WO2015140199A1 - Cyano-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung - Google Patents

Cyano-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung Download PDF

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alkyl
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PCT/EP2015/055642
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Alexandros Vakalopoulos
Philipp BUCHGRABER
Niels Lindner
Markus Follmann
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Tobias Marquardt
Gorden Redlich
Lisa Dietz
Volkhart Min-Jian Li
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present application relates to novel substituted imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamides, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and as such are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 4 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to six times by fluorine, where (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of one another can be substituted by the group fluorine, trifluoromethyl and (C 1 -C 4 -alkyl), and where phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group halogen, cyano , Monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 alkyl, (C 3 -C 5) cycloalkyl, (C 1 -C 4 alkoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy) or may be substituted on two adjacent carbon atoms of the phenyl with a difluo
  • attachment site to the carbonyl group is a bond or (C 1 -C 4 -alkanediyl in which (C 1 -C 3 -alkanediyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl) Alkyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl, hydroxy and (Ci-C alkoxy may be substituted, is a bond or (Ci-C alkanediyl, wherein (Ci-C alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted, R 7 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (
  • R 10 is hydrogen or (Ci-C 6 ) -alkyl, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, (Ci-C) alkyl , (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl may be substituted,
  • R 8 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, wherein (GC 4 ) -alkyl may be substituted with hydroxy, or
  • R 7 and R ! together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered heterocycle in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C alkyl may be substituted,
  • L 3 is a bond or (C 1 -C 4 -alkanediyl in which (C 1 -C 3 -alkanediyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 7) - Cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted, n is 0, 1 or 2, the ring Q is 3- to 7-membered carbocyclyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 is a heteroaryl-containing ring, where the ring Q may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, amino, hydroxyl and (C 1 -C 4 -alkoxy),
  • R is hydrogen, halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) Alkynyl, difluoromethoxy,
  • Trifluoromethoxy (C 1 -C 4) -alkoxy, amino, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • R 6 represents hydrogen, cyano or halogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • the present invention relates to compounds of general formula (I) in which
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 4 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to six times by fluorine, where (C 3 -C 4 ) ) -Cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl and (Ci-C alkyl may be substituted, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C alkyl, (C3-C5) cycloalkyl, (Ci-C alkoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy substituted may or may be substituted on two adjacent carbon atoms of the phenyl with a Difluormethylendioxy- bridge, where
  • attachment site to the carbonyl group is a bond or (C 1 -C 4 -alkanediyl in which (C 1 -C 3 -alkanediyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl) Alkyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl, hydroxy and (Ci-C alkoxy may be substituted, is a bond or (Ci-C alkanediyl, wherein (Ci-C alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted, is a bond or (Ci-C alkanediyl, wherein (
  • R 9 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 10 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, (GC 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl may be substituted,
  • R 8 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, wherein (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by hydroxy, or
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered
  • Heterocycle may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group Huor and (GC 4 ) -alkyl,
  • L 3 is a bond or (GC 4 ) alkanediyl, wherein (C 1 -C 4) -alkanediyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4) -alkoxy , n is 0, 1 or 2, the ring Q is 3- to 7-membered carbocyclyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl, said ring Q having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, (C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl and (C 1 -C 4 -alkoxy)
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • R 6 represents hydrogen, cyano or halogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • mineral acids for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or, if appropriate, also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 L
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; due to the comparatively easy production and detectability, in particular with 3 H- or 14 C- Isotope labeled compounds suitable.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically). Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Carbocycle or cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic or bicyclic, saturated or partially unsaturated carbocycle having in each case the indicated number of ring carbon atoms and up to 3 double bonds.
  • Examples which may be mentioned by preference include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, indanyl, tetralinyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preferred is a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a double bond.
  • vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • Alkynyl in the context of the invention is a linear or branched alkynyl radical having 2 to 6 carbon atoms and a triple bond.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • Alkylthio in the context of the invention is a thio group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • a thio group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a sulfonyl group By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms.
  • -dimethylamino A ⁇ -diethylamino, -ethyl-methylamino, -methyl-n-propylamino, -isopropyl-n-propylamino and-tert-butyl / V-methylamino.
  • a 4- to 7-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrofinyl pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-1,4-diazepinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • heterocycle monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo substituent in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon or sulfur atom.
  • the end point of the line on which the symbol * and # stands does not represent a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the respectively designated atom to which R 3 or R 1 is bonded.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • A is CH 2 or CH (CH 3 )
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) alkyl, (C 4 -C 6 ) cycloalkyl, pyridyl or phenyl wherein (C 4 -C 6 ) alkyl up to may be substituted six times with fluorine, wherein (C4-C6) -cycloalkyl may be substituted by 1 to 4 substituents fluorine, and wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl, cyclopropyl , Methoxy and ethoxy may be substituted, wherein pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents, R 2 is hydrogen, (Ci-C alkyl, cyclopropyl or trifluoromethyl, R 3 is a group of the formula
  • R 9 is hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • R 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, and in which phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy,
  • R 8 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle wherein the 3- to 6-membered carbocycle may be substituted with 1 or 2 substituents fluoro,
  • L 3 is a bond, methylene or ethylene, wherein methylene and ethylene may be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, methyl, ethyl and trifluoromethyl, n is 0 or 1, the ring Q is cyclopentyl, Cyclohexyl, piperidinyl, piperazinyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl or triazolyl, wherein the ring Q may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy and ethoxy,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, fluorine, bromine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, cyclopropyl, ethynyl, methoxy or ethoxy,
  • R 6 is hydrogen or fluorine, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is 3-methylbutyl, wherein 3-methylbutyl may be substituted up to six times by fluorine, or is cyclohexyl, wherein cyclohexyl may be substituted by 2 substituents fluorine, or a phenyl group of the formula
  • R 11 is hydrogen or fluorine
  • R 1Z and R lj are fluorine, or a pyridyl group of the formula
  • L 1 is a bond, methylene or ethylene
  • L 2 is a bond, methylene, ethylene or propylene
  • R 9 is hydrogen, R is hydrogen, and wherein phenyl may be substituted with chlorine, is hydrogen or methyl, or
  • L 3 is a bond or methylene, n is 0 or 1, the ring Q is cyclohexyl, piperidinyl, phenyl or pyrazolyl, in which the ring Q may be substituted by methoxy or ethoxy, R 4 is hydrogen,
  • R 5 is hydrogen, chlorine, methyl, cyclopropyl or methoxy
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R u is hydrogen, R 12 and R 13 are fluorine, R 2 is methyl, R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond, methylene or ethylene
  • L 2 is a bond, methylene or ethylene
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen, and wherein phenyl may be substituted with chlorine, R 8 is hydrogen or methyl, or
  • Form cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring is a bond or methylene, n is 0 or 1, the ring Q is cyclohexyl, piperidin-3-yl, phenyl or 1H-pyrazol-5-yl, wherein phenyl may be substituted with methoxy or ethoxy, R 4 is Hydrogen stands,
  • R 5 is hydrogen, chlorine, methyl or methoxy
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is CH 2 , and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is 3-methylbutyl, where 3-methylbutyl may be substituted by fluorine up to six times, or is cyclohexyl, where cyclohexyl is substituted by 2 fluorine substituents can, or for a phenyl group of the formula
  • R 11 is hydrogen or fluorine
  • R 12 and R 13 are fluorine, or a pyridyl group of the formula
  • # represents the attachment point to A, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is 3-methylbutyl, wherein 3-methylbutyl may be substituted up to six times by fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is cyclohexyl, wherein cyclohexyl may be substituted by 2 substituents fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • compounds of the formula (I) which are preferred are also preferred.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 11 is hydrogen or fluorine
  • R 12 and R 13 are fluorine, and their / V oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of the / V oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 and R 13 are fluorine
  • their / V oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of the / V oxides and salts are hydrogen
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 11 is fluorine
  • R 12 and R 13 are fluorine, and their / V oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of the / V oxides and salts.
  • R 1 is a pyridyl group of the formula
  • # is the point of attachment to A, and their / V-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of / V-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond, methylene or ethylene
  • L 2 is a bond, methylene, ethylene or propylene
  • Phenyl, wherein (C 1 -C 4) alkyl may be substituted with hydroxy, methoxy, ethoxy or amino, wherein cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine, wherein
  • R 9 is hydrogen, R 10 is hydrogen, and wherein phenyl may be substituted with chlorine, R 8 is hydrogen or methyl, or
  • Form cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring is a bond or methylene, n is 0 or 1, the ring Q is cyclohexyl, piperidinyl, phenyl or pyrazolyl, wherein the ring Q may be substituted with methoxy or ethoxy, and their N-oxides, salts, solvates, salts N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula stands, where
  • L 1 is a bond, methylene or ethylene
  • L 2 is a bond, methylene, ethylene or propylene
  • R 10 is hydrogen and in which phenyl may be substituted by chlorine, R 8 is hydrogen or methyl, or
  • Cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • L 3 is a bond or methylene
  • n is 0 or 1
  • the ring Q is cyclohexyl, piperidinyl, phenyl or pyrazolyl, in which the ring Q may be substituted by methoxy or ethoxy, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • L 3 is a bond or methylene, n is 0 or 1, the ring Q is cyclohexyl, piperidin-3-yl, phenyl or lH-pyrazol-5-yl, wherein phenyl may be substituted by methoxy or ethoxy, as well as their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is hydrogen, chlorine, methyl or methoxy, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of the N-oxides and salts.
  • R 5 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is chlorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises [A] a compound of the formula (II)
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are each as defined above and T 1 is (Ci-C 4 ) alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid
  • x 1 (VI) in which A and R 1 have the abovementioned meaning and X 1 is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, is reacted, then optionally cleaves off any protecting groups present, and the resulting compounds of formula (I) optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) acids or bases in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • a and R 1 have the abovementioned meaning and X 1 is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, is reacted, then optionally cleaves off any protecting groups present, and the resulting compounds of formula (I) optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) acids or bases in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • the compounds of the formulas (I-A) and (I-B) form a subset of the compounds of the formula (I) according to the invention.
  • the free bases of (IV-A) or (IV-B) may be released from the optionally amino-protecting compounds (IV-A) or (IV-B), e.g. by using acids such as hydrogen chloride and trifluoroacetic acid in suitable solvents such as diethyl ether, dichloromethane, 1,4-dioxane, water, methanol, ethanol and mixtures thereof.
  • acids such as hydrogen chloride and trifluoroacetic acid
  • suitable solvents such as diethyl ether, dichloromethane, 1,4-dioxane, water, methanol, ethanol and mixtures thereof.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, ⁇ , ⁇ '-dimethylpropy
  • condensing agent for amide formation in process steps (III) + (IV) - (I) and (III-B) + (IV-A) -> (IA) or (III-B) + (IV-B) - > (IB) are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) - / V'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-yl-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate
  • Triethylamine, methylmorpholine, / V-methylpiperidine or / V, / V-diisopropylethylamine Preferably, TBTU is used in conjunction with N-methylmorpholine, HATU in conjunction with diisopropylethylamine or 1-chloro / V, / V, 2-trimethylprop-1-ene-lamin.
  • the condensations (III) + (IV) -> (I) and (III-B) + (IV-A) -> (IA) and (III-B) + (IV-B) -> (I-B ) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • carboxylic acid of the formula (III) can also first be converted into the corresponding carboxylic acid chloride and then reacted directly or in a separate reaction with an amine of the formula (IV-A) or (IV-B) to give the compounds according to the invention.
  • the formation of carboxylic acid chlorides from carboxylic acids is carried out by the methods known in the art, for example by treatment with thionyl chloride, sulfuryl chloride or oxalyl chloride in the presence of a suitable base, for example in the presence of pyridine, and optionally with the addition of dimethylformamide, optionally in a suitable inert solvent.
  • the hydrolysis of the ester group T 1 of the compounds of formula (II) is carried out by conventional methods by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter the initially formed salts are converted by treatment with acid into the free carboxylic acids ,
  • the ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • the ester cleavage is preferably carried out by hydrogenolysis with palladium on activated carbon or Raney nickel.
  • Suitable inert solvents for this reaction are water or the organic solvents customary for ester cleavage.
  • These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide , It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or ethanol.
  • the usual inorganic bases are suitable. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 0 ° C to + 50 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VA) + (VI) -> (I) or (VB) + (VI) -> (I) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane , Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, / V, / V-dimethylformamide, N, N-methylacetamide , Dimethylsulfoxide, / V, / V'-dimethylpropyleneurea (DMPU),
  • Suitable bases for process step (V) + (VI) -> (I) or (VB) + (VI) -> (I) are the customary inorganic or organic bases.
  • These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate optionally with the addition of an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide, alkali alcoholates such as sodium or potassium, Sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, methylmorpholine, / V -Methylpiperidine, diisopropylethylamine, pyridine, 4- (N
  • DBU undec-7-ene
  • DABCO 4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • potassium carbonate, cesium carbonate or sodium methoxide is used.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar).
  • the amino-protecting group used is preferably ferric. Butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Z).
  • a protective group for a hydroxy or carboxyl function tert-butyl or benzyl is preferably used.
  • the cleavage of these protecting groups is carried out by conventional methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, diethyl ether, dichloromethane or acetic acid; optionally, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent.
  • benzyl and benzyloxycarbonyl as a protective group, these can also be removed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst.
  • the cleavage of the protective groups mentioned can optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
  • the cleavage of the benzyl group in reaction step (IA) - (VA) or (IB) - (VB) is carried out here by conventional methods known from protective group chemistry, preferably by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst, such as palladium on activated carbon, in one inert solvents such as, for example, ethanol or ethyl acetate [see also eg TW Greene and PGM Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
  • a palladium catalyst such as palladium on activated carbon
  • inert solvents such as, for example, ethanol or ethyl acetate
  • the compounds of the formula (II) are known from the literature or can be prepared by reacting a compound of the formula (VII)
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • ethanol is used.
  • the ring closure is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 150 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the ring closure (VIII) + (IX) -> (II) or (VII) + (IX) -> (X) is optionally carried out in the presence of water-withdrawing reaction additives, for example in the presence of molecular sieve (4 ⁇ pore size) or by means of water.
  • the reaction (VIII) + (IX) -> (II) or (VII) + (IX) -> (X) is carried out using an excess of the reagent of the formula (IX), for example with 1 to 20 equivalents of the reagent ( IX), optionally with the addition of bases (such as sodium bicarbonate) wherein the addition of this reagent can be carried out once or in several portions.
  • an activating reagent eg diethylazodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD)
  • a phosphine reagent eg triphenylphosphine or tributylphosphine
  • an inert solvent eg THF, Dichloromethane, toluene or DMF
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds listed under R 3 , starting from the compounds of formula (I) obtained by the above method.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, eliminations, alkylation, amino acidification, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides , as well as introduction and removal of temporary protection groups.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, rhythm disorders Atria and the chambers as well as conduction disorders such as for example atrio-ventricular blockades grade ⁇ - ⁇ (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentry tachycardia,
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Heart failure in heart valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases de w worsening of heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, Sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier disease, obesity (obesity), obesity and combined hyperlipidaemias and metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as, for example, benign prostate syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostate syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI UUI, SUI, OUI
  • Pelvic pain benign and malignant diseases of the organs
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxicant-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive
  • the present invention also encompasses the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of secondary effects of renal insufficiency, such as, for example, pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, Electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metaboli smu s.
  • renal insufficiency such as, for example, pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, Electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metaboli smu s.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob disease dementia , HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis atitis
  • Peritonitis rheumatoid diseases
  • inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticides co-receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid rea
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonary, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg of body weight.
  • Device Type MS Waters Micromass Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Method 5 Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-column circuit, Autosampler: HTC PAL; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm ⁇ 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 95% A - 1.8 min 25% A - 1.9 min 10% A - 2.0 min 5% A - 3.2 min 5% A - 3.21 min 100% A - 3.35 min 100% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 11 (Preparative HPLC): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: column Waters X-Bridge C18, 18 mm ⁇ 50 mm, 5 ⁇ , eluent A: water + 0.05% triethylamine, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.05% Triethylamine, gradient: 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A; Flow: 40 ml / min; UV detection: DAD; 210 - 400 nm or: Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (column Phenomenex Luna 5 ⁇ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm, eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.05% formic acid, gradient : 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A -
  • Device DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; DCI with NH 3 , flow: 1.1 ml / min; Source temperature: 200 ° C; Ionization energy 70 eV; Heat DCI filament up to 800 ° C; Mass Range 80-900.
  • Method 14 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 3 min).
