JPH09110866A - 複素環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキルアセトアミド類 - Google Patents

複素環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキルアセトアミド類

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JPH09110866A
JPH09110866A JP8275266A JP27526696A JPH09110866A JP H09110866 A JPH09110866 A JP H09110866A JP 8275266 A JP8275266 A JP 8275266A JP 27526696 A JP27526696 A JP 27526696A JP H09110866 A JPH09110866 A JP H09110866A
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Martin Beuck
マルテイン・ボイク
Hilmar Dr Bischoff
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Dirk Dr Denzer
デイルク・デンツアー
Rudi Dr Gruetzmann
ルデイ・グリユツツマン
Stefan Dr Wohlfeil
シユテフアン・ボールフアイル
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アテローム硬化症の抑制のために有用な活性
薬剤を提供すること。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ａはアリールまたは置換もしくは未置換の５−
〜７−員の芳香族複素環を表し；Ｄはナフチル、シクロ
アルキルまたは置換もしくは未置換の４−〜６−員の飽
和もしくは不飽和の複素環を表し；Ｒ1は水素、シクロ
アルキルまたはアルキル或いは置換もしくは未置換のフ
ェニルを表し；Ｒ2は水素またはアルキルを表し；Ｒ3は
水素、アルキルまたはベンジル、或いはシクロアルキル
或いは置換もしくは未置換のフェニルまたは５−〜７−
員の芳香族複素環を表し；そしてＲ4は水素または式−
ＣＨ2−ＯＨもしくは−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ5の基を表す］
の複素環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキ
ルアセトアミド類、並びにそれらの塩類。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、複素環式アリール−、アルキル
−およびシクロアルキルアセトアミド類、それらの製造
方法、並びに薬剤中での、特に抗アテローム硬化症薬に
おけるそれらの使用に関する。
【０００２】トリグリセリド類（低トリグリセリド症）
およびコレステロール（低コレステロール症）の上昇し
た血液水準がアテローム硬化症性血管壁変化および冠状
心臓疾病の発生に関連することが知られている。
【０００３】これらの二つの危険因子が組み合わされ
て、またはアポリポ蛋白質Ｂ−１００の過剰生産を伴っ
て生ずるなら、冠状心臓疾病の進行の顕著な危険性の増
加がさらに存在する。従って、アテローム硬化症および
冠状心臓疾病の抑制のために利用できる活性薬剤を製造
することが非常に望まれる。
【０００４】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
【０００６】［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールを
表すか、或いは環が場合によりハロゲン、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル
または各々の炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカ
ルボニルにより３回まで同一もしくは相異なり置換され
ていてもよい、場合によりベンゾ−縮合されていてもよ
い系Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原
子を有する５−〜７−員の芳香族複素環を表し、Ｄはナ
フチル、炭素数３〜６のシクロアルキル、或いは環が場
合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたは各々の
炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアルコキシにより２回まで同一もしくは相異なり
置換されていてもよい、場合によりベンゾ−縮合されて
いてもよい系Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までの
ヘテロ原子を有する４〜６−員の飽和もしくは不飽和の
複素環を表し、Ｒ1は水素、炭素数３〜１０のシクロア
ルキルまたは炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、或いは場合によりハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、各々の炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシにより２回ま
で同一もしくは相異なり置換されていてもよいフェニル
を表し、Ｒ2は水素または炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ3は水素または炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベン
ジルを表すか、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを
表すか、或いは各々が場合によりハロゲン、ニトロ、フ
ェニル、ヒドロキシルまたは各々の炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より３回まで同一もしくは相異なり置換されていてもよ
い、フェニルまたは系Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３
個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の芳香族複素
環を表し、そしてＲ4は水素または式−ＣＨ2−ＯＨもし
くは−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5の基を表し、ここでＲ5は
水素、炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ
または各々の炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアルコキシにより３回まで同一もし
くは相異なり置換されていてもよいフェニルを示す］の
複素環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキル
アセトアミド類、並びにそれらの塩類に関する。
【０００７】本発明に従う複素環式アリール−、アルキ
ル−およびシクロアルキルアセトアミド類はそれらの塩
類の形態で存在することもできる。一般的には、有機も
しくは無機塩基類または酸類との塩類がここで挙げられ
る。
【０００８】本発明の概念では、生理学的に許容可能な
塩類が好ましい。本発明に従う化合物の生理学的に許容
可能な塩類は、本発明に従う物質と鉱酸類、カルボン酸
類またはスルホン酸類との塩類であることができる。特
に好適な塩類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【０００９】生理学的に許容可能な塩類は、遊離カルボ
キシル基を有する本発明に従う化合物の金属またはアン
モニウム塩類であってもよい。特に好適なものは、例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシ
ウム塩類、並びにアンモニア、または有機アミン類、例
えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ
−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシ
ン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミン
から誘導されるアンモニウム塩類である。
【００１０】本発明に従う化合物は像および鏡像として
行動する（鏡像異性体）または像および鏡像として行動
しない（ジアステレオマー）立体異性体形態で存在する
ことができる。本発明は鏡像異性体またはジアステレオ
マーの両者並びにそれらの各々の混合物に関する。これ
らの鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物は既知
の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することがで
きる。
【００１１】場合によりベンゾ−縮合されていてもよい
複素環は、本発明の概念では一般的に、系Ｓ、Ｎおよび
／またはＯからの３個までのヘテロ原子を含有すること
ができそして窒素原子の場合にはこれにより結合されて
いてもよい飽和もしくは不飽和の４−〜７−員の、好適
には５−〜６−員の複素環を表す。例として挙げられる
ものは、インドリル、キノリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、
ベンゾ[ｂ]フリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロ
リル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モル
ホリニルまたはピペリジルである。キノリル、フリル、
ピリジルおよびチエニルが好ましい。
【００１２】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ａが各々
が場合により弗素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシルまたは各
々の炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニル
により２回まで同一もしくは相異なり置換されていても
よい、フェニル、キノリル、インドリル、イソキノリ
ル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニルまたはピリ
ジルを表し、Ｄが各々が場合により弗素、塩素、臭素、
シアノ、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシにより置
換されていてもよい、ナフチル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、フリル、チエニ
ル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリ
ダジニルまたはアゼチジニルを表し、Ｒ1が水素、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルまたは炭素数７までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは場合により
弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシルまたは各々の
炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアルコキシにより置換されていてもよいフェニル
を表し、Ｒ2が水素またはメチルを表し、Ｒ3が水素また
は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、或いは各々が場合により弗素、塩素、臭素、フ
ェニル、ニトロ、ヒドロキシルまたは各々の炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシにより２回まで同一もしくは相異なり置換されて
いてもよい、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリ
ルを表し、そしてＲ4が水素または式−ＣＨ2−ＯＨもし
くは−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5の基を表し、ここでＲ5が
水素、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、或いは場合により弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒド
ロキシルまたは各々の炭素数が３までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより２回まで
同一もしくは相異なり置換されていてもよいフェニルを
示すもの並びにそれらの塩類である。
【００１３】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ａが
各々が場合により弗素、塩素、臭素、シアノまたは各々
の炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニル
により置換されていてもよい、フェニル、キノリル、ま
たはピリジルを表し、Ｄが各々が場合により弗素、シア
ノ、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシにより置換さ
れていてもよい、ナフチル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、フリル、ピリジル、チエニル、
アゼチジニルまたはピペリジニルを表し、Ｒ1が水素、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまた
は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、或いは場合により弗素、塩素、シアノ、ヒドロ
キシル、メチルまたはメトキシにより置換されていても
よいフェニルを表し、Ｒ2が水素またはメチルを表し、
Ｒ3が水素または炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、或いは各々が場合により弗素、
塩素、臭素、ニトロ、フェニル、ヒドロキシルまたは各
々の炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシにより２回まで同一もしくは相異
なり置換されていてもよい、ピリジル、チエニルまたは
フェニルを表し、そしてＲ4が水素または式−ＣＨ2−Ｏ
Ｈもしくは−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5の基を表し、ここで
Ｒ5が水素、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、或いは場合により弗素、塩素、臭素、シア
ノ、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシにより２回ま
で同一もしくは相異なり置換されていてもよいフェニル
を示すもの並びにそれらの塩類である。
【００１４】一般式（II）
【００１５】
【化５】
【００１６】［式中、Ａ、ＤおよびＲ1は上記の意味を
有し、そしてＲ6は水素または炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表す］のカルボン酸類また
はエステル類を一般式（III）
【００１７】
【化６】
【００１８】［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味
を有する］のアミン類と、適宜錯化された形態で不活性
溶媒中でそして塩基および／または助剤の存在下で反応
させることを特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の
化合物の製造方法も見いだされた。
【００１９】本発明に従う方法は例として下記の反応式
により示すことができる：
【００２０】
【化７】
【００２１】この概念において適する溶媒は反応条件下
で変化しない不活性有機溶媒である。これらには、エー
テル類、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロ
フラン、ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、
トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジク
ロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、
１,２−ジクロロエチレンもしくはトリクロロエチレ
ン、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、ニト
ロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニ
トリルまたはヘキサメチルホスホルアミドが包含され
る。溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホ
ルムアミドが特に好ましい。
【００２２】本発明に従う方法のために使用できる塩基
は一般的に無機または有機塩基である。これらには好適
には、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム
もしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属
炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属アルコキシド類、例えばナトリ
ウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくは
カリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、或いは有機アミン類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミ
ン類）、例えばトリエチルアミン、または複素環類、例
えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ
−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、
メチルピペリジンもしくはモルホリンが包含される。塩
基としてアルカリ金属、例えばナトリウム、およびそれ
らの水素化物、例えば水素化ナトリウムを使用すること
もできる。炭酸ナトリウムおよびカリウム並びにトリエ
チルアミンが好ましい。
【００２３】塩基は、１モルの一般式（II）の化合物に
関して、１モル〜５モルの、好適には１モル〜３モルの
量で使用される。
【００２４】適当な助剤は脱水剤でもある。これらに
は、例えば、カルボジイミド類、例えばジイソプロピル
カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもし
くはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチル
カルボジイミド塩酸塩またはカルボニル化合物、例えば
カルボニルジイミダゾールまたは１,２−オキサゾリウ
ム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−
オキサゾリウム−３−スルホネートまたは無水プロパン
ホスホン酸またはクロロ蟻酸イソ−ブチルまたはヘキサ
フルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジ
メチルアミノ)ホスホニウムまたはホスホルアミジン酸
ジフェニルまたは塩化メタン−スルホニルが包含され、
それらは適宜例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル
モルホリンまたはＮ−メチルピペリジンまたはジシクロ
ヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシン
イミドの如き塩基の存在下であってもよい。
【００２５】反応は一般的には０℃〜１５０℃、好適に
は＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲で行われる。
【００２６】反応は常圧、高められたまたは減じられた
圧力（例えば０.５〜５バール）で行うことができる。
一般的には、それは常圧で行われる。
【００２７】適当な錯化されたアミン類は金属錯体であ
り、金属錯体−生成成分は一般的にはＣ1−Ｃ4-アルミ
ニウムまたは錫アルキル類、例えば(ＣＨ3)3Ａｌもしく
はＳｎ[Ｎ(Ｓｉ(ＣＨ3)3)2]2である。(ＣＨ3)3Ａｌが好
ましい。
【００２８】一般式（II）の化合物は既知であるかまた
は、例えば、 ［Ａ］一般式（IV）
【００２９】
【化８】
【００３０】［式中、Ｄ、Ｒ1およびＲ6は上記の意味を
有する］の化合物を一般式（Ｖ） Ａ−ＣＨ2−Ｌ （Ｖ） ［式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＬはスルホネー
ト類、例えばメシレートもしくはトシレートを表すか、
またはハロゲン、好適には塩素もしくは臭素を表す］の
化合物と不活性溶媒中でそして塩基および／または助剤
の存在下で反応させるか、或いは ［Ｂ］一般式（VI） Ａ−ＣＨ2−ＯＨ （VI） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物を一般式
（VII）
【００３１】
【化９】
【００３２】［式中、Ｄ、Ｒ1およびＲ6は上記の意味を
有し、そしてＴはトリフラートまたはハロゲン、好適に
はヨウ素もしくは臭素を表す］の化合物と不活性溶媒中
で、適宜塩基および／または助剤の存在下で、反応させ
るか、或いは ［Ｃ］一般式（VIII） Ａ−ＣＨ2−Ｏ−Ｄ′−Ｈ （VIII） ［式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＤ′は式
【００３３】
【化１０】
【００３４】の場合により置換されていてもよい基を表
す］の化合物を、最初に不活性溶媒中での式（IX） Ｒ1−ＣＨＯ （IX） ［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］のアルデヒド類お
よびシアノ燐酸ジエチルとの反応により一般式（Ｘ）
【００３５】
【化１１】
【００３６】［式中、Ａ、Ｄ′およびＲ1は上記の意味
を有する］の化合物に転化させ、第二段階で酸類の存在
下でアルコール類を用いて対応するエステル類に転化さ
せ、そして酸類の場合にはエステル類を加水分解するこ
とにより製造することができる。
【００３７】これらの方法用に適する一般的な有機溶媒
は反応条件下で変化しないものである。これらには好適
には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分、ま
たはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリ
クロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、また
は酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロ
メタンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用するこ
ともできる。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンおよびジメチルスルホキシドが好ましい。
【００３８】これらの方法用に適するアルコール類は一
般的には例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール
またはｔｅｒｔ−ブタノールの如きものである。ｔｅｒ
ｔ−ブタノールが好ましい。
【００３９】これらの方法用に使用できる塩基は一般的
には有機または無機塩基である。これらには好適には、
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナ
トリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸
塩類、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属アルコキシド類、例えばナトリウ
ムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカ
リウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、またはアルキルリチウム化合物、例えばメチル−、
ｓｅｃ−ブチル−もしくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、
或いは有機アミン類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン
類）、例えばトリエチルアミン、または複素環類、例え
ば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢ
ＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−
７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メ
チルピペリジンもしくはモルホリンが包含される。塩基
としてアルカリ金属、例えばナトリウム、またはそれら
の水素化物、例えば水素化ナトリウムを使用することも
できる。好適なものは水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯである。
【００４０】塩基は、１モルの一般式（Ｖ）および（VI
I）の化合物に関して、０.０５〜１０モルの、好適には
１モル〜２モルの量で使用される。
【００４１】一般式（VII）の化合物の反応用に適する
助剤は一般的に臭化銅(Ｉ)、ＣｕＣＯ3、Ｃｕ(ＯＨ)2、
Ｃｕ(Ｉ)Ｉ、Ｃｕ、ＣｕＯ、ＣｕＣｌ、Ｃｕ青銅、Ｃｕ
2Ｏまたは酸化銀である。臭化銅が好ましい。
【００４２】助剤は一般的には、一般式（VII）の化合
物に関して、０.０１モル〜１００モルの、好適には０.
１モル〜１０モルの量で使用される。
【００４３】本発明に従う方法は一般的には−３０℃〜
＋１００℃、好適には−１０℃〜＋６０℃の温度範囲で
行われる。
【００４４】本発明に従う方法は一般的には常圧で行わ
れる。しかしながら、これらの方法を高められたまたは
減じられた圧力（例えば０.５〜５バールの範囲）で行
うこともできる。
【００４５】適当な助剤は上記の脱水試薬である。
【００４６】種々のアミン／アミド誘導体の製造は複数
の既知の方法、例えばペプチド化学からの酸誘導体のカ
ップリング、を使用して実施することもできる［この目
的のためには Bodanszky, The Practice of Peptide Sy
nthesis: Springer Verlag,Vol. 21, 1984 および Orga
nic Chemistry; Functional Group Transformations: A
cademic Press, Vol. 12-1 を参照のこと］。
【００４７】酸−結合剤および脱水試薬は一般的には、
１モルの一般式（VI）および（VII）の化合物に関し
て、０.５〜３モルの、好適には１〜１.５モルの量で使
用される。
【００４８】カルボン酸エステル類の加水分解は一般的
な方法に従い、エステル類を不活性溶媒中で一般的な塩
基を用いて処理することにより、行われる。
【００４９】加水分解用に適する塩基は一般的な無機塩
基である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物
またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、或いは
アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウムもしくは
カリウムまたは炭酸水素ナトリウムが包含される。特に
好ましく使用されるものは水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムである。
【００５０】加水分解用に適する溶媒は水または加水分
解用に一般的な有機溶媒である。これらには好適には、
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールもしくはブタノール、または
エーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキ
サン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルス
ルホキシドが包含される。
【００５１】特に好ましく使用されるものはアルコール
類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ま
たはイソプロパノールである。上記の溶媒の混合物を使
用することもできる。
【００５２】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃、
好適には＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。
【００５３】一般的には、加水分解は常圧で行われる。
しかしながら、これらの方法を高められたまたは減じら
れた圧力（例えば０.５〜５バール）で行うこともでき
る。
【００５４】加水分解を行う時には、塩基は一般的に
は、１モルのエステルに関して、１〜３モルの、好適に
は１〜１.５モルの量で使用される。モル量の反応物が
特に好適に使用される。
【００５５】加水分解用に適する酸類は一般的にはプロ
トン酸類、例えば硫酸、ＨＣｌまたはＨＢｒである。硫
酸が好ましい。
【００５６】酸は、各々の場合に１モルの一般式（VII
I）の化合物に関して、０.０１モル〜２００モルの、好
適には０.１モル〜２０モルの量で使用される。
【００５７】一般式（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VI
I）、（VIII）、（IX）および（Ｘ）はある場合には既
知であるかまたは新規であり、そしてこれらの場合には
既知の方法に従い製造することができる。
【００５８】一般式（III）の化合物はそれ自体既知で
ある。
【００５９】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
できなかった範囲の薬剤学的活性を有する。
【００６０】それらは血管壁に対する変化の減少のため
並びに冠状心臓疾病、心不全、脳機能の疾病、虚血性脳
疾病、卒中、循環疾病、微細循環疾病および血栓症の処
置用の薬剤中での活性化合物として使用することができ
る。
【００６１】さらに、円滑筋細胞の増殖も血管の閉塞に
おいて重要な部分を演ずる。本発明に従う化合物はこの
増殖を抑制しその結果としてアテローム硬化症過程を予
防するために適する。
【００６２】本発明に従う化合物はアポＢ−１００−会
合リポ蛋白質（ＶＬＤＬおよびその減成生成物、例えば
ＬＤＬ）、アポＢ−１００、トリグリセリド類またはコ
レステロールの低下により特徴づけられる。それらは従
って先行技術と比べて優れた有用な薬剤学的性質を有す
る。
【００６３】驚くべきことに、本発明に従う化合物の活
性はまず肝細胞からのアポＢ−１００−会合リポ蛋白質
の生成および／または放出の減少または完全な抑制にあ
り、それらはＶＬＤＬ血漿水準の低下をもたらす。ＶＬ
ＤＬのこの低下にはアポＢ−１００、トリグリセリド類
およびコレステロールの低下が伴われるはずであり、血
管壁変化に関与する上記の危険因子の数個がこのように
して同時に減じられる。
【００６４】本発明に従う化合物は従ってアテローム硬
化症、肥満症、脾臓炎および便秘症の予防および処置の
ために使用することができる。
【００６５】１.アポＢ−１００−会合リポ蛋白質の放
出の抑制 肝細胞からのアポＢ−１００−会合リポ蛋白質の放出の
抑制を検出するための試験を、培養された肝細胞を使用
して、好適にはヒト系統ＨｅｐＧ２の細胞を使用して、
試験管内で行った。これらの細胞を標準条件下で真核生
物細胞培養培地の中で、好適には１０％の胎牛血清を有
するＲＰＭＩ １６４０の中で、成長させる。ＨｅｐＧ
２細胞はアポＢ−１００−会合リポ蛋白質粒子を合成し
そしてそれらを培養上澄み液中に分泌し、それらは原則
的に血漿中で見られるはずのＶＬＤＬおよびＬＤＬ粒子
と同様に構成されている。
【００６６】これらの粒子はヒトＬＤＬ用の免疫検定法
を使用して検出することができる。この免疫検定法は標
準条件下で兎においてヒトＬＤＬに対して誘発された抗
体を使用して行われる。抗−ＬＤＬ抗体（兎の抗−ＬＤ
Ｌ Ａｂ）を親和クロマトグラフィーにより免疫吸収剤
の上で精製した。これらの精製された兎の抗−ＬＤＬＡ
ｂをプラスチック表面に吸着させる。簡便には、この吸
着は９６のウェルを有する微量滴定板のプラスチック表
面上で、好適には MaxiSorp 板の上で、行われる。アポ
Ｂ−１００−会合粒子がＨｅｐＧ２細胞の上澄み液中に
存在するなら、これらは不溶性にされた兎の抗−ＬＤＬ
Ａｂと結合することができそしてプラスチック表面と
結合された免疫錯体が生成される。結合されなかった蛋
白質を洗浄により除去する。プラスチック表面上の免疫
錯体はヒトＬＤＬに対して誘発されそして標準条件に従
い精製されたモノクローン抗体を使用して検出される。
これらの抗体を酵素であるペルオキシダーゼと共役結合
させた。ペルオキシダーゼは無色の基質であるＴＭＢを
Ｈ2Ｏ2の存在下で着色生成物に転化させる。
【００６７】Ｈ2ＳＯ4を用いる反応混合物の酸性化後
に、４５０ｎｍにおける比光吸収を測定し、それがＨｅ
ｐＧ２細胞により培養上澄み液中に分泌されたアポＢ−
１００−会合粒子の量の測定値である。
【００６８】驚くべきことに、本発明に従う化合物はア
ポＢ−１００−会合粒子の放出を抑制する。ＩＣ50値
は、対照（物質なしの溶媒対照）と比べて光吸収が５０
％抑制される物質濃度を示している。
【００６９】
【表１】
【００７０】２.ハムスターにおける生体内でのＶＬＤ
Ｌ分泌の測定 生体内でのＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の影響をハム
スターで試験する。このために、ゴールデンハムスター
に、アトロピン（８３ｍｇ／ｋｇ、皮下）の予備薬剤投
与後に、ケタヴェット(Ketavet)（８３ｍｇ／ｋｇ、皮
下）およびネンブタール(Nembutal)（５０ｍｇ.ｋｇ、
腹腔内）を用いて麻酔をかける。動物が反射しなくなっ
た時に、頸静脈を露出しそしてカニューレを入れる。
０.２５ｍｌ／ｋｇのトリトン(Triton)ＷＲ−１３３９
の生理的食塩溶液中２０％強度溶液を次に投与する。こ
の洗浄剤はリポ蛋白質であるリパーゼを抑制しそしてそ
の結果として分泌されたＶＬＤＬ粒子の代謝欠如の結果
としてトリグリセリド水準における上昇をもたらす。こ
のトリグリセリド上昇をＶＬＤＬ分泌速度の測定値とし
て使用することができる。血液を動物から洗浄剤の投与
前および２時間後に眼窩後部静脈叢の穿刺により採取す
る。凝固を完全に終わらせるために、血液を室温で２時
間、次に４℃で一夜培養する。それを次に１０,０００
ｇにおいて５分間遠心する。このようにして得られた血
漿中のトリグリセリド濃度を改変された商業的に利用で
きる酵素試験（MerckotestR トリグリセリド番号１４３
５４）により測定する。１００μｌの血清を１００μｌ
の試験試薬と９６−穴板の中で混合し、そして室温で１
０分間培養する。光学密度を次に４９２ｎｍの波長にお
いて自動的板−読み取り装置（ＳＬＴスペクトル）の中
で測定する。高すぎるトリグリセリド濃度を有する血清
サンプルを生理的食塩溶液で希釈する。サンプル中に含
まれるトリグリセリド濃度を平行測定された標準曲線に
より測定する。このモデルでは、試験物質は洗浄剤投与
の直前に静脈内にまたは麻酔の開始前に経口的もしくは
皮下に投与される。
【００７１】３.生体内（ラット）での腸のトリグリセ
リド吸収の抑制 生体内でのトリグリセリド吸収−抑制作用に関して試験
しようとする物質を１７０〜２３０ｇの間の体重を有す
る雄のウィスターラットに経口的に投与する。この目的
のために、動物を物質投与の１８時間前に６匹の動物の
群に分けそして次にそれらから飼料を除去する。飲料水
は動物が随時飲むことができる。対照群の動物は水性ト
ラガカント懸濁液またはオリーブ油を含有するトラガカ
ント懸濁液を摂取する。トラガカント−オリーブ油懸濁
液はウルトラ−ツラックス(Ultra-Turrax)を使用して製
造される。試験しようとする物質を適当なトラガカント
−オリーブ懸濁液の中に、同様にウルトラ−ツラックス
を使用して、物質投与前に直接懸濁させる。
【００７２】血液を各々のラットから眼窩後部叢の穿刺
により胃管適用の前に採取して基礎血清トリグリセリド
含有量を測定する。トラガカント懸濁液、物質を含まな
いトラガカント−オリーブ油懸濁液（対照動物）、また
は適当なトラガカント−オリーブ油懸濁液の中に懸濁さ
れた物質を次に断食中の動物に胃管を使用して投与す
る。食後の血清トリグリセリド上昇を測定するための別
の血液採取を原則として胃管適用から１、２および３時
間後に行う。
【００７３】血液サンプルを遠心しそして血清を回収し
た後に、トリグリセリドを光度計によりＥＰＯＳ分析機
５０６０（Eppendorf Geraetebau, Netherler & Hinz G
mbH,Hamburg）を使用して測定する。トリグリセリドの
測定は商業的に利用できる紫外線試験を使用して完全に
酵素方式で行われる。
【００７４】食後の血清トリグリセリド上昇は各々の動
物のトリグリセリドの前の値をその対応する食後のトリ
グリセリド濃度（投与から１、２および３時間後）から
引算することにより測定される。
【００７５】各々の時間（１、２および３時間）におけ
る差（ミリモル／ｌ）を群で平均しそして物質で処理さ
れた動物の血清トリグリセリド上昇（△ＴＧ）の平均値
をトラガカント−オリーブ懸濁液だけを摂取した動物と
比較する。
【００７６】トラガカントだけを摂取した対照動物の血
清トリグリセリド過程も計算する。各々の時間（１、２
および３時間）における物質の影響を以下の通り測定し
そして油を与えられた対照の△％で示す。
【００７７】
【数１】
【００７８】断食中のラットにおけるトリグリセリド投
与から２時間後のトリグリセリド上昇（△％）に対する
１０ｍｇの試験物質／ｋｇの体重の経口的投与の影響。
トラガカント対照動物の血清トリグリセリド水準に対す
る脂肪投与対照動物の血清トリグリセリド上昇は１００
％に相当する。１群当たりｎ＝６。
【００７９】統計学的評価を均質性に関する変動の予備
検査後にスチューデント試験を使用して行う。
【００８０】未処理の対照群と比べて、１点における食
後の血清トリグリセリド上昇を少なくとも３０％ほど統
計学的に意義あるだけ（ｐ＜０.０５）減少させる物質
が薬剤学的に活性であるとみなされる。
【００８１】４.生体内でのＶＬＤＬ分泌の抑制 ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の活性もラットで試験す
る。このために、生理的食塩溶液中に溶解させたトリト
ンＷＲ−１３３９（２.５ｍｇ／ｋｇ）を体重が５００
ｇのラットの尾の静脈中に静脈投与する。トリトンＷＲ
−１３３９はリポ蛋白質であるリパーゼを抑制し、その
結果としてＶＬＤＬ代謝の抑制によりトリグリセリドお
よびコレステロール水準における上昇をもたらす。これ
らの上昇をＶＬＤＬ分泌速度の測定値として使用するこ
とができる。
【００８２】洗浄剤の投与前並びに１および２時間後に
血液を動物から眼窩後部静脈叢の穿刺により採取する。
血液を凝固のために室温で１時間培養しそして血清を１
００００ｇにおける２０秒間の遠心により回収する。ト
リグリセリドを次に光度計により５４０ｎｍの波長にお
いて商業的利用できる対になった酵素試験（Sigma Diag
nosticsR, No.339）により測定する。測定は同様に対に
なった酵素試験（Boehringer MannheimR, No.1442350）
を用いて５４６ｍｍの波長において行われる。測定範囲
を越えるトリグリセリドまたはコレステロール濃度を有
するサンプルを生理的食塩溶液で希釈する。各々の血清
濃度の測定を平行して測定された標準系列により行う。
試験物質をトリトン注射直後に経口的に、静脈内にまた
は皮下に投与する。
【００８３】本発明は家族性高脂血症、肥満症および真
性糖尿病の処置のための式（Ｉ）の複素環式アリール
−、アルキル−およびシクロアルキルアセトアミド類と
グリコシダーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤との組
み合わせにも関する。本発明の概念におけるグリコシダ
ーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤は、例えば、アカ
ルボース、アジポシン、ボグリベース、ミグリトール、
エミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリベース
(ＭＤＬ−７３９４５)、テンダミスタート、ＡＩ−３６
８８、トレスタチン、プラジミリン−Ｑおよびサルボス
タチンである。
【００８４】好適な組み合わせはアカルボース、ミグリ
トール、エミグリテートまたはボグリベースと本発明に
従う一般式（Ｉ）の上記化合物とのものである。
【００８５】新規な活性化合物を既知の方法で、不活性
の無毒の薬剤的に適する賦形剤または溶媒を使用して、
一般的な調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸
剤、粒剤、アエロゾル、シロップ剤、乳化液、懸濁液お
よび液剤に転化することができる。この概念では、治療
的に活性な化合物は各々の場合に合計混合物の約０.５
〜９０重量％の濃度で、すなわち指示される薬用量範囲
を得るために十分な量で、存在すべきである。
【００８６】調合物は、例えば、活性化合物を溶媒およ
び／または賦形剤を使用して、適宜乳化剤および／また
は懸濁剤を使用して、延展させることにより製造され、
ここでは例えば水が希釈剤として使用されるなら有機溶
媒を補助溶媒として随意使用することができる。
【００８７】投与は一般的な方法で、好適には経口的ま
たは非経口的に、特に舌下もしくは静脈内で、行われ
る。
【００８８】非経口的投与の場合には、上記化合物の溶
液を適当な液体賦形剤物質を用いて使用することができ
る。
【００８９】一般的には、有効な結果を得るには、静脈
内投与の場合には約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇの、好適
には約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの体重の量を投与する
ことが有利であると証されており、そして経口的投与の
場合には薬用量は約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好適に
は０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重である。
【００９０】これにもかかわらず、適宜、すなわち体重
または投与方式、薬剤に対する個々の反応、その調合方
法および投与を行う時間または間隔により、上記の量を
逸脱することが必要であるかもしれない。それ故、ある
場合には上記の最少量より少なく投与しても十分である
が、他の場合には上記の上限を越えなければならない。
相対的に大量の投与の場合には、これらを１日にわたり
５、６回の個別薬用量に分割することが推奨される。
【００９１】使用した略語： ｂｓ ＝広い一重項 ＣＩ ＝化学的イオン化 ｃＨｅｐｔ ＝シクロ−ヘプチル ｃＨｅｘ ＝シクロ−ヘキシル ｃＰｅｎｔ ＝シクロ−ペンチル ＣＤＩ ＝Ｎ′−(３−ジメチルアミノプロピル)−
Ｎ′−エチルカルボジイミド ｄ ＝二重項 ｄｉａ ＝ジアステレオマー ｄｄ ＝二重項の二重項 ＤＭＦ ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ＥＩ ＝電子衝撃イオン化法 ＦＡＢ ＝高速原子衝突法 ＨＯＢＴ ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール Ｈｚ ＝ヘルツ ｉＢｕ ＝イソブチル ｉＰｒ ＝イソプロピル ｍ ＝多重項 Ｍｅ ＝メチル Ｐｈ ＝フェニル ＲＴ ＝室温 ｓ ＝一重項 ｔ ＝三重項 ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ＴＭＡ ＝テトラメチルシラン 使用した溶媒混合物 石油エーテル：アセトン ＝１：１ （Ａ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝１０：１（Ｂ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝５：１ （Ｃ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝２：１ （Ｄ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝１：１ （Ｅ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝２：１ （Ｆ） ジクロロメタン （Ｇ） ジクロロメタン：メタノール ＝５０：１（Ｈ） ジクロロメタン：メタノール ＝２０：１（Ｉ） ジクロロメタン：メタノール ＝１０：１（Ｊ） ジクロロメタン：酢酸エチル ＝１：１ （Ｋ） ジクロロメタン：エタノール ＝５０：１（Ｌ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝２０：１（Ｍ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝３：１ （Ｎ） トルエン：酢酸エチル ＝１：１ （Ｏ） 酢酸エチル：メタノール ＝１０：１（Ｐ）
【００９２】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−シクロヘプチル−２−(７−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロ−ナフト−２−イル)酢酸エチル
【００９３】
【化１２】
【００９４】水素化ナトリウム（０.５９ｇ、１４.７ミ
リモル、パラフィン中６０％強度）を最初に無水ＤＭＦ
（１.５ｍｌ）中にアルゴン下で加える。混合物を０℃
に冷却する。２−(７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−ナ
フタレン−２−イル)酢酸エチル（３.３ｇ、１３.４ミ
リモル）および臭化シクロヘプチル（２.６１ｇ、１４.
７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させそして滴
下する。混合物を０℃において１時間撹拌し、そして徐
々に室温に暖めながら一夜撹拌する。それを水およびＣ
Ｈ2Ｃｌ2に注ぎ、そして分離した水相をＣＨ2Ｃｌ2でさ
らに３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム
を用いて乾燥しそして蒸発させる。残渣をカラムクロマ
トグラフィーにより精製する。
【００９５】収量：２.６０ｇ（５７％） Ｒf＝０.６７（ＣＨ2Ｃｌ2）； Ｃ22Ｈ30Ｏ3に関する質量（計算値）＝３４２.４８；質
量スペクトル （ＣＩ(ＮＨ3)、相対強度）３６０（Ｍ＋ＮＨ4 +、１０
０％）、３４３（１８％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ７.
００（ｄ、Ｊ＝８.０８Ｈｚ、１Ｈ）、６.６５（ｄｄ、
Ｊ＝８.１１Ｈｚ、Ｊ＝２.６８Ｈｚ、１Ｈ）、６.６０
（ｄ、Ｊ＝２.５９Ｈｚ、１Ｈ）、６.３４（ｓ、１
Ｈ）、４.１５（ｍ、２Ｈ）、３.７７（ｓ、３Ｈ）、
２.９５（ｄ、Ｊ＝１０.９Ｈｚ、１Ｈ）、２.７１
（ｍ、２Ｈ）、２.３７（ｍ、１Ｈ）、２.２８（ｍ、１
Ｈ）、２.１０（ｍ、１Ｈ）、１.７２−１.１４（ｍ、
１２Ｈ）、１.２３（ｔ、Ｊ＝７.０８Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９６】実施例II ２−シクロヘプチル−２−(７−メトキシ−ナフト−２
−イル)酢酸エチル
【００９７】
【化１３】
【００９８】２.６０ｇ（７.６ミリモル）の実施例Ｉか
らの化合物およびテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン
（２.８０ｇ、１１.４ミリモル）をキシレン（２０ｍ
ｌ）中に溶解させそして８時間にわたり還流下で加熱す
る。混合物を冷却しそしてキシレンを回転蒸発器中で蒸
発させる。ＣＨ2Ｃｌ2を残渣に加えそして沈澱した結晶
を吸引濾別しそして乾燥する。母液を回転蒸発器中で濃
縮しそして結晶と一緒にカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。
【００９９】収量：１.５６ｇ（６０％） Ｒf＝０.４０（石油エーテル：酢酸エチル １０：
１）； Ｃ22Ｈ28Ｏ3に関する質量（計算値）＝３４０.４７；質
量スペクトル （ＣＩ(ＮＨ3)、相対強度）３６０（Ｍ＋ＮＨ4 +、１０
０％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ７.
７５−７.６２（ｍ、３Ｈ）、７.３５（ｄｄ、Ｊ＝８.
４７Ｈｚ、Ｊ＝１.９５Ｈｚ、１Ｈ）、７.１５−７.０
５（ｍ、２Ｈ）、４.２０−３.９９（ｍ、２Ｈ）、３.
９１（ｓ、３Ｈ）、３.４２（ｄ、Ｊ＝１０.９８Ｈｚ、
１Ｈ）、２.３５（ｍ、１Ｈ）、１.９０−１.１０
（ｍ、１１Ｈ）、１.２０（ｔ、Ｊ＝７.１２Ｈｚ、３
Ｈ）、１.０５（ｍ、１Ｈ）。
【０１００】実施例III ２−シクロヘプチル−２−(７−ヒドロキシ−ナフト−
２−イル)酢酸エチル
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】０.５ｇ（１.４７ミリモル）の実施例IIか
らの化合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中に溶解させる。
溶液を−７８℃に冷却しそして三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃ
ｌ2中１Ｍ溶液、７.３４ｍｌ、７.３４ミリモル）で処
理する。溶液を−３０℃に暖め、そして１時間後に０℃
に暖める。１時間後に、溶液を再び−３０℃に冷却しそ
してエタノール（１０ｍｌ）で処理する。それをそのま
ま室温で一夜撹拌する。それを回転蒸発器中で濃縮しそ
して残渣を水および酢酸エチルで希釈する。相を分離し
そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして回転蒸
発器中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーに
より精製する。
【０１０３】収量：０.３５８ｇ（７５％） 融点：１０６℃ Ｒf＝０.４３（３：１；石油エーテル：酢酸エチル）； Ｃ21Ｈ26Ｏ3に関する質量（計算値）＝３２６.４４；質
量スペクトル （ＣＩ(ＮＨ3)、相対強度）３４４（Ｍ＋ＮＨ4 +、１０
０％）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ７.
７０（ｄ、Ｊ＝８.６８Ｈｚ、２Ｈ）、７.５９（ｂｓ、
１Ｈ）、７.３５（ｄｄ、Ｊ＝８.５０Ｈｚ、Ｊ＝１.６
８Ｈｚ、１Ｈ）、７.１０（ｄ、Ｊ＝１.４６Ｈｚ、１
Ｈ）、７.０５（ｄｄ、Ｊ＝８.７３Ｈｚ、Ｊ＝２.５１
Ｈｚ、１Ｈ）、４.１０（ｍ、２Ｈ）、３.４１（ｄ、Ｊ
＝１０.９６Ｈｚ、１Ｈ）、２.３７（ｍ、１Ｈ）、１.
７０−１.２０（ｍ、１１Ｈ）、１.１９（ｔ、Ｊ＝７.
２０Ｈｚ、３Ｈ）、１.００（ｍ、１Ｈ）。
【０１０４】実施例IV １,１−ジメトキシ−２−アイオド−１−(６−メトキシ
ナフト−２−イル)エタン
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】濃色フラスコ中で２−アセチル−６−メト
キシナフタレン（１８.８ｇ、９３.９ミリモル）を最初
にオルト蟻酸トリメチル（７６.０ｇ、９３.４ミリモ
ル）中に加える。ヨウ素（２８.６ｇ、１１２.７ミリモ
ル）をそれに加える。混合物を室温で一夜撹拌する。飽
和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液を次に加えそしてこの溶液をＣＨ2
Ｃｌ2で抽出する（３回）。一緒にした有機相をまとめ
そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして回転蒸発器中で濃縮
する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかける。
【０１０７】収量：１９.５ｇ（５６％） 融点：９５−９６℃ Ｒf＝０.３３（２０：１；石油エーテル：酢酸エチ
ル）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ７.
９４（ｍ、１Ｈ）、７.７６−７.７１（ｍ、２Ｈ）、
７.４６（ｄｄ、Ｊ＝１.８２Ｈｚ、１Ｈ）、７.１７−
７.１４（ｍ、２Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、３.５９
（ｓ、２Ｈ）、３.２５（ｓ、６Ｈ）。
【０１０８】実施例Ｖ ２−(６−メトキシナフト−２−イル)酢酸メチル
【０１０９】
【化１６】
【０１１０】４.１ｇ（１１.０１ミリモル）の実施例IV
からの化合物をオルト蟻酸トリメチル（１１.０ｇ、１
０３ミリモル）中に溶解させる。メタノール（１１.０
ｍｌ）および、光を排除しながらＡｇＢＦ4（２.１４
ｇ、１１.０１ミリモル）をそれに加える。混合物を室
温で一夜撹拌する。水およびＣＨ2Ｃｌ2を次にそれに加
えそして不溶性銀塩を吸引濾別する。混合物を次に抽出
する。一緒にした有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして
回転蒸発器中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーにかける。
【０１１１】収量：１.８ｇ（７１％） 融点７０℃； Ｒf＝０.１４（２０：１；石油エーテル：酢酸エチ
ル）； Ｃ14Ｈ14Ｏ3に関する質量（計算値）＝２３０.２７；質
量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）２３０（７０％）、
１７１（１００％）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ７.
７１−７.６５（ｍ、３Ｈ）、７.３６（ｄｄ、Ｊ＝８.
４４Ｈｚ、Ｊ＝１.８１Ｈｚ、１Ｈ）、７.１５−７.１
１（ｍ、２Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｓ、
２Ｈ）、３.７０（ｓ、３Ｈ）。
【０１１２】実施例VI ２−シクロペンチル−２−(６−メトキシナフト−２−
イル)酢酸メチル
【０１１３】
【化１７】
【０１１４】カリウムターシャリー−ブトキシド（４.
５２ｇ、４０.２ミリモル）をＤＭＦ（１０.０ｍｌ）中
に溶解させる。溶液を次に０℃に冷却する。６.４５ｇ
（２８.０ミリモル）の実施例Ｖからの化合物をＤＭＦ
（３０.０ｍｌ）中に溶解させそして滴下し、混合物を
０℃で３０分間撹拌しそして臭化シクロペンチル（６.
５３ｇ、４３.７ミリモル）のＤＭＦ（５.０ｍｌ）中溶
液を滴下する。温度は徐々に室温に上昇しそして混合物
を一夜撹拌する。Ｈ2Ｏを加えそして生じた沈澱を吸引
濾別しそして乾燥する。結晶をメタノールを使用して再
結晶化させる。
【０１１５】収量：５.４３ｇ（６５％） 融点１１５℃； Ｒf＝０.２５（２０：１；石油エーテル：酢酸エチ
ル）； Ｃ19Ｈ22Ｏ3に関する質量（計算値）＝２９８.３８；質
量スペクトル（ＥＩ、相対強度）２９８（６５％）、２
２９（１００％）、１７１（１００％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ７.
７８−７.６７（ｍ、３Ｈ）、７.４５（ｄｄ、Ｊ＝８.
５５Ｈｚ、Ｊ＝１.５８Ｈｚ、１Ｈ）、７.１６−７.１
１（ｍ、２Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ）、３.６５（ｓ、
３Ｈ）、３.４１（ｄ、Ｊ＝１１.１３Ｈｚ、１Ｈ）、
２.６５（ｍ、１Ｈ）、１.９５（ｍ、１Ｈ）、１.７５
−１.２０（ｍ、６Ｈ）。
【０１１６】実施例VII ２−シクロヘプチル−２−(６−ヒドロキシナフト−２
−イル)酢酸メチル
【０１１７】
【化１８】
【０１１８】反応を６.８３ｇ（２３ミリモル）の実施
例VIからの化合物、ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｎ ＢＢｒ（１００
ｍｌ、１００ミリモル）を用いて実施例IIIのための工
程と同様にして行う。
【０１１９】収量：５.８７ｇ（９０％） Ｒf＝０.４０（５０：１；ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール）； Ｃ18Ｈ20Ｏ3に関する質量（計算値）＝２８４.３６；質
量スペクトル（ＥＩ、相対強度）２８４（３５％）、４
３（１００％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ７.
８０−７.６０（ｍ、３Ｈ）、７.４２（ｄｄ、Ｊ＝８.
５３Ｈｚ、Ｊ＝１.７７Ｈｚ、１Ｈ）、７.２０−７.０
５（ｍ、２Ｈ）、３.６５（ｓ、３Ｈ）、３.３９（ｄ、
Ｊ＝１１.１Ｈｚ、１Ｈ）、２.７０（ｍ、１Ｈ）、１.
９５（ｍ、１Ｈ）、１.７０−１.２０（ｍ、６Ｈ）、
１.０３（ｍ、１Ｈ）。
【０１２０】実施例VIII ２−(５−ベンジルオキシ−２−ピリジン−２−イル)−
２−シクロヘプチルアセトニトリル
【０１２１】
【化１９】
【０１２２】水素化ナトリウム（１８３ｍｇ、４.５８
ミリモル、パラフィン中６０％強度）を最初に無水ＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）中にアルゴン下で加える。５−ベンジルオ
キシ−２−シアノメチルピリジン（１.０ｇ、４.１６ミ
リモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液をこれに０℃におい
て滴下する。混合物を室温に放冷し、そして３０分後に
再び０℃に冷却する。臭化シクロヘプチル（０.８１
ｇ、４.５８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を滴
下する。混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を水で処
理しそしてエーテルを用いて３回抽出する。一緒にした
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして回転蒸発器中
で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精
製する。
【０１２３】収量：０.８３ｇ（６２％） Ｒf＝０.５３（３：１；石油エーテル：酢酸エチル）； Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏに関する質量（計算値）＝３２０.４４；
質量スペクトル （ＣＩ(ＮＨ3)、相対強度）３２１（Ｍ＋Ｈ、１００
％）、２２４（６０％）、９１（７０％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）δ８.
３４（ｍ、１Ｈ）、７.４８−７.５（ｍ、７Ｈ）、５.
１１（ｓ、２Ｈ）、３.８７（ｄ、Ｊ＝５.８２Ｈｚ、１
Ｈ）、２.２０（ｍ、１Ｈ）、１.７０−１.４０（ｍ、
１２Ｈ）。
【０１２４】実施例IX ２−(５−ベンジルオキシシ−２−ピリジン−２−イル)
−２−シクロペンチルアセトニトリル
【０１２５】
【化２０】
【０１２６】反応を実施例VIIIのための工程と同様にし
て１.０ｇ（４.１６ミリモル）の５−ベンジルオキシ−
２−シアノメチルピリジン、水素化ナトリウム（０.１
８ｇ、４.５８リモル）および臭化シクロペンチル（０.
６８ｇ、４.５８ミリモル）を使用して行う。
【０１２７】収量：６９３ｍｇ（５７％） Ｒf＝０.６１（３：１；石油エーテル：酢酸エチル）； Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏに関する質量（計算値）＝２９２.３８；
質量スペクトル （ＣＩ(ＮＨ3)、相対強度）２９３（Ｍ＋Ｈ、３０
％）、２２４（３０％）、９１（１００％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ８.
３２（ｍ、１Ｈ）、７.４５−７.３２（ｍ、５Ｈ）、
７.３１−７.２２（ｍ、２Ｈ）、５.１０（ｓ、２
Ｈ）、３.９０（ｄ、Ｊ＝６.４４Ｈｚ、１Ｈ）、２.４
８（ｍ、１Ｈ）、１.８８−１.４０（ｍ、８Ｈ）。
【０１２８】実施例Ｘ ２−(５−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル)−２−
シクロヘプチル酢酸メチル
【０１２９】
【化２１】
【０１３０】２.０ｇ（６.２４ミリモル）の実施例VIII
からの化合物をメタノール（８ｍｌ）中に熱時に溶解さ
せる。濃硫酸（３ｍｌ）をこの溶液に加えそして全てを
還流下で一緒に５時間沸騰させる。混合物を冷却しそし
て酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈しそして飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を用いて注意深く中和する。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させる。残渣をカラ
ムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１３１】収量：０.７９ｇ（５２％） 融点１４１℃ Ｒf＝０.５４（１：１；石油エーテル：酢酸エチル）； Ｃ15Ｈ21ＮＯ3に関する質量（計算値）＝２６３.３４；
質量スペクトル （ＣＩ(ＮＨ3)、相対強度）２６４（Ｍ＋Ｈ、１００
％）、１６７（６０％）、１３５（４０％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ８.
０９（ｄ、Ｊ＝２.６１Ｈｚ、１Ｈ）、７.４０−７.２
３（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｓ、３Ｈ）、３.６３（ｄ、
Ｊ＝１０.７１Ｈｚ、１Ｈ）、２.３５（ｍ、１Ｈ）、
１.８０−１.１５（ｍ、１１Ｈ）、１.０５（ｍ、１
Ｈ）。
【０１３２】実施例XI ２−(５−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル)−２−
シクロペンチル酢酸メチル
【０１３３】
【化２２】
【０１３４】反応を実施例Ｘの工程と同様にして０.７
３２ｇ（２.５ミリモル）の実施例IXからの化合物、メ
タノール（５ｍｌ）および濃硫酸（１.１ｍｌ）を使用
して行う。
【０１３５】収量：０.２９０ｇ（４９％） 融点：１１２℃ Ｒf（１：１；石油エーテル：酢酸エチル）＝０.４５； Ｃ13Ｈ17ＮＯ3に関する質量（計算値）＝２３５.２９；
質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）２３６（１００
％）、１７６（６０％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ８.
０９（ｄｄ、Ｊ＝０.５８Ｈｚ、１Ｈ）、７.３４（ｄ
ｄ、Ｊ＝８.６０Ｈｚ、Ｊ＝０.４５Ｈｚ、１Ｈ）、７.
２３（ｄｄ、Ｊ＝８.５９Ｈｚ、Ｊ＝２.８８Ｈｚ、１
Ｈ）、３.６３（ｓ、３Ｈ）、３.５６（ｄ、Ｊ＝１１.
１０Ｈｚ、１Ｈ）、２.６０（ｍ、１Ｈ）、１.９０
（ｍ、１Ｈ）、１.７０−１.２０（ｍ、６Ｈ）、１.０
３（ｍ、１Ｈ）。
【０１３６】実施例XII ２−シクロヘプチル−２−(チオフェン−２−イル)酢酸
エチル
【０１３７】
【化２３】
【０１３８】チエニル酢酸エチル（１７.０ｇ、１００
ミリモル）を最初に無水ＴＭＦ（１７０ｍｌ）中に加え
そして混合物を０℃に冷却する。水素化ナトリウム
（６.０ｇ、１５０ミリモル）を一部分ずつこれに加え
る。混合物を３０分間撹拌しそして臭化シクロヘプチル
（５３ｇ、３００ミリモル）を次に滴下する。混合物を
徐々に室温に暖めながら撹拌する。ＤＭＦを回転蒸発器
中で高真空下で除去しそして残渣を次に酢酸エチルおよ
び飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の中で抽出する。有機相を水でさ
らに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして回転
蒸発器中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー
により精製する。
【０１３９】収量：２１ｇ（７９％） Ｒf＝０.８０（１０：１；石油エーテル：酢酸エチ
ル）； Ｃ15Ｈ22Ｏ2Ｓに関する質量（計算値）＝２６６.４０；
質量スペクトル （ＣＩ(ＮＨ3)、相対強度）２６７（２０％）、１７０
（１００％）、９７（３０％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ７.
１８（ｍ、１Ｈ）、６.９５−６.９０（ｍ、２Ｈ）、
４.１１（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｄ、Ｊ＝１０.１５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２.１５（ｍ、１Ｈ）、１.８５−１.２０
（ｍ、１１Ｈ）、１.２７（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３
Ｈ）、１.１５（ｍ、１Ｈ）。
【０１４０】実施例XIII ２−シクロヘプチル−２−(５−ブロモチオフェン−２
−イル)酢酸エチル
【０１４１】
【化２４】
【０１４２】９.３７ｇ（３５.２ミリモル）の実施例XI
Iからの化合物をＮ−ブロモスクシンイミド（６.８９
ｇ、３８.７ミリモル）と室温においてクロロホルムお
よび酢酸の１：１混合物（４２ｍｌ）中で反応させる
［参照：J. Org. chem., 1968, 33, 2902］。２時間後
に、出発物質が消え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2および炭酸水
素ナトリウム水溶液を用いて抽出しそして有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥しそして真空中で蒸発させる。
【０１４３】収量：１２ｇ（９９％） 融点７０℃； Ｒf＝０.７３（トルエン） 実施例XIV Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ
ピペリジン
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】４−ヒドロキシピペリジン（８３.７ｇ、
８２７.９ミリモル）を８００ｍｌのメタノール中に溶
解させそして０℃に冷却する。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル（１９８.８ｇ、９１０.７ミリモル）の４００ｍｌ
のメタノール中溶液を滴下する。混合物を室温で一夜撹
拌する。溶液を回転蒸発器中で濃縮しそして残渣をフラ
ッシュカラムにより精製する。
【０１４６】収量：１５７ｇ（９４％） Ｒf＝０.３６（１：１；酢酸エチル：シクロヘキサ
ン）； Ｃ10Ｈ19ＮＯ3に関する質量（計算値）＝２０１.２７；
質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）２０１（５％）、
１４５（２５％）、１２８（２５％）、５７（１００
％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３.８８−
３.８０（ｍ、３Ｈ、ＣＨ 2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2およびＮＣ
Ｈ 2ＣＨ2）、３.０８−２.９５（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ 2Ｃ
Ｈ2）、１.８９−１.８１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ 2
ＣＨ2）、１.５４−１.３６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ(ＯＨ)Ｃ
Ｈ 2ＣＨ2）、１.４５（ｓ、９Ｈ、ＮＣＯ2Ｃ(Ｃ
Ｈ 3)3）。
【０１４７】実施例XV ４−(キノリン−２−イルメトキシ)ピペリジン
【０１４８】
【化２６】
【０１４９】２７.５ｇ（８０.３ミリモル）のＮ−(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(キノリン−２−イ
ルメトキシ)ピペリジン（実施例XXIII）をＣＨ2Ｃｌ
2（２５０ｍｌ）中に溶解させる。トリフルオロ酢酸
（９１.６ｇ、８０３ミリモル）をこの溶液に加える。
混合物を還流下で一夜加熱する。それを冷却しそして水
（１０００ｍｌ）の層で覆いそして抽出する。それを２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にする。そ
れを次にＣＨ2Ｃｌ2を用いて２回抽出する。一緒にした
有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして回転蒸発器中で濃
縮する。
【０１５０】収量：１４.０ｇ（７２％） Ｒf＝０.１０（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール １０：１）； Ｃ15Ｈ18ＮＯ2に関する質量（計算値）＝２４２.３２；
質量スペクトル（ＥＩ、相対強度）２４２（１０％）、
１５８（５０％）、１４３（１００％）、８５（６０
％）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８.１７
（ｄ、Ｊ＝８.５０Ｈｚ、１Ｈ）、８.０５（ｄ、Ｊ＝
８.５０Ｈｚ、１Ｈ）、７.１８（ｄｄ、Ｊ＝８.０９Ｈ
ｚ、Ｊ＝０.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.６０（ｍ、２Ｈ）、
７.５０（ｍ、１Ｈ）、４.８５（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ 2−
キノリン）、３.５６（ｍ、１Ｈ、キノリン−ＣＨ2ＯＣ
Ｈ(ＣＨ2−)2）、３.１５−３.０７（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ
2ＣＨ2）、２.６６−２.５６（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ 2Ｃ
Ｈ2）、２.０６−１.９８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ(ＯＲ)Ｃ
Ｈ 2）、１.６３−１.４８（ｍ、２Ｈ）。
【０１５１】実施例XVI ２−フェニル−[４−(キノリン−２−イルメトキシ)−
ピペリジン−１−イル]−アセトニトリル
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】９.８ｇ（４０ミリモル）の実施例XVから
の化合物をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に懸濁させる。この
懸濁液をベンズアルデヒド（５.０ｇ、５０ミリモル）
およびシアノ燐酸ジエチル（７.８ｇ、４８ミリモル）
のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物に加える。混合物を室
温で一夜撹拌する。ＴＨＦを回転蒸発器中でストリッピ
ングさせそして残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製する。
【０１５４】収量：１３.２ｇ（９１％） Ｒf＝０.１８（３：１、酢酸エチル：石油エーテル）； Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏに関する質量（計算値）＝３５７.４６；
質量スペクトル （ＣＩ(ＮＨ3)、相対強度）３５８（７０％）、３３１
（１００％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ８.
１７（ｄ、Ｊ＝８.５０Ｈｚ、１Ｈ）、８.０４（ｄ、Ｊ
＝８.４５Ｈｚ、１Ｈ）、７.８１（ｂｄ、Ｊ＝８.１３
Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０（ｍ、１Ｈ）、７.６５（ｄ、Ｊ
＝８.５０Ｈｚ、１Ｈ）、７.５９−７.３２（ｍ、６
Ｈ）、４.８６（ｓ、１Ｈ、ＮＣＨ(Ｐｈ)ＣＮ）、４.８
３（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ 2−キノリン）、３.５７（ｍ、１
Ｈ、キノリン−ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ2−)2）、２.８７
（ｍ、１Ｈ）、２.７３（ｍ、１Ｈ）、２.５１（ｍ、１
Ｈ）、２.３０（ｍ、１Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ、
２Ｈ）、１.９１−１.５８（ｍ、２Ｈ）。
【０１５５】実施例XVII ２−シクロヘプチル−２−(７−(キノリン−２−イルメ
トキシ)−ナフト−２−イル)酢酸エチル
【０１５６】
【化２８】
【０１５７】水素化ナトリウム（０.１３２ｇ、３.３１
ミリモル、パラフィン中６０％強度）を最初に無水ＤＭ
Ｆ（１ｍｌ）中にアルゴン下で加える。ＤＭＦ（５ｍ
ｌ）中に溶解された０.９ｇ（２.７６ミリモル）の実施
例IIIからの化合物を０℃においてこの混合物に滴下す
る。それを室温まで放冷しそして３０分後に再び０℃に
冷却する。ＤＭＦ（４ｍｌ）中の０.５４ｇ（３.０３ミ
リモル）の２−クロロメチルキノリンを滴下する。混合
物を室温で一夜撹拌する。溶液を水で処理しそしてエー
テルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しそして回転蒸発器中で濃縮する。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１５８】収量：１.２１ｇ（９４％） Ｒf＝０.７３（３：１；石油エーテル：酢酸エチル）； Ｒf＝０.７９（５０：１；ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール）； Ｃ31Ｈ23ＮＯ3に関する質量（計算値）＝４６７.６１；
質量スペクトル （ＣＩ(ＮＨ3)、相対強度）４６８（８０％）、１４４
（１００％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ８.
２２−８.０２（ｍ、２Ｈ）、７.８８−７.６６（ｍ、
５Ｈ）、７.６４−７.５１（ｍ、２Ｈ）、７.３６（ｄ
ｄ、Ｊ＝８.４８Ｈｚ、Ｊ＝１.７０Ｈｚ、１Ｈ）、７.
３１−７.１９（ｍ、２Ｈ）、５.５０（ｓ、２Ｈ）、
４.１０（ｍ、２Ｈ）、３.４０（ｄ、Ｊ＝１０.９７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２.３５（ｍ、１Ｈ）、１.９０−１.２０
（ｍ、１１Ｈ）、１.１８（ｔ、Ｊ＝７.１３Ｈｚ、３
Ｈ）、１.０（ｍ、１Ｈ）。
【０１５９】実施例XVIII ２−シクロペンチル−２−[６−(キノリン−２−イルメ
トキシ)−２−ナフト−２−イル]酸メチル
【０１６０】
【化２９】
【０１６１】５.７７ｇ（２０.３ミリモル）の実施例VI
Iからの化合物および粉砕された炭酸カリウム（５.６１
ｇ、４０.６ミリモル）を最初にＤＭＦ（５０.０ｍｌ）
中に加える。懸濁液を１時間にわたり５０℃に暖める。
固体の２−(クロロメチル)キノリン塩酸塩をこの懸濁液
に注意深く加える。それを５０℃において一夜撹拌す
る。懸濁液を冷却しそして約５０ｍｌの冷水で処理す
る。生じた沈澱を吸引濾別しそして乾燥する。
【０１６２】収量：７.８１ｇ（９１％） 融点＝１２４℃ Ｒf＝０.５９（５０：１；ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール）； Ｃ28Ｈ27ＮＯ3に関する質量（計算値）＝４２５.５３；
質量スペクトル（ＥＩ、相対強度）４２５（１００
％）、１４２（８０％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８.１７
（ｄ、Ｊ＝８.５７Ｈｚ、１Ｈ）、８.１０（ｄ、Ｊ＝
７.６７Ｈｚ、１Ｈ）、７.９０−７.５０（ｍ、６
Ｈ）、７.４３（ｄｄ、Ｊ＝８.５２Ｈｚ、Ｊ＝１.７４
Ｈｚ、１Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ、３Ｈ）、５.５
０（ｓ、２Ｈ）、３.６３（ｓ、３Ｈ）、３.３９（ｄ、
Ｊ＝１１.１２Ｈｚ、１Ｈ）、２.６５（ｍ、１Ｈ）、
１.９５（ｍ、１Ｈ）、１.７０−１.２０（ｍ、６
Ｈ）、１.０５（ｍ、１Ｈ）。
【０１６３】実施例XIX ２−(５−(キノリン−２−イルメトキシ)−ピリジン−
２−イル)２−シクロヘプチル酢酸メチル
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】２−クロロメチルキノリン塩酸塩（６.０
７ｇ、２８.３ミリモル）、７.０ｇ（２８.３ミリモ
ル）の実施例Ｘからの化合物および粉砕された炭酸カリ
ウム（７.８２ｇ、５６.６ミリモル）をＤＭＦ（１００
ｍｌ）中で４０℃において一夜撹拌する。混合物を冷却
しそして１５０ｍｌの水を滴下する。生じた沈澱を吸引
濾別しそして乾燥する。結晶をメタノールから再結晶化
させそして乾燥する。
【０１６６】収量：７.４４ｇ（６５％） 融点＝１１５℃ Ｒf＝０.２１（３：１；石油エーテル：酢酸エチル）； Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ3に関する質量（計算値）＝４０４.５
１；質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）４０５（１０
０％）、３４５（２０％）、３０８（２０％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ８.
３９（ｍ、１Ｈ）、８.２（ｄ、Ｊ＝８.５１Ｈｚ、１
Ｈ）、８.０８（ｄ、Ｊ＝８.３６Ｈｚ、１Ｈ）、７.８
３（ｄｄ、Ｊ＝８.１４Ｈｚ、Ｊ＝０.８６Ｈｚ、１
Ｈ）、７.７４（ｍ、１Ｈ）、７.６５（ｄ、Ｊ＝８.５
１Ｈｚ、１Ｈ）、７.３０（ｍ、１Ｈ）、７.３３−７.
２５（ｍ、２Ｈ）、５.３９（ｓ、２Ｈ）、３.６４
（ｓ、３Ｈ）、３.６０（ｄ、Ｊ＝１０.６３Ｈｚ、１
Ｈ）、２.３８（ｍ、１Ｈ）、１.８５−１.２５（ｍ、
１１Ｈ）、１.０８（ｍ、１Ｈ）。
【０１６７】実施例XX ２−(５−(２−クロロベンジルオキシ)−ピリジン−２
−イル)−２−シクロヘプチル酢酸メチル
【０１６８】
【化３１】
【０１６９】水素化ナトリウム（１.０ｇ、４.８７ミリ
モル、パラフィン中６０％）を最初にＤＭＦ（１ｍｌ）
中に加えそして０℃に冷却する。１.０９ｇ（４.４２ミ
リモル）の実施例Ｘからの化合物をＤＭＦ（９ｍｌ）中
に溶解させそして滴下すると、温度が１５分間にわたり
室温に上昇し、次に混合物を０℃に再び冷却する。ＤＭ
Ｆ（１ｍｌ）中に溶解された臭化ｏ−クロロベンジル
（１.０ｇ、４.８７ミリモル）を次に滴下する。混合物
を室温に自然に暖め、そして３時間後に水を加えそして
それをジエチルエーテルで３回抽出する。一緒にした有
機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして回転蒸発器中で濃縮
する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。
【０１７０】収量：１.４３ｇ（８３％） Ｒf＝０.５９（３：１；石油エーテル：酢酸エチル）； Ｃ22Ｈ26ＣｌＮＯ3に関する質量（計算値）＝３８７.９
１；質量スペクトル （ＥＩ、相対強度）３８７（５％）、３２８（１５
％）、２９１（６０％）、１９６（４０％）、１８１
（６５％）、１６６（１００％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ８.
３３（ｄ、Ｊ＝２.７９Ｈｚ、１Ｈ）、７.５３（ｍ、１
Ｈ）、７.４１（ｍ、１Ｈ）、７.３４−７.２０（ｍ、
４Ｈ）、５.１８（ｓ、２Ｈ）、３.６５（ｓ、３Ｈ）、
３.５９（ｄ、Ｊ＝１０.６６Ｈｚ、１Ｈ）、２.４０
（ｍ、１Ｈ）、１.９０−１.３５（ｍ、１１Ｈ）、１.
１０（ｍ、１Ｈ）。
【０１７１】実施例XXI ２−(５−(キノリン−２−イルメトキシ)−ピリジン−
２−イル)２−シクロペンチル酢酸メチル
【０１７２】
【化３２】
【０１７３】反応を実施例XIXの工程と同様にして２−
(クロロメチル)キノリン塩酸塩（０.２６４ｇ、１.２３
ミリモル）、粉砕された炭酸カリウム（０.３４１ｇ、
２.４６ミリモル）および０.２９０ｇ（１.２３ミリモ
ル）の実施例XIからの化合物を使用して行う。
【０１７４】収量：０.３６５ｇ（７９％） 融点＝１２３℃； Ｒf＝０.１４（５０：１、ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール） Ｒf＝０.４６（２０：１、ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール） Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ3に関する質量（計算値）＝３７６.４
６；質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）３７７（１０
０％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ８.
３８（ｍ、１Ｈ）、８.２１（ｄ、Ｊ＝８.５０Ｈｚ、１
Ｈ）、８.０８（ｄ、Ｊ＝８.４３Ｈｚ、１Ｈ）、７.８
４（ｄｄ、Ｊ＝８.１７Ｈｚ、Ｊ＝１.００Ｈｚ、１
Ｈ）、７.７５（ｍ、１Ｈ）、７.６５（ｄ、Ｊ＝８.５
２Ｈｚ、１Ｈ）、７.５６（ｍ、１Ｈ）、７.２７（ｍ、
２Ｈ）、５.３９（ｓ、２Ｈ）、３.６５（ｓ、３Ｈ）、
３.５４（ｄ、Ｊ＝１１.０５Ｈｚ、１Ｈ）、２.６５
（ｍ、１Ｈ）、１.９２（ｍ、１Ｈ）、１.７０−１.２
０（ｍ、６Ｈ）、１.１０（ｍ、１Ｈ）。
【０１７５】実施例XXII ２−シクロヘプチル−２−[５−(キノリン−２−イルメ
トキシ)−チオフェン−２−イル]酢酸エチル
【０１７６】
【化３３】
【０１７７】２−(ヒドロキシメチル)キノリン（１.０
ｇ、６.３ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍ
ｌ）中に溶解させそして水素化ナトリウム（０.２５
ｇ、６.３ミリモル）をこの溶液にゆっくり加える。混
合物を６０℃において３０分間撹拌しそして次に１００
℃に加熱する。２.１８ｇ（６.３ミリモル）の実施例XI
IIからの化合物および臭化銅（Ｉ）（０.０９ｇ、０.６
３ミリモル）を加えそして混合物を１００℃で一夜撹拌
する。少しの反応が起きるにつれて、さらに臭化銅
（Ｉ）（０.８１ｇ、５.７ミリモル）を加える。混合物
を再び１００℃において３時間撹拌しそして冷却し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2および飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えそして混合物
を抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして
回転蒸発器中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製する。
【０１７８】収量：０.１０ｇ（２％） Ｒf＝０.２５（１０：１；石油エーテル：酢酸エチ
ル）； Ｃ25Ｈ29ＮＯ3Ｓに関する質量（計算値）＝４２３.５
７；質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）４２４（１０
０％）、１４３（９０％）。
【０１７９】実施例XXIII Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(キノリン
−２−イルメトキシ)ピペリジン
【０１８０】
【化３４】
【０１８１】５０.７ｇ（２５２ミリモル）の実施例XIV
からの化合物をＤＭＦ（５００ｍｌ）中に溶解させそし
て０℃に冷却する。水素化ナトリウム（３１.７ｇ、７
９２ミリモル、パラフィン中６０％）およびトリエチル
アミン（２０滴）を一部分ずつこの溶液に加える。それ
を室温で２時間にわたり発生気体がもはや観察されなく
なるまで撹拌する。２−(クロロメチル)キノリン塩酸塩
（７７.２ｇ、３６０ミリモル）をＤＭＦ（１０００ｍ
ｌ）中でスラリー化しそしてゆっくり加える。懸濁液を
室温で一夜撹拌する。混合物を水（３０００ｍｌ）に注
ぎそしてジエチルエーテルで２回抽出する。一緒にした
有機相を水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして
回転蒸発器中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製する。
【０１８２】収量：９０ｇ（＞１００％） Ｒf＝０.２０（３：１；石油エーテル：酢酸エチル）； Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ3に関する質量（計算値）＝３４２.４
４；質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）３４２（１０
％）、１５８（１００％）、１４３（６５％）、５７
（１００％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ８.
１８（ｄ、Ｊ＝８.５４Ｈｚ、１Ｈ）、８.０４（ｄ、Ｊ
＝８.４７Ｈｚ、１Ｈ）、７.８２（ｄｄ、Ｊ＝８.１７
Ｈｚ、Ｊ＝１.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.７２（ｍ、１Ｈ）、
７.６５（ｄ、Ｊ＝８.５３Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４
（ｍ、１Ｈ）、４.８５（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ 2−キノリ
ン）、３.８６−３.７１（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ 2ＣＨ2）、
３.６５（ｍ、１Ｈ、キノリン−ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ
2−)2）、３.１７−３.０４（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ 2Ｃ
Ｈ2）、１.９７−１.８５（ｍ、２Ｈ）、１.７２−１.
５５（ｍ、２Ｈ）、１.４６（ｓ、９Ｈ、ＮＣＯ2Ｃ(Ｃ
Ｈ3)3）。
【０１８３】実施例XXIV ２−フェニル−[４−(キノリン−２−イルメトキシ)−
ピペリジン−１−イル]酢酸メチル
【０１８４】
【化３５】
【０１８５】硫酸（２０ｍｌ）を０℃に冷却された４.
８ｇ（１３.４ミリモル）の実施例XVIからの化合物およ
びメタノール（２０ｍｌ）の溶液に滴下する。混合物を
還流下で一夜加熱する。それを冷却しそして濃水酸化ナ
トリウム溶液を用いてｐＨ＝１４に調節する。混合物を
酢酸エチルで抽出しそして一緒にした有機相をＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥しそして回転蒸発器中で濃縮する。残渣を
フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１８６】収量：２.３ｇ（４４％） Ｒf＝０.３６（１：１、酢酸エチル：石油エーテル）； Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ3に関する質量（計算値）＝３９０.４
８；質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）３９１（１０
０％）、２３２（４０％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ８.
１５（ｄ、Ｊ＝８.４９Ｈｚ、１Ｈ）、８.０２（ｄ、Ｊ
＝８.２８Ｈｚ、１Ｈ）、７.８１（ｄｄ、Ｊ＝８.１０
Ｈｚ、Ｊ＝１.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.６９（ｍ、１Ｈ）、
７.６２（ｄ、Ｊ＝８.５７Ｈｚ、１Ｈ）、７.５１
（ｍ、１Ｈ）、７.４４−７.３８（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ−
Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）、４.
８１（ｓ、１Ｈ、ＯＣＨ 2−キノリン）、４.０３（ｓ、
１Ｈ、ＮＣＨ(Ｐｈ)ＣＯ2ＣＨ3）、３.６８（ｓ、３
Ｈ、ＣＯ 2ＣＨ 3）、３.５２（ｍ、１Ｈ、キノリン−Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ(ＣＨ2−)2）、２.８０−２.６８（ｍ、２
Ｈ、ＮＣＨ 2ＣＨ2）、２.３１−２.１３（ｍ、２Ｈ、Ｎ
ＣＨ 2ＣＨ2）、２.０５−１.８９（ｍ、２Ｈ）、１.８
３−１.７０（ｍ、２Ｈ）。
【０１８７】実施例XXV ２−[(５−キノリン−２−イルメトキシ)−ピリジン−
２−イル]−２−シクロペンチル酢酸
【０１８８】
【化３６】
【０１８９】０.３５５ｇ（０.９４ミリモル）の実施例
XXIからの化合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍ
ｌ）と共にメタノール（１０ｍｌ）中で還流下で一夜加
熱する。溶液を冷却しそして２Ｎ塩酸を用いて中和し、
そして溶媒を回転蒸発器中でストリッピングする。残渣
をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させそして溶液を水で洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして回転蒸発器の
中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより
精製する（シリカゲル６０、メルク(Merck)４０−６３
μｍ、ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、１００：１０）。
【０１９０】収量：０.２５０ｇ（理論値の７３％） Ｒf＝０.３６（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、１００：１） 融点＝７０℃（フォーム） ＭＳ（ＦＡＢ＋ＶＥ*ＨＭＲ）３６３（１００）。
【０１９１】実施例XXVの工程と同様にして表Ｉに示さ
れている化合物が製造される。
【０１９２】
【表２】
【０１９３】製造実施例 実施例１ ２−シクロヘプチル−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１(Ｒ)−
フェニルエチル)−２−[５−(キノリン−２−イルメト
キシ)チオフェン−２−イル]アセトアミド
【０１９４】
【化３７】
【０１９５】ａ）１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.４５
ｍｌ、０.２４ミリモル）を０.１ｇ（０.２３ミリモ
ル）の実施例XXIIの化合物およびエタノール（２.５ｍ
ｌ）の溶液に滴下する。溶液を一夜還流下で加熱する。
それを冷却しそして１Ｎ塩酸を使用して中和する。エタ
ノールを回転蒸発器の中でストリッピングさせ、残渣を
水およびＣＨ2Ｃｌ2の中に加えそして溶液を抽出する。
一緒にした有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして回転蒸
発器の中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー
により精製しそして次に完全に純粋でない形態でさらに
使用する。
【０１９６】収量：０.０２ｇ（２２％）。
【０１９７】ｂ）Ｒ−フェニルグリシノール（７ｍｇ、
０.０５ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）の溶液
を最初に加える。２０ｍｇ（０.０５ミリモル）のａ）
で挙げられた化合物および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（７.５ｍｇ、０.０５６ミリモル）をこの混合物
に加える。それを１０℃に冷却しそして次にＮ′−(３
−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチルカルボジイ
ミド（１１ｍｇ、０.０５８ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（１０.２ｍｇ、０.１０１ミリモル）で処理す
る。混合物を室温で一夜撹拌する。溶液を処理せずにカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１９８】収量：８.７ｍｇ（３３％）； Ｒf＝０.４６；（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、２０：１） Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓに関する質量（計算値）＝５１４.６
９；質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）５１５（１０
０％）、３５０（２５％）、１５４（８０％）、１４３
（８０％）、１３６（６５％）。
【０１９９】実施例２ Ｎ−ベンジル−２−フェニル−２−[４−キノリン−２
−イルメトキシ)−ピペリジン−１−イル]アセトアミド
【０２００】
【化３８】
【０２０１】トリメチルアルミニウム（１.５３ｍｌ、
３.０７ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を最初にトルエン
（１０ｍｌ）中にアルゴン下で加える。混合物を０℃に
冷却し、ベンジルアミン（０.３０１ｇ、２.８２ミリモ
ル）を滴下しそして混合物を室温で１時間撹拌する。
１.０ｇ（２.５６ミリモル）の実施例XXIVからの化合物
をトルエン（１０ｍｌ）中に溶解させそして滴下する。
混合物を９０℃において一夜撹拌する。それを冷却し、
水を加えそして混合物を１０分間にわたり激しく撹拌す
る。それを酢酸エチルで２回抽出し、そして一緒にした
有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして回転蒸発器の中で
濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。
【０２０２】収量：０.５ｇ（４２％）； Ｒf＝０.１３（１：１；石油エーテル：ＥｔＯＡｃ） Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ2に関する質量（計算値）＝４６５.６
０； 質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）４６６（１００
％）、３３１（９０％）、９１（６５％）；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８.１５
（ｄ、Ｊ＝８.５０Ｈｚ、１Ｈ）、８.０２（ｄ、Ｊ＝
８.５１Ｈｚ、１Ｈ）、７.８１（ｄｄ、Ｊ＝８.１１Ｈ
ｚ、Ｊ＝１.１６Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０（ｍ、１Ｈ）、
７.５９（ｄ、Ｊ＝８.４９Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８−７.
４０（ｍ、２Ｈ）、７.３８−７.１９（ｍ、１０Ｈ）、
４.７８（ｓ、２Ｈ）、４.４８（ｄ、Ｊ＝５.９８Ｈ
ｚ、２Ｈ）、３.９１（ｓ、１Ｈ）、３.４９（ｍ、１
Ｈ、キノリン−ＯＣＨ(ＣＨ2−)2）、２.８５−２.６０
（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ 2ＣＨ2）、２.２０（ｍ、１Ｈ）、
２.１０−１.８０（ｍ、３Ｈ）、１.７５−１.５５
（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】実施例１ｂの工程と同様にして表１に示さ
れている化合物が製造される。
【０２０４】
【表３】
【０２０５】
【表４】
【０２０６】
【表５】
【０２０７】
【表６】
【０２０８】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０２０９】１.一般式（Ｉ）
【０２１０】
【化３９】
【０２１１】［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールを
表すか、或いは環が場合によりハロゲン、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル
または各々の炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカ
ルボニルにより３回まで同一もしくは相異なり置換され
ていてもよい、場合によりベンゾ−縮合されていてもよ
い系Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原
子を有する５−〜７−員の芳香族複素環を表し、Ｄはナ
フチル、炭素数３〜６のシクロアルキル、或いは環が場
合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたは各々の
炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアルコキシにより２回まで同一もしくは相異なり
置換されていてもよい、場合によりベンゾ−縮合されて
いてもよい系Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までの
ヘテロ原子を有する４〜６−員の飽和もしくは不飽和の
複素環を表し、Ｒ1は水素、炭素数３〜１０のシクロア
ルキルまたは炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、或いは場合によりハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、各々の炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシにより２回ま
で同一もしくは相異なり置換されていてもよいフェニル
を表し、Ｒ2は水素または炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ3は水素または炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベン
ジルを表すか、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを
表すか、或いは各々が場合によりハロゲン、ニトロ、フ
ェニル、ヒドロキシルまたは各々の炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より３回まで同一もしくは相異なり置換されていてもよ
い、フェニルまたは系Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３
個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の芳香族複素
環を表し、そしてＲ4は水素または式−ＣＨ2−ＯＨもし
くは−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5の基を表し、ここでＲ5は
水素、炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ
または各々の炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアルコキシにより３回まで同一もし
くは相異なり置換されていてもよいフェニルを示す］の
複素環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキル
アセトアミド類、並びにそれらの塩類。
【０２１２】２.Ａが各々が場合により弗素、塩素、臭
素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、カルボキシルまたは各々の炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アシルもし
くはアルコキシカルボニルにより２回まで同一もしくは
相異なり置換されていてもよい、フェニル、キノリル、
インドリル、イソキノリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ
[ｂ]チエニルまたはピリジルを表し、Ｄが各々が場合に
より弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、メチル
またはメトキシにより置換されていてもよい、ナフチ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
ピリジル、フリル、チエニル、ピペリジニル、ピリミジ
ニル、ピペラジニル、ピリダジニルまたはアゼチジニル
を表し、Ｒ1が水素、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまた
は炭素数７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、シアノ、
ヒドロキシルまたは各々の炭素数が３までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換
されていてもよいフェニルを表し、Ｒ2が水素またはメ
チルを表し、Ｒ3が水素または炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、或いは各々が場
合により弗素、塩素、臭素、フェニル、ニトロ、ヒドロ
キシルまたは各々の炭素数が４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより２回まで同
一もしくは相異なり置換されていてもよい、フェニル、
ピリジル、チエニルまたはフリルを表し、そしてＲ4が
水素または式−ＣＨ2−ＯＨもしくは−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ5の基を表し、ここでＲ5が水素、炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、或いは場合により弗
素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシルまたは各々の炭
素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルコキシにより２回まで同一もしくは相異なり置
換されていてもよいフェニルを示す 上記１の複素環式アリール−、アルキル−およびシクロ
アルキルアセトアミド類並びにそれらの塩類。
【０２１３】３.Ａが各々が場合により弗素、塩素、臭
素、シアノまたは各々の炭素数が３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アシルもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい、フェ
ニル、キノリル、またはピリジルを表し、Ｄが各々が場
合により弗素、シアノ、ヒドロキシル、メチルまたはメ
トキシにより置換されていてもよい、ナフチル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、ピ
リジル、チエニル、アゼチジニルまたはピペリジニルを
表し、Ｒ1が水素、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
シクロオクチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表すか、或いは場合により弗素、塩
素、シアノ、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシに
より置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ2が水素
またはメチルを表し、Ｒ3が水素または炭素数３までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、或いは各
々が場合により弗素、塩素、臭素、ニトロ、フェニル、
ヒドロキシルまたは各々の炭素数が３までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより２回
まで同一もしくは相異なり置換されていてもよい、ピリ
ジル、チエニルまたはフェニルを表し、そしてＲ4が水
素または式−ＣＨ2−ＯＨもしくは−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−
Ｒ5の基を表し、ここでＲ5が水素、炭素数６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、或いは場合により弗
素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、メチルまたは
メトキシにより２回まで同一もしくは相異なり置換され
ていてもよいフェニルを示す 上記１の複素環式アリール−、アルキル−およびシクロ
アルキルアセトアミド類並びにそれらの塩類。
【０２１４】４.治療使用のための上記１〜３の複素環
式アリール−、アルキル−およびシクロアルキルアセト
アミド類。
【０２１５】５.一般式（II）
【０２１６】
【化４０】
【０２１７】［式中、Ａ、ＤおよびＲ1は上記の意味を
有し、そしてＲ6は水素または炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表す］のカルボン酸類また
はエステル類を一般式（III）
【０２１８】
【化４１】
【０２１９】［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味
を有する］のアミン類と、適宜錯化された形態で不活性
溶媒中でそして塩基および／または助剤の存在下で反応
させることを特徴とする、上記１〜３の複素環式アリー
ル−、アルキル−およびシクロアルキルアセトアミド類
の製造方法。
【０２２０】６.少なくとも１種の上記１〜３の複素環
式アリール−、アルキル−またはシクロアルキルアセト
アミドを含有する薬剤。
【０２２１】７.アテローム硬化症の処置のための上記
６の薬剤。
【０２２２】８.活性化合物を、適宜一般的助剤および
賦形剤を使用して、適当な投与形態に転化させることを
特徴とする、上記６および７の薬剤の製造方法。
【０２２３】９.薬剤製造のための上記１〜３の複素環
式アリール−、アルキル−およびシクロアルキルアセト
アミド類の使用。
【０２２４】１０.抗アテローム硬化症薬剤製造のため
の上記９の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/14 Ｃ０７Ｄ 215/14 401/12 ２１１ 401/12 ２１１ ２１３ ２１３ //(Ｃ０７Ｄ 409/12 215:14 333:32） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:46 215:14） (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:66 215:14） (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルズ７ (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40721ヒルデン・ドロテア−エルク スレーベン−シユトラーセ31

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールを表すか、或い
    は環が場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフル
    オロメチル、ヒドロキシル、カルボキシルまたは各々の
    炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
    アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルによ
    り３回まで同一もしくは相異なり置換されていてもよ
    い、場合によりベンゾ−縮合されていてもよい系Ｓ、Ｎ
    および／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有する
    ５−〜７−員の芳香族複素環を表し、Ｄはナフチル、炭
    素数３〜６のシクロアルキル、或いは環が場合によりハ
    ロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたは各々の炭素数が４
    までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
    コキシにより２回まで同一もしくは相異なり置換されて
    いてもよい、場合によりベンゾ−縮合されていてもよい
    系Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子
    を有する４〜６−員の飽和もしくは不飽和の複素環を表
    し、Ｒ1は水素、炭素数３〜１０のシクロアルキルまた
    は炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
    を表すか、或いは場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロ
    キシル、各々の炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルまたはアルコキシにより２回まで同一もし
    くは相異なり置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ
    2は水素または炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルを表し、Ｒ3は水素または炭素数５までの直
    鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表す
    か、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを表すか、或
    いは各々が場合によりハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒ
    ドロキシルまたは各々の炭素数が６までの直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより３回ま
    で同一もしくは相異なり置換されていてもよい、フェニ
    ルまたは系Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘ
    テロ原子を有する５−〜７−員の芳香族複素環を表し、
    そしてＲ4は水素または式−ＣＨ2−ＯＨもしくは−ＣＨ
    2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5の基を表し、ここでＲ5は水素、炭素
    数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、或いは
    場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは各々
    の炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
    もしくはアルコキシにより３回まで同一もしくは相異な
    り置換されていてもよいフェニルを示す］の複素環式ア
    リール−、アルキル−およびシクロアルキルアセトアミ
    ド類、並びにそれらの塩類。
  2. 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 ［式中、Ａ、ＤおよびＲ1は上記の意味を有し、そして
    Ｒ6は水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを表す］のカルボン酸類またはエステル類
    を一般式（III） 【化３】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有する］の
    アミン類と、適宜錯化された形態で不活性溶媒中でそし
    て塩基および／または助剤の存在下で反応させることを
    特徴とする、請求項１に記載の複素環式アリール−、ア
    ルキル−およびシクロアルキルアセトアミド類の製造方
    法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の複素環式アリール−、
    アルキル−またはシクロアルキルアセトアミドの少なく
    とも１種を含有する薬剤。
  4. 【請求項４】 薬剤製造のための請求項１に記載の複素
    環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキルアセ
    トアミド類の使用。
JP8275266A 1995-09-29 1996-09-27 複素環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキルアセトアミド類 Pending JPH09110866A (ja)

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