JPH1053578A - 複素環で置換されたフエニルグリシノールアミド - Google Patents
複素環で置換されたフエニルグリシノールアミドInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アテローム硬化症及び冠動脈性心疾患のため
の処置のために有用な複素的で置換されたフェニルグリ
シノールアミドを提供すること。 【解決手段】 一般式 【化1】 [式中、Aはキノリル又は式 【化2】 の基を示し;R1は炭素数が3〜8のシクロアルキルを
示すか、又は炭素数が最高10の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し;R2は式 【化3】 の基を示す]の複素環で置換されたフェニルグリシノー
ルアミド及びその塩。
の処置のために有用な複素的で置換されたフェニルグリ
シノールアミドを提供すること。 【解決手段】 一般式 【化1】 [式中、Aはキノリル又は式 【化2】 の基を示し;R1は炭素数が3〜8のシクロアルキルを
示すか、又は炭素数が最高10の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し;R2は式 【化3】 の基を示す]の複素環で置換されたフェニルグリシノー
ルアミド及びその塩。
Description
【0001】本発明は複素環で置換されたフェニルグリ
シノールアミド、その製造法及び薬剤として、特に抗ア
テローム硬化症薬としてのその利用に関する。
シノールアミド、その製造法及び薬剤として、特に抗ア
テローム硬化症薬としてのその利用に関する。
【0002】トリグリセリド(高トリグリセリド血症)
及びコレステロール(高コレステロール血症)の上昇し
た血液量が、アテローム硬化性血管壁変化及び冠動脈性
心疾患の発生を伴うことは既知である。
及びコレステロール(高コレステロール血症)の上昇し
た血液量が、アテローム硬化性血管壁変化及び冠動脈性
心疾患の発生を伴うことは既知である。
【0003】さらにこれらの2つの危険因子が合わさっ
て起こると冠動脈性心疾患の発生の危険が明らかに増加
し、それが今度はアポリポタンパク質B−100の過剰
生産を伴う。従ってまだ、アテローム硬化症及び冠動脈
性心疾患の抑制のための活性薬剤を入手できるようにす
る強い必要性がある。
て起こると冠動脈性心疾患の発生の危険が明らかに増加
し、それが今度はアポリポタンパク質B−100の過剰
生産を伴う。従ってまだ、アテローム硬化症及び冠動脈
性心疾患の抑制のための活性薬剤を入手できるようにす
る強い必要性がある。
【0004】本発明の化合物は、公開公報DE 43
09 968、DE 43 02956、DE 43
01 900、EP 565 086、EP 560
163、EP 560 162、EP 513 533
及びDE 42 00 954の意味の最も広い範囲に
部分的に含まれるが、この種の薬理学的代表例はそこに
挙げられていない。驚くべきことに、ここに記載する化
合物は、ApoB−100−関連リポタンパク質の生成
及び/又は肝臓細胞からの放出を減少させるか又はそれ
を完全に阻害する。
09 968、DE 43 02956、DE 43
01 900、EP 565 086、EP 560
163、EP 560 162、EP 513 533
及びDE 42 00 954の意味の最も広い範囲に
部分的に含まれるが、この種の薬理学的代表例はそこに
挙げられていない。驚くべきことに、ここに記載する化
合物は、ApoB−100−関連リポタンパク質の生成
及び/又は肝臓細胞からの放出を減少させるか又はそれ
を完全に阻害する。
【0005】本発明は、一般式(I)
【0006】
【化6】
【0007】[式中、Aはキノリル又は式
【0008】
【化7】
【0009】の基を示し、ここでR3、R4、R6及びR7
は同一又は異なり、水素、フェニル、ハロゲン、ホルミ
ル、カルボキシル、炭素数が最高4の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシカルボニル、又は場合によりヒドロキ
シルで置換されていることができる炭素数が最高4の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、R5はフェニ
ル、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、アシル又はアルキルチオ、あるいは式−CO
−NR10R11の基を示し、ここでR10及びR11は同一又
は異なり、水素又は炭素数が最高5の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、R8及びR9は同一又は異なり、
水素、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル又はアルコキシカルボニル、あるいは式−C
O−R12の基を示し、ここでR12はモルホリニル又は式
は同一又は異なり、水素、フェニル、ハロゲン、ホルミ
ル、カルボキシル、炭素数が最高4の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシカルボニル、又は場合によりヒドロキ
シルで置換されていることができる炭素数が最高4の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、R5はフェニ
ル、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、アシル又はアルキルチオ、あるいは式−CO
−NR10R11の基を示し、ここでR10及びR11は同一又
は異なり、水素又は炭素数が最高5の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、R8及びR9は同一又は異なり、
水素、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル又はアルコキシカルボニル、あるいは式−C
O−R12の基を示し、ここでR12はモルホリニル又は式
【0010】
【化8】
【0011】の基を示し、R1は炭素数が3〜8のシク
ロアルキルを示すか、又は炭素数が最高10の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、R2は式
ロアルキルを示すか、又は炭素数が最高10の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、R2は式
【0012】
【化9】
【0013】の基を示し、ここでR13は水素又は式CH
2−OHの基を示し、R14は場合によりヒドロキシル、
ハロゲン又は炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルにより最高3回、同一又は異なって置換されて
いることができるフェニルを示す]の複素環で置換され
たフェニルグリシノールアミド及びその塩に関する。
2−OHの基を示し、R14は場合によりヒドロキシル、
ハロゲン又は炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルにより最高3回、同一又は異なって置換されて
いることができるフェニルを示す]の複素環で置換され
たフェニルグリシノールアミド及びその塩に関する。
【0014】本発明の複素環的に置換されたフェニルグ
リシノールアミドは、その塩の形態で存在することもで
きる。一般に有機又は無機塩基又は酸との塩をここで挙
げることができる。
リシノールアミドは、その塩の形態で存在することもで
きる。一般に有機又は無機塩基又は酸との塩をここで挙
げることができる。
【0015】本発明の範囲内では生理学的に許容され得
る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容され
得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発
明の物質の塩であることができる。特に好ましい塩は、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸又は安息香酸との塩である。
る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容され
得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発
明の物質の塩であることができる。特に好ましい塩は、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸又は安息香酸との塩である。
【0016】生理学的に許容され得る塩は、遊離のカル
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩であることもできる。特に好ましい塩は、例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウ
ム塩、ならびに又アンモニア、あるいは有機アミン類、
例えば、エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミ
ン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、
リシン、エチレンジアミン又は2−フェニルエチルアミ
ンから誘導されるアンモニウム塩である。
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩であることもできる。特に好ましい塩は、例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウ
ム塩、ならびに又アンモニア、あるいは有機アミン類、
例えば、エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミ
ン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、
リシン、エチレンジアミン又は2−フェニルエチルアミ
ンから誘導されるアンモニウム塩である。
【0017】本発明の化合物は像と鏡像として挙動する
(エナンチオマー)、又は像と鏡像として挙動しない
(ジアステレオマー)立体異性体として存在することが
できる。本発明はエナンチオマー及びジアステレオマー
の両方、あるいはそれらのそれぞれの混合物に関する。
これらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物
は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離するこ