  • Instrument MS Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A 3.0 min 5% ⁇ -> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Device Type MS Waters Synapt G2S
  • Device type UPLC Waters Acquity I-CLASS
  • Eluent A 1 liter of water + 0.01% of formic acid
  • Eluent B 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 1.20 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000;
  • multiplicities of proton signals in ⁇ - ⁇ spectra represent the respective observed signal shape and do not take into account higher-order signal phenomena. All data in ⁇ -NMR spectra indicate the chemical shifts ⁇ in ppm.
  • the starting compounds, intermediates and embodiments may be present as hydrates. A quantitative determination of the water content was not. Under certain circumstances, the hydrates may have an influence on the NMR spectrum and possibly shift the water signal in H-NMR and / or greatly broaden it.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid is listed in the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, the exact stoichiometric composition of such a salt, as according to the respective preparation and / or purification process was received, usually unknown.
  • salts are not stoichiometrically understood, but have only descriptive character with respect to the salt-forming components contained.
  • Example 5A 50 g of ethyl 8- (cyclohexylmethoxy) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylate (Example 5A, 158 mmol, 1 equivalent) was dissolved in 600 ml of 1,4-dioxane, with 790 ml of 2 N sodium hydroxide solution (1.58 mol, 10 equivalents) and stirred for 16 h at RT. It was mixed with 316 ml of 6 N hydrochloric acid and concentrated to about 1/5 of the total volume. The resulting solid was filtered off, washed with water and tert-butyl methyl ether and dried in vacuo. There were obtained 35 g (74% of theory) of the title compound.
  • the reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue taken up in dichloromethane and chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol 20: 1 as eluent).
  • the product-containing fractions were concentrated, the residue was stirred with 100 ml of diethyl ether for 30 min. It was then filtered off, washed with a little diethyl ether and dried. 15 g (45% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 21A was dissolved in 275 ml of THF / methanol (5/1), treated with 64.4 ml of 1 N aqueous lithium hydroxide solution and stirred at 40 ° C for 3.5 h. It was acidified at 0 ° C with 6 N aqueous hydrochloric acid to about pH 4 and concentrated. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. 4.77 g (98% of theory, purity about 93%) of the title compound were obtained.
  • Example 20A in 122.3 ml of DMF was treated with 1.23 ml (9.4 mmol) of 1-iodo-3-methyl butane and 6.12 g (18.8 mmol) of cesium carbonate and it was stirred for 40 min at 60 ° C.
  • the reaction mixture which had cooled to RT was admixed with 900 ml of water, stirred at RT for 1 h, the resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. This gave 2.25 g (84% of theory, purity 97%) of the title compound.
  • Example 33A was initially charged in 157 ml of THF / methanol (5: 1), with 37 ml (37 mmol) of 1 N lithium hydroxide solution and the reaction mixture was stirred at RT over the weekend. It was then cooled to 0 ° C, acidified to pH 4 with 6 N hydrochloric acid and freed from the organic solvent in vacuo. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. This gave 1.64 g (80% of theory, purity 100%) of the title compound.
  • Example 35A 6.8 g of Example 35A were separated into the enantiomers by preparative separation on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m, 250 ⁇ 30 mm, eluent: 70% isohexane, 30% ethanol, flow: 50 ml / min ; 40 ° C, detection: 210 nm].
  • the aqueous phase was made alkaline with concentrated aqueous sodium hydroxide solution and admixed with 1200 ml of dichloromethane and stirred vigorously for 1 h.
  • the mixture was filtered off with suction through kieselguhr and washed several times well with a total of about 2,800 ml of dichloromethane.
  • the mother liquor was separated, the organic phase was dried and concentrated. 77.8 g of the target compound (96% of theory) were obtained.
  • the aqueous phase was stirred again with ethyl acetate for 1.5 h and the phases were separated. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 70 mg of the title compound.
  • the aqueous phase was stirred again with dichloromethane for 2 h and the phases were separated. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. This gave 60 mg of the title compound.
  • the aqueous phase was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). This gave 300 mg of the title compound as the trifluoroacetate salt. A total of 920 mg of the title compound (52% of theory) were obtained (proportionately as the trifluoroacetate salt).
  • Variant B 144 mg of ethyl 8-hydroxy-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylate (Example 3A, 0.65 mmol) was dissolved in 3.9 ml of THF containing 100 mg of (3-fluoropyridin-2-yl ) methanol (0.79 mmol), 189 mg of triphenylphosphine (0.72 mmol) and then with 0.15 ml of diisopropyl azodicarboxylate (0.72 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at RT and then purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). 198 mg (68% of theory, purity 99%) of the target compound were obtained.
  • Example 63A were dissolved in 151 mL THF / methanol (5: 1). 1), mixed with 35.3 mL (35.3 mmol) of 1 N aqueous lithium hydroxide solution and stirred for 2 d at RT. The reaction mixture was acidified to pH 4 with 1 N aqueous hydrochloric acid solution and concentrated. The solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. This gave 1.63 g (71% of theory, purity 95%) of the title compound.
  • reaction mixture was stirred for 20 min at RT, then 253 mg (0.55 mmol) of 9H-Huoren-9-ylmethyl-3-amino-5-cyanpiperidin-l-carboxylate (mixture of stereoisomers) and stirred for 1 hour at RT.
  • the reaction solution was mixed with water and the resulting solid was stirred for about 30 minutes at room temperature.
  • the solid was then filtered off, washed well with water and dried under high vacuum.
  • the solid was mixed with water / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). 175 mg of the target compound (53% of theory) were obtained.
  • rac-Benzyl- (1-chloro-3-cyanopropan-2-yl) carbamate (crude product from Example 70A) was dissolved in 9.2 ml of 1,4-DMF and treated with 262 mg (4.04 mmol) of sodium azide. The mixture was stirred at RT for 1 h, at 50 ° C. for 2 h and then at 80 ° C. for 6 h. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed twice with water. The aqueous phase was extracted once with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered off, evaporated and dried under high vacuum.
  • reaction mixture was stirred at RT for 20 min, then admixed with 105 mg (0.39 mmol) of rac-benzyl- (1-amino-3-cyanopropan-2-yl) carbamate hydrochloride from Example 72A and stirred at RT overnight.
  • the reaction solution was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). 144 mg of the target compound (69% of theory, purity about 95%) were obtained.
  • the target compound can be prepared by reacting rac-methyl-N - [(benzyloxy) carbonyl] -5-nitrilonorvalinate [preparable analogously to Stapon, A. et al. Journal of the American Chemical Society 2003, 125, 8486-8493; Boger, D.L. et al. 1999, 121, 6197-6205; US5747499 (Example 10); US5789417 (Example 12) from racemic starting material] with sodium borohydride (NaBEL) in THF (or with other reducing agents such as lithium borohydride or lithium aluminum hydride) are prepared at room temperature by literature methods.
  • NaBEL sodium borohydride
  • THF or with other reducing agents such as lithium borohydride or lithium aluminum hydride
  • the target compound can be prepared analogously to Scott, A.I. et al. Synthetic Communications 1980, 10, 127-132 and Huang, S.-B. et al. Synthetic Communications 1989, 19, 3485-3496 from racemic starting material.
  • Example 77A 1.40 g (2.58 mmol, purity 72%) of rac-benzyl- [5-cyano-l, 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -pentan-2-yl] carbamate
  • Example 77A was dissolved in 11.1 ml (129 mmol) of methanamine (40% in water) and stirred for two hours at 60 ° C. The reaction solution was concentrated and distilled three times with methanol. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). 502 mg (52% of theory) of the target compound were obtained.
  • reaction solution was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). There were obtained 353 mg of the target compound (81% of theory, purity 95%).
  • Example 1 In analogy to Example 1, the example compounds shown in Table 1 were prepared by reacting the carboxylic acid from Example 16A with the corresponding commercially available or known amines (1.1-8 equivalents), HATU (1.1-2.5 equivalents) and N, N-diisopropylethylamine ( 2.5-8 equivalents) in DMF was reacted under the reaction conditions described (reaction time: 0.5-24 h, temperature: RT or 60 ° C.).
  • reaction solution was mixed with water and the resulting solid was stirred for about 30 minutes at room temperature. The solid was then filtered off, washed well with water and dried under high vacuum.
  • the reaction mixture was diluted with water / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA or 0.05% formic acid).
  • the crude product was additionally or alternatively purified by silica gel chromatography (eluent: dichloromethane / methanol or cyclohexane / ethyl acetate) and / or thick-layer chromatography (eluent: dichloromethane / methanol).
  • the product-containing fractions of the preparative HPLC were concentrated, the residue taken up in dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was extracted twice with dichloromethane, the combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized.
  • Table 1 Table 1 :
  • Example 1 155 mg from Example 1 were separated on a chiral phase into the enantiomers [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m, 250 ⁇ 20 mm, eluent: 50% iso-hexane, 50% ethanol; Flow: 20 ml / min; 20 ° C, detection: 220 nm].
  • the product was purified again by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product-containing fractions were concentrated, the residue taken up in dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane, the combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized.
  • Example 1 155 mg from Example 1 were separated on a chiral phase into the enantiomers [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m, 250 ⁇ 20 mm, eluent: 50% iso-hexane, 50% ethanol; Flow: 20 ml / min; 20 ° C, detection: 220 nm].
  • the product was purified again by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product-containing fractions were concentrated, the residue taken up in dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane, the combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized.
  • Example 17 In analogy to Example 17, the example compounds shown in Table 2 were prepared by reacting the corresponding carboxylic acids with rac-amino (4-chlorophenyl) acetonitrile [CAS RN No .: 49704-71-4] under the conditions described:
  • Example 3 In analogy to Example 32, the example compounds shown in Table 3 were prepared by reacting the corresponding carboxylic acids with the corresponding, commercially available or previously described amines under the conditions described: Table 3:
  • the reaction solution was admixed with acetonitrile / water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were concentrated, taken up in dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane, the combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated and lyophilized. 67 mg of the target compound (67% of theory) were obtained.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte lmidazo[1,2-a]pyridin-3-carboxamide of formula (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Cvano- Substituierte Imidazori,2-alpyridincarboxamide und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., /. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorphosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Unter anderem in EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [vgl. Chem. Abstr. 112: 178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2006/015737-A1, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-Al, WO 2010/030538-A2, WO 2011/113606-Al und WO 2012/165399-A1 sind verschiedene Imidazo[l,2-a]pyridin-Derivate beschrieben, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (Ci-C -Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenyls mit einer Difluormethylendioxy-Brücke substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, worin (Ci-C -Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, worin (Ci-C -Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, -(C=0)-NR9R10, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Arnino, Hydroxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Huor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy,
(C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Arnino, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder Cyano substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Huor, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, worin R9 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C )-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C )-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R7 und R! zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können,
L3 für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, worin (Ci-C -Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, n für 0, 1 oder 2 steht, der Ring Q für 3- bis 7-gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei der Ring Q mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, Trifluormethyl, Amino, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff steht,
R für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
R6 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (Ci-C -Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenyls mit einer Difluormethylendioxy- Brücke substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Huor, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, worin (Ci-C -Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, worin (Ci-C -Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, (G-Ce Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, -(C=0)-NR9R10, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy, 5- oder
6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Huor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Arnino, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder Cyano substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Huor, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl und (G-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, worin
R9 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige
Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Huor und (G-C4)-Alkyl substituiert sein können,
L3 für eine Bindung oder (G-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, n für 0, 1 oder 2 steht, der Ring Q für 3- bis 7-gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei der Ring Q mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
R6 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131L Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der ver- gleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der je- weiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl.
Carbocyclus bzw Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder bicyclischen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus mit der jeweils angegeben Anzahl an Ring- Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Doppelbindungen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Indanyl, Tetralinyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-l-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl. Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2- Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4- Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan- 1,3-diyl und Butan-2,3-diyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für eine Thio-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio und tert.- Butylthio.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl. Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: -Dimethylamino, A^ -Diethylamino, -Ethyl- -methylamino, -Methyl- -n-propylamino, -Isopropyl- -n-propylamino und -tert.- Butyl-/V-methylamino.
Ein 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydro- pyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Ein Oxo-Substituent steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom gebunden ist. In der Formel der Gruppe, für die R3 bzw. R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen * und # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R3 bzw. R1 gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 oder CH(CH3) steht, R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C4-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C4-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Cyclopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder Trifluormethyl steht, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, worin (Ci-C -Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, für eine Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen steht, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, -(C=0)-NR9R10, Amino oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin
R9 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R8 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
L3 für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht, worin Methylen und Ethylen mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, n für 0 oder 1 steht, der Ring Q für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazolyl steht, worin der Ring Q mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Ethinyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht,
R1 für 3-Methylbutyl steht, wobei 3-Methylbutyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, oder für Cyclohexyl steht, wobei Cyclohexyl mit 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R11 für Wasserstoff oder Fluor steht, R1Z und Rlj für Fluor stehen, oder für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
oder steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, für Methyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht,
L2 für eine Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen steht,
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, -(C=0)-NR9R10, Amino oder Phenyl steht, worin Methyl, Ethyl und Propyl mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Amino substituiert sein kann, worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Huor substituiert sein kann, worin
R9 für Wasserstoff steht, R für Wasserstoff steht, und worin Phenyl mit Chlor substituiert sein kann, für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropylring oder einen Cyclobutylring bilden,
L3 für eine Bindung oder Methylen steht, n für 0 oder 1 steht, der Ring Q für Cyclohexyl, Piperidinyl, Phenyl oder Pyrazolyl steht, worin der Ring Q mit Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Cyclopropyl oder Methoxy steht, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht,
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
Ru für Wasserstoff steht, R12 und R13 für Fluor stehen, R2 für Methyl steht, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht, L2 für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht,
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, -(C=0)-NR9R10, Amino oder Phenyl steht, worin Methyl und Ethyl mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Amino substituiert sein kann, worin
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht, und worin Phenyl mit Chlor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropylring oder einen Cyclobutylring bilden, für eine Bindung oder Methylen steht, n für 0 oder 1 steht, der Ring Q für Cyclohexyl, Piperidin-3-yl, Phenyl oder lH-Pyrazol-5-yl steht, worin Phenyl mit Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
A für CH2 steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher R1 für 3-Methylbutyl steht, wobei 3-Methylbutyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, oder für Cyclohexyl steht, wobei Cyclohexyl mit 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R11 für Wasserstoff oder Fluor steht, R12 und R13 für Fluor stehen, oder für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
steht, wobei # für die Anknüpf stelle an A steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R1 für 3-Methylbutyl steht, wobei 3-Methylbutyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R1 für Cyclohexyl steht, wobei Cyclohexyl mit 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R11 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R12 und R13 für Fluor stehen, sowie ihre /V-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der /V-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0002
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R11 für Wasserstoff steht, R12 und R13 für Fluor stehen, sowie ihre /V-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der /V-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000024_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R11 für Fluor steht,
R12 und R13 für Fluor stehen, sowie ihre /V-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der /V-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000024_0002
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, sowie ihre /V-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der /V-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000025_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht,
L2 für eine Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen steht, R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, -(C=0)-NR9R10, Amino oder
Phenyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Amino substituiert sein kann, worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin
R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht, und worin Phenyl mit Chlor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropylring oder einen Cyclobutylring bilden, für eine Bindung oder Methylen steht, n für 0 oder 1 steht, der Ring Q für Cyclohexyl, Piperidinyl, Phenyl oder Pyrazolyl steht, worin der Ring Q mit Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht,
L2 für eine Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen steht,
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, -(C=0)-NR9R10, Amino oder Phenyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Amino substituiert sein kann, worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht, und worin Phenyl mit Chlor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropylring oder einen Cyclobutylring bilden, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L3 für eine Bindung oder Methylen steht, n für 0 oder 1 steht, der Ring Q für Cyclohexyl, Piperidinyl, Phenyl oder Pyrazolyl steht, worin der Ring Q mit Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0002
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L3 für eine Bindung oder Methylen steht, n für 0 oder 1 steht, der Ring Q für Cyclohexyl, Piperidin-3-yl, Phenyl oder lH-Pyrazol-5-yl steht, worin Phenyl mit Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Chlor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Methoxy steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man [A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000029_0001
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure
Carbonsäure der Formel (III)
Figure imgf000029_0002
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese in der Folge in einen inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV- A) oder (IV-B)
Figure imgf000030_0001
oder
(IV-A) (IV-B) in welchem n, L1, L2, L3, Q, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
[B] eine Verbindung der Formel (III-B)
Figure imgf000030_0002
(III-B), in welcher R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (I-A) und (I-B),
Figure imgf000031_0001
(I-A)
Figure imgf000031_0002
(I-B) in welcher R2, R4, R5, R6, n, L1, L2, L3, Q, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, von dieser im Folgenden nach den dem Fachmann bekannten Methoden die Benzylgruppe abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (V-A) oder (V-B)
Figure imgf000031_0003
(V-A)
Figure imgf000032_0001
(V-B) in welcher R2, R4, R5, R6, n, L1, L2, L3, Q, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
R1— AN
x1 (VI), in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) bilden eine Teilmenge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Die beschriebenen Herstellverfahren können durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und 2) beispielhaft verdeutlicht werden:
Figure imgf000033_0001
[a): Lithiumhydroxid, THF/Methanol/ H20, RT; b): HATU, 4-Methylmorpholin oder N,N- Diisopropylethylamin, DMF] .
Figure imgf000034_0001
[a): TBTU, N-Methylmorpholin, DMF; b): H2, Pd/C, Essigsäureethylester; c): Cs2C03, DMF]. Die Verbindungen der Formeln (IV-A), (IV-B) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die freien Basen von (IV-A) bzw. (IV-B) können aus den gegebenenfalls mit einer Amino- Schutzgruppe versehenden Verbindungen (IV-A) bzw. (IV-B) freigesetzt werden, z.B. durch Verwendung von Säuren wie Chlorwasserstoff und Trifluoressigsäure in geeigneten Lösungsmitteln wie Diethylether, Dichlormethan, 1,4-Dioxan, Wasser, Methanol, Ethanol und deren Mischungen.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III) + (IV) -> (I) und (III-B) + (IV-A) -> (I-A) bzw. (III-B) + (IV-B) — (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, -Dimethylformamid, -Dimethylacetamid, Ν,Ν'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder -Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Ge- mische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in den Verfahrensschritte (III) + (IV)— (I) und (III- B) + (IV-A)— > (I-A) bzw. (III-B) + (IV-B)— > (I-B) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-/V'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie Ν,Ν'- Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3- sulfat oder 2-ieri.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), l-Chlor-/V,/V,2-trimethylpropl-en-l-amin, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexa- fluorphosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorphosphat (PyBOP), 0-(Benzotriazol- l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 - yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2 /)-pyridyl)- 1, 1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat (TPTU), O-^-Azabenzotriazol-l-y^-A^A^ '-tetramethyl- uronium-hexafluorphosphat (HATU) oder 0-(l i-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluorborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder /V-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbo- nate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Tri- alkylamine, z.B. Triethylamin, -Methylmorpholin, /V-Methylpiperidin oder /V,/V-Diisopropylethyl- amin. Bevorzugt wird TBTU in Verbindung mit N-Methylmorpholin, HATU in Verbindung mit -Diisopropylethylamin oder l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-lamin verwendet.
Die Kondensationen (III) + (IV) -> (I) und (III-B) + (IV-A) -> (I-A) bzw. (III-B) + (IV-B) -> (I- B)wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Alternativ kann die Carbonsäure der Formel (III) auch zunächst in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden und dieses dann direkt oder in einer separaten Umsetzung mit einem Amin der Formel (IV-A) bzw. (IV-B) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die Bildung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, sowie optional unter Zusatz von Dimethylformamid, optional in einem geeigneten inerten Lösemittel. Die Hydrolyse der Ester-Gruppe T1 der Verbindungen der Formel (II) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren. Im Falle der Benzylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt hydrogenolytisch mit Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt.
Als Basen für die Ester-Hydrolyse sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C. Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V-A) + (VI)— > (I) bzw. (V-B) + (VI)— > (I) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, /V,/V-Dimethylformamid, N,N-Oi- methylacetamid, Dimethylsulfoxid, /V,/V'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), /V-Methylpyrroli- don (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.
Als Basen für den Verfahrensschritt (V) + (VI)— > (I) bzw. (V-B) + (VI)— > (I) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natriumoder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium- bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, -Methylmorpholin, /V-Methylpiperidin, -Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-(N,N- Dimethylamino)-pyridin (DMAP), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriummethanolat verwendet. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Als Amino- Schutzgruppe wird bevorzugt feri.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) verwendet. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise tert.- Butyl oder Benzyl eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Diethylether, Dichlormethan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe können diese auch durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion oder in separaten Reaktionschritten vorgenommen werden.
Die Abspaltung der Benzylgruppe im Reaktionsschritt (I-A)— (V-A) bzw. (I-B)— (V-B) erfolgt hierbei nach üblichen, aus der Schutzgruppenchemie bekannten Methoden, vorzugsweise durch Hydrogenolyse in Gegenwart von eines Palladiumkatalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Essigsäureethylester [siehe auch z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] . Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000038_0001
in welcher R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000038_0002
in welcher R1, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000038_0003
in welcher R2und T1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
Das beschriebene Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 3) beispielhaft verdeutlicht: Schema 3:
Figure imgf000039_0001
[a): i) NaOMe, MeOH, RT; ii) DMSO, RT; b): EtOH, Molekularsieb, Rückfluss].
Die gezeigte Synthesesequenz kann dahingehend modifiziert werden, dass die jeweiligen Reaktionsschritte in einer veränderten Reihenfolge durchlaufen werden. Ein Beispiel für eine solche modifizierte Synthesesequenz ist in Schema 4 gezeigt.
Schema 4:
Figure imgf000039_0002
[a): EtOH, Molekularsieb, Rückfluss; b): b) Cs2C03, DMF, 50°C]. Inerte Lösungsmittel für den Ringschluss zum Imidazo[l,2-a]pyridin-Grundgerüst (VIII) + (IX)— > (II) bzw. (VII) + (IX) — > (X) sind die üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethyl ether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet. Der Ringschluss erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle.
Der Ringschluss (VIII) + (IX) -> (II) bzw. (VII) + (IX) -> (X) erfolgt optional in Gegenwart wasserziehender Reaktionszusätze, beispielsweise in Gegenwart von Molekularsieb (4Ä Porengröße) oder mittels Wasserabscheider. Die Umsetzung (VIII) + (IX)— > (II) bzw. (VII) + (IX) — > (X) erfolgt unter Verwendung eines Überschusses des Reagenzes der Formel (IX), beispielsweise mit 1 bis 20 Äquivalenten des Reagenzes (IX), gegebenenfalls unter Zusatz von Basen (wie z.B. Natriumhydrogencarbonat) wobei die Zugabe dieses Reagenzes einmalig oder in mehreren Portionen erfolgen kann. Alternativ zu den in den Schemata 1 bis 4 gezeigten Einführungen von R1 durch Umsetzung der Verbindungen (V), (VII) oder (X) mit Verbindungen der Formel (VI), ist es ebenso möglich - wie in Schema 5 gezeigt - diese Zwischenverbindungen mit Alkoholen der Formel (XI) unter Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion umzusetzen.
Schema 5:
Figure imgf000040_0001
Typische Reaktionsbedingungen für derartige Mitsunobu-Kondensationen von Phenolen mit Alkoholen finden sich in der Fachliteratur, z.B. Hughes, D.L. Org. Read. 1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763. Typischerweise wird mit einem Aktivierungsreagenz, z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), sowie einem Phosphinreagenz, z.B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin, in einem inerten Lösemittel, z.B. THF, Dichlormethan, Toluol oder DMF, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösemittels umgesetzt.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Amini erung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungs- gemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmus Störungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad Ι-ΠΙ (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator- Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat- Metaboli smu s .
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkran- kungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, inter- stitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-
Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antago- nisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP- 800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- Inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
ber. berechnet
br. Verbreitertes Signal (NMR Kupplungsmuster)
CAS-Nr. Chemical Abstracts Service Nummer
δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in )
d Dublett (NMR-Kupplungsmuster)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EDCI /V-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
ent enantiomerenrein
gef. gefunden
h Stunde(n)
HATU N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]-pyridin-3- yloxy)methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat
HOBT lH-Benzotriazol-l-ol
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
m Multiplett
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd2dba3 Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium
Ph Phenyl q Quartett (NMR Kupplungsmuster)
quint. Quintett (NMR Kupplungsmuster)
rac racemisch
RF Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (NMR Kupplungsmuster)
t Triplett (NMR Kupplungsmuster)
TFA Trifluoracetat
THF Tetrahydrofuran
TBTU (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
Xantphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene
XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin
LC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters Micromass Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A— > 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) -> 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A - 1.0 min 5% A - 1.4 min 5% A - 1.41 min 98% A - 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen-Schaltung, Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μιη; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 95% A - 1.8 min 25% A - 1.9 min 10% A - 2.0 min 5% A - 3.2 min 5% A - 3.21 min 100% A - 3.35 min 100% A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (präparative HPLC): Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Flussrate: 25 ml/min. Gradient: A = Acetonitril, B= Wasser + 0.1% Ameisensäure, 0.0 min 10% A; 2.00 min 10% A ; 6.00 min 90% A ; 7.00 min 90% A ; 7.10 min 10% A ; 8.00 min 10% A; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 7 (präparative HPLC): Säule: Phenomenex Gemini C18; 110A, AXIA, 5 μιη, 21.2 X 50 mm 5 micron; Gradient: A = Wasser + 0.1 % konz. Ammoniak, B = Acetonitril, 0.0 min = 10% B, 2.0 min = 10% B, 6.0 min = 90% B, 7.0 min = 90% B, 7.1 min = 10% B, 8.0 min = 10% B, Flussrate 25 ml/min, UV-Detektion 220 nm.
Methode 8 (präparative HPLC): Säule: Axia Gemini 5 μ C18 110 A, 50 x 21.5 mm, P/NO: 00B-4435-P0-AX, S/NO: 35997-2, Gradient: A= Wasser + 0.1 % konz. wäss. Ammoniak, B = Acetonitril, 0.0 min = 30 % B, 2.0 min = 30% B, 6.0 min = 100% B, 7.0 min = 100% B, 7.1 Min = 30% B, 8.0 Min = 30% B, Flussrate 25 ml/min, UV-Detektion 220 nm.
Methode 9 (präparative HPLC): Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Flussrate: 25 ml/min. Gradient: A = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, B = Methanol, 0.0 min = 30 % B, 2.0 min = 30% B, 6.0 min = 100% B, 7.0 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8.0 min = 30% B, Flussrate 25 ml/min, UV- Detektion 220 nm.
Methode 10 (präparative HPLC): Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Flussrate: 25 ml/min. Gradient: A = Wasser + 0.1 % konz. aq. Ammoniak, B = Methanol, 0.0 min = 30 % B, 2.0 min = 30% B, 6.0 min = 100% B, 7.0 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8.0 min = 30% B, Flussrate 25 ml/min, UV- Detektion 220 nm.
Methode 11 (präparative HPLC): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Säule Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μιη, Eluent A: Wasser + 0.05% Triethylamin, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Triethylamin, Gradient: 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm. bzw.: Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). Methode 12 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A - 1.0 min 5% A - 1.4 min 5% A - 1.41 min 98% A - 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.
Methode 13 (DCI-MS):
Gerät: DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; DCI mit NH3, Fluss: 1.1 ml/min; Quellentemperatur: 200°C; Ionisierungsenergie 70 eV; DCI-Heizfaden bis 800°C aufheizen; Mass-Range 80-900.
Methode 14 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten).
Methode 15 (MS):
Gerät: Waters ZQ; Ionisierungsart: ESI (+); Laufmittel; Acetonitril/W asser. Methode 16 (LCMS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 17 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 18 ( präparative HPLC):
Chromatorex C18 10μ 250x20mm Gradient: A = Wasser + 0,5% Ameisensäure, B= Acetonitril, 0min = 5% B, 3min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5 min = 5% B, 25 min = 30% B, 38 min = 30% B, 38.1 min = 95% B, 43 min = 95% B, 43.01 min= 5% B, 48.0 min= 5% B Flussrate 20 ml/min, Wellenlänge 210 nm.
Methode 19 (präparative HPLC):
Chromatorex C18 10μ 250x20mm Gradient: A = Wasser + 0,5% Ameisensäure, B = Acetonitril, 0.0 min = 5% B, 3.0 min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5.0 min = 5% B, 25.0 min = 50% B, 38.0 min = 50% B, 38.1 min = 95% B, 43.0 min= 95% B, 43.01min= 5% B, 48.0 min= 5% B Flussrate 20 ml/min, Wellenlänge 210 nm.
Methode 20 (präparative HPLC):
X Bridge Prep. C18 5u 50x 1 mm Gradient: A = Wasser + 0.5% Ammoniumhydroxid, B = Acetonitril, 0.0 min = 5% B, 3.0 min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5.0 min = 5% B, 25.0 min = 50% B, 38.0 min = 50% B, 38.1 min = 95% B, 43.00 min = 95% B, 43.01 min = 5% B, 48.0 min = 5% B Flussrate 15 ml/min, Wellenlänge 210 nm.
Methode 21 (präparative HPLC):
Chromatorex 10μ 250x20mm Gradient: A = Wasser, B = Acetonitril, 0min = 5 % B, 3.0 min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5.0 min = 5% B, 25.0 min = 95% B, 38.0 min = 95% B, 38.1 min = 5% B, 40.0 min=5% B, Flussrate 20 ml/min, Wellenlänge 210 nm. Methode 22 (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A 3.0 min 5% Λ- > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 23 (LC-MS):
Instrument: Agilent S Quad 6150; l l l'I .C: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC I ISS T3 1.8 μ 50 x 2. 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: I 1 Acetonitril
+ 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -* 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205 - 305 nm. Methode 24 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters Synapt G2S; Gerätetyp UPLC: Waters Acquity I-CLASS; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 50 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 0.3 min 10% B -> 1.7 min 95% B -> 2.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 25 (FIA/MS. ES):
Instrument: Waters ZQ 2000; Elektrospray-Ionisierung; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; 25% A, 75% B; Fluss: 0.25 ml/min. Methode 26 (LC/MS): MCW SO-HSST3 long
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A— > 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Methode 27 (LC/MS): MCW-FT-MS-Ml
Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000;
Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure;
Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 2.5 min 95% B ->
3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm
Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in Ή-ΝΜΡν- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. Alle Angaben in ^-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen δ in ppm an. Zusätzlich können die Ausgangsverbindungen, Intermediate und Ausführungsbeispiele als Hydrate vorliegen. Eine quantitative Bestimmung des Wassergehaltes erfolgte nicht. Die Hydrate können unter Umständen einen Einfluss auf das ^-NMR-Spektrum haben und ggf. das Wasser-Signal in H-NMR verschieben und/oder stark verbreitern.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in ^-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. Alle Angaben in ^-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen δ in ppm an.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Tri-fluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
Figure imgf000061_0001
51 g Natriummethanolat (953 mmol, 1.05 Äquivalente) wurden in 1000 ml Methanol bei RT vorgelegt, mit 100 g 2-Amino-3-hydroxypyridin (908 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und 15 min bei RT weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum eingeengt, der Rückstand in 2500 ml DMSO aufgenommen und mit 197 g 2,6-Difluorbenzylbromid (953 mmol, 1.05 Äquivalente) versetzt. Nach 4 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf 20 L Wasser gegossen, für 15 min nachgerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 1 L Wasser sowie 100 ml Iso- Propanol und 500 ml Petrolether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 171 g der Titelverbindung (78% d. Th) erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H); 5.52 (br. s, 2 H), 6.52 (dd, 1 H); 7.16 - 7.21 (m, 3 H); 7.49 - 7.56 (m, 2 H). Beispiel 2A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000061_0002
170 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 719 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 3800 ml Ethanol vorgelegt, mit 151 g gepulvertem Molekularsieb 3Ä und 623 g Ethyl-2- chloracetoacetat (3.6 mol, 5 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 24 h zum Rückfluss erhitzt, anschließend über Kieselgel abfiltriert und am Vakuum aufkonzentriert. Es wurde 48 h bei RT belassen und der entstandene Feststoff filtriert. Dann wurde dreimal mit wenig Iso-Propanol gerührt und anschließend abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Es wurden 60.8 g (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die vereinigten Fil träte der Filtrationsschritte wurden eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Cyclohexan/Diethylether als Eluent chromatographiert. Man erhielt weitere 46.5 g (18% d. Th.; Gesamtausbeute: 41% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal); 4.36 (q, 2 H); 5.33 (s, 2 H); 7.11 (t, 1 H); 7.18 - 7.27 (m, 3 H); 7.59 (quint, 1 H); 8.88 (d, 1 H). Beispiel 3A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000062_0001
107 g Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 2A; 300 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 2.8 L THF/Methanol (1 :1) gelöst, mit 1.5 L 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (1.5 mol, 5 Äquivalente) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die organischen Lösemittel wurden am Vakuum entfernt und die resultierende wässrige Lösung im Eisbad mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH 3-4 eingestellt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Iso-Propanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 92 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min MS (ESpos): m/z = 319.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal); 5.32 (s, 2 H); 7.01 (t, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint, 1 H); 9.01 (d, 1 H).
Beispiel 4A
3-(Cyclohexylmethoxy)pyridin-2-amin
Figure imgf000063_0001
96 g Natriumhydroxid 45%ig in Wasser (1081 mmol, 1 Äquivalente) wurden in 1170 ml Methanol bei RT vorgelegt, mit 119 g 2-Amino-3-hydroxypyridin (1080 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und 10 min bei RT weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum eingeengt, der Rückstand in 2900 ml DMSO aufgenommen und mit 101 g Cyclohexylmethylbromid (1135 mmol, 1.05 Äquivalente) versetzt. Nach 16 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch langsam zu 6 L Wasser gegeben, die wässrige Lösung zweimal mit je 2 L Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit je 1 L gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml n- Pentan verrührt, filtriert und am Vakuum getrocknet. Es wurden 130 g (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min
MS (ESpos): m/z = 207.1 (M+H)+
Beispiel 5A Ethyl-8-(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000064_0001
130 g 3-(Cyclohexylmethoxy)pyridin-2-amin (Beispiel 4A; 630 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 3950 ml Ethanol vorgelegt und mit 436 ml Ethyl-2-chloracetoacetat (3.2 mol, 5 Äquivalente) versetzt. Es wurde 24 h am Rückfluss erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel mit Cyclohexan/Diethylether als Eluent chromatographiert und lieferte 66.2 g (33% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min
MS (ESpos): m/z = 317.1 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.31 (m, 5 H); 1.36 (t, 3 H); 1.64 - 1.77 (m, 3 H); 1.79 - 1.90 (m, 3 H); 2.60 (s, 3 H); 3.97 (d, 2 H); 4.35 (q, 2 H); 6.95 (d, 1 H); 7.03 (t, 1 H); 8.81 (d, 1 H).
Beispiel 6A
8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000064_0002
50 g Ethyl-8-(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 5A; 158 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 600 ml 1,4-Dioxan gelöst, mit 790 ml 2 N Natronlauge (1.58 mol, 10 Äquivalente) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Es wurde mit 316 ml 6 N Salzsäure versetzt und auf ca. 1/5 des Gesamtvolumens eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und tert.-Butylmethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 35 g (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min
MS (ESpos): m/z = 289.0 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03-1.44 (m, 5 H); 1.64 - 1.78 (m, 3 H); 1.81 - 1.92 (m, 3 H); 2.69 (s, 3 H); 4.07 (d, 2 H); 7.30 - 7.36 (m, 2 H); 9.01 (d, 1 H).
Beispiel 7A
5-Chlor-2-nitropyridin
Figure imgf000065_0001
30 g 5-Chlorpyridin-3-ol (232 mmol, 1 Äquivalent) wurden unter Eiskühlung in 228 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0 °C langsam mit 24 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt, über Nacht gerührt und anschließend in ein Eis/Wasser-Gemisch eingerührt und für 30 min nachgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 33 g (82% d. Th.) der
Titelverbindung erhalten und ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eing LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min MS (ESneg): m/z = 172.9/174.9 (M-H)"
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1 H); 8.10 (d, 1 H); 12.14 (br. 1 H).
Beispiel 8A 5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-nitropyridin
Figure imgf000066_0001
33 g 5-Chlor-2-nitropyridin-3-ol (Beispiel 7A; 189 mmol, 1 Äquivalent) und 61.6 g Cäsiumcarbonat (189 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 528 ml DMF vorgelegt, mit 40.4 g 2,6- Difluorbenzylbromid (189 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser/1N wässrige Salzsäure eingerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 54.9 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.46 (s, 2 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.28 (d, 1 H); 8.47 (d, 1 H).
Beispiel 9A
5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
Figure imgf000066_0002
59.7 g 5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-nitropyridin (Beispiel 8A; 199 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 600 ml Ethanol vorgelegt, mit 34.4 g Eisenpulver (616 mmol, 3.1 Äquivalente) versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Es wurden langsam 152 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und weitere 30 min am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in ein Eis- Wassergemisch eingerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit Natriumacetat auf pH 5 eingestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und an der Luft und anschließend im Vakuum bei 50°C getrocknet. Es wurden 52.7 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 271.1/273.1 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.82 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.35 (d, 1 H); 7.55 (q, 1 H); 7.56 (d, 1 H).
Beispiel 10A
Ethyl-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000067_0001
40 g 5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 9A; 147.8 mmol; 1 Äquivalent) wurden in 800 ml Ethanol vorgelegt, mit 30 g gepulvertem Molekularsieb 3Ä und 128 g Ethyl-2- chloracetoacetat (739 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und filtriert. Die Essigsäureethylester-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 44 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min
MS (ESpos): m/z = 381.2/383.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.38 (d, 1 H); 7.62 (q, 1 H); 8.92 (d, 1 H). Beispiel IIA
6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000068_0001
44 g Ethyl-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbox (Beispiel 10A; 115 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 550 ml THF und 700 ml Methanol gelöst, mit 13.8 g Lithiumhydroxid (gelöst in 150 ml Wasser; 577 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 34 g der Titelverbindung (84% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.03 min
MS (ESpos): m/z = 353.0/355.0 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; überlagert von DMSO-Signal); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.34 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 8.99 (d, 1 H); 13.36 (br. s, 1 H).
Beispiel 12A
5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
Figure imgf000068_0002
32.6 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 138 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 552 ml 10%iger Schwefelsäure suspendiert und auf 0°C gekühlt. 8.5 ml Brom (165 mmol, 1.2 Äquivalente) wurde in 85 ml Essigsäure gelöst und dann innerhalb von 90 min zur eisgekühlten, Reaktionslösung getropft. Nach erfolgter Zugabe wurde 90 min bei 0°C nachgerührt, anschließend mit 600 ml Essigsäureethylester verdünnt und die wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigsäureethylester Gradient als Eluent). Es wurden 24 g (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min
MS (ESpos): m/z = 315.1/317.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.83 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.54 (q, 1 H); 7.62 (d, 1 H).
Beispiel 13A
Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000069_0001
24 g 5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 12A; 76.2 mmol; 1 Äquivalent) in 400 ml Ethanol wurden mit 16 g gepulvertem Molekularsieb 3Ä und 52.7 ml Ethyl-2- chloracetoacetat (380.8 mmol; 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Es wurden weitere 8 g Molekularsieb zugegeben und für weitere 24 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20: 1 als Eluent). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Diethylether 30 min verrührt. Dann wurde abfiltriert, mit wenig Diethylether gewaschen und getrocknet. Es wurden 15 g (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.43 min MS (ESpos): m/z = 414.9/416.8 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.00 (d, 1 H).
Beispiel 14A 6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000070_0001
1.5 g Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 13A; 3.5 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 72 ml THF/Methanol 5: 1 gelöst , mit 17.6 ml IN N wässrige Lithiumhydroxid-Lösung (17.6 mmol, 5 Äquivalente) versetzt, auf 40°C erwärmt und für 6 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde mit 6 N wässriger Salzsäure auf pH 4 gestellt und im Vakuum eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde mit Wasser versetzt, ausgerührt, abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.24 g der Titelverbindung (88% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min MS (ESpos): m/z = 397.0/399.1 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; überlagert von DMSO-Signal); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.40 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.06 (d, 1 H); 13.35 (br. s, 1 H).
Beispiel 15A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000071_0001
Methode 1 :
600 mg Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 13A; 1.4 mmol, 1 Äquivalent) und 230 mg l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene- palladium(II)dichlorid dichloromethan Komplex (0.282 mmol, 20 mol%) wurden in 25 ml THF gelöst und mit 0.88 ml (1.76 mmol, 1.2 Äquivalente) einer 2 M Lösung von Methylzinkchlorid in THF versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der Mikrowelle für 40 min auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Biotage Isolera Four). Es wurden 225 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Methode 2:
20.00 g (85.38 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 20A, 19.44 g (93.91 mmol) 2,6-Difluorbenzylbromid und 61.20 g (187.83 mmol) Cäsiumcarbonat in 1.18 L DMF wurden 5 h bei 60°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 6.4 L 10%ige wässrige Natriumchlorid-Lösung gegossen und anschließend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 854 ml 10%iger wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und über Nacht im Hochvakuum bei RT getrocknet. Es wurden 28.2 g (92% d. Th.; Reinheit ca. 90%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min
MS (ESpos): m/z = 361.1 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 4.35 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 8.70 (s, 1 H). Beispiel 16A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000072_0001
220 mg Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 15A; 0.524 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 7 ml THF/Methanol 1 : 1 gelöst, mit 2.6 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (2.6 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit IN wässriger Salzsäure sauer gestellt und 15 min gerührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 120 mg der Titel Verbindung (60% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 333.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3 H); 5.28 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.76 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H).
Beispiel 17A 3-(Benzyloxy)-5-brompyridin-2-amin
Figure imgf000072_0002
200 g (1 mol) 2-Amino-3-benzyloxypyridin wurden in 4 1 Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 30 min mit einer Lösung aus 62 ml (1.2 mol) Brom in 620 ml Dichlormethan versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung 60 min bei 0°C gerührt. Dann wurde das Gemisch mit ca. 4 1 gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulechromatographie (Petrolether:Essigsäurethylester 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 214 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 279 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2 H), 5.94 - 6.00 (m, 2 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 7.57 - 7.59 (m, 1 H).
Beispiel 18A
Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000073_0001
Unter Argon wurden 200 g (0.72 mol) 3-(Benzyloxy)-5-brompyridin-2-amin aus Beispiel 17 A, 590 g (3.58 mol) Ethyl-2-chloracetoacetat und 436 g 3A Molekularsieb in 6 1 Ethanol suspendiert und 72 h bei Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Petrolether:Essigsäureethylester 9: 1, anschließend 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 221 g (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.31 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.98 (d, 1 H).
Beispiel 19A
Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000074_0001
105 g (270 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 18A wurden unter Argon in 4.2 1 1,4-Dioxan suspendiert und nacheinander mit 135.4 g (539 mmol, Reinheit 50%) Trimethylboroxin, 31.2 g (27 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 78.3 g (566 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 8 h unter Rückfluss gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung wurde über Kieselgel vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan:Essigsäureethylester = 9: 1) gereinigt. Man erhielt 74 g (84.6% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.06 min MS (ESpos): m/z = 325 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.34 (br. s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 5.28 (br. s, 2 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.68 - 8.70 (m,
1 H).
Beispiel 20A Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000075_0001
74 g (228 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 19A wurden in 1254 ml Dichlormethan und 251 ml Ethanol vorgelegt und unter Argon mit 20.1 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle (wasserfeucht 50%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT und Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgel abfiltriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan: Methanol = 95:5) gereinigt. Man erhielt 50.4 g (94% d. Th.) der Zielverbindung.
DCI-MS: (Methode 13) (ESpos): m/z = 235.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 - 4.38 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.57 (br. s, 1H).
Beispiel 21A
Ethyl-2,6-dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000075_0002
3.00 g (12.81 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 20A, 3.27 g (14.1 mmol) 2-(Brommethyl)-l,3,4-trifluorbenzol und 9.18 g (28.17 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 183 ml trockenem DMF vorgelegt und für 30 min in einem auf 60°C erwärmten Ölbad erhitzt. Dann wurde mit ca. 1.8 1 Wasser versetzt und 30 min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.07 g der Titelverbindung (99% d. Th.; Reinheit ca. 96%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min MS (ESpos): m/z = 379 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H; überlagert durch DMSO-Signal), 4.36 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 1H), 7.60 - 7.73 (m, 1H), 8.72 (s, 1H).
Beispiel 22A 2,6-Dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000076_0001
5.07 g (12.87 mmol) Ethyl-2,6-dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat Beispiel 21A wurden in 275 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 64.4 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 3.5 h bei 40°C gerührt. Es wurde bei 0°C mit 6 N wässriger Salzsäure auf ca. pH 4 angesäuert und eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.77 g (98% d. Th.; Reinheit ca. 93%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.72 min
MS (ESpos): m/z = 351 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H; überlagert durch DMSO-Signal), 5.36 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.61 - 7.73 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 13.10 (br. s, 1H). Beispiel 23A
Ethyl- 8 -(benzyloxy) -2-methylimidazo [ 1 ,2- a] pyridin-3 -carboxylat
Figure imgf000077_0001
25 g (124.8 mmol) 2-Amino-3-benzyloxypyridin wurde in 781 ml Ethanol gelöst, mit 102.7 g (624.2 mmol) Ethyl-2-chloracetoacetat und zwei Esslöffeln 4A Molsieb versetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch für 2 Tage zum Rückfluss erhitzt (Badtemperatur 100°C). Das Gemisch wurde eingeengt, und am Rotationsverdampfer mit Trockeneiskühlung wurde das überschüssige Ethyl-2-chloracetoacetat abdestilliert. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel Cyclohexan:Essigsäureethylester - Gradient 9: 1, 4: 1). Es wurden 20.81 g der Zielverbindung (54% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.12 min MS (ESpos): m/z = 311 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 2H), 7.33 - 7.48 (m, 3H), 7.52 (d, 2H), 8.81 - 8.86 (m, 1H).
Beispiel 24A
Ethyl 8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000078_0001
31.45 g (101.3 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 23A wurden in 2 1 Essigsäureethylester gelöst, mit 3.15 g 10%iger Pd/Kohle versetzt und 5 h bei RT und Normaldruck mit Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wurde über Kieselgur filtriert, gut mit Essigsäureethylester/Methanol nachgewaschen und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es wurden 21.94 g der Zielverbindung (98% d. Th., Reinheit 99%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min
MS (ESpos): m/z = 221 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.36 (q, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 8.73 (d, 1H), 10.60 (br s, 1H).
Beispiel 25A
3,5-Difluorisonicotinaldehyd
Figure imgf000078_0002
Unter Argon wurden bei -70°C zu 15.4 ml Diisopropylamin (110 mmol, 1.1 Äquivalente) in 23 ml THF 44 ml 2.5 M n-Butyllithium- Lösung in n-Hexan (110 mmol, 1.1 Äquivalente) langsam zugetropft. Die entstandene Lösung wurde auf 0°C erwärmt und bei dieser Temperatur 30 min gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf -70°C gebracht, mit 23 ml THF verdünnt und tropfenweise mit 11.5 g 3,5-Difluorpyridin (100 mmol, 1 Äquivalent), gelöst in 72 ml THF, versetzt. Es wurde 30 min bei -70°C nachgerührt. Dann tropfte man 12.4 ml Methylformiat (200 mmol, 2 Äquivalente), gelöst in 23 ml THF, langsam zu. Nach 1.5 h bei -70°C wurde die Reaktionslösung rasch in 230 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit insgesamt 460 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden zweimal mit je 115 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 11.6 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten und direkt weiter umgesetzt.
GC-MS (Methode 14): Rt = 1.82 min MS (ESpos): m/z = 144.0 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.75 (br. s, 2 H), 10.24 (br. s, 1 H). Beispiel 26A
(3,5-Difluorpyridin-4-yl)methanol
Figure imgf000079_0001
3.68 g Natriumborhydrid (97.3 mmol, 1.2 Äquivalente) wurden in 200 ml Methanol bei RT mit 11.60 g 3,5-Difluorisonicotinaldehyd (Beispiel 25A, 81 mmol, 1 Äquivalent), gelöst in 100 ml Methanol, versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung (ca. 2 h) wurde mit 200 ml gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit je 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 9.5 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.28 min
MS (ESpos): m/z = 146 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.56 (d, 2 H), 5.56 (t, 1 H), 8.51 (s, 2 H). Beispiel 27A
4-(Chlormethyl)-3,5-difluorpyridin
Figure imgf000079_0002
Unter Argon wurden 5.0 g (3,5-Difluorpyridin-4-yl)methanol (Beispiel 26A, 34.5 mmol, 1 Äquivalent) in 100 ml Dichlormethan bei -20°C vorgelegt und nacheinander mit 5.7 ml Diisopropylethylamin (34.5 mmol, 1 Äquivalent) und 2.95 ml Methansulfonsäurechlorid (37.9 mmol, 1.1 Äquivalente) versetzt. Es wurde auf RT erwärmt und 16 h bei RT und dann 3 h bei 40°C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung eingeengt und je zweimal mit 50 ml Toluol versetzt und wieder eingeengt. Es wurden 13 g (230% d. Th.) als Rohprodukt erhalten und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Beispiel 28A
Ethyl-8-[(3,5-difluorpyridin-4-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000080_0001
5.0 g (21.34 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 20A und 3.83 g (23.48 mmol) 4-(Chlormethyl)-3,5-difluorpyridin aus Beispiel 27A wurden in 306 ml abs. DMF vorgelegt und mit 20.8 g (64.03 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient = 4: 1 nach 2: 1) gereinigt. Man erhielt 5.40 g (70% d. Th.) der Ziel Verbindung. LC-MS (Methode 16): Rt = 0.96 min
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.51 (s, 3H; überlagert mit Lösungsmittelsignal), 4.35 (q, 2H), 5.40 - 5.46 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.73 (s, 1H).
Beispiel 29A 8-[(3,5-Difluorpyridin-4-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000081_0001
5.34 g (14.78 mmol) Ethyl-8-[(3,5-difluorpyridin-4-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 28A wurden in 160 ml Dioxan vorgelegt, mit 147.8 ml (147.8 mmol) 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 1 N wässriger Salzsäure auf ca. pH 4 gestellt, das Lösungsmittel zur Hälfte eingeengt, der entstandene Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 4.61 g (93% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min
MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H), 2.51 (s, 3H; überlagert mit Lösungsmittelsignal), 5.41 - 5.46 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 13.09 (br. s, 1H).
Beispiel 30A
Ethyl-2-chlor-3-oxopropanoat
Figure imgf000081_0002
139 ml einer 21%igen Natriumethylat-Lösung in Ethanol (371 mmol, 0.91 Äquivalente) wurden in 200 ml Diethylether vorgelegt und bei RT mit einer Lösung aus 43.7 ml Chloressigsäureethylester (408 mmol, 1 Äquivalent) und 32.9 ml Ameisensäureethylester (408 mmol, 1 Äquivalent) in 150 ml Diethylether tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst und die wässrige Phase unter Eisbadkühlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Es wurde mehrfach mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (8.2 g) wurde am Hochvakuum von Lösungsmittelresten befreit und ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt.
Beispiel 31A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000082_0001
1.93 g 3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 8.2 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 50 ml Ethanol vorgelegt und mit 8.2 g Ethyl-2-chlor-3-oxopropanoat (75% Reinheit, Rohprodukt aus Beispiel 30A, 40.8 mmol, 5 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt über 340 g Kieselgel (Biotage Isolera) chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan:Essigsäureethylester Gradient; Rf-Wert Produkt in Cyclohexan:Essigsäureethylester 2: 1 = 0.36). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Diisopropylether ausgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.02 g der Titelverbindung (71% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min
MS (ESpos): m/z = 333.1 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.15 - 7.28 (m, 4H), 7.58 (q, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.90 (d, 1H). Beispiel 32A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000083_0001
1 g Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 31A, 3 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 60 ml Methanol/THF (5: 1) vorgelegt, mit 15 ml einer 1 N wässrigen Lithiumhydroxid-Lösung (15 mmol, 5 Äquivalente) versetzt, auf 40 °C erwärmt und für 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde abgekühlt und unter Eiskühlung mit 6 N wässriger Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Die organischen Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt, das ausgefallende Produkt wurde mit Wasser versetzt, filtriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 797 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min
MS (ESpos): m/z = 305.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
H), 8.92 (s, 1 H), 13.1 (br. s, 1 H).
Beispiel 33A
Ethyl-2,6-dimethyl-8-(3-methylbutoxy)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000084_0001
2.0 g (8.5 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 20A in 122.3 ml DMF wurden mit 1.23 ml (9.4 mmol) l-Iod-3-methyl-butan und 6.12 g (18.8 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und es wurde 40 min bei 60°C gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 900 ml Wasser versetzt, 1 h bei RT gerührt, der entstandenen Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.25 g (84% d. Th.; Reinheit 97%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.12 min MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6 H), 1.35 (t, 3 H), 1.70 (q, 2 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.17 (t, 2 H), 4.34 (q, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
Beispiel 34A
2,6-Dimethyl-8-(3-methylbutoxy)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000084_0002
2.25 g (7.4 mmol) Ethyl-2,6-dimethyl-8-(3-methylbutoxy)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 33A wurden in 157 ml THF/Methanol (5: 1) vorgelegt, mit 37 ml (37 mmol) 1 N Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und die Reaktionsmischung über das Wochenende bei RT gerührt. Anschließend wurde auf 0°C abgekühlt, mit 6 N Salzsäure auf pH 4 angesäuert und im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.64 g (80% d. Th.; Reinheit 100%) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min
MS (ESpos): m/z = 277 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H), 1.70 (q, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 6.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 12.86 - 13.08 (m, 1H).
Beispiel 35A rac-Ethyl- 8- [ 1 -(2,6-difluorphenyl)ethoxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000085_0001
5.50 g (23.5 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 20A wurden mit 4.46 g (28.2 mmol) l-(2,6-Difluorphenyl)ethanol, 5.35 ml (27.0 mmol) Azodicarbonsäurediisopropylester und 7.08 g (27.0 mmol) Triphenylphosphin in 141 ml THF gelöst und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0.70 ml (3.5 mmol) Azodicarbonsäurediisopropylester und 0.62 g (2.3 mmol) Triphenylphosphin versetzt und die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.6 g (52.8% d. Th.; Reinheit 100%) der Titelverbindung. Das Fitrat wurde eingeengt und zweimal mittels Kieselgelchromatographie (Cyclohexan:Essigsäureethylester -Gradient = 8: 1 nach 4: 1) gereinigt. Alle produkthaltigen Fraktionen wurden nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Man erhielt nochmals 2.16 g (25% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min
MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (t, 3H), 1.79 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 6.17 (q, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.06 - 7.16 (m, 2H), 7.37 - 7.48 (m, 1H), 8.67 (s, 1H).
Beispiel 36A eni-Ethyl-8-[l-(2,6-difluorphenyl)ethoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Enantiomer B)
Figure imgf000086_0001
6.8 g Beispiel 35A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 x 30 mm, Eluent: 70% Iso-Hexan, 30% Ethanol, Fluß: 50 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer B:
Ausbeute: 2.7 g (98.4% ee)
Rt = 5.18 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 70% Iso-Hexan, 30% Ethanol; Fluss 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 220 nm] .
Beispiel 37A ent-%-[ 1 -(2,6-Difluorphenyl)ethoxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-carbonsäure
(Enantiomer B)
Figure imgf000087_0001
2.58 g (6.9 mmol) en^Ethyl-8-[l-(2,6-difluo henyl)ethoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat Beispiel 36A (Enantiomer B) wurde in 154 ml THF/Methanol (5: 1) gelöst, mit 34.5 ml (34.5 mmol) 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 6 N Salzsäure-Lösung angesäuert und eingeengt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.26 g (95% d. Th.; Reinheit 100%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.16 (q, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.06 - 7.16 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 12.24 - 13.90 (br. s, 1H).
Beispiel 38A
Ethyl-2,6-dimethyl-8-[4,4,4-trifluor-3-(trifluormethyl)butoxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000087_0002
1.89 g (8.07 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 20A in 60 ml DMF wurden mit 7.89 g (24.2 mmol) Cäsiumcarbonat und 2.30 g (8.88 mmol) 4,4,- Trifluoro-3-(trifluoromethyl)butylbromid versetzt und das Reaktionsgemisch 90 min bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 60 ml Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert und der Filterrückstand mit 100 ml Wasser und zweimal mit 20 ml tert.-Butylmethylether nachgewaschen. Der aus dem Filtrat entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Filtrat nachgewaschen. Beide Filterrückstände wurden mit 50 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.25 g der Zielverbindung (95% Reinheit, 64% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min
MS (ESpos): m/z = 413 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.38 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.18 - 4.30 (m, 1H), 4.31 - 4.38 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).
Beispiel 39A 2,6-Dimethyl-8-[4,4,4-trifluor-3-(trifluormethyl)butoxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000088_0001
1.95 g (4.73 mmol) Ethyl-2,6-dimethyl-8-[4,4,4-trifluor-3-(trifluormethyl)butoxy]imidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 38A in 30 ml Methanol wurden mit 3.28 g (10.4 mmol) Bariumhydroxid-Octahydrat versetzt und es wurde 3 Tage bei RT gerührt. Die Suspension wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 1 M Salzsäure auf pH 6 gestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und bei 70°C 2 h im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.64 g der Zielverbindung (90% Reinheit, 81% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3H), 2.28 - 2.37 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.22 - 4.35 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 8.99 (s, 1H).
Beispiel 40A
5-Methoxy-2-nitropyridin-3-ol
Figure imgf000089_0001
1) Unter Argon wurden 1.46 g (4.8 mmol) Tetra-n-butylammoniumnitrat in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C langsam mit 0.68 ml (4.8 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 10 min bei 0°C gerührt.
2) 500 mg (4 mmol) 5-Methoxypyridin-3-ol wurden in einem separaten Reaktionskolben unter Argon in 10 ml Dichlormethan gelöst und bei -30°C wurde die Lösung aus Schritt 1) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde im auftauendem Eisbad (nicht wärmer als 0°C) 4 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Kieselgur versetzt, bei niedriger Temperatur eingeengt und mit mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester: 9/1). Es wurden 637 mg der Zielverbindung (94% d. Th., Reinheit 100%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 171 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 11.35 (br. 1H). Beispiel 41A
3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methoxy-2-nitropyridin
Figure imgf000090_0001
0.76 g (4.47 mmol) 5-Methoxy-2-nitropyridin-3-ol aus Beispiel 40A und 2.18 g (6.70 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 12.5 ml DMF vorgelegt, mit 0.93 g (4.47 mmol) 2,6- Difluorbenzylbromid versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml 1 N wässrige Salzsäure eingerührt und 30 min bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.28 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min
MS (ESpos): m/z = 297 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.58 (quintett, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.88 (d, 1H).
Beispiel 42A
3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methoxypyridin-2-amin
Figure imgf000090_0002
1.25 g (4.22 mmol) 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methoxy-2-nitropyridin aus 41A wurden in 12.7 ml Ethanol mit 0.73 g (13.1 mmol) Eisenpulver versetzt und zum Rückfluß erhitzt. 3.23 ml (38.8 mmol) konzentrierte wässrige Salzsäure wurden langsam zugetropft und es wurde weitere 30 min am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in ein Eis-Wassergemisch eingerührt und 30 min gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, die wässrige Phase mit 1 N wässriger Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan gerührt und die Mischung über Celite abfiltriert. Es wurde mit Dichlormethan gewaschen und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organische Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 974 mg der Zielverbindung (85% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min
MS (ESpos): m/z = 267 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.72 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.55 (quintett, 1H). Beispiel 43A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methoxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000091_0001
0.97 g (3.64 mmol) 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methoxypyridin-2-amin aus Beispiel 42A wurden in 18.5 ml Ethanol vorgelegt, mit 0.93 g gepulvertem Molekularsieb 3Ä und 6.0 g (36.43 mmol) Ethyl-2-chloracetoacetat versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Trockeneisrotationsverdampfer bei einer Wasserbadtemperatur von 85°C eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester: 9/1 isokratisch). Es wurden 583 mg der Zielverbindung (41% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min
MS (ESpos): m/z = 377 (M+H) XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.54 (s, 3H; verdeckt durch DMSO-Signal), 3.83 (s, 3H), 4.37 (q, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.60 (quintett, 1H), 8.58 (d, 1H).
Beispiel 44A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methoxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000092_0001
580 mg (1.54 mmol) Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methoxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-carboxylat aus Beispiel 43A wurden in 33 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 7.7 ml 1 M wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, unter Eiskühlung mit 6 N wässriger Salzsäure auf pH4 gestellt und anschließend am Rotationsverdampfer von den organischen Lösemitteln befreit. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 507 mg der Zielverbindung (94% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min
MS (ESpos): m/z = 349 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H; überlagert von DMSO-Signal), 3.85 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 3H), 7.61 (quintett, 1H), 8.68 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
Beispiel 45A
5-Methyl-2-nitropyridin-3-ol
Figure imgf000092_0002
25 g (0.23 mol) 5-Methylpyridin-3-ol wurden unter Eiskühlung in 226 ml (4.12 mol) konzentrierter Schwefelsäure vorgelegt und anschließend auf RT erwärmt. Nachdem das Edukt komplett gelöst war, wurde das Reaktionsgemisch wieder auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden langsam bei 0°C bis 10°C 14.25 ml (0.34 mol) rauchende Salpetersäure zugetropft und innerhalb von 3.5 Stunden auf 15°C erwärmt. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 1000 g Eis geschüttet und zweimal mit je 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Es wurden 31.5 g der Zielverbindung (89% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 1.21 min MS (ESpos): m/z = 155 (M+H)+
Beispiel 46A
3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methyl-2-nitropyridin
Figure imgf000093_0001
31.5 g (0.155 mol) 5-Methyl-2-nitropyridin-3-ol aus Beispiel 45A und 75.78 g (0.23 mol) Cäsiumcarbonat wurden in 432 ml DMF vorgelegt, dann mit 33.7 g (0.163 mol) 2,6- Difluorbenzylbromid versetzt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 3600 ml 0.5 N wässriger Salzsäure eingerührt. Der entstandene Niederschlag wurde noch 30 min gerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei RT und Normaldruck an der Luft getrocknet. Es wurden 45.8 g der Zielverbindung (105% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min
MS (ESpos): m/z = 281 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.21 (quint., 2H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
Beispiel 47A 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000094_0001
Unter Argon wurde 91 g (324.7 mmol) 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methyl-2-nitropyridin aus Beispiel 46A in 980 ml Ethanol vorgelegt, mit 56.2 g (1.0 mol) Eisenpulver versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Es wurden langsam 248 ml konzentrierte, wässrige Salzsäure zugetropft und 30 min unter Rückfluss weiter gerührt. Nach dem Abkühlen wurde ca. 2000 ml Wasser/Eis (1/1) zum Reaktionsgemisch gegeben und 30 min bei RT gerührt. Die Lösung wurde soweit eingeengt, dass das Lösungsmittel zum größten Teil entfernt wurde. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter wässriger Natriumhydroxid- Lösung alkalisch gestellt und mit 1200 ml Dichlormethan versetzt und 1 h kräftig gerührt. Die Mischung wurde über Kieselgur abgesaugt und mehrfach gut mit insgesamt ca. 2800 ml Dichlormethan gewaschen. Die Mutterlauge wurde getrennt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Es wurden 77.8 g der Zielverbindung (96% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min
MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.37 - 7.41 (m, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 1H).
Beispiel 48A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-ethyl-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000095_0001
Unter Argon wurden 3.5 g (13.99 mmol) 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methylpyridin-2-amin aus Beispiel 47A und 9.6 ml (69.93 mmol) 2-Chlor-2-propionyl-essigsäure-methylester in 140 ml Ethanol gelöst und über Nacht mit 500 mg 3 Ä Molsieb unter Rückfluss gerührt. 500 mg 3 Ä Molsieb wurden zugegeben und das Gemisch wurde weitere 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Tage unter Rückfluss gerührt, wobei an jedem Tag 3 Ä Molsieb zugegeben wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, abgesaugt und die Mutterlauge weitgehend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1 nach 7/3) gereinigt. Es wurden 3.8 g der Zielverbindung (68% d. Th., als 1 : 1 Gemisch mit Methyl -8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-ethyl-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxylat) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min
MS (ESpos): m/z = 361 (M+H)+
Beispiel 49A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-ethyl-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000095_0002
2 g (5.34 mmol) Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-ethyl-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat aus Beispiel 48A (1 : 1 Gemisch von Methyl- und Ethylester) wurden in 114 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 5.34 ml (5.34 mmol) 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 40°C gerührt wobei nach 3 Tagen nochmals 5.34 ml (5.34 mmol) 1 N wässrige Lithiumhydroxid-Lösung zugegeben wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter Eiskühlung mit 6 N wässriger Salzsäure auf pH 4 angesäuert und anschließend am Rotationsverdampfer vom organischen Lösungsmittel befreit. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.94 g der Zielverbindung (99% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.95 (q, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (quin, 2H), 7.55 - 7.65 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 13.02 - 13.06 (m, 1H).
Beispiel 50A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-propylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000096_0001
Unter Argon wurden 3.0 g (11.99 mmol) 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methylpyridin-2-amin aus Beispiel 47A in 60 ml Ethanol vorgelegt. Dann wurden 18.48 g (95.90 mmol) Ethyl-2-chlor-3- oxohexanoat (beschrieben in: M. Altuna-Urquijo et al. Tetrahedron 2009, 65, 975-984) und 600 mg 3 Ä Molsieb hinzugegeben und 5 Tage unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 95/5 nach 8/2). Es wurden 2.4 g der Zielverbindung (47% d. Th., Reinheit ca. 92%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.87 - 2.94 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.55 - 7.65 (m, 1H), 8.74 (s, 1H).
Beispiel 51A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-propylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000097_0001
2.30 g (5.92 mmol) Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-propylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat aus Beispiel 50A wurden in 108 ml THF, 29 ml Wasser und 21.6 ml Methanol bei RT vorgelegt. Es wurden 1.24 g (29.61 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat zugeben und 16 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von den organischen Lösungsmitteln befreit und die erhaltene wässrige Lösung wurde mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es wurden 2.50 g der Zielverbindung (115% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min MS (ESpos): m/z = 361 (M+H)+
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H), 1.61 - 1.72 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.19 - 7.35 (m, 3H), 7.56 - 7.66 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 12.94 - 13.92 (br. s, 1H). Beispiel 52A
Ethyl-8-[(2,6-difluor-3-methoxybenzyl)oxy]-2,6-dimethyl^
Figure imgf000098_0001
1.35 g (5.75 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 20A und 4.12 g (12.66 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 82 ml DMF vorgelegt. Es wurde auf 60°C erhitzt und anschließend wurden 1.50 g (6.33 mmol) 2-(Brommethyl)-l,3-difluor-4- methoxybenzol hinzugegeben. Das Gemisch wurde 20 min bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ca. 500 ml Wasser gegossen und 30 min ausgerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.11 g der Titelverbindung (86 % d. Th., Reinheit 92%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min
MS (ESpos): m/z = 391 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak].
Beispiel 53A
8-[(2,6-Difluor-3-methoxybenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000099_0001
2.00 g (4.69 mmol) Ethyl-8-[(2,6-difluor-3-methoxybenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 52A wurden in 50 ml Dioxan suspendiert, mit 11.73 ml (23.46 mmol) 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt und 5 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Hierbei erhielt man 790 mg der Titelverbindung. Die wässrige Phase wurde nochmals mit Essigsäureethylester für 1.5 h gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Hierbei erhielt man 70 mg der Titelverbindung. Die wässrige Phase wurde nochmals mit Dichlormethan für 2 h gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Hierbei erhielt man 60 mg der Titel Verbindung. Die wässrige Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Hierbei erhielt man 300 mg der Titelverbindung als Trifluoracetat-Salz. Es wurden insgesamt 920 mg der Titelverbindung (52 % d. Th.) erhalten (anteilig als Trifluoracetat-Salz).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min
MS (ESpos): m/z = 363 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.09 - 13.12 (br. s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] .
Beispiel 54A
3-Cyclopropyl-2,6-difluorbenzaldehyd
Figure imgf000100_0001
3.50 g (15.84 mmol) 3-Brom-2,6-difluorbenzaldehyd wurden in 87.5 ml Toluol gelöst. Eine Lösung von 3.36 g (31.67 mmol) Natriumcarbonat in 1.5 ml Wasser wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde für 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 2.04 g (23.75 mmol) Cyclopropylboronsäure und 366 mg (0.32 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Es wurden nochmals 0.68 g (7.92 mmol) Cyclopropylboronsäure, 0.34 g (3.17 mmol) Natriumcarbonat und 183 mg (0.16 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzugegeben und das Gemisch wurde nochmals über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 35°C Badtemperatur im Vakuum eingeengt. Es wurden 3.50 g der Titelverbindung (92 % d. Th., Reinheit 76%) erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.11 min MS (ESpos): m/z = 183 (M+H)+
Beispiel 55A
(3-Cyclopropyl-2,6-difluorphenyl)methanol
Figure imgf000100_0002
Unter Argon wurden 221 mg (5.84 mmol) Natriumborhydrid bei 0°C in 47 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Eine Lösung von 3.5 g (14.60 mmol) 3-Cyclopropyl-2,6-difluorbenzaldehyd aus Beispiel 54 A in 189 ml Tetrahydrofuran wurden hinzugegeben. Anschließend wurden 14.8 ml Methanol bei 0°C zugetropft und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf ca. 88 ml Eiswasser gegeben, mit 2 N wässriger Schwefelsäure auf ca. pH = 1 gestellt und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer bei 30°C Badtemperatur bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Dichlormethan/Methanol aufgenommen und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient = 10/1 nach Cyclohexan/Essigsäureethylester 5/1). Die Produktfraktionen vereinigt und bei 30°C Badtemperatur eingeengt. Es wurden 2.46 g der Titelverbindung (86 % d. Th., Reinheit 94%) erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 1.90 min MS (ESpos): m/z = 167 (M-H20+H)+ Beispiel 56A
Ethyl-8-[(3-cyclopropyl-2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Trifluoracetat
Figure imgf000101_0001
2.67 g (11.41 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 20A wurden in 104 ml THF gelöst. 2.46 g (12.55 mmol) (3-Cyclopropyl-2,6- difluorphenyl)methanol aus Beispiel 55A und 6.29 g (23.97 mmol) Triphenylphosphin wurden hinzugegeben. Nach Zugabe von 4.75 ml (23.97 mmol) Azodicarbonsäurediisopropylester (DIAD) wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient = 10/1 nach 5/1). Die Produktfraktionen wurden eingeengt und nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 1.1 g der Titelverbindung (19 % d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min MS (ESpos): m/z = 401 (M-TFA+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 - 0.78 (m, 2H), 0.95 - 1.03 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 2.00 - 2.13 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 4.33 - 4.40 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.08 - 7.28 (m, 3H), 8.75 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] .
Beispiel 57A 8-[(3-Cyclopropyl-2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure Trifluoracetat
Figure imgf000102_0001
1.1 g (2.14 mmol) Ethyl-8-[(3-cyclopropyl-2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxylat Trifluoracetat aus Beispiel 56A wurden in 46 ml Dioxan suspendiert, mit 6.4 ml (12.8 mmol) 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt und über Nacht bei 90°C gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit TFA/Wasser/Acetonitril versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Das produkthaltige Filtrat wurde etwas eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die entsprechenden produkthaltigen Fraktionen wurden mit dem abfiltrierten Feststoff vereinigt und eingeengt. Es wurden 950 mg der Titelverbindung (91 % d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min
MS (ESpos): m/z = 373 (M-TFA+H)+
Beispiel 58A Ethyl 8-[(3-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000103_0001
Varainte A:
4.18 g Ethyl 8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 24A, 19 mmol) wurden in 265 ml abs. DMF gelöst, mit 3.80 g 2-(Chlormethyl)-3-fluorpyridin-Hydrochlorid (20.88 mmol, kommerziell erhältlich; zusätzlich beschrieben in: US5593993, 1997; WO2007/2181 A2, 2007) und 18.55 g Cäsiumcarbonat (56.94 mmol) versetzt und anschließend über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, der Niederschlag mit Essigsäureethylester gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgel- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan:Essigsäureethylester = 1:3). Es wurden 4.66 g (73% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
MS (ESpos): m/z = 330 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 4.50 (br s, 1H), 5.49 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.90 (d, 1H).
Variante B: 144 mg Ethyl 8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 3A, 0.65 mmol) wurden in 3.9 ml THF gelöst, mit 100 mg (3-Fluorpyridin-2-yl)methanol (0.79 mmol), 189 mg Triphenylphosphin (0.72 mmol) und anschließend mit 0.15 ml Azodicarbonsäurediisopropylester (0.72 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 198 mg (68% d. Th., Reinheit 99%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min Beispiel 59A 8-[(3-Fluoropyridin-2-yl)methoxy]-2-meth lm Hydrochlorid
Figure imgf000104_0001
4.66 g Ethyl 8-[(3-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 58A, (14.2 mmol) wurden in 304 ml THF/MeOH (5/1) gelöst, mit 70.8 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (70.8 mmol) versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N wässriger Salzsäure sauer gestellt (ca. pH 3-4) und die Lösung wurde aufkonzentriert. Der entstandene Niederschlag wurde mit Eiswasser gekühlt, anschließend abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.97 g des Produktes (83% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.46 min
MS (ESpos): m/z = 302 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 3H, verborgen unter DMSO-Signal), 5.42 (s, 2H), 7.02 (t, IH), 7.13 (d, IH), 7.56-7.62 (m, IH), 7.84 (t, IH), 8.49 (d, IH), 8.89 (d, IH), 13.08 (br. s, IH). Beispiel 60A
Ethyl-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000105_0001
16.92 g (72.2 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 20A wurden in 956 ml DMF mit 15.78 g (86.7 mmol) 2-(Chlormethyl)-3-fluorpyridin- Hydrochlorid (kommerziell erhältlich; zusätzlich beschrieben in: US5593993 AI, 1997; WO2007/2181 A2, 2007) und 94.06 g (288.9 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 500 ml Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 24.1 g (93% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min
MS (ESpos): m/z = 344 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (s, 3H, verdeckt vom DMSO- Signal), 4.35 (q, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 1H), 8.70 (s, 1H). Beispiel 61A
8-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000106_0001
24.06 g (70.1 mmol) Ethyl-8-[(3-fluo yridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat aus Beispiel 60A wurden in 1.5 1 THF/Methanol (5: 1) vorgelegt, mit 350.4 ml (350.4 mmol) 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und die Reaktionsmischung wurde 2.5 h bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 1 N wässriger Salzsäure auf ca. pH 4 angesäuert und die Lösung wurde im Vakuum von THF/Methanol befreit. Der Rückstand wurde abgekühlt, der entstandene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 22.27 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min MS (ESpos): m/z = 316 (M-HCl+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 2.53 (s, 3H, verdeckt vom DMSO-Signal), 5.38 - 5.42 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 13.02 (br. s, 1H).
Beispiel 62A (3,3-Difluorcyclobutyl)methylmethansulfonat
Figure imgf000106_0002
1.35 g (11.06 mmol) (3,3-Difluorcyclobutyl)methanol wurden in 41.8 ml abs. Dichlormethan vorgelegt, mit 3.08 ml (22.11 mmol) Triethylamin und 1.03 ml (13.27 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 2.37 g (qunatitative Ausbeute) der Zielverbindung.
DCI-MS (Methode 16): Rt = 4.18 min. m/z = 218 (M+NH4)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 - 2.59 (m, 3H), 2.62 - 2.74 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 4.26 (d, 2H).
Beispiel 63A
Ethyl-8-[(3,3-difluorcyclobutyl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000107_0001
1.85 g (7.89 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 20A und 2.37 g (9.47 mmol) (3,3-Difluorcyclobutyl)methylmethansulfonat Beispiel 62A wurden in 104 mL DMF vorgelegt und mit 10.28 g (31.56 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, der Feststoff gut mit Essigsäureethylester gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit ca. 150 ml Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.51 g (89% d. Th.; Reinheit 95%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min
MS (ESpos): m/z = 339 (M+H) H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.42 - 2.60 (m, 5H), 2.62 - 2.84 (m, 3H), 4.22 (d, 2H), 4.33 (q, 2H), 6.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
Beispiel 64A 8-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbon
Figure imgf000108_0001
2.39 g (7.06 mmol) Ethyl-8-[(3,3-difluorcyclobutyl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-carboxylat Beispiel 63A wurden in 151 mL THF/Methanol (5: 1) gelöst, mit 35.3 mL (35.3 mmol) 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 2 d bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure-Lösung auf pH 4 angesäuert und eingeengt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.63 g (71% d. Th.; Reinheit 95%) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min MS (ESpos): m/z = 311 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 2.42 - 2.60 (m, 5H), 2.62 - 2.82 (m, 3H), 4.22 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.93 (br. s, 1H).
Beispiel 65A
9H-Huoren-9-ylmethyl-3-amino-5-cyanpiperidin-l-carboxylat (Mischung von Streoisomeren)
Figure imgf000108_0002
1. Stufe:
15 g (32.2 mmol) 5-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-l-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)- carbonyl]piperidin-3-carbonsäure (Mischung von Stereoisomeren) [beschrieben in a) D. K. Baeschlin et al. J. Med. Chem.2013, 56, 2196. b) WO2006/117183. c) W. Breitenstein et. al. US2009233920] wurden in 150 ml DMF vorgelegt. Es wurden 7.1 g (37.0 mmol) EDCI- Hydrochlorid und 5.0 g (37.0 mmol) HOBT hinzugegeben und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 30 ml einer Lösung von Ammoniak in DMF (2.2 molar) hinzugegeben, das Gemisch über Nacht bei RT gerührt und anschießend auf Wasser gegeben. Ein Gemisch von 1 : 1 Diethylether/Essigsäureethylester wurde hinzugegeben und es wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und anschließend getrocknet. Es wurden 11 g (73% d. Th.) 9H-Fluoren-9-ylmethyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]- 5-carbamoylpiperidin-l -carboxylat (Mischung von Stereoisomeren) erhalten.
2.Stufe:
10 g (21.5 mmol) 9H-Huoren-9-ylmethyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-carbamoylpiperidin-l- carboxylat (Mischung von Stereoisomeren) und 18 g (75.3 mmol) Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid (Burgess-Reagenz) in 100 ml Dichlormethan wurden 48 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und mittels Kieselgelchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Es wurden 6.8 g (71% d. Th.) 9H-Fluoren-9-ylmethyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-cyanpiperidin-l-carboxylat (Mischung von Stereoisomeren) erhalten.
3. Stufe:
18 g (40.2 mmol) 9H-Fluoren-9-ylmethyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-cyanpiperidin-l- carboxylat (Mischung von Streoisomeren) wurden 150 ml TFA/Dichlormethan (1: 1) gelöst und 1 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/Methanol-Gradient) gereinigt. Es wurden 11 g (61% d. Th.) 9H-Huoren-9-ylmethyl-3-amino-5-cyanpiperidin-l -carboxylat (Mischung von Stereoisomeren) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min
MS (ESpos): m/z = 348 (M+H)+ Beispiel 66A
9H-Huoren-9-ylmethyl-3-cyan-5- [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat Trifluoracetat (Mischung von Stereoisomeren)
Figure imgf000110_0001
140 mg (0.42 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 16A in 1.25 ml DMF wurden mit 208 mg (0.55 mmol) HATU und 0.37 ml (2.11 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei RT gerührt, anschließend mit 253 mg (0.55 mmol) 9H-Huoren-9-ylmethyl-3-amino-5-cyanpiperidin-l- carboxylat (Mischung von Stereoisomeren) versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff ca. 30 min bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde der Feststoff abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mit Wasser/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 175 mg der Zielverbindung (53% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min MS (ESpos): m/z = 662 (M+H)+ Beispiel 67A rac-N-(l-Chlor-3-cyanpropan-2-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-carboxamid Hydrochlorid
Figure imgf000111_0001
143 mg (0.35 mmol) rac-N-(l-Cyan-3-hydroxypropan-2-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 14 wurden in 1.3 ml abs. Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit 25 μΐ (0.35 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurden 25 μΐ (0.35 mmol) Thionylchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wurde für 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand getrocknet und ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min
MS (ESpos): m/z = 433 (M-HC1+H)+ Beispiel 68A rac-N-(l-Azido-3-cyanpropan-2-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000112_0001
Das Rohprodukt von rac-N-(l-Chlor-3-cyanpropan-2-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid Hydrochlorid aus Beispiel 67 A wurde in 0.35 ml DMF gelöst und mit 449 mg (6.9 mmol) Natriumazid versetzt. Das Gemisch wurde 2.5 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nochmals mit 0.35 ml DMF versetzt und für 3 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser/TFA versetzt, Der Feststoff wurde abfiltriert und anschließend mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester = 2.5/1). Es wurden 38 mg (über zwei Stufen: 21% d. Th.; Reinheit: ca. 85%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min
MS (ESpos): m/z = 440 (M+H)+
Beispiel 69A
-Benzyl-(l-cyan-3-hydroxypropan-2-yl)carbamat
Figure imgf000112_0002
1.00 g (7.32 mmol) rac-3-Amino-4-hydroxybutanonitril-Hydrochlorid wurde in 105 ml 1,4-Dioxan gelöst und bei RT mit wässriger Kaliumcarbonatlösung (ca. 2.5 g Kaliumcarbonat in 2.5 ml Wasser) und anschließend mit 1.75 g (10.25 mmol) Benzylcarbonochloridat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan 100%; Dichlormethan/Essigsäureethylester = 2/1). Es wurden 1.5 g der Zielverbindung (87% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 17): Rt = 1.56 min MS (ESpos): m/z = 235 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 3.28 - 3.36 (m, 1H; überlagert mit Wasser-Signal), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.69 - 3.70 (m, 1H), 4.96 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.28 - 7.40 (m, 5H), 7.48 (d, 1H). Beispiel 70A rac-Benzyl-(l-chlor-3-cyanpropan-2-yl)carbamat
Figure imgf000113_0001
450 mg (1.86 mmol) rac-Benzyl-(l-cyan-3-hydroxypropan-2-yl)carbamat wurden in 6.8 ml abs. Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 0.27 ml (3.73 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Anschließend wurde 0.27 ml (3.73 mmol) Thionylchlorid hinzugegeben und die Reaktionslösung wurde über Nacht gerührt. Es wurden nochmals 0.27 ml (3.73 mmol) Thionylchlorid hinzugegeben und 30 min gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, zweimal mit Dichlormethan eingeengt, im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt. Beispiel 71A rac-Benzyl-(l-azido-3-cyanpropan-2-yl)carbamat
Figure imgf000114_0001
rac-Benzyl-(l-chlor-3-cyanpropan-2-yl)carbamat (Rohprodukt aus Beispiel 70A) wurde in 9.2 ml 1,4-DMF gelöst und mit 262 mg (4.04 mmol) Natriumazid versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei RT, 2 h bei 50°C und anschließend 6 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, eigedampft und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereint, zur Hälfte eingeengt (Badtemperatur: 30°C) und anschließend lyophilisiert. Es wurden 117 mg der Zielverbindung (22% d. Th. über 2 Stufen; Reinheit ca. 91%) erhalten.
LC-MS (Methode 17): Rt = 1.91 min
MS (ESpos): m/z = 260 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.60 - 2.70 (m, 1H), 2.71 - 2.81 (m, 1H), 3.33 - 3.46 (m, 2H), 3.88 - 3.99 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 5H), 7.78 (d, 1H).
Beispiel 72A rac-Benzyl-(l-amino-3-cyanpropan-2-yl)carbamat Hydrochlorid
Figure imgf000114_0002
117 mg (0.41 mmol; Reinheit ca. 91 %) rac-Benzyl-(l-azido-3-cyanpropan-2-yl)carbamat aus Beispiel 71A wurden in 10.5 ml Ethanol vorgelegt und mit mit 9 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Normaldruck bei RT hydriert und anschließend über einen Milliporefilter filtriert. Die Reaktionslösung wurde mit 0.41 ml 1 N wässriger Salzsäure versetzt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 105 mg der Zielverbindung (95% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 17): Rt = 1.24 min
MS (ESpos): m/z = 234 (M-HC1+H)+
Beispiel 73A rac-Benzyl-{ l-cyan-3-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]propan-2-yl}carbamat Trifluoracetat
Figure imgf000115_0001
100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 16A in 1.0 ml DMF wurden mit 148 mg (0.39 mmol) HATU und 0.26 ml (1.50 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei RT gerührt, anschließend mit 105 mg (0.39 mmol) rac-Benzyl-(l-amino-3-cyanpropan-2-yl)carbamat Hydrochlorid aus Beispiel 72A versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 144 mg der Zielverbindung (69% d. Th; Reinheit ca. 95%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min
MS (ESpos): m/z = 548 (M-TFA+H)+ Beispiel 74A rac-Benzyl-(4-cyan- 1 -hydroxybutan-2-yl)carbamat
Figure imgf000116_0001
Die Zielverbindung kann durch Umsetzung von rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyi]-5- nitrilonorvalinat [herstellbar analog Stapon, A. et al. Journal of the American Chemical Society 2003, 125, 8486-8493; Boger, D.L. et al. 1999, 121, 6197-6205; US5747499 (Beispiel 10); US5789417 (Beipiel 12) aus racemischem Ausgangsmaterial] mit Natriumborhydrid (NaBEL) in THF (oder mit anderen Reduktionsmitteln wie Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid) bei Raumtemperatur nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Beispiel 75A rac-Benzyl-(5-cyan- 1 -hydroxypentan-2-yl)carbamat
Figure imgf000116_0002
Die Zielverbindung kann analog Scott, A. I. et al. Synthetic Communications 1980, 10, 127-132 und Huang, S.-B. et al. Synthetic Communications 1989, 19, 3485-3496 aus racemischem Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Beispiel 76A rac-Benzyl- [4-cyan- 1 -( 1 ,3-dioxo- 1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)butan-2-yl] carbamat
Figure imgf000117_0001
300 mg (1.21 mmol) rac-Benzyl-(4-cyan- l-hydroxybutan-2-yl)carbamat in 6 ml THF wurden mit 178 mg (1.21 mmol) lH-Isoindol-l,3(2H)-dion und 475 (1.81 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Anschließend wurden 0.496 ml (1.81 mmol, Reinheit 94%) Azodicarbonsäurediisopropylester zugetropft und für 30 Minuten bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel:
Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 7/3 bis 2/1). Es wurden 398 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min
MS (ESneg): m/z = 376 (M-H)"
Beispiel 77A rac-Benzyl- [5-cyan- 1 -( 1 ,3-dioxo- 1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)pentan-2-yl] carbamat
Figure imgf000117_0002
4.00 g (15.2 mmol) rac-Benzyl-(5-cyan-l-hydroxypentan-2-yl)carbamat in 76 ml THF wurden mit 2.24 g (15.2 mmol) lH-Isoindol-l,3(2H)-dion und 6.00 g (22.9 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Anschließend wurden 6.26 ml (22.9 mmol, Reinheit 94%) Azodicarbonsäurediisopropylester zugetropft und für 1 Stunde bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 2/1 bis 1/1). Es wurden 1.40 g (17% d. Th., Reinheit 72%) und 9.68 g (49% d. Th., Reinheit 30%) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 26): Rt = 2.78 min
MS (ESpos): m/z = 392 (M+H)+
Beispiel 78A rac-Benzyl-(l-amino-4-cyanbutan-2-yl)carbamat Trifluoracetat
Figure imgf000118_0001
397 mg (1.05 mmol) rac-Benzyl-[4-cyan-l -(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)butan-2- yl]carbamat aus Beispiel 76A wurden in 3.63 ml (42.0 mmol) Methanamin (40%ig in Wasser) gelöst und für 2.5 Stunden bei 40 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und dreimal mit Methanol destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient 30/1 bis 10/1; anschließende Säulenspülung mit Essigsäureethylester/Methanol 2/1). Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 136 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 26): Rt = 0.84 min MS (ESpos): m/z = 248 (M-TFA+H)+ Beispiel 79A rac-Benzyl-(l-amino-5-cyanpentan-2-yl)carbamat Trifluoracetat
Figure imgf000118_0002
1.40 g (2.58 mmol, Reinheit 72%) rac-Benzyl-[5-cyan- l-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2- yl)pentan-2-yl]carbamat aus Beispiel 77A wurden in 11.1 ml (129 mmol) Methanamin (40%ig in Wasser) gelöst und für zwei Stunden bei 60 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und dreimal mit Methanol destilliert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 502 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.47 min
MS (ESpos): m/z = 262 (M-TFA+H)+
Beispiel 80A rac-Benzyl-{4-cyan-l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl } carbonyl)amino]butan-2-yl } carbamat
Figure imgf000119_0001
50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 16A in 0.5 ml DMF wurden mit 74 mg (0.19 mmol) HATU und 0.13 ml (0.75 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei RT gerührt, anschließend mit 70 mg (0.19 mmol) rac-Benzyl-(l-amino-4-cyanbutan-2-yl)carbamat Trifluoracetat aus Beispiel 78 A versetzt und für 1.5 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 78 mg der Zielverbindung (90% d. Th; Reinheit 96%) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min
MS (ESpos): m/z = 562 (M+H)+ Beispiel 81A rac-Benzyl- { 5-cyan- 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- yl } carbonyl)amino]pentan-2-yl } carbamat Trifluoracetat
Figure imgf000120_0001
200 mg (0.60 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 16A in 2.0 ml DMF wurden mit 240 mg (0.63 mmol) HATU und 0.52 ml (3.01 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei RT gerührt, anschließend mit 248 mg (0.66 mmol) rac-Benzyl-(l-amino-5-cyanpentan-2-yl)carbamat Trifluoracetat aus Beispiel 79A versetzt und für 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 353 mg der Zielverbindung (81% d. Th., Reinheit 95%.) erhalten.
LC-MS (Methode 27): Rt = 1.56 min MS (ESpos): m/z = 576 (M-TFA+H) Ausf ührungsbeispiele : Beispiel 1 rac-Ar-(l-Cyanethyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyrid^
Figure imgf000121_0001
80 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 16A in 0.8 ml DMF wurden mit 119 mg (0.31 mmol) HATU und 0.29 ml (1.69 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei RT gerührt, anschließend mit 33.3 mg (0.31 mmol) rac-2-Aminopropanonitrilhydrochlorid versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff ca. 30 min bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde der Feststoff abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 76 mg der Zielverbindung (79% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.57 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.98 (q, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 8.47 - 8.56 (m, 2H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] . In Analogie zu Beispiel 1 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die Carbonsäure aus Beispiel 16A mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen oder literaturbekannten Aminen (1.1 - 8 Äquivalente), HATU (1.1 - 2.5 Äquivalente) und N,N- Diisopropylethylamin (2.5 - 8 Äquivalente) in DMF unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 0.5 - 24 h; Temperatur: RT oder 60°C) umgesetzt wurde.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff ca. 30 min bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde der Feststoff abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Alternativ dazu wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/TFA verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA oder 0.05% Ameisensäure). Das Rohprodukt wurde ggf. zusätzlich oder alternativ mittels Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol oder Cyclohexan/ Essig - säureethylester) und/oder Dickschichtchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen der präparativen HPLC wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Tabelle 1 :
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2 N-(Cyanmethyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 371 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =
2.34 (s, 3H), 2.50 (br. s., 3H), 4.33 (s,
2H), 5.29 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.18 -
7.29 (m, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H).
Figure imgf000122_0001
(72% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N-(2-Cyanpropan-2-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min 2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 399 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 1.72 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.49 (br. s., 3H), 5.30 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.55 - 7.65 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
Figure imgf000123_0001
(5% d. Th.)
N-(l-Cyancyclopropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min 2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 397 (M+H)+
Figure imgf000123_0002
(55% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
5 N-(l-Cyancyclobutyl)-8-[(2,6-diiluorbenzyl)oxy]-2,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 411 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ =
2.02 - 2.13 (m, 2H), 2.34 (s, 3H),
2.41 - 2.48 (m, 2H), 2.64 - 2.75 (m,
2H), 5.30 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), [weiteres
Signal unter Lösungsmittelpeak] .
Figure imgf000124_0001
(l l% d. Th.)
6 rac-N-(l -Cyan- 1 -cyclopropylethyl)-8- [(2,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 425 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid l
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.51 - 0.72 (m, 4H), 1.52 - 1.63 (m,
1H), 1.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 5.31
(s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.19 - 7.28 (m,
2H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 8.24 (s,
1H), 8.42 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] .
Figure imgf000124_0002
(3% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
7 rac-/V-(2-Cyan- 1 -methoxypropan-2-yl)-8- [(2,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2- MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+ a ridin-3-carboxamid l
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.70 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.53 - 7.66 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
Figure imgf000125_0001
(7% d. Th.)
8 rac-/V-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 481 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
ιΐί NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 2.33 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 8.48 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] .
Figure imgf000125_0002
(39% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
9 N-(2-Cyanethyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.31 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 3.55 (q, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 2H), 7.53 - 7.65 (m, 1H), 8.14 (br. t, 1H), 8.47 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] .
Figure imgf000126_0001
(64% d. Th.)
10 N-(5-Cyanpentyl)-8-[(2,6-diiluorbenzyl)oxy]-2,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.38 - 1.49 (m, 2H), 1.54 - 1.65 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.25 - 3.38 (t, 2H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.28 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), [weiteres
Figure imgf000126_0002
Signal unter Lösungsmittelpeak] .
(89% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
11 N-(2-Cyancyclohexyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 und
2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid
0.89 min (Mischung von Stereoisomeren)
MS (ESpos): m/z = 439 (M+H)+
Figure imgf000127_0001
(77% d. Th.)
12 N-[(4-Cyancyclohexyl)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 und difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-
0.86 min a]pyridin-3-carboxamid (cis-/trans-Gemisch)
MS (ESpos): m/z = 453 (M+H)+
Figure imgf000127_0002
(86% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
13 rac-N-(l-Cyanbutan-2-yl)-8-[(2,6-dirluorbenzyl)oxy]- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min 2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 413 (M+H)+
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.93 (t, 3H), 1.60 - 1.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.74 - 2.83 (m, 1H), 2.84 - 2.92 (m, 1H), 4.10 - 4.20 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.33 (s, 1H) [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] .
Figure imgf000128_0001
(72% d. Th.)
14 rac-N-(l-Cyan-3-hydroxypropan-2-yl)-8-[(2,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2- MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.32 (s, 3H), 2.74 - 2.83 (m, 1H), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 3.56 - 3.63 (m, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 5.09 (br. s, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.98 (br. s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 7.93 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] .
Figure imgf000128_0002
(79% d. Th.)
Reaktionstemperatur: 60°C Beispiel 15 en^Ar-(l-Cyanethyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridm
(Enantiomer A)
Figure imgf000129_0001
155 mg aus Beispiel 1 wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 50% iso-Hexan, 50% Ethanol; Fluss: 20 ml/min; 20°C, Detektion: 220 nm] .
Das Produkt wurde nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert.
Ausbeute: Enantiomer A: 17 mg (99% ee) Enantiomer A: Rt = 7.13 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm, Eluent: 50% isoHexan, 50% Isopropanol; Fluss: 1 ml/min; 30°C, Detektion: 220 nm].
Beispiel 16 eni-/V-(l-Cyanethyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000130_0001
155 mg aus Beispiel 1 wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 50% iso-Hexan, 50% Ethanol; Fluss: 20 ml/min; 20°C, Detektion: 220 nm].
Das Produkt wurde nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert.
Ausbeute: Enantiomer B: 20 mg (89% ee)
Enantiomer B: Rt = 11.08 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm, Eluent: 50% iso- Hexan, 50% Isopropanol; Fluss: 1 ml/min; 30°C, Detektion: 220 nm].
Beispiel 17 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-2,6-dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000131_0001
35 mg (0.10 mmol) 2,6-Dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 22A wurden in einer 96er deep well Multititerplatte vorgelegt. Eine Lösung von 17 mg (0.10 mmol) rac-Amino(4-chlorphenyl)acetonitril [CAS-RN-Nr.: 49704-71-4] in 0.4 ml DMF sowie eine Lösung von 45.6 mg (0.12 mol) HATU in 0.4 ml DMF wurden nacheinander hinzugegeben. Nach Zugabe von 20.2 mg (0.20 mmol) 4-Methylmorpholin wurde das Gemisch bei RT über Nacht geschüttelt. Dann wurde filtriert und aus dem Filtrat die Zielverbindung per präparativer LC-MS (Methode 11) isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der Produktfraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst. Diese wurden vereint und abschließend im Zentrifugaltrockner vom Lösemittel befreit. Es wurden 5 mg (10% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 12): Rt = 1.11 min
MS (ESpos): m/z = 499 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 17 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Carbonsäuren mit rac-Amino(4-chlorphenyl)acetonitril [CAS-RN-Nr.: 49704-71-4] unter den beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurden:
Tabelle 2:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
18 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.15 min difluorbenzyl)oxy] imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 453 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000132_0001
(3% d. Th.; Reinheit 81%)
19 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(3- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.98 min fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-
MS (ESpos): m/z = 464 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000132_0002
(9% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
20 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.11 min
(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-
MS (ESpos): m/z = 437 (M+H)+ 3-carboxamid
Figure imgf000133_0001
(13% d. Th.)
21 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(3- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.98 min fluorpyridin-2-yl)methoxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 450 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000133_0002
(13% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
22 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(2,6-difluor- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.10 min 3-methoxybenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2- MS (ESpos): m/z = 511 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000134_0001
(12% d. Th.)
23 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-2,6-dimethyl-8- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.13 min
[4,4,4-trifluor-3-(trifluormethyl)butoxy]imidazo[l,2- MS (ESpos): m/z = 533 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000134_0002
(3% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
24 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.16 min difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-propylimidazo[l,2-
MS (ESpos): m/z = 509 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000135_0001
(19% d. Th.)
25 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-2,6-dimethyl-8- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.06 min
(3-methylbutoxy)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 425 (M+H)+
Figure imgf000135_0002
(11% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
26 N- [(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl] -8- [ 1 -(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.09 min difluorphenyl)ethoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-
MS (ESpos): m/z = 495 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid (Mischung von
Stereoisomeren) l
Figure imgf000136_0001
(15% d. Th.)
27 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.14 min difluorbenzyl)oxy]-2-ethyl-6-methylimidazo[l,2-
MS (ESpos): m/z = 495 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000136_0002
(7% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
28 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.12 min difluorbenzyl)oxy] -6-methoxy-2-methylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 497 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000137_0001
(4% d. Th.)
29 rac-6-Chlor-N-[(4-chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.24 min difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 501 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000137_0002
(4% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
30 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(3,5- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min difluorpyridin-4-yl)methoxy] -2,6-
MS (ESpos): m/z = 482 (M+H)+ dime amid
Figure imgf000138_0001
(14% d. Th.; Reinheit 90%)
31 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(3,3- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min difluorcyclobutyl)methoxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 459 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000138_0002
(6% d. Th.)
Ausgangsverbindung war Beispiel 37A (Enantiomer B) Beispiel 32
Ar-(3-Cyano-4-ethoxyphenyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]p
carboxamid
Figure imgf000139_0001
16.2 mg (0.10 mmol) 5-Amino-2-ethoxybenzonitril wurden in einer 96er deep well Multititerplatte vorgelegt. Eine Lösung von 33 mg (0.10 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 16A in 0.4 ml DMF sowie eine Lösung von 45.6 mg (0.12 mol) HATU in 0.4 ml DMF wurden nacheinander hinzugegeben. Nach Zugabe von 20.2 mg (0.20 mmol) 4-Methylmorpholin wurde das Gemisch bei RT über Nacht geschüttelt. Dann wurde filtriert und aus dem Filtrat die Ziel Verbindung per präparativer LC-MS (Methode 11) isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der Produktfraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst. Diese wurden vereint und abschließend im Zentrifugaltrockner vom Lösemittel befreit. Es wurden 9 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 12): Rt = 1.06 min
MS (ESpos): m/z = 477 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 32 wurden die in Tabelle 3 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Carbonsäuren mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen oder zuvor beschriebenen Aminen unter den beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurden: Tabelle 3:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
33 N-(4-Cyan-lH-pyrazol-5-yl)-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.05 min difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 423 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000140_0001
(20% d. Th.)
34 rac-N-(2-Amino-l-cyan-2-oxoethyl)-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.83 min difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 414 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000140_0002
(35% d. Th.; Reinheit 81%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
35 N-[2-(Cyanmethyl)phenyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.96 min difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000141_0001
(1% d. Th.)
36 N-[4-(Cyanmethyl)phenyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.97 min difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000141_0002
(34% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
37 N-(3-Cyan-4-methoxyphenyl)-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.01 min difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 463 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000142_0001
(25% d. Th.)
Beispiel 38
N-(5-Cyanpiperidin-3-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid (Mischung von Stereoisomeren)
Figure imgf000143_0001
175 mg (0.23 mmol) 9H-Huoren-9-ylmethyl-3-cyan-5-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat Trifluoracetat (Mischung von Stereoisomeren) aus Beispiel 66A wurden in 0.5 ml DMF vorgelegt, mit 49 μΐ (0.50 mmol) Piperidin versetzt und 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit AcetonitrilA asser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 67 mg der Zielverbindung (67% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min
MS (ESpos): m/z = 440 (M+H)+
Retentioszeiten der Stereoisomere: Rt = 6.09 min und 13.02 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm, Eluent: 50% iso-Hexan, 50% Isopropanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm].
Beispiel 39 rac-N-(l-Amino-3-cyanpropan-2-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a] pyridin-3 -carboxamid
Figure imgf000144_0001
38 mg (0.07 mmol; Reinheit ca. 85%) rac-N-(l-Azido-3-cyanpropan-2-yl)-8-[(2,6- difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 68A wurden in 4.6 ml Ethanol und 0.6 ml DMF gelöst. Es wurden 4 mg Palladium/Kohle (10%ig) hinzugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei RT unter Normaldruck hydriert. Es wurden nochmals 4 mg Palladium/Kohle (10%ig) hinzugegeben und das Gemisch wurde 0.5 h bei RT unter Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Lauf mittel: Dichlormethan/2N Ammoniak in Methanol = 20/1). Es wurden 6.6 mg der Zielverbindung (21% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min
MS (ESpos): m/z = 414 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (br. s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.67 - 2.84 (m, 3H), 2.92 (dd, 1H), 4.08 - 4.21 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 7.75 - 8.05 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak]. Beispiel 40
N-[(4-Cyancyclohexyl)methyl]-8-[(3-cyclopropyl-2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (cis-/trans-Gemisch)
Figure imgf000145_0001
30 mg (0.06 mmol) 8-[(3-Cyclopropyl-2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-carbonsäure Trifluoracetat aus Beispiel 57A in 0.2 ml DMF wurden mit 30.5 mg (0.08 mmol) HATU und 0.05 ml (0.31 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 20 min bei RT gerührt, anschließend mit 11 mg (0.08 mmol) 4-(Aminomethyl)cyclohexancarbonitril (cis-/trans- Gemisch) versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser, TFA und Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Lauf mittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 20 mg der Zielverbindung (65% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 und 0.97 min
MS (ESpos): m/z = 493 (M+H)+
Beispiel 41 rac-N-(2-Amino-3-cyanpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000146_0001
144 mg (0.21 mmol; Reinheit ca. 95%) rac-Benzyl-{ l-cyan-3-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }carbonyl)amino]propan-2-yl Jcarbamat Trifluoracetat aus Beispiel 73a wurden in 5.3 ml Ethanol gelöst. Es wurden 7 mg Palladium/Kohle (10%ig) hinzugegeben und das Gemisch wurde 70 min bei RT unter Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/wenig Methanol gelöst und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 73 mg der Zielverbindung (85% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min
MS (ESpos): m/z = 414 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.84 (br. s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.50 - 2.56 (m, 1H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 2.60 - 2.67 (m, 1H), 3.14 - 3.21 (m, 1H), 3.22 - 3.39 (m, 2H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.29 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak].
Beispiel 42 eni-N-(2-Amino-3-cyanpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000147_0001
69 mg aus Beispiel 41 wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IF, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 100% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Huss: 15 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. Die Produktfraktionen wurden auf Trockeneis aufgefangen und anschließend am Rotationsverdampfer bei 30°C Badtemperatur eingeengt. Das Produkt wurde anschließend mit Acetonitril und Wasser versetzt und lyophilisiert.
Ausbeute: Enantiomer A: 29 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt = 6.02 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm, Eluent: 100% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Huss: 1 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm].
Beispiel 43 eni-N-(2-Amino-3-cyanpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000147_0002
69 mg aus Beispiel 41 wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IF, 5 μηι, 250 x 20 mm, Eluent: 100% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. Die Produktfraktionen wurden auf Trockeneis aufgefangen und anschließend am Rotationsverdampfer bei 30°C Badtemperatur eingeengt. Das Produkt wurde anschließend mit Acetonitril und Wasser versetzt und lyophilisiert.
Ausbeute: Enantiomer B: 29 mg (90% ee)
Enantiomer B: Rt = 7.45 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm, Eluent: 100% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. Beispiel 44 rac-N-(2-Amino-4-cyanbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000148_0001
78 mg (0.13 mmol, Reinheit 96%) rac-Benzyl-{4-cyan-l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]butan-2-yl}carbamat aus Beispiel 80A wurden in 3.5 ml Ethanol gelöst und mit 52 μΐ (0.67 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Es wurden 4.3 mg (0.004 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10%ig) hinzugegeben und das Gemisch wurde 3.5 Stunden bei RT unter Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 3.5 ml Ethanol gelöst und mit 52 μΐ (0.67 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Es wurden 4.3 mg (0.004 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10% ig) hinzugegeben und das Gemisch wurde 1.5 Stunden bei RT unter Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/2N Ammoniak in Methanol = 10/0.5). Es wurden 16 mg (27% d. Th., Reinheit 95%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min MS (ESpos): m/z = 428 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 - 1.54 (m, 1H), 1.74 - 1.82 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 2.55 - 2.68 (m, 2H), 2.85 - 2.92 (m, I i i ). 3.19 - 3.26 (m, I I I ). 3.27 - 3.40 (211. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.29 (s, 211 ). 6.91 (s, I I I ). 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak]. Beispiel 45 rac-N-(2-Amino-5-cyanpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000149_0001
353 mg (0.49 mmol; Reinheit 95%) rac-Benzyl-{5-cyan-l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]pentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat aus Beispiel 81A wurden in 16.5 ml Ethanol gelöst. Es wurden 0.19 ml Trifluoressigsäure und 5.2 mg (0.005 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10%ig) hinzugegeben und das Gemisch wurde 4.5 Stunden bei RT unter Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore- Filter filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/wenig Methanol gelöst und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 193 mg der Zielverbindung (88% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 27): Rt = 0.98 min MS (ESneg): m/z = 440 (M-H)"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 - 1.35 (m, 1H), 1.47 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.81 (m, 1H), 2.31 (s, 311 ). 2.50 (s, 3H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 2.77 - 2.86 (m, I I I ). 3.10 - 3.19 (m, I I I ). 3.23 - 3.39 (m, 211: überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.29 (s, 211 ). 6.91 (s, I I I ). 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak]. Beispiel 46 eni-N-(2-Amino-5-cyanpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000150_0001
173 mg aus Beispiel wurden an einer chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IF, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 100% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Huss: 15 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. Die Produktfraktionen wurden auf Trockeneis aufgefangen und anschließend am Rotationsverdampfer bei 30°C Badtemperatur eingedampft. Das Produkt wurde anschließend mit Acetonitril und Wasser versetzt und lyophilisiert. Ausbeute: Enantiomer A: 67 mg (98% ee) Enantiomer A: Rt = 5.73 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm, Eluent: 100% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Huss: 1 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm].
Beispiel 47 en^N-(2-Amino-5-cyanpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000151_0001
173 mg aus Beispiel 45 wurden an einer chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IF, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 100% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Huss: 15 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. Die Produktfraktionen wurden auf Trockeneis aufgefangen und anschließend am Rotationsverdampfer bei 30°C Badtemperatur eingedampft. Das Produkt wurde anschließend mit Acetonitril und Wasser versetzt und lyophilisiert.
Ausbeute: Enantiomer A: 73 mg (89% ee)
Enantiomer A: Rt = 7.06 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm, Eluent: 100% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Huss: 1 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
ATP Adeno sintripho sphat
Brij35 Polyoxyethylen(23)laurylether
BSA Rinderserumalbumin
DTT Dithiothreitol
TEA Triethanolamin
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l. Vermessung von sGC Enzymaktivität mittels PPi Nachweis
Lösliche Guanylylcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des in WO 2008/061626 beschriebenen Verfahrens nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC- Enzymaktivität. Mit Hilfe einer PPi Referenzkurve kann das Enzym in bekannter Weise charakterisiert werden, z.B. hinsichtlich Umsatzrate, Stimulierbarkeit oder Michaelis Konstante.
Durchführung des Tests
Zur Durchführung des Tests wurden 29 μΕ Enzymlösung (0-10 nM lösliche Guanylylcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23), in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in die Mikroplatte vorgelegt und 1 μΕ der Stimulatorlösung (0-10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) hinzugegeben. Es wurde 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wurden 20 μΐ Detektionsmix (1,2 nM Firefly Luciferase (Photinus pyralis Luziferase, Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), 122 μΜ Luziferin (Promega), 153 μΜ ATP (Sigma) und 0,4 mM DTT ( Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7,5) zugegeben. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μΐ Substratlösung (1.25 mM Guanosin-5 '-triphosphat (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase- Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative MEC -Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben (zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) :
Tabelle A:
Beispiel MEC [μΜ]
1 0.55
2 0.3
3 0.1
4 0.3
5 0.03
6 0.1
7 0.3
8 0.1
9 0.3
10 0.1
11 0.3
12 0.1
13 1
14 0.3
15 0.3
16 0.3
17 0.3
18 10
19 1
20 1
21 10
22 3
Figure imgf000153_0001
23 3 B-3. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat- Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-5. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem
Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen
Systolischer Blutdruck (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP) Arterieller Mitteldruck (MAP)
Herzfrequenz (HR)
Aktivität (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittel Wertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur: Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
B-6. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wistar-Ratten und weiblichen Beagle- Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO- Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert. Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring- Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, Un (terminale Halbwertszeit), F (Bioverfügbarkeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der Cßiut/Cpiasma-Wert ermittelt.
B-7. Metabolismus-Untersuchung Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat- Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.
B-8. Caco-2 Permeabilitäts-Test
Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitätsvorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24- Well Platen mit Einsatz ausgesät und 14 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (PappA-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (PappB-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor-Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC-MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (Papp) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt.
B-9. hERG Kaliumstrom Assav
Der sogenannte hERG (human ether-a-go-go related gene) Kaliumstrom trägt wesentlich zur Repolarisierung des humanen kardialen Aktionspotentials bei (Scheel et al., 2011). Eine Inhibition dieses Stroms durch Pharmaka kann in seltenen Fällen potentiell letale Herzrhythmusstörungen zur Folge haben, und wird deshalb frühzeitig während der Arzneimittelentwicklung untersucht.
Der hier verwendete funktionelle hERG Assay basiert auf einer recombinanten HEK293 Zell- Linie, die das KCNH2(HERG)-Gen stabil exprimiert (Zhou et al., 1998). Diese Zellen werden mittels der "whole-cell voltage-clamp" Technik (Hamill et al., 1981) in einem automatisierten System (Patchliner™; Nanion, München, D) untersucht, welches die Membranspannung kontrolliert und den hERG Kalium-Strom bei Zimmertemperatur misst. Die PatchControlHT™ Software (Nanion) steuert Patchliner System, Datenerfassung und Datenanalyse. Die Spannungskontrolle erfolgt durch 2 EPC-10 quadro Verstärker unter Kontrolle der PatchMasterPro™ Software (beide: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 Chips mit mittlerem Widerstand (~2 ΜΩ; Nanion) dienen als planares Substrat für die Voltage-Clamp Experimente.
NPC-16 Chips werden mit intra- und extrazellulärer Lösung (vgl. Himmel, 2007) sowie mit Zellsuspension befüllt. Nach Bildung eines Giga-Ohm-Seals und Herstellen des Ganzzell-Modus (einschliesslich mehrerer automatisierter Qualitätskontrollschritte) wird die Zellmembran auf das Haltepotential -80 mV geklemmt. Das nachfolgende Spannungsklemm-Protokoll ändert die Kommandospannung auf +20 mV (Dauer 1000 ms), -120 mV (Dauer 500 ms), und zurück zum Haltepotential -80 mV; dies wird alle 12 s wiederholt. Nach einer initialen Stabilisierungsphase (ca 5-6 Minuten) wird Testsubstanzlösung in aufsteigenden Konzentrationen (z.B. 0.1, 1, und 10 μιηοΙ/L) zupipettiert (Exposition ca 5-6 Minuten pro Konzentration), gefolgt von mehreren Auswaschschritten.
Die Amplitude des einwärtsgerichteten "TaiF'-Stroms, der durch eine Potentialänderung von +20 mV auf -120 mV erzeugt wird, dient zur Quantifizierung des hERG Kaliumstroms, und wird als Funktion der Zeit dargestellt (IgorPro™ Software). Die Stromamplitude am Ende verschiedener Zeitabschnitte (z.B. Stabilisierungsphase vor Testsubstanz, erste/zweite/dritte Konzentration Testsubstanz) dient zur Erstellung einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve, aus der die halbmaximale Hemmkonzentration IC50 der Testsubstanz errechnet wird.
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981; 391 :85-100.
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methode 2007; 56: 145-158.
Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage- clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011; 9:600-607.
Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG Channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998; 74:230-241. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung: 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung: Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöshchkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000163_0001
in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-C6)-Alkyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenyls mit einer Difluormethylendioxy-Brücke substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000164_0001
steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, worin (Ci-C -Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L2 für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, -(C=0)-NR9R10, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, (G-C4)-Alkoxy, (C1 -C4)- Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder Cyano substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin R9 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
R für Wasserstoff oder (Ci -C6)- Alkyl steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können,
L3 für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, worin (Ci-C -Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)- Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, n für 0, 1 oder 2 steht, der Ring Q für 3- bis 7-gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei der Ring Q mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1-C4) -Alkyl, Trifluormethyl, Amino, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff steht, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, 4 gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, für Wasserstoff, Cyano oder Halogen steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für CH2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C4-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C4-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten Huor substituiert sein kann,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Cyclopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl oder Trifluormