎ＝１１．４４。

【００９４】実施例８ （２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ピリジン−３−
イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）アミン・三塩酸塩・水和物 融点：２４１℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．３５−
２．２０（ｍ，６Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．３
（ｄ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３
Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），
６．８（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，８
Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ），
８．７２（ｄ，１Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ，％）：３７４（Ｍ＋１，１０
０）。 分析 （Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ・３ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ＝５７．５５；Ｈ＝６．４４；Ｎ＝８．３９。 実測値：Ｃ＝５７．８８；Ｈ＝６．６７；Ｎ＝８．０７。

【００９５】実施例９ （２Ｓ，３Ｓ）−［２−メトキシ−５−（６−メチルピ
リジン−２−イル）ベンジル］−（２−フェニルピペリ
ジン−３−イル）アミン・二塩酸塩・水和物 融点：２１５−２２０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．３５−
２．２５（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．８
５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｄ，１Ｈ），３．５（ｓ，３
Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），
３．９５（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．００
（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，１
Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ，％）：３８７（Ｍ＋，５），
２６８，２１３（１００）。 分析 （Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌ・１／４Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ＝６５．５８；Ｈ＝６．８３；Ｎ＝９．０４。 実測値：Ｃ＝６４．８０；Ｈ＝６．７６；Ｎ＝８．９５。

【００９６】実施例１０ （２Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５−ジメチルピラゾール
−１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）アミン・二塩酸塩・水和物 融点：２５５−２５９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．４−
２．２（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），２．２
（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，２
Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），
３．５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．９
（ｄ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），６．７（ｄ，１
Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３５
（ｍ，６Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ，％）：３９１（Ｍ＋１，１０
０），２３２（２０）。 分析 （Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ・２
ＨＣｌ・１／４Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ＝６１．６０；Ｈ＝７．００；Ｎ＝１１．９７。 実測値：Ｃ＝６１．６０；Ｈ＝６．９７；Ｎ＝１１．７２。

【００９７】実施例１１ （２Ｓ，３Ｓ）−［２−メトキシ−５−（３，４，５−
トリメチルピラゾール−１−イル）ベンジル］−（２−
フェニルピペリジン−３−イル）アミン・三塩酸塩 融点：２２０−２２５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．４
（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｔｔ，１Ｈ），１．９５
（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ＋
ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，２
Ｈ），３．３（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），
３．５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．９
（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１
Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ，％）：４０６（Ｍ＋２，１０
０）。 分析 （Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ・３ＨＣｌ・１／２ＣＨ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ＝５５．０４；Ｈ＝６．５２；Ｎ＝１０．０７。 実測値：Ｃ＝５４．８０；Ｈ＝６．８２；Ｎ＝９．７４。

【００９８】実施例１２ （２Ｓ，３Ｓ）−［２−イソプロポキシ−５−（３，
４，５−トリメチルピラゾール−１−イル）ベンジル］
−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン・塩酸
塩・水和物 融点：１４０−１５５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．０５
（ｄｄ，６Ｈ），１．４５−２．０（ｍ，６Ｈ），２．
０５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２５
（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．９（ｄ，１
Ｈ），３．３（ｄ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．
６５（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），４．４（ｍ，
１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），
７．１−７．３５（ｍ，６Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ，％）：４３３（Ｍ＋１，１０
０）。 分析 （Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ＝６６．５８；Ｈ＝８．０７；Ｎ＝１１．５０。 実測値：Ｃ＝６６．５４；Ｈ＝８．０５；Ｎ＝１１．８３。

【００９９】実施例１３ （２Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５−ジイソプロピルピラ
ゾール−１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−
フェニルピペリジン−３−イル）アミン・二塩酸塩・水
和物 融点：２２２℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．１５
（ｄｄ，６Ｈ），１．３（ｄ，６Ｈ），１．３５−２．
１５（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０５
（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｄ，
１Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），
３．９（ｄ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），６．７
（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３
５（ｍ，６Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ，％）：４４６（Ｍ＋，４
０），２３２（１００）。

【０１００】実施例１４ （２Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５−ジメチルチオフェン
−２−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）アミン・二塩酸塩 融点：２５２−２５４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．３７−
２．０１（ｍ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３
８（ｄ，３Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，
２Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３
Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），
６．７２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２
−７．３２（ｍ，５Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ、％）：４０８（Ｍ＋２，３
０），４０７（Ｍ＋１，１００）。 分析 （Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂ＯＳ・２ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ＝６２．６２；Ｈ＝６．７３；Ｎ＝５．８４。 実測値：Ｃ＝６２．２９；Ｈ＝６．４４；Ｎ＝５．９１。

【０１０１】実施例１５ （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２，３−ジメチル−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−（２−フ
ェニルピペリジン−３−イル）アミン・二塩酸塩・水和
物 融点：２４０−２４４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．３５−
２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３
（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，２
Ｈ），３．３（ｄ，１Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．
７５（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ＋ｄ，２Ｈ），６．８
（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，１
Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ，％）：３８１（Ｍ＋１，１０
０）。 分析 （Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂ＯＳ・ＨＣｌ・１／４Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ＝６５．５４；Ｈ＝７．０５；Ｎ＝６．６５。 実測値：Ｃ＝６５．４７；Ｈ＝７．０２；Ｎ＝６．５６。

【０１０２】実施例１６ （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒ
ドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３
−イル）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンズオキサ
ゾール−５−イルメチル）アミン Ａ．（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベン
ズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−３−イル）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンズオ
キサゾール−５−イルメチレン）−アミン （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒ
ドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３
−イル）−アミン（５４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を
トルエン（３５ｍｌ）中に溶解し、６−メトキシ−２−
メチル−ベンズオキサゾール−５−イルカルボキシアル
デヒド３７ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）で処理した。デ
ィーン−スタークトラップ上で反応混合物を２６時間還
流下で加熱した。少量の反応アリコートのＮＭＲスペク
トル分析により、生成物形成が完了したことが示され
た。溶液を真空中で留去し、精製せずに次工程に直接用
いる粗製油状体のイミンを得た。Ｂ．（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベン
ズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−３−イル）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンズオ
キサゾール−５−イルメチル）−アミン ジクロロエタン２５ｍｌ中に前記の粗製のイミンを取
り、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５８ｍ
ｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を一
晩（１６時間）撹拌した。薄層分析［ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタ
ノール（ＣＨ₂ＯＨ）：濃水酸化アンモニウム（ＮＨ₄Ｏ
Ｈ）＝９４：５：１］により、反応が完了したことが示
された。重炭酸ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌで反応液
を急冷し、続けて塩化メチレンで希釈し、抽出し、乾燥
した。有機相を真空中で留去し、油状体１３０ｍｇを得
た。粗生成物を、塩化メチレン、メタノール及び水酸化
アンモニウム水溶液（９８：１：１）の混合物で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基９０
ｍｇを得た。エーテルに遊離塩基を溶解し、エーテル中
で飽和塩化水素ガスで処理して、二塩酸塩を形成した。
この反応混合物の直接留去により、粗製の塩が得られ
た。残さをメタノール（１ｍｌ）中に取り、透明にし、
曇り点までエーテルで処理した。この混合物を一晩撹拌
すると、結晶化が起きた。得られた固体（３５ｍｇ）
を、濾過により単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．
３５−７．０６（ｍ，１２Ｈ），６．８１（ｓ，１
Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．
７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．５２（ｓ，
３Ｈ），３．５１−３．４０（ｏｂｓｃ．ｍ，１Ｈ），
３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．０８
（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．７６−２．
６０（ｏｂｓｃ．ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），
２５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ），
１．１２−１．０（ｍ，１Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １
６２．４，１５５．５，１５０．７，１４５．８，１４
３．７，１３４．１，１２９．０，１２８．９，１２
８．５，１２７．７，１２７．３，１２６．４，１２
５．８，１２４．９，１１９．６，９２．７，７２．
１，６３．３，５６．１，５５．７，５４．９，５０．
８，４７．８，４１．４， ２６．９，１４．５。 ＩＲ 二塩酸塩（ｎｅａｔ）：λ ３０００（ｂｒ），
２５５０（ｂｒ），１６２０，１５８０，１５００，１
４８０，１４６０，１４４０，１３８０，１３５０，１
３１０，１２１０，１１５０，１１２０ｃｍ^-1。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ ４５４（ｍ＋１）。 実施例１７及び１８の標記化合物を、実施例１〜１６と
類似の方法を用いて調製した。

【０１０３】実施例１７ （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒ
ドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３
−イル）−（６−メトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール−５−イルメチル）アミン ¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．
３０−７．０６（ｍ，１２Ｈ），７．００（ｓ，１
Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１２．１Ｈｚ），３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７
Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４６
（ｏｂｓｃ．ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．７Ｈｚ），３．０７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６
Ｈｚ），２．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），２．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４１
（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ），１．７−１．５（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０
７（ｍ，１Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １
６３．８，１５９．９，１５４．５，１４５．５，１４
３．７，１２８．８，１２８．４，１２７．７，１２
７．２，１２６．８，１２５．２，１２５．５，１２
０．４，１１４．５，９０．９，７２．０，６３．８，
５５．９，５５．７，５４．７，５０．７，４７．７，
４１．４，２６．８，１０．０。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：λ ３３４０，２９５０，１６２
０，１６００，１４９０，１４７０，１４５０，１３８
０，１３４０，１２７０，１１９０，１１５０ｃｍ^-1。 ＨＲＭＳ （Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₂として） 計算値：４５４．２４８７。 実測値：４５４．２５２２。

【０１０４】実施例１８ （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾ
チアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリ
ジン−３−イル）−アミン ¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）二塩酸塩：δ
７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１
Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−
７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２
Ｈ），４．８９−４８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ）， ４．４７−４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３
Ｈｚ），４．１７−４１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１−
３．６１（ｏｂｓｃ．ｍ，１Ｈ），３．６１（３Ｈ，
ｓ），３３８−３２３（ｍ，１Ｈ），２．８０（３Ｈ，
ｓ），２．５４−２４７（１Ｈ，ｍ），２．２９−２２
０（２Ｈ，ｍ），２．１１−１．９９（３Ｈ，ｍ）。 ＩＲ 二塩酸塩（ｎｅａｔ）：λ ２７００ ｂｒ，１
６１０，１５６０，１５２０，１４６０，１４３０，１
４２０，１２８０，１２２０，１０５０ｃｍ^-1。 ＨＲＭＳ （Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₃ＯＳとして） 計算値：３６８．１７９１。 実測値：３６８．１７６６８。

【０１０５】実施例１９ （２Ｓ，３Ｓ）−［５−（２，５−ジメチルピロール−
１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニル
ピペリジン−３−イル）−アミン Ａ． ２−メトキシ−５−ニロトベンズアルデヒド ＣＨ₃ＯＨ２５０ｍｌ中の２−クロロ−５−ニロトベン
ズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）
２．５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ナトリウム
メトキシド２．９２ｇ（５４．１ｍｍｏｌ）で処理し、
１６時間還流し、放置して室温に冷却した。真空中で溶
媒を除去し、残さを水に懸濁し、２ＮのＨＣｌ（ｐＨを
５以下に調整）で処理し、塩化メチレン中に抽出した。
ＭｇＳＯ₄上で乾燥した後、溶媒を真空中で除去し、黄
色の固体２．０２ｇ（８３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．１（ｓ，３Ｈ），
７．２（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ），８．７
（ｄ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−ニト
ロベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン トルエン６０ｍｌ中の、前記のアルデヒド０．６３ｇ
（３．４８ｍｍｏｌ）と（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−
２−フェニルピペリジン［米国特許出願第７２４，２６
８号（１９９１年７月１日出願）明細書に記載の方法に
より調製］０．６０ｇ（３．４ｍｍｏｌ）との混合物
を、ディーン−スターク装置を用いて窒素ガス下で１８
時間還流し、反応中に発生する水を除去した。その後、
トルエンを真空中で除去し、油状の残さをメタノール
（ＣＨ₂ＯＨ）５０ｍｌ中に再溶解し、窒素ガス下で１
時間撹拌し、ナトリウムボロハイドライド０．１６ｇ
（４．２３ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で２４時間撹
拌した後、溶媒を真空中で留去し、残さを水５０ｍｌで
処理し、１時間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機
抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃
縮して淡橙色の油状体とした。濃水酸化アンモニウム
（ＮＨ₄ＯＨ）：ＣＨ₃ＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：５：９
４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、淡
橙色の油状体として標記中間体０．９９ｇ（８５％）を
得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．４（ｄ，１Ｈ），
１．６（ｔｔ，１Ｈ），１．７−１．９５（ｍ，３
Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），
３．１５（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．５
５（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．８５
（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，５
Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄｄ，１Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ，％）：３４２（ｍ＋１，１０
０％），３１２（１０），１７７（１６），１５８（１
４）。Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アミノ−２−メトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）１０ｍｌ中の前記化合物０．
３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素上パラ
ジウム０．１１ｇで処理し、パールシェーカー（Ｐａｒ
ｒ Ｓｈａｋｅｒ）装置中で、初期水素ガス圧力４５ｐ
ｓｉで合計４時間水素化した。反応混合物を珪藻土
（ｄ．ｅ．）のパッドで濾過し、ｄ．ｅ．ケークを追加
のＥｔＯＡｃで洗浄した。一緒にした有機相を真空中で
濃縮し、淡橙色の油状体０．３３ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．５（ｍ，１Ｈ），
１．７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２
（ｍ，１Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），３．３
（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ＋ｓ，４Ｈ），３．６（ｄ，
１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），
６．４−６．６（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５
Ｈ）。Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ）−［５−（２，５−ジメチルピロ
ール−１−イル）−２−メトキシベンジル］−２−（２
−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン トルエン１２ｍｌ中の前記のＣ項で得たアミン（０．３
３ｇ）を、アセトニルアセトン０．１５ｍｌ（１．２８
ｍｍｏｌ）で処理し、ディーン−スターク装置を用いて
２時間還流した。２５℃まで冷却した後、溶媒を真空中
で除去し、黄色油状体を得た。濃水酸化アンモニウム
（ＮＨ₄ＯＨ）：ＣＨ₃ＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：５：９
４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、透
明な油状体１９８ｇを得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂中にこの油状体
を懸濁し、ジオキサン中の４Ｍ塩酸２５７μｌ（２当
量）でこれを処理することにより、遊離塩基を標記化合
物の塩酸塩に変換し、２５℃で２０分間撹拌し、濾過
し、真空中で固体を乾燥し、淡黄色の固体０．１９ｇを
得た。 融点：２１７℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）：δ １．４
（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．８（ｂｓ，１
Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），２．
１（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，１
Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．６（ｓ，３），３．８
（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），５．９（ｓ，２
Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．
０（ｄｄ，１Ｈ）， ７．３（ｍ，５Ｈ）。 マススペクトル：（ｍ／ｅ，％）３９０（ｍ＋１），２
７０。 分析 （Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌ・１／３ＣＨ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ＝６２．００；Ｈ＝６．９１；Ｎ＝８．５６。 実測値：Ｃ＝６２．０７；Ｈ＝６．８６；Ｎ＝８．２１。

【０１０６】実施例２０ （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−フェニル−ベン
ゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペ
リジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩 Ａ． メチル−２−メトキシ−５−ニロトベンゾエート ５００ｍｌの丸底フラスコに６０％水素化ナトリウム分
散体５．３５ｇを充填し、ヘキサンでこの固体を２回洗
浄し、（窒素ガス下で）デカントした。残さをジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）２００ｍｌ中に懸濁し、０℃ま
で冷却し、２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸１１ｇ
（６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時
間撹拌した。その後、混合物を硫酸ジメチル１７ｍｌ
（１８０ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌しながら１．５時間
放置して室温まで加温した。追加の硫酸ジメチル１７ｍ
ｌを加え、反応液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸
エチル１．５リットルで希釈し、０．７５Ｍ水酸化ナト
リウム（ＮａＯＨ）水溶液４００ｍｌで洗浄した後、続
けて、飽和重炭酸塩溶液４００ｍｌ、水４００ｍｌ、及
び飽和ブライン５００ｍｌで洗浄した。有機相を乾燥
し、留去した。黄色のフレークとして所望の生成物１
１．６ｍｇを得た。この材料は、通常精製せずに用い
る。 マススペクトル：（ｍ／ｅ）２１２（ｍ＋１）。Ｂ． メチル−２−メトキシ−５−アミノベンゾエート ２リットルのパールボトル（Ｐａｒｒ Ｂｏｔｔｌｅ）
に、メチル−２−メトキシ−５−ニロトベンゾエート１
１．６ｇ（５５ｍｍｏｌ）、メタノール４５０ｍｌ及び
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍｌを充填した。
酸化白金（４６０ｍｇ）を加え、この混合物を、４５ｐ
ｓｉ水素ガス下で１時間水素化した。反応混合物をセラ
イト［Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）］（珪藻土）で濾過
し、留去した。反応混合物を塩化メチレン５００ｍｌで
希釈し、その後、水及びブラインで洗浄した。有機相を
乾燥し、留去した（９．９ｇ）。この材料は、それ以上
精製せずに用いた。 マススペクトル：（ｍ／ｅ）１８
１（ｍ＋）。Ｃ． メチル−２−メトキシ−５−ベンズアミドベンゾ
エート 塩化メチレン２５０ｍｌ中にメチル−２−メトキシ−５
−アミノベンゾエート９．９２ｇ（５５ｍｍｏｌ）の溶
液を取り、トリエチルアミン８．４ｍｌ（６１ｍｍｏ
ｌ）で処理し、０℃まで冷却した。その後、反応混合物
を、滴加によりベンゾイルクロライド８．１ｇ（５７ｍ
ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温まで加温しな
がら、３０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン５
００ｍｌで希釈し、飽和重炭酸塩溶液２００ｍｌで洗浄
し、その後、水及びブラインで再洗浄した。有機相を乾
燥及び留去して、フレーク状の白色の固体（１５．７
ｇ）とした。この材料は、それ以上精製せずに用いた。 マススペクトル：（ｍ／ｅ）２８６（ｍ＋１）。Ｄ． メチル−２−メトキシ−５−ベンズチオアミド−
ベンゾエート ２リットルの丸底フラスコに、メチル−２−メトキシ−
５−ベンズアミドベンゾエート１５．７ｇ（５５ｍｍｏ
ｌ）及びラエッセン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅ
ａｇｅｎｔ）２２．２ｇ（５５ｍｍｏｌ）を充填し、続
けて、トルエン５００ｍｌを充填した。反応混合液を
１．５時間還流下で加熱した。混合物を酢酸エチル５０
０ｍｌで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液２５０ｍｌで洗浄
し、続けて、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、留去した。残さを、塩
化メチレン／エーテル（９６／４）で溶出するシリカク
ロマトグラフィーにかけた。所望の材料１４．８ｇ（８
９％）が得られた。Ｅ． メチル−６−メトキシ−２−フェニル−５−ベン
ゾチアゾールカルボキシレート ２リットルの丸底フラスコに、水３００ｍｌ中のフェリ
シアン化カリウム８１ｇ（２４６ｍｍｏｌ）を充填し、
溶液を５５℃まで加温した。その後、メタノール２００
ｍｌ及び水酸化ナトリウム水溶液［ＮａＯＨ１３．７ｇ
（３４３ｍｍｏｌ）／１００ｍｌ］１００ｍｌ中のメチ
ル−２−メトキシ−５−ベンズチオアミド−ベンゾエー
ト１４．７８ｇ（４９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。黄色
の沈殿物がすぐに析出した。混合物を６０℃で１．５時
間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル１リットルと
３．４Ｎ塩酸（水溶液）３００ｍｌとの間で分配した。
有機相を水及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。濾過後、濾液を留去し、残さを、カル
ボン酸エステルの混合物として次工程に直接用いた（粗
製物１２．９ｇを得た）。Ｆ． ６−メトキシ−２−フェニル−５−ヒドロキシメ
チルベンゾチアゾール １リットルの丸底フラスコに、乾燥テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）６００ｍｌ中のメチル−６−メトキシ−２−
フェニル−５−ベンゾチアゾールカルボキシレート（レ
ジオアイソマー体カルボン酸エステルの混合物の一部と
して）１２．８８ｇ（４５．２ｍｍｏｌ）を充填した。
この溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の水素化アルミニ
ウムリチウムの１．０Ｍ溶液６７．８ｍｌ（６７．８ｍ
ｍｏｌ）で処理した。暗色の反応混合物を、窒素ガス下
で５時間攪拌した。顆粒状の沈殿物が形成するまで、飽
和硫酸ナトリウム水溶液を注意深く滴加して反応を行な
った。懸濁液を濾過し、留去した。残さを酢酸エチルに
溶解し、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去した。この生成物を次
工程に直接用いた（粗製物１０．９４ｇを得た）。Ｇ． ６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール
−５−アルデヒド メチルイソブチルケトン６００ｍｌ中の６−メトキシ−
２−フェニル−５−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール
（レジオアイソマー体アルコールの混合物の一部とし
て）１０．９４ｇ（４０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸
化マンガン４２ｇ（４８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合
物を１．５時間還流下で加熱し、セライトで濾過した。
濾液を真空中で留去し、残さをシリカクロマトグラフィ
ー［ヘキサン／酢酸エチル（９／１）］で溶出にかけ
た。混合した分画を、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）
を用いるシリカクロマトグラフィーに再度かけ、合計
２．４３ｇの所望のアルデヒドを得た。 マススペクト
ル：ｍ／ｅ ２７０（ｍ＋１）。Ｈ． （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−フェニル
−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）−アミン ディーン−スターク水セパレーター及びコンデンサーを
備えた丸底フラスコに、９０ｍｌ中の６−メトキシ−２
−フェニル−ベンゾチアゾール−５−アルデヒド０．９
６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェ
ニル−３−アミノ−ピペリジン０．５７ｇ（３．２ｍｍ
ｏｌ）を充填した。反応混合物を真空中で留去し、残さ
を１，２−ジクロロエタン９０ｍｌに再溶解した。溶液
をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．８９
ｇ（４．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌し
た。反応混合物を塩化メチレン（６００ｍｌ）で希釈
し、重炭酸溶液１５０ｍｌ、水１５０ｍｌ、最後に飽和
ブライン溶液１５０ｍｌで洗浄した。有機相を、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、留去した。残さを、塩化
メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液
（９７／２／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけた。生成物を含む分画を混合し、留去し、熱
エーテル−メタノールから結晶化し、所望の生成物１．
１ｇ（８０％）を得た。 マススペクトル：ｍ／ｅ ４
３０（ｍ＋１）。Ｉ． （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−フェニル
−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩 メタノール２０ｍｌ及びアセチルクロライド１．９７ｍ
ｌ（２７．４ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥フラスコにゆっく
りと滴加した。溶液を室温で１０分間攪拌した。そし
て、メタノール中の（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−
２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−
（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン２．３
５ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の溶液（加温により調製）を、
先に調製した反応混合液に加えた。得られた溶液を１０
分間攪拌し、その後、真空中で留去した。残さをメタノ
ール５００ｍｌに取り、還流下で加熱し、濾過した。得
られた溶液をジエチルエーテル２００ｍｌで処理し、５
℃で静置し、結晶化を行なった。塩酸塩２．５５ｇ（９
４％）を得た。 分析 （Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃ＯＳ・２ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ＝６２．１５；Ｈ＝５．８２；Ｎ＝８．３６。 実測値：Ｃ＝６２．１７；Ｈ＝５．８９；Ｎ＝８．３１。 実施例２１〜２５の標記化合物は、実施例２０と類似の
方法で調製した。

【０１０７】実施例２１ （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−シクロプロピル
−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）−アミン マススペクトル：ｍ／ｅ ３９４（ｍ＋１）。

【０１０８】実施例２２ （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−ｔ−ブチル−ベ
ンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピ
ペリジン−３−イル）−アミン ＨＲＭＳ （Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃ＯＳとして） 計算値：４０９．２１８１。 実測値：４０９．２２２４０。

【０１０９】実施例２３ （２Ｓ，３Ｓ）−（６−イソプロポキシオキシ−２−フ
ェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−
フェニルピペリジン−３−イル）−アミン ＨＲＭＳ （Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃ＯＳとして） 計算値：４５７．２１８１。 実測値：４５７．２１６８４。

【０１１０】実施例２４ （２Ｓ，３Ｓ）−（６−イソプロポキシオキシ−２−メ
チル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フ
ェニルピペリジン−３−イル）−アミン ＨＲＭＳ （Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃ＯＳとして） 計算値：３９５．２０２５。 実測値：３９５．２００５９。

【０１１１】実施例２５ （２Ｓ，３Ｓ）−（６−トリフルオロメトキシ−２−メ
チル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フ
ェニルピペリジン−３−イル）−アミン ＨＲＭＳ （Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₃ＯＳとして） 計算値：４２１．１４３１。 実測値：４２１．１４４３２。

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (56)参考文献 特開 平４−103570（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−503768（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−508828（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−504068（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−508755（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／6079（ＷＯ，Ａ１) 国際公開92／17449（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／18878（ＷＯ，Ａ１) 国際公開92／1688（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 409/12 C07D 417/12 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｗは、水素原子、場合によりフッ素原子１〜３
   個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル
   基、−Ｓ（Ｏ）_Ｖ−アルキル基（アルキル部分の炭素数
   は１〜６であり、ｖは、０、１、又は２であるものとす
   る）、ハロゲン原子、ベンジルオキシ基、又は場合によ
   りフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素
   数１〜６のアルコキシ基であり；式（Ｉｂ）における破
   線は、Ｘ’−Ｙ’結合及びＹ’−Ｚ’結合の１つが、場
   合により二重結合であることができることを示し；Ｘ’
   は、＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
   −、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、
   −ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６
   である）、＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数
   は１〜６である）、−ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）−、及び＝Ｃ
   （Ｃ_６Ｈ_５）−から選んだものであり；Ｙ’は、Ｃ＝
   Ｏ、Ｃ＝ＮＲ^４、Ｃ＝Ｓ、＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−、＝Ｃ
   （アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６であ
   る）、−ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は
   １〜６である）、＝Ｃ（Ｃ_６Ｈ_５）−、−ＣＨ（Ｃ_６Ｈ
   _５）−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^４）−、＝Ｃ（ハ
   ロゲン原子）−、＝Ｃ（ＯＲ^４）−、＝Ｃ（ＳＲ^４）
   −、＝Ｃ（ＮＲ^４）−、−Ｏ−、＝Ｃ（ＣＦ_３）−、＝
   Ｃ（ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）−、−Ｓ−、及びＳＯ_２から選ん
   だものであり、前記＝Ｃ（Ｃ_６Ｈ_５）−及び−ＣＨ（Ｃ
   _６Ｈ_５）−のフェニル部分は、場合により１〜３個の置
   換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子及びト
   リフルオロメチル基から選んだ置換基であるものとす
   る）で置換されていることができ、前記＝Ｃ（アルキ
   ル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）及び−
   ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６で
   ある）のアルキル部分は、場合によりフッ素原子１〜３
   個で置換されていることができ；Ｚ’は、＝ＣＨ−、−
   ＣＨ_２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^４）
   −、＝Ｃ（Ｃ_６Ｈ_５）−、−ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）−、＝Ｃ
   （アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６であ
   る）及び−ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数
   は１〜６である）から選んだものであるか；あるいは、
   Ｘ’、Ｙ’、及びＺ’は、ベンゾ環とＸ’Ｙ’Ｚ’環と
   に共有される２個の炭素原子と一緒になって、ピリジン
   縮合環又はピリミジン縮合環を形成し；Ｒ^２は、水素原
   子又は−ＣＯ_２（アルキル）−（アルキル部分の炭素数
   は１〜１０である）であり；Ｒ^３は、式 【化２】 で表される基から選んだものであり、Ｒ^６及びＲ
   ^１０は、それぞれ独立に、フリル基、チエニル基、ピリ
   ジル基、インドリル基、ビフェニル基、及びフェニル基
   であり、このフェニル基は、場合により１又は２個の置
   換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、場合
   によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
   炭素数１〜１０のアルキル基、場合によりフッ素原子１
   〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のア
   ルコキシ基、カルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル
   基、及びアルコキシ−カルボニル基（アルコキシ部分の
   炭素数は１〜３である）から選んだ置換基であるものと
   する）で置換されていることができ；Ｒ^４は、炭素数１
   〜６のアルキル基又はフェニル基であり；Ｒ^７は、炭素
   数３〜４の分枝状アルキル基、炭素数５〜６の分枝状ア
   ルケニル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、及びＲ
   ^６の定義中に挙げられた基から選んだものであり；Ｒ^８
   は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ
   ^９及びＲ^１９は、それぞれ独立に、フェニル基、ビフェ
   ニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズヒドリル基、
   チエニル基、及びフリル基から選んだ基であり、Ｒ^９及
   びＲ^１９は、場合により１〜３個の置換基（置換基は、
   それぞれ独立に、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子
   １〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０の
   アルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換
   されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基か
   ら選んだ置換基であるものとする）で置換されているこ
   とができ；Ｙは（ＣＨ_２）_ｌ（ｌは、１〜３の整数であ
   る）であるか、あるいはＹは式 【化３】 で表される基であり；Ｚは、酸素原子、イオウ原子、ア
   ミノ基、アルキルアミノ基（アルキル部分の炭素数は１
   〜３である）、又は（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは、０、１、又は
   ２）であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｙは、０、
   １、又は２であり；ｚは、３、４、又は５であり；ｏ
   は、２又は３であり；ｐは、０又は１であり；ｒは、
   １、２、又は３であり；（ＣＨ_２）_ｚを含む環は、０〜
   ３個の二重結合を含むことができ、（ＣＨ_２）_ｚの炭素
   原子の１つは、場合により酸素原子、イオウ原子、又は
   窒素原子で置換されていることができ；Ｒ^１１は、チエ
   ニル基、ビフェニル基、又はフェニル基であり、これら
   の基は、場合により１又は２個の置換基（置換基は、そ
   れぞれ独立に、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１
   〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のア
   ルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換さ
   れていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基から
   選んだ置換基であるものとする）で置換されていること
   ができ；Ｘは、（ＣＨ_２）_ｑであり［式中、ｑは１〜６
   の整数であり、（ＣＨ_２）_ｑ中の任意の炭素−炭素単結
   合は、場合により炭素−炭素二重結合で置き換わってい
   ることができ、（ＣＨ_２）_ｑ中の任意の炭素原子は、場
   合によりＲ^１４で置換されていることができ、（Ｃ
   Ｈ_２）_ｑ中の任意の炭素原子は、場合によりＲ^１５で置
   換されていることができるものとする］、 ｍは、０〜８の整数であり、（ＣＨ_２）_ｍ中の任意の炭
   素−炭素単結合（この結合の両炭素原子は、互いに結合
   しており、更には（ＣＨ_２）_ｍ中のもう１つの炭素原子
   と結合しているものとする）は、場合により炭素−炭素
   二重結合又は炭素−炭素三重結合と置き換わっているこ
   とができ、（ＣＨ_２）_ｍ中の任意の炭素原子は、場合に
   よりＲ^１７で置換されていることができ、 Ｒ^１２は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状
   アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基（炭素原
   子の１つが、場合により窒素原子、酸素原子、又はイオ
   ウ原子で置換されていることができるものとする）、ビ
   フェニル基、フェニル基、インダニル基、及びナフチル
   基から選んだアリール基、チエニル基、フリル基、ピリ
   ジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリ
   ル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
   リル基、及びキノリル基から選んだヘテロアリール基、
   フェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は２〜６で
   ある）、ベンズヒドリル基、並びにベンジル基から選ん
   だ基であり、Ｒ^１２上の結合点は炭素原子であり（但
   し、Ｒ^１２が水素原子でない場合）、それぞれの前記ア
   リール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジル
   基、フェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は２〜
   ６である）及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、場
   合により１個又はそれ以上の置換基［置換基は、それぞ
   れ独立に、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素
   原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１
   ０のアルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換
   されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基、
   アミノ基、ヒドロキシアルキル基（アルキル部分の炭素
   数は１〜６である）、アルコキシアルキル基（アルコキ
   シ部分の炭素数は１〜６であり、アルキル部分の炭素数
   は１〜６である）、アルキルアミノ基（アルキル部分の
   炭素数は１〜６である）、アルキル−Ｏ−ＣＯ−（アル
   キル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−Ｏ−Ｃ
   Ｏ−アルキル（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜
   ６である）、アルキル−ＣＯ−Ｏ−（アルキル部分の炭
   素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−Ｏ
   −（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６であ
   る）、アルキル−ＣＯ−（アルキル部分の炭素数は１〜
   ６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−（それぞれの
   アルキル部分の炭素数は１〜６である）、ジアルキルア
   ミノ（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６であ
   る）、−ＣＯＮＨ−アルキル（アルキル部分の炭素数は
   １〜６である）、アルキル−ＣＯＮＨ−アルキル（それ
   ぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、−ＮＨ
   Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び−ＮＨＣＯ−アルキル（アルキル部
   分の炭素数は１〜６である）から選んだ置換基であるも
   のとする］で置換されていることができ、前記ベンズヒ
   ドリル基のフェニル部分の１つは、場合によりナフチル
   基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基で置換され
   ていることができ；Ｒ^１３は、水素原子、フェニル基、
   又は炭素数１〜６のアルキル基であるか；あるいは、Ｒ
   ^１２及びＲ^１３は、これらが結合している炭素原子と一
   緒になって、３〜７員の飽和炭素環式環（スピロ環の結
   合点及びこれに隣接する炭素原子を除く、飽和炭素環式
   環の炭素原子の１つは、場合により酸素原子、窒素原
   子、又はイオウ原子と置換することができるものとす
   る）を形成し；Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立に、
   水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オ
   キソ基（＝Ｏ）、シアノ基、ヒドロキシアルキル基（ア
   ルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルコキシアル
   キル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜６であり、アル
   キル部分の炭素数は１〜６である）、アルキルアミノ基
   （アルキル部分の炭素数は１〜６である）、ジアルキル
   アミノ（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６であ
   る）、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯＯＨ、アル
   キル−Ｏ−ＣＯ−（アルキル部分の炭素数は１〜６であ
   る）、アルキル−Ｏ−ＣＯ−アルキル（それぞれのアル
   キル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−
   Ｏ−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキ
   ル−ＣＯ−アルキル−Ｏ−（それぞれのアルキル部分の
   炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−（アルキル
   部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−アル
   キル−（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６であ
   る）、及びＲ１２の定義中で説明した基から選んだもの
   であり、 Ｒ^１６は、ＮＨＣＯＲ^１８、ＮＨＣＨ_２Ｒ^１８、ＳＯ_２
   Ｒ^１８、ＣＯ_２Ｈ、又はＲ^１２、Ｒ^１４、及びＲ^１５の
   いずれかの定義中で説明した基の１つであり、 Ｒ^１７は、オキシイミノ基（＝ＮＯＨ）、又はＲ^１２、
   Ｒ^１４、及びＲ^１５のいずれかの定義中で説明した基の
   １つであり、並びに Ｒ^１８は、炭素数１〜６のアルキル基、水素原子、フェ
   ニル基、又はフェニルアルキル基（アルキル部分の炭素
   数は１〜６である）であるが、 但し、（ａ）ｍが０の場合、Ｒ^１６及びＲ^１７の一方は
   存在せず、他方は水素原子であるものとし、（ｂ）Ｒ^３
   が式（VIII）で表される基である場合、Ｒ^１４及びＲ
   ^１５は同じ炭素原子に結合することができないものと
   し、（ｃ）Ｒ^１４及びＲ^１５が同じ炭素原子に結合する
   場合、Ｒ^１４及びＲ^１５のそれぞれが独立に、水素原
   子、フッ素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１
   〜６のヒドロキシアルキル基、及びアルコキシアルキル
   基（アルコキシ部分の炭素数は１〜６であり、アルキル
   部分の炭素数は１〜６である）から選んだものである
   か、あるいは、Ｒ^１４及びＲ^１５は、これらが結合する
   炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環
   （この飽和炭素環式環は、Ｒ^１４及びＲ^１５が結合する
   窒素原子含有環と一緒になって、スピロ化合物を形成す
   る）を形成するものとし、（ｄ）Ｒ^１２及びＲ^１３は、
   同時に水素原子であることができないものとし、（ｅ）
   Ｒ^１４又はＲ^１５が、環窒素原子に隣接するＸ又は（Ｃ
   Ｈ_２）_ｙの炭素原子に結合する場合、Ｒ^１４又はＲ^１５
   は、それぞれ、結合点が炭素原子である置換基であるこ
   とが必要であるものとし、（ｆ）Ｘ’、Ｙ’およびＺ’
   を含む縮合環はインダニル、キノリル、インドリル、ま
   たはインドリニルではないものとし、および（ｇ）Ｒ ^３
   が式ＩＩで表される基（ここで、ｏは２およびＲ ^６ はチ
   エニルまたはフェニルである）であるとき、またはＲ ^３
   が式ＩＩＩで表される基（ここでＲ ^９ はベンズヒドリル
   である）であるときは、上記Ｘ’、Ｙ’およびＺ’を含
   む縮合環はベンゾオキサザオリル、ベンゾチアゾリル、
   ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイ
   ソチアゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾ
   チエニル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、ベン
   ゾチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾ
   リニミニル、ジヒドロベンゾチエニル-Ｓ，Ｓ-ジオキサ
   イド、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアヂアゾリル、ベ
   ンゾオキサジアゾリル、またはキナゾリニルである］ で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ³の窒素原子含有環の２位及び３位の
   置換基がシス立体配置にある、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ｒ³が式（III）、式（VII）、又は式（I
   X）で表される基であり；Ｒ²が水素原子であり；Ｗ及び
   −ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ³側鎖が結合する二環式縮合環が、ベン
   ズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイソ
   オキサゾリル基、ベンズチオフェニル基、又はベンズチ
   アゾリル基であり；そしてＷが、場合によりフッ素原子
   １〜５個で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基であ
   る請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 （ａ）Ｒ³が式（III）で表される基であ
   り、Ｒ⁹がベンズヒドリル基であり；（ｂ）Ｒ³が式（VI
   I）で表される基であり、Ｒ¹²がフェニル基であり、Ｒ
   ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、及びＲ¹⁶のそれぞれが水素原子であ
   り、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であり；又は
   （ｃ）Ｒ³が式（IX）で表される基であり、ｒが２であ
   り、そしてＲ¹⁹がベンズヒドリル基である請求項１に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ³が、窒素原子含有環の２位及び３位
   の置換基がシス立体配置にある式（IX）で表される基で
   あり、Ｒ¹⁹がベンズヒドリル基であり、ｒが２であり、
   並びにＷ及び−ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ³側鎖が結合する二環式縮
   合環が、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリ
   ル基、又はベンズチアゾリル基である請求項１に記載の
   化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ³が式（IX）で表される基であり、Ｒ
   ¹⁹がベンズヒドリル基であり、Ｗ及び−ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ³
   側鎖が結合する二環式縮合環が、ベンズオキサゾリル基
   又はベンズイソオキサゾリル基であり、並びにＷがメト
   キシ基である請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ³が式（VII）で表される基であり、Ｒ
   ¹²がフェニル基であり、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、及びＲ¹⁶の
   それぞれが水素原子であり、ｍが０であり、Ｘが−（Ｃ
   Ｈ₂）₃−であり、並びにＷ及び−ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ³側鎖が
   結合する二環式縮合環が、ベンズチアゾリル基、ベンズ
   オキサゾリル基、又はベンズイミダゾリル基である請求
   項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−
   メチル−ベンズオキサゾール−５−イルメチル）−（２
   −フェニルピペリジン−３−イル）−アミン； （２
   Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチア
   ゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン
   −３−イル）アミン； （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキ
   シ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチ
   ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
   （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−シクロプロピル
   −ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニ
   ルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−
   （６−メトキシ−２−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−
   ５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イ
   ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−イソプロポキシオ
   キシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチ
   ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
   （２Ｓ，３Ｓ）−（６−イソプロポキシオキシ−２−メ
   チル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フ
   ェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
   −（６−トリフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾチ
   アゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジ
   ン−３−イル）アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４
   ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
   ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−メトキシ−
   ２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イルメチル）ア
   ミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［６
   −メトキシ−３−メチルベンズイソオキサゾール−５−
   イル］メチルアミノ−２−ベンズヒドリルアザノルボル
   ナン；及び（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−（２，３
   −ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチ
   ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミンか
   らなる群から選んだ請求項１に記載の化合物。