とができる。
(エナンチオマー)、又は像と鏡像として挙動しない
(ジアステレオマー)立体異性体として存在することが
できる。本発明はエナンチオマー及びジアステレオマー
の両方、あるいはそれらのそれぞれの混合物に関する。
これらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物
は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離するこ
とができる。
【0018】本発明の一般式(I)の好ましい化合物
は、Aがキノリル又は式
は、Aがキノリル又は式
【0019】
【化10】
【0020】の基を示し、ここでR3、R4、R6及びR7
は同一又は異なり、水素、フェニル、フッ素、塩素、臭
素、ホルミル、炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニル、又は場合によりヒドロキシル
で置換されていることができる炭素数が最高3の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、R5はフェニル、そ
れぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシル又はアルキルチオ、あるいは式−CO−NR
10R11の基を示し、ここでR10及びR11は同一又は異な
り、水素又は炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、R8及びR9は同一又は異なり、水素、
それぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はアルコキシカルボニル、あるいは式−CO−R
12の基を示し、ここでR12はモルホリニル又は式
は同一又は異なり、水素、フェニル、フッ素、塩素、臭
素、ホルミル、炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニル、又は場合によりヒドロキシル
で置換されていることができる炭素数が最高3の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、R5はフェニル、そ
れぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシル又はアルキルチオ、あるいは式−CO−NR
10R11の基を示し、ここでR10及びR11は同一又は異な
り、水素又は炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、R8及びR9は同一又は異なり、水素、
それぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はアルコキシカルボニル、あるいは式−CO−R
12の基を示し、ここでR12はモルホリニル又は式
【0021】
【化11】
【0022】の基を示し、R1がシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチルを示すか、あるいは炭素数が最高8の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、R2が式
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチルを示すか、あるいは炭素数が最高8の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、R2が式
【0023】
【化12】
【0024】の基を示し、ここでR13は水素又は式CH
2−OHの基を示し、R14は場合によりヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素又は炭素数が最高3の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルにより最高2回、同一又は異なって
置換されていることができるフェニルを示す化合物及び
その塩である。
2−OHの基を示し、R14は場合によりヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素又は炭素数が最高3の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルにより最高2回、同一又は異なって
置換されていることができるフェニルを示す化合物及び
その塩である。
【0025】本発明の特に好ましい一般式(I)の化合
物は、Aがキノリル又は式
物は、Aがキノリル又は式
【0026】
【化13】
【0027】の基を示し、ここでR3、R4、R6及びR7
は同一又は異なり、水素、フェニル、塩素、ホルミル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、あるいは場
合によりヒドロキシルで置換されていることができるメ
チル又はエチルを示し、R5はフェニル、メチルチオ、
アセチル、エチルチオ又は炭素数が最高4の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキル、あるいは式−CO−NR10R11
の基を示し、ここでR10及びR11は同一又は異なり、水
素又は炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、R8はメチル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル又は式
は同一又は異なり、水素、フェニル、塩素、ホルミル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、あるいは場
合によりヒドロキシルで置換されていることができるメ
チル又はエチルを示し、R5はフェニル、メチルチオ、
アセチル、エチルチオ又は炭素数が最高4の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキル、あるいは式−CO−NR10R11
の基を示し、ここでR10及びR11は同一又は異なり、水
素又は炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、R8はメチル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル又は式
【0028】
【化14】
【0029】の基を示し、R9は水素、メチル、プロピ
ル又はブチルを示す化合物及びその塩である。
ル又はブチルを示す化合物及びその塩である。
【0030】さらに特に好ましい一般式(I)の化合物
は以下の表に挙げられている化合物である。
は以下の表に挙げられている化合物である。
【0031】
【表1】
【0032】
【表2】
【0033】
【表3】
【0034】
【表4】
【0035】
【表5】
【0036】
【表6】
【0037】
【表7】
【0038】さらに、本発明の一般式(I)の化合物の
製造法が見いだされ、それは一般式(II)
製造法が見いだされ、それは一般式(II)
【0039】
【化15】
【0040】[式中、A及びR1は上記の意味を有す
る]のカルボン酸を一般式(III) H2N−R2 (III) [式中、R2は上記の意味を有する]のアミンと、不活
性溶媒中で、ならびに塩基及び/又は助剤の存在下で反
応させることを特徴とする。
る]のカルボン酸を一般式(III) H2N−R2 (III) [式中、R2は上記の意味を有する]のアミンと、不活
性溶媒中で、ならびに塩基及び/又は助剤の存在下で反
応させることを特徴とする。
【0041】本発明の方法は、例えば以下の式により示
すことができる:
すことができる:
【0042】
【化16】
【0043】この場合のアミド化に適した溶媒は、反応
条件で変化しない不活性有機溶媒である。これらにはエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフ
ラン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−
ジクロロエチレン又はトリクロロエチレン、炭化水素、
例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シク
ロヘキサン又は石油留分、ニトロメタン、ジメチルホル
ムアミド、アセトン、アセトニトリル、あるいはヘキサ
メチルホスホルアミドが含まれる。溶媒の混合物を用い
ることもできる。ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、アセトン及びジメチルホルムアミドが特に好まし
い。
条件で変化しない不活性有機溶媒である。これらにはエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフ
ラン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−
ジクロロエチレン又はトリクロロエチレン、炭化水素、
例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シク
ロヘキサン又は石油留分、ニトロメタン、ジメチルホル
ムアミド、アセトン、アセトニトリル、あるいはヘキサ
メチルホスホルアミドが含まれる。溶媒の混合物を用い
ることもできる。ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、アセトン及びジメチルホルムアミドが特に好まし
い。
【0044】一般に、本発明の方法に用いることができ
る塩基は、無機又は有機塩基である。これらには好まし
くはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナト
リウム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸カルシウム、あるいはアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカ
リウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキ
シド又はカリウムtert−ブトキシド、あるいは有機
アミン類(トリアルキル(C1−C6)アミン類)、例え
ばトリエチルアミン、あるいは複素環式化合物、例えば
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DA
BCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デセ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジ
ン、メチルピペリジン又はモルホリンが含まれる。ナト
リウムなどのアルカリ金属及び水素化ナトリウムなどの
それらの水素化物を塩基として用いることもできる。炭
酸ナトリウム及びカリウム、ならびにトリエチルアミン
が好ましい。
る塩基は、無機又は有機塩基である。これらには好まし
くはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナト
リウム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸カルシウム、あるいはアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカ
リウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキ
シド又はカリウムtert−ブトキシド、あるいは有機
アミン類(トリアルキル(C1−C6)アミン類)、例え
ばトリエチルアミン、あるいは複素環式化合物、例えば
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DA
BCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デセ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジ
ン、メチルピペリジン又はモルホリンが含まれる。ナト
リウムなどのアルカリ金属及び水素化ナトリウムなどの
それらの水素化物を塩基として用いることもできる。炭
酸ナトリウム及びカリウム、ならびにトリエチルアミン
が好ましい。
【0045】塩基は一般式(II)の化合物の1モルに
対して1モル〜5モル、好ましくは1モル〜3モルの量
で用いられる。
対して1モル〜5モル、好ましくは1モル〜3モルの量
で用いられる。
【0046】反応は一般に0℃〜150℃、好ましくは
+20℃〜+110℃の温度範囲で行われる。
+20℃〜+110℃の温度範囲で行われる。
【0047】反応は常圧、高圧又は減圧(例えば0.5
〜5バール)において行うことができる。一般に反応は
常圧で行われる。
〜5バール)において行うことができる。一般に反応は
常圧で行われる。
【0048】アミド化は場合により酸ハライドの活性化
段階を介して行うこともでき、それは対応する酸から、
チオニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リ
ン又はオキザリルクロリドとの反応により製造すること
ができる。
段階を介して行うこともでき、それは対応する酸から、
チオニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リ
ン又はオキザリルクロリドとの反応により製造すること
ができる。
【0049】上記の塩基は場合によりアミド化のための
酸−結合助剤としても用いることができる。
酸−結合助剤としても用いることができる。
【0050】脱水剤も適した助剤である。これらには、
例えばカルボジイミド類、例えばジイソプロピルカルボ
ジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN−
(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩、あるいはカルボニル化合物、例えばカ
ルボニルジイミダゾール、あるいは1,2−オキサゾリ
ウム化合物、例えば2−エチル−5−フェニル−1,2
−オキサゾリウム−3−スルホネート、あるいはプロパ
ンホスホン酸無水物、あるいはイソブチルクロロホルメ
ート、あるいはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−
(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート、あるいはジフェニルホスホルアミデート、あ
るいは適宜、塩基、例えばトラエチルアミン又はN−エ
チルモルホリン又はN−メチルピペリジンの存在下にお
けるメタンスルホニルクロリド、あるいはジシクロヘキ
シルカルボジイミド及びN−ヒドロキシスクシンイミド
が含まれる。
例えばカルボジイミド類、例えばジイソプロピルカルボ
ジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN−
(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩、あるいはカルボニル化合物、例えばカ
ルボニルジイミダゾール、あるいは1,2−オキサゾリ
ウム化合物、例えば2−エチル−5−フェニル−1,2
−オキサゾリウム−3−スルホネート、あるいはプロパ
ンホスホン酸無水物、あるいはイソブチルクロロホルメ
ート、あるいはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−
(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート、あるいはジフェニルホスホルアミデート、あ
るいは適宜、塩基、例えばトラエチルアミン又はN−エ
チルモルホリン又はN−メチルピペリジンの存在下にお
けるメタンスルホニルクロリド、あるいはジシクロヘキ
シルカルボジイミド及びN−ヒドロキシスクシンイミド
が含まれる。
【0051】酸−結合剤及び脱水剤は一般に、対応する
カルボン酸の1モルに対して0.5〜3モル、好ましく
は1〜1.5モルの量で用いられる。
カルボン酸の1モルに対して0.5〜3モル、好ましく
は1〜1.5モルの量で用いられる。
【0052】官能基の変化、例えば加水分解、エステル
化及び還元、ならびに異性体の分離及び塩の形成は通常
の方法により行われる。
化及び還元、ならびに異性体の分離及び塩の形成は通常
の方法により行われる。
【0053】一般式(II)のカルボン酸は主に新規で
あり、一般式(IV)
あり、一般式(IV)
【0054】
【化17】
【0055】[式中、R1は上記の意味を有し、Tは典
型的脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレート又
はメシレート、好ましくは臭素を示し、Xは(C1−
C4)−アルキルを示す]の化合物を一般式(V) A−H (V) [式中、Aは上記の意味を有する]の化合物と、不活性
溶媒中で、適宜、塩基の存在下に反応させ、次いで通常
の方法に従ってエステルを加水分解することにより製造
することができる。
型的脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレート又
はメシレート、好ましくは臭素を示し、Xは(C1−
C4)−アルキルを示す]の化合物を一般式(V) A−H (V) [式中、Aは上記の意味を有する]の化合物と、不活性
溶媒中で、適宜、塩基の存在下に反応させ、次いで通常
の方法に従ってエステルを加水分解することにより製造
することができる。
【0056】本方法のための適した溶媒は、反応条件で
変化しない通常の有機溶媒である。これらにはエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化
水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化
炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、
四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又
はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリ
ル、アセトン又はニトロメタンが含まれる。挙げられて
いる溶媒の混合物を用いることもできる。ジメチルホル
ムアミド及びテトラヒドロフランが好ましい。
変化しない通常の有機溶媒である。これらにはエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるいは炭化
水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲン化
炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、
四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又
はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリ
ル、アセトン又はニトロメタンが含まれる。挙げられて
いる溶媒の混合物を用いることもできる。ジメチルホル
ムアミド及びテトラヒドロフランが好ましい。
【0057】一般に、本発明の方法に用いることができ
る塩基は、無機又は有機塩基である。これらには好まし
くはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナト
リウム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸カルシウム、あるいはアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカ
リウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキ
シド又はカリウムtert−ブトキシド、あるいは有機
アミン類(トリアルキル(C1−C6)アミン類)、例え
ばトリエチルアミン、あるいは複素環式化合物、例えば
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DA
BCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デセ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジ
ン、メチルピペリジン又はモルホリンが含まれる。ナト
リウムなどのアルカリ金属及び水素化ナトリウムなどの
それらの水素化物を塩基として用いることもできる。水
素化ナトリム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジン及びカリウムtert−ブトキシド、DBU又はD
ABCOが好ましい。
る塩基は、無機又は有機塩基である。これらには好まし
くはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナト
リウム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸カルシウム、あるいはアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカ
リウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキ
シド又はカリウムtert−ブトキシド、あるいは有機
アミン類(トリアルキル(C1−C6)アミン類)、例え
ばトリエチルアミン、あるいは複素環式化合物、例えば
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DA
BCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デセ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジ
ン、メチルピペリジン又はモルホリンが含まれる。ナト
リウムなどのアルカリ金属及び水素化ナトリウムなどの
それらの水素化物を塩基として用いることもできる。水
素化ナトリム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジン及びカリウムtert−ブトキシド、DBU又はD
ABCOが好ましい。
【0058】一般に塩基は一般式(IV)の化合物の1
モルに対して0.05モル〜10モル、好ましくは1モ
ル〜2モルの量で用いられる。
モルに対して0.05モル〜10モル、好ましくは1モ
ル〜2モルの量で用いられる。
【0059】本発明の方法は一般に−30℃〜+100
℃、好ましくは−10℃〜+60℃の温度範囲で行われ
る。
℃、好ましくは−10℃〜+60℃の温度範囲で行われ
る。
【0060】本発明の方法は一般に常圧で行われる。し
かし高圧又は減圧下で(例えば0.5〜5バールの範囲
で)方法を行うこともできる。
かし高圧又は減圧下で(例えば0.5〜5バールの範囲
で)方法を行うこともできる。
【0061】一般式(III)の化合物は、それ自体既
知である。
知である。
【0062】一般式(IV)の化合物は既知であるか、
又は既知の方法に類似して製造することができる。
又は既知の方法に類似して製造することができる。
【0063】一般式(V)の化合物は既知であるか、又
は既知の方法に類似して製造することができる。
は既知の方法に類似して製造することができる。
【0064】本発明の一般式(I)の化合物は予期せぬ
薬理学的作用範囲を有する。
薬理学的作用範囲を有する。
【0065】それらは血管壁の変化を減少させるため、
ならびに冠動脈性心疾患、心不全、脳機能障害、虚血性
脳障害、卒中、循環障害、微小循環の障害及び血栓症の
処置のための薬剤における活性化合物として用いること
ができる。
ならびに冠動脈性心疾患、心不全、脳機能障害、虚血性
脳障害、卒中、循環障害、微小循環の障害及び血栓症の
処置のための薬剤における活性化合物として用いること
ができる。
【0066】さらに平滑筋細胞の増殖は、血管の閉塞に
おいて決定的役割を果す。本発明の化合物はこの増殖の
阻害に適しており、かくしてアテローム硬化過程を妨げ
る。
おいて決定的役割を果す。本発明の化合物はこの増殖の
阻害に適しており、かくしてアテローム硬化過程を妨げ
る。
【0067】本発明の化合物はApoB−100−関連
リポタンパク質(VLDL及びその分解産物、例えばL
DL)、ApoB−100、トリグリセルド及びコレス
テロールを低下させることにおいて傑出している。かく
して、それらは先行技術と比較してより優れた有用な薬
理学的性質を有する。
リポタンパク質(VLDL及びその分解産物、例えばL
DL)、ApoB−100、トリグリセルド及びコレス
テロールを低下させることにおいて傑出している。かく
して、それらは先行技術と比較してより優れた有用な薬
理学的性質を有する。
【0068】驚くべきことに、本発明の化合物の作用は
第1にApoB−100−関連リポタンパク質の生成及
び/又は肝臓細胞からのその放出を減少させるか又は完
全に阻害することにあり、それはVLDLの血漿レベル
の低下を生ずる。このVLDLの低下にはApoB−1
00、LDL、トリグリセルドの、及びコレステロール
の血漿レベルの低下が伴わなければならず;かくして血
管壁変化に含まれる上記の危険因子のいくつかが同時に
減少する。
第1にApoB−100−関連リポタンパク質の生成及
び/又は肝臓細胞からのその放出を減少させるか又は完
全に阻害することにあり、それはVLDLの血漿レベル
の低下を生ずる。このVLDLの低下にはApoB−1
00、LDL、トリグリセルドの、及びコレステロール
の血漿レベルの低下が伴わなければならず;かくして血
管壁変化に含まれる上記の危険因子のいくつかが同時に
減少する。
【0069】従って、本発明の化合物はアテローム硬化
症、肥満、膵臓炎及び便秘症の予防及び処置に用いるこ
とができる。
症、肥満、膵臓炎及び便秘症の予防及び処置に用いるこ
とができる。
【0070】1.ApoB−100−関連リポタンパク
質の放出の阻害 肝臓細胞からのApoB−100−関連リポタンパク質
の放出の阻害を検出するための試験は、培養肝臓細胞を
用いて、好ましくはヒト系HepG2の細胞を用いて試
験管内で行われた。これらの細胞は標準的条件下に、真
核細胞の培養のための培地中で、好ましくは10%ウシ
胎児血清を用いるRPMI中で培養された。HepG2
細胞は、血漿中に存在するべきVLDL及びLDL粒子
と原則的に類似の方法で堆積するApoB−100−関
連リポタンパク質粒子を合成し、培養上澄み液中に分泌
する。
質の放出の阻害 肝臓細胞からのApoB−100−関連リポタンパク質
の放出の阻害を検出するための試験は、培養肝臓細胞を
用いて、好ましくはヒト系HepG2の細胞を用いて試
験管内で行われた。これらの細胞は標準的条件下に、真
核細胞の培養のための培地中で、好ましくは10%ウシ
胎児血清を用いるRPMI中で培養された。HepG2
細胞は、血漿中に存在するべきVLDL及びLDL粒子
と原則的に類似の方法で堆積するApoB−100−関
連リポタンパク質粒子を合成し、培養上澄み液中に分泌
する。
【0071】これらの粒子はヒトLDLに関するイムノ
アッセイを用いて検出することができる。このイムノア
ッセイは、標準的条件下でウサギにおいてヒトLDLに
対して誘導された抗体を用いて行われる。抗−LDL抗
体(ウサギ抗−LDL ABs)はヒトLDLを用いる
イムノソルベント上におけるアフィニティークロマトグ
ラフィーにより精製された。これらの精製ウサギ抗−L
DL ABsをプラスチックの表面上に吸着させる。こ
の吸着は96ウェルを有するミクロタイタープレートの
プラスチック表面上に、好ましくはMaxiSorpプ
レート上に行うのが良い。Hep−G2細胞の上澄み液
にApoB−100−関連粒子が存在すると、これらは
不溶性化されたウサギ抗−LDL ABsに結合し、免
疫複合体を生ずることができ、それがプラスチック表面
に結合する。非−結合タンパク質は洗浄により除去され
る。プラスチック表面上にある免疫複合体は、ヒトLD
Lに対して誘導され、標準的条件下で精製されたモノク
ローナル抗体を用いて検出される。これらの抗体は酵
素、ペルオキシダーゼと共役させられている。ペルオキ
シダーゼは無色の基質TMBをH2O2の存在下で着色生
成物に転化する。H2SO4を用いて反応混合物を酸性化
した後、450nmにおける特異的吸光が測定され、そ
れがHepG2細胞により培養上澄み液中に分泌された
ApoB−100−関連粒子の量の尺度である。
アッセイを用いて検出することができる。このイムノア
ッセイは、標準的条件下でウサギにおいてヒトLDLに
対して誘導された抗体を用いて行われる。抗−LDL抗
体(ウサギ抗−LDL ABs)はヒトLDLを用いる
イムノソルベント上におけるアフィニティークロマトグ
ラフィーにより精製された。これらの精製ウサギ抗−L
DL ABsをプラスチックの表面上に吸着させる。こ
の吸着は96ウェルを有するミクロタイタープレートの
プラスチック表面上に、好ましくはMaxiSorpプ
レート上に行うのが良い。Hep−G2細胞の上澄み液
にApoB−100−関連粒子が存在すると、これらは
不溶性化されたウサギ抗−LDL ABsに結合し、免
疫複合体を生ずることができ、それがプラスチック表面
に結合する。非−結合タンパク質は洗浄により除去され
る。プラスチック表面上にある免疫複合体は、ヒトLD
Lに対して誘導され、標準的条件下で精製されたモノク
ローナル抗体を用いて検出される。これらの抗体は酵
素、ペルオキシダーゼと共役させられている。ペルオキ
シダーゼは無色の基質TMBをH2O2の存在下で着色生
成物に転化する。H2SO4を用いて反応混合物を酸性化
した後、450nmにおける特異的吸光が測定され、そ
れがHepG2細胞により培養上澄み液中に分泌された
ApoB−100−関連粒子の量の尺度である。
【0072】驚くべきことに、本発明の化合物はApo
B−100−関連粒子の放出を阻害する。IC50は、そ
の物質濃度で吸光が標準(物質を含まない溶媒標準)と
比較して50%阻害される濃度を示す。
B−100−関連粒子の放出を阻害する。IC50は、そ
の物質濃度で吸光が標準(物質を含まない溶媒標準)と
比較して50%阻害される濃度を示す。
【0073】2.ハムスターにおける生体内VLDL分
泌の測定 生体内VLDL分泌への試験物質の影響をハムスターに
おいて研究する。これを行うために、ゴールデンハムス
ターをアトロピン(83mg/kg皮下)の予備投薬の
後にKetavet(83mg/kg皮下)及びNem
butal(50mg/kg腹腔内)を用いて麻酔す
る。動物が無反射になったら、頸静脈を露出し、カニュ
ーレ挿入する。次いで生理食塩水中のTriton W
R−1339の20%濃度溶液を0.25ml/kg投
与する。この界面活性剤はリポタンパク質リパーゼを阻
害し、かくして分泌されるVLDL粒子の異化がない故
のトリグリセリド量の上昇に導く。このトリグリセリド
の上昇はVLDL分泌速度の尺度として用いることがで
きる。界面活性剤の投与の前、ならびに1及び2時間後
に、眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液を採取す
る。血液を室温で2時間、次いで4℃で終夜インキュベ
ートし、血液凝固を完全に終わらせる。次いでそれを1
0,000gで5分間遠心分離する。かくして得られる
血清において、修正された商業的に入手可能な酵素試験
(MerckotestR トリグリセリド No.1
4354)を用いてトリグリセリド濃度を測定する。1
00μlの血清を96−ホールプレートにおいて100
μlの試験試薬で処理し、室温で10分間インキュベー
トする。次いで自動化プレート−読み取り装置(SLT
スペクトル)において492nmの波長で光学濃度を測
定する。高すぎるトリグリセリド濃度を有する血清試料
は生理食塩水で希釈する。試料中に含まれるトリグリセ
リド濃度は、平行して測定される標準曲線を用いて決定
される。このモデルの場合、試験物質は界面活性剤の投
与の直前に静脈内に、あるいは麻酔の開始の前に経口的
に、又は皮下に投与される。
泌の測定 生体内VLDL分泌への試験物質の影響をハムスターに
おいて研究する。これを行うために、ゴールデンハムス
ターをアトロピン(83mg/kg皮下)の予備投薬の
後にKetavet(83mg/kg皮下)及びNem
butal(50mg/kg腹腔内)を用いて麻酔す
る。動物が無反射になったら、頸静脈を露出し、カニュ
ーレ挿入する。次いで生理食塩水中のTriton W
R−1339の20%濃度溶液を0.25ml/kg投
与する。この界面活性剤はリポタンパク質リパーゼを阻
害し、かくして分泌されるVLDL粒子の異化がない故
のトリグリセリド量の上昇に導く。このトリグリセリド
の上昇はVLDL分泌速度の尺度として用いることがで
きる。界面活性剤の投与の前、ならびに1及び2時間後
に、眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液を採取す
る。血液を室温で2時間、次いで4℃で終夜インキュベ
ートし、血液凝固を完全に終わらせる。次いでそれを1
0,000gで5分間遠心分離する。かくして得られる
血清において、修正された商業的に入手可能な酵素試験
(MerckotestR トリグリセリド No.1
4354)を用いてトリグリセリド濃度を測定する。1
00μlの血清を96−ホールプレートにおいて100
μlの試験試薬で処理し、室温で10分間インキュベー
トする。次いで自動化プレート−読み取り装置(SLT
スペクトル)において492nmの波長で光学濃度を測
定する。高すぎるトリグリセリド濃度を有する血清試料
は生理食塩水で希釈する。試料中に含まれるトリグリセ
リド濃度は、平行して測定される標準曲線を用いて決定
される。このモデルの場合、試験物質は界面活性剤の投
与の直前に静脈内に、あるいは麻酔の開始の前に経口的
に、又は皮下に投与される。
【0074】3.生体内(ラット)における腸トリグリ
セリド吸収の阻害 それらの生体内におけるトリグリセリド吸収−阻害作用
に関して研究されるべき物質は、170〜230gの体
重の雄のWisterラットに経口的に投与される。こ
の目的のために、物質の投与の18時間前に動物を6個
の動物の群に分け、次いで飼料をそれらから引っ込め
る。動物は随意に飲料水を飲むことができる。標準群の
動物は水性トラガント懸濁液又はオリーブ油を含有する
トラガント懸濁液を与えられる。トラガント−オリーブ
油懸濁液はUltra−Turraxを用いて調製され
る。調べられるべき物質は、同様にUltra−Tur
raxを用い、物質の投与の直前に適したトラガント−
オリーブ油懸濁液中に懸濁される。
セリド吸収の阻害 それらの生体内におけるトリグリセリド吸収−阻害作用
に関して研究されるべき物質は、170〜230gの体
重の雄のWisterラットに経口的に投与される。こ
の目的のために、物質の投与の18時間前に動物を6個
の動物の群に分け、次いで飼料をそれらから引っ込め
る。動物は随意に飲料水を飲むことができる。標準群の
動物は水性トラガント懸濁液又はオリーブ油を含有する
トラガント懸濁液を与えられる。トラガント−オリーブ
油懸濁液はUltra−Turraxを用いて調製され
る。調べられるべき物質は、同様にUltra−Tur
raxを用い、物質の投与の直前に適したトラガント−
オリーブ油懸濁液中に懸濁される。
【0075】胃管の適用の前に眼窩後静脈叢の穿刺によ
り各ラットから血液を採取し、基礎血清トリグリセリド
含有量を測定する。次いでトラガント懸濁液、物質を含
まないトラガント−オリーブ油懸濁液(標準動物)又は
適したトラガント−オリーブ油懸濁液中に懸濁された物
質を、胃管を用いて絶食中の動物に投与する。一般に胃
管の適用の1、2及び3時間後にさらに血液を採取し、
食後の血清トリグリセリド上昇を測定する。
り各ラットから血液を採取し、基礎血清トリグリセリド
含有量を測定する。次いでトラガント懸濁液、物質を含
まないトラガント−オリーブ油懸濁液(標準動物)又は
適したトラガント−オリーブ油懸濁液中に懸濁された物
質を、胃管を用いて絶食中の動物に投与する。一般に胃
管の適用の1、2及び3時間後にさらに血液を採取し、
食後の血清トリグリセリド上昇を測定する。
【0076】血液試料を遠心分離し、血清の回収後、E
POS分析機5060(Eppendorf Gera
etebau,Netheler & Hinz Gm
bH,Hamburg)を用いてトリグリセリドを測光
的に測定する。トリグリセリドの決定は、商業的に入手
可能なUV試験を用いて完全に酵素的に行う。
POS分析機5060(Eppendorf Gera
etebau,Netheler & Hinz Gm
bH,Hamburg)を用いてトリグリセリドを測光
的に測定する。トリグリセリドの決定は、商業的に入手
可能なUV試験を用いて完全に酵素的に行う。
【0077】食後の血清トリグリセリド上昇は、各動物
のトリグリセリドの予備的値をその対応する食後のトリ
グリセリド濃度(投与の1、2及び3時間後)から引き
去ることにより決定される。
のトリグリセリドの予備的値をその対応する食後のトリ
グリセリド濃度(投与の1、2及び3時間後)から引き
去ることにより決定される。
【0078】各時間(1、2及び3時間)における差
(ミリモル/lにおける)を群において平均化し、物質
−処理動物の血清トリグリセリド上昇(ΔTG)の平均
値をトラガント−油懸濁液のみを与えられた動物と比較
する。
(ミリモル/lにおける)を群において平均化し、物質
−処理動物の血清トリグリセリド上昇(ΔTG)の平均
値をトラガント−油懸濁液のみを与えられた動物と比較
する。
【0079】トラガントのみを与えられた標準動物の血
清トリグリセリド経過も同様に算出する。各時間(1、
2又は3時間)における物質の影響を以下の通りに決定
し、油−負荷標準に対するΔ%として示す。
清トリグリセリド経過も同様に算出する。各時間(1、
2又は3時間)における物質の影響を以下の通りに決定
し、油−負荷標準に対するΔ%として示す。
【0080】
【数1】
【0081】絶食中のラットの血清におけるトリグリセ
リド負荷の2時間後のトリグリセリド上昇(Δ%)への
体重1kg当たり10mgの試験物質の経口的投与の影
響。トラガント標準動物の血清トリグリセリド量に対す
る脂肪−負荷標準動物の血清トリグリセリド上昇は10
0%に相当する。n=1群当たり6動物。
リド負荷の2時間後のトリグリセリド上昇(Δ%)への
体重1kg当たり10mgの試験物質の経口的投与の影
響。トラガント標準動物の血清トリグリセリド量に対す
る脂肪−負荷標準動物の血清トリグリセリド上昇は10
0%に相当する。n=1群当たり6動物。
【0082】均等性(homogeneity)に関す
る偏差をあらかじめ調べた後、Studentのt−テ
ストを用いて統計学的分析を行う。
る偏差をあらかじめ調べた後、Studentのt−テ
ストを用いて統計学的分析を行う。
【0083】1度に(at one time)、未処
理標準群と比較して統計学的に有意に(p<0.05)
食後の血清トリグリセリド上昇を少なくとも30%低下
させる物質を薬理学的活性とみなす。
理標準群と比較して統計学的に有意に(p<0.05)
食後の血清トリグリセリド上昇を少なくとも30%低下
させる物質を薬理学的活性とみなす。
【0084】4.生体内(ラット)におけるVLDL分
泌の阻害 VLDL分泌への試験物質の作用を同様にラットにおい
て調べる。これを行うために、生理食塩水に溶解された
Triton WR−1339(2.5mg/kg)を
体重が500gのラットの尾静脈中に静脈内投与する。
TritonWR−1339はリポタンパク質リパーゼ
を阻害し、かくしてVLDL異化の阻害によりトリグリ
セリド及びコレステロール量の上昇に導く。これらの上
昇をVLDL分泌速度の尺度として用いることができ
る。
泌の阻害 VLDL分泌への試験物質の作用を同様にラットにおい
て調べる。これを行うために、生理食塩水に溶解された
Triton WR−1339(2.5mg/kg)を
体重が500gのラットの尾静脈中に静脈内投与する。
TritonWR−1339はリポタンパク質リパーゼ
を阻害し、かくしてVLDL異化の阻害によりトリグリ
セリド及びコレステロール量の上昇に導く。これらの上
昇をVLDL分泌速度の尺度として用いることができ
る。
【0085】界面活性剤の投与の前、ならびに1及び2
時間後に、眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液を採
取する。血液凝固のために血液を室温で1時間インキュ
ベートし、10,000gで20秒間遠心分離すること
により血清を回収する。次いで商業的に入手可能な共役
酵素試験(Sigma DiagnosticsR,N
o.339)を用い、540nmの波長においてトリグ
リセリドを測光的に測定する。546nmの波長で同様
に共役酵素試験(Boehringer Mannhe
imR,No.1442350)を用いて測定を行う。
方法の測定範囲を越えるトリグリセリド又はコレステロ
ール濃度を有する試料は生理食塩水で希釈する。それぞ
れの血清濃度の決定は、平行して測定される標準系列を
用いて行われる。試験物質はTritonの注射の直後
に経口的、静脈内又は皮下に投与される。
時間後に、眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液を採
取する。血液凝固のために血液を室温で1時間インキュ
ベートし、10,000gで20秒間遠心分離すること
により血清を回収する。次いで商業的に入手可能な共役
酵素試験(Sigma DiagnosticsR,N
o.339)を用い、540nmの波長においてトリグ
リセリドを測光的に測定する。546nmの波長で同様
に共役酵素試験(Boehringer Mannhe
imR,No.1442350)を用いて測定を行う。
方法の測定範囲を越えるトリグリセリド又はコレステロ
ール濃度を有する試料は生理食塩水で希釈する。それぞ
れの血清濃度の決定は、平行して測定される標準系列を
用いて行われる。試験物質はTritonの注射の直後
に経口的、静脈内又は皮下に投与される。
【0086】さらに本発明は、家族性高脂質血症の、肥
満(肥満症)の、真性糖尿病の処置のための一般式
(I)の複素環的に置換されたフェニルグリシノールア
ミドの、グルコシダーゼ及び/又はアミラーゼ阻害剤と
の組み合わせに関する。本発明の範囲内でグルコシダー
ゼ及び/又はアミラーゼ阻害剤は、例えば、アカルボー
ス、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグ
リテート、MDL−25637、カミグリボース(MD
L−73945)、テンダミステート、AI−368
8、トレスタチン、プラジミシン−Q及びサルボスチタ
ンである。
満(肥満症)の、真性糖尿病の処置のための一般式
(I)の複素環的に置換されたフェニルグリシノールア
ミドの、グルコシダーゼ及び/又はアミラーゼ阻害剤と
の組み合わせに関する。本発明の範囲内でグルコシダー
ゼ及び/又はアミラーゼ阻害剤は、例えば、アカルボー
ス、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグ
リテート、MDL−25637、カミグリボース(MD
L−73945)、テンダミステート、AI−368
8、トレスタチン、プラジミシン−Q及びサルボスチタ
ンである。
【0087】上記の本発明の一般式(I)の化合物の1
つと、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート又
はボグリボースとの組み合わせが好ましい。
つと、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート又
はボグリボースとの組み合わせが好ましい。
【0088】新規な活性化合物は不活性、無毒性の製薬
学的に適した賦形剤又は溶媒を用い、既知の方法で通常
の調剤、例えば錠剤、被覆錠、丸薬、顆粒、エアゾー
ル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に変換することが
できる。これに関し、治療的に活性な化合物はそれぞれ
の場合に合計混合物の約0.5〜90重量%の濃度で、
すなわち指示される投薬量範囲を達成するのに十分な量
で存在しなければならない。
学的に適した賦形剤又は溶媒を用い、既知の方法で通常
の調剤、例えば錠剤、被覆錠、丸薬、顆粒、エアゾー
ル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に変換することが
できる。これに関し、治療的に活性な化合物はそれぞれ
の場合に合計混合物の約0.5〜90重量%の濃度で、
すなわち指示される投薬量範囲を達成するのに十分な量
で存在しなければならない。
【0089】調剤は、例えば適宜、乳化剤及び/又は分
散剤を用いて溶媒及び/又は賦形剤で活性化合物を伸展
することにより製造され、例えば、希釈剤として水が用
いられる場合、場合により補助溶媒として有機溶媒を用
いることができる。
散剤を用いて溶媒及び/又は賦形剤で活性化合物を伸展
することにより製造され、例えば、希釈剤として水が用
いられる場合、場合により補助溶媒として有機溶媒を用
いることができる。
【0090】投与は通常の方法で、好ましくは経口的又
は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に行われる。
は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に行われる。
【0091】非経口的投与の場合、適した液体賦形剤材
料を用いた活性化合物の溶液を用いることができる。
料を用いた活性化合物の溶液を用いることができる。
【0092】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために体重の1kg当たり約0.001〜1mg、好
ましくは約0.01〜0.5mgの量を投与するのが有
利であることが証明され、経口的投与の場合、投薬量は
体重の1kg当たり約0.01〜20mg、好ましくは
0.1〜10mgである。
るために体重の1kg当たり約0.001〜1mg、好
ましくは約0.01〜0.5mgの量を投与するのが有
利であることが証明され、経口的投与の場合、投薬量は
体重の1kg当たり約0.01〜20mg、好ましくは
0.1〜10mgである。
【0093】これにかかわらず適宜、主に体重又は投与
経路の種類、薬剤に対する患者の挙動、その調製の方法
及び投与が行われる時間又は間隔に依存して上記の量か
ら逸脱させることが必要であり得る。かくして、いくつ
かの場合には上記の最少量より少量で処理するのが適切
であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられねば
ならない。大量の投与の場合、これらを1日をかけた数
回の個別の投薬量に分けるのが良い。
経路の種類、薬剤に対する患者の挙動、その調製の方法
及び投与が行われる時間又は間隔に依存して上記の量か
ら逸脱させることが必要であり得る。かくして、いくつ
かの場合には上記の最少量より少量で処理するのが適切
であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられねば
ならない。大量の投与の場合、これらを1日をかけた数
回の個別の投薬量に分けるのが良い。
【0094】
用いられる略字: Ph=フェニル Me=メチル Et=エチル cHex=シクロヘキシル Bn=CH2−C6H5
【0095】
【化18】
【0096】C=シクロヘキサン EA=酢酸エチル P=石油エーテル出発化合物 実施例I 2−シクロペンチル−2−[4−(2−フェニル−イミ
ダゾール−1−イル−メチル)フェニル]酢酸tert
−ブチル
ダゾール−1−イル−メチル)フェニル]酢酸tert
−ブチル
【0097】
【化19】
【0098】1.44g(10ミリモル)の2−フェニ
ルイミダゾールを10mlのDMFに溶解し、330m
g(11ミリモル)のNaH(濃度80%)を用いて脱
プロトン化し(50℃)、次いで溶液を3.5g(10
ミリモル)の4−ブロモメチル−2−シクロペンチル−
酢酸tert−ブチルで処理し(DE 42 0095
4 AI)、室温で終夜撹拌する。それを濃縮し、残留
物をCH2Cl2に溶解し、溶液をH2Oで洗浄し、濃縮
し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
る(シクロヘキサン/EA=8:2)。
ルイミダゾールを10mlのDMFに溶解し、330m
g(11ミリモル)のNaH(濃度80%)を用いて脱
プロトン化し(50℃)、次いで溶液を3.5g(10
ミリモル)の4−ブロモメチル−2−シクロペンチル−
酢酸tert−ブチルで処理し(DE 42 0095
4 AI)、室温で終夜撹拌する。それを濃縮し、残留
物をCH2Cl2に溶解し、溶液をH2Oで洗浄し、濃縮
し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
る(シクロヘキサン/EA=8:2)。
【0099】3.2g(75%)が無色の樹脂として得
られる。
られる。
【0100】実施例II 2−シクロペンチル−2−[4−(2−フェニル−イミ
ダゾール−1−イル−メチル)フェニル]酢酸
ダゾール−1−イル−メチル)フェニル]酢酸
【0101】
【化20】
【0102】3.0g(7ミリモル)の実施例Iからの
化合物を14mlのジオキサンに溶解し、2mlの濃H
Clで処理し、溶液を5時間還流する。それを濃縮し、
残留物をCH2Cl2に取り上げ、溶液を水で洗浄する。
2.6g(96%)の標題化合物が油として得られる。
化合物を14mlのジオキサンに溶解し、2mlの濃H
Clで処理し、溶液を5時間還流する。それを濃縮し、
残留物をCH2Cl2に取り上げ、溶液を水で洗浄する。
2.6g(96%)の標題化合物が油として得られる。
【0103】表Iに挙げられる実施例は、実施例IIの
方法と類似して製造される。
方法と類似して製造される。
【0104】
【表8】
【0105】
【表9】
【0106】
【表10】
【0107】
【表11】
【0108】製造実施例 実施例1 2−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシ−1−
(R)−フェニルエチル)−2−[4−(2−フェニル
イミダゾール−1−イル−メチル)フェニル]アセトア
ミド
(R)−フェニルエチル)−2−[4−(2−フェニル
イミダゾール−1−イル−メチル)フェニル]アセトア
ミド
【0109】
【化21】
【0110】1.08g(3ミリモル)の実施例IIか
らの化合物を、0.412g(3ミリモル)のR−
(−)−2−フェニルグリシノール(Aldrich)
と共に30mlのCH2Cl2に溶解し、次いで0.44
6g(3.3ミリモル)の1−ヒドロキシ−1H−ベン
ゾトリアゾール水和物(Aldrich)を加える。6
62mg(3.45ミリモル)のN’−(3−ジメチル
アミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩
(Aldrich)及び0.8mlのトリエチルアミン
を加えた後、混合物を室温で終夜撹拌する。それをCH
2Cl2で希釈し、NH4Cl溶液及びNaHCO3溶液で
それぞれ1回洗浄し、乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。
残留物をシクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用い
てクロマトグラフィーにかける。
らの化合物を、0.412g(3ミリモル)のR−
(−)−2−フェニルグリシノール(Aldrich)
と共に30mlのCH2Cl2に溶解し、次いで0.44
6g(3.3ミリモル)の1−ヒドロキシ−1H−ベン
ゾトリアゾール水和物(Aldrich)を加える。6
62mg(3.45ミリモル)のN’−(3−ジメチル
アミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩
(Aldrich)及び0.8mlのトリエチルアミン
を加えた後、混合物を室温で終夜撹拌する。それをCH
2Cl2で希釈し、NH4Cl溶液及びNaHCO3溶液で
それぞれ1回洗浄し、乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。
残留物をシクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用い
てクロマトグラフィーにかける。
【0111】収量:1.46g(98%)。
【0112】Rf=0.17(シクロヘキサン/酢酸エ
チル=1:1)。
チル=1:1)。
【0113】表1に挙げる化合物は対応する前駆体を介
し(実施例I及びIIに類似)、実施例1の方法と類似
して製造される:
し(実施例I及びIIに類似)、実施例1の方法と類似
して製造される:
【0114】
【表12】
【0115】
【表13】
【0116】
【表14】
【0117】
【表15】
【0118】
【表16】
【0119】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【0120】1.一般式(I)
【0121】
【化22】
【0122】[式中、Aはキノリル又は式
【0123】
【化23】
【0124】の基を示し、ここでR3、R4、R6及びR7
は同一又は異なり、水素、フェニル、ハロゲン、ホルミ
ル、カルボキシル、炭素数が最高4の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシカルボニル、又は場合によりヒドロキ
シルで置換されていることができる炭素数が最高4の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、R5はフェニ
ル、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、アシル又はアルキルチオ、あるいは式−CO
−NR10R11の基を示し、ここでR10及びR11は同一又
は異なり、水素又は炭素数が最高5の直鎖状若しくは分
枝鎖状アルキルを示し、R8及びR9は同一又は異なり、
水素、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル又はアルコキシカルボニル、あるいは式−C
O−R12の基を示し、ここでR12はモルホリニル又は式
は同一又は異なり、水素、フェニル、ハロゲン、ホルミ
ル、カルボキシル、炭素数が最高4の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシカルボニル、又は場合によりヒドロキ
シルで置換されていることができる炭素数が最高4の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、R5はフェニ
ル、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、アシル又はアルキルチオ、あるいは式−CO
−NR10R11の基を示し、ここでR10及びR11は同一又
は異なり、水素又は炭素数が最高5の直鎖状若しくは分
枝鎖状アルキルを示し、R8及びR9は同一又は異なり、
水素、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル又はアルコキシカルボニル、あるいは式−C
O−R12の基を示し、ここでR12はモルホリニル又は式
【0125】
【化24】
【0126】の基を示し、R1は炭素数が3〜8のシク
ロアルキルを示すか、又は炭素数が最高10の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、R2は式
ロアルキルを示すか、又は炭素数が最高10の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、R2は式
【0127】
【化25】
【0128】の基を示し、ここでR13は水素又は式CH
2−OHの基を示し、R14は場合によりヒドロキシル、
ハロゲン又は炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルにより最高3回、同一又は異なって置換されて
いることができるフェニルを示す]の複素環で置換され
たフェニルグリシノールアミド及びその塩。
2−OHの基を示し、R14は場合によりヒドロキシル、
ハロゲン又は炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルにより最高3回、同一又は異なって置換されて
いることができるフェニルを示す]の複素環で置換され
たフェニルグリシノールアミド及びその塩。
【0129】2.Aがキノリル又は式
【0130】
【化26】
【0131】の基を示し、ここでR3、R4、R6及びR7
は同一又は異なり、水素、フェニル、フッ素、塩素、臭
素、ホルミル、炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニル、又は場合によりヒドロキシル
で置換されていることができる炭素数が最高3の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、R5はフェニル、そ
れぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシル又はアルキルチオ、あるいは式−CO−NR
10R11の基を示し、ここでR10及びR11は同一又は異な
り、水素又は炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、R8及びR9は同一又は異なり、水素、
それぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はアルコキシカルボニル、あるいは式−CO−R
12の基を示し、ここでR12はモルホリニル又は式
は同一又は異なり、水素、フェニル、フッ素、塩素、臭
素、ホルミル、炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニル、又は場合によりヒドロキシル
で置換されていることができる炭素数が最高3の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、R5はフェニル、そ
れぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシル又はアルキルチオ、あるいは式−CO−NR
10R11の基を示し、ここでR10及びR11は同一又は異な
り、水素又は炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、R8及びR9は同一又は異なり、水素、
それぞれ炭素数が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はアルコキシカルボニル、あるいは式−CO−R
12の基を示し、ここでR12はモルホリニル又は式
【0132】
【化27】
【0133】の基を示し、R1がシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチルを示すか、あるいは炭素数が最高8の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、R2が式
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチルを示すか、あるいは炭素数が最高8の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、R2が式
【0134】
【化28】
【0135】の基を示し、ここでR13は水素又は式CH
2−OHの基を示し、R14は場合によりヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素又は炭素数が最高3の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルにより最高2回、同一又は異なって
置換されていることができるフェニルを示す上記1項に
記載の式の複素環で置換されたフェニルグリシノールア
ミド及びその塩。
2−OHの基を示し、R14は場合によりヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素又は炭素数が最高3の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルにより最高2回、同一又は異なって
置換されていることができるフェニルを示す上記1項に
記載の式の複素環で置換されたフェニルグリシノールア
ミド及びその塩。
【0136】3.Aがキノリル又は式
【0137】
【化29】
【0138】の基を示し、ここでR3、R4、R6及びR7
は同一又は異なり、水素、フェニル、塩素、ホルミル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、あるいは場
合によりヒドロキシルで置換されていることができるメ
チル又はエチルを示し、R5はフェニル、メチルチオ、
アセチル、エチルチオ又は炭素数が最高4の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキル、あるいは式−CO−NR10R11
の基を示し、ここでR10及びR11は同一又は異なり、水
素又は炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、R8はメチル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル又は式
は同一又は異なり、水素、フェニル、塩素、ホルミル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、あるいは場
合によりヒドロキシルで置換されていることができるメ
チル又はエチルを示し、R5はフェニル、メチルチオ、
アセチル、エチルチオ又は炭素数が最高4の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキル、あるいは式−CO−NR10R11
の基を示し、ここでR10及びR11は同一又は異なり、水
素又は炭素数が最高3の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、R8はメチル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル又は式
【0139】
【化30】
【0140】の基を示し、R9は水素、メチル、プロピ
ル又はブチルを示す上記1項に記載の式の複素環で置換
されたフェニルグリシノールアミド及びその塩。
ル又はブチルを示す上記1項に記載の式の複素環で置換
されたフェニルグリシノールアミド及びその塩。
【0141】4.薬剤としての上記1〜3項に記載の複
素環で置換されたフェニルグリシノールアミド。
素環で置換されたフェニルグリシノールアミド。
【0142】5.一般式(II)
【0143】
【化31】
【0144】[式中、A及びR1は上記の意味を有す
る]のカルボン酸を一般式(III) H2N−R2 (III) [式中、R2は上記の意味を有する]のアミンと不活性
溶媒中で、ならびに塩基及び/又は助剤の存在下で反応
させることを特徴とする上記1〜3項に記載の複素環的
に置換されたフェニルグリシノールアミドの製造法。
る]のカルボン酸を一般式(III) H2N−R2 (III) [式中、R2は上記の意味を有する]のアミンと不活性
溶媒中で、ならびに塩基及び/又は助剤の存在下で反応
させることを特徴とする上記1〜3項に記載の複素環的
に置換されたフェニルグリシノールアミドの製造法。
【0145】6.上記1〜3項に記載の複素環で置換さ
れたフェニルグリシノールアミドの少なくとも1種及び
薬理学的に許容され得る調製助剤を含有する薬剤。
れたフェニルグリシノールアミドの少なくとも1種及び
薬理学的に許容され得る調製助剤を含有する薬剤。
【0146】7.アテローム硬化症の処置のための上記
6項に記載の薬剤。
6項に記載の薬剤。
【0147】8.上記1〜3項に記載の複素環で置換さ
れたフェニルグリシノールアミドの薬剤の製造のための
利用。
れたフェニルグリシノールアミドの薬剤の製造のための
利用。
【0148】9.抗アテローム硬化症薬の製造のための
上記8項に記載の利用。
上記8項に記載の利用。
【0149】10.ApoB−100−関連リポタンパ
ク質の生成及び/又は放出を減少させるか又は完全に阻
害するための上記1〜3項に記載の複素環で置換された
フェニルグリシノールアミドの利用。
ク質の生成及び/又は放出を減少させるか又は完全に阻
害するための上記1〜3項に記載の複素環で置換された
フェニルグリシノールアミドの利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/535 A61K 31/535 C07D 213/64 C07D 213/64 213/79 213/79 213/81 213/81 215/06 215/06 233/68 233/68 233/84 233/84 277/30 277/30 277/32 277/32 277/34 277/34 // C07D 233/60 104 233/60 104 233/64 103 233/64 103 (72)発明者 リチヤード・コンネル アメリカ合衆国コネチカツト州06516ウエ ストヘブン・モーガンレイン400 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク7 (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス7
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、Aはキノリル又は式 【化2】 の基を示し、 ここでR3、R4、R6及びR7は同一又は異なり、水素、
フェニル、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、炭素数
が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニ
ル、又は場合によりヒドロキシルで置換されていること
ができる炭素数が最高4の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示し、 R5はフェニル、それぞれ炭素数が最高6の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキル、アシル又はアルキルチオ、ある
いは式−CO−NR10R11の基を示し、 ここでR10及びR11は同一又は異なり、水素又は炭素数
が最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 R8及びR9は同一又は異なり、水素、それぞれ炭素数が
最高6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルコキ
シカルボニル、あるいは式−CO−R12の基を示し、 ここでR12はモルホリニル又は式 【化3】 の基を示し、R1は炭素数が3〜8のシクロアルキルを
示すか、又は炭素数が最高10の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、R2は式 【化4】 の基を示し、 ここでR13は水素又は式CH2−OHの基を示し、 R14は場合によりヒドロキシル、ハロゲン又は炭素数が
最高5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高3
回、同一又は異なって置換されていることができるフェ
ニルを示す]の複素環で置換されたフェニルグリシノー
ルアミド及びその塩。 - 【請求項2】 一般式(II) 【化5】 [式中、A及びR1は上記の意味を有する]のカルボン
酸を一般式(III) H2N−R2 (III) [式中、R2は上記の意味を有する]のアミンと不活性
溶媒中で、ならびに塩基及び/又は助剤の存在下で反応
させることを特徴とする請求項1に記載の複素環で置換
されたフェニルグリシノールアミドの製造法。 - 【請求項3】 請求項1に記載の複素環で置換されたフ
ェニルグリシノールアミドの少なくとも1種及び薬理学
的に許容され得る調製助剤を含有する薬剤。 - 【請求項4】 請求項1に記載の複素環で置換されたフ
ェニルグリシノールアミドの薬剤の製造のための利用。
Applications Claiming Priority (4)
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DE19615120.1 | 1996-04-17 | ||
DE19615120 | 1996-04-17 | ||
DE19619950.6 | 1996-05-17 | ||
DE19619950A DE19619950A1 (de) | 1996-04-17 | 1996-05-17 | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide |
Publications (1)
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---|---|
JPH1053578A true JPH1053578A (ja) | 1998-02-24 |
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ID=26024807
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9105367A Pending JPH1053578A (ja) | 1996-04-17 | 1997-04-09 | 複素環で置換されたフエニルグリシノールアミド |
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---|---|
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JP (1) | JPH1053578A (ja) |
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WO2006129193A2 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
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DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
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WO2015140199A1 (de) | 2014-03-21 | 2015-09-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Cyano-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung |
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DE4309968A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten |
DE4208051A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Substituierte phenylessigsaeureamide |
DE4208052A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide |
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DE4301900A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Bayer Ag | 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate |
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-
1997
- 1997-04-04 EP EP97105596A patent/EP0802192A1/de not_active Withdrawn
- 1997-04-09 JP JP9105367A patent/JPH1053578A/ja active Pending
- 1997-04-10 US US08/835,914 patent/US5935984A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-14 CA CA002202579A patent/CA2202579A1/en not_active Abandoned
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2011517688A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-06-16 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | オキソ複素環置換カルボン酸誘導体およびそれらの使用 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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US5935984A (en) | 1999-08-10 |
CA2202579A1 (en) | 1997-10-17 |
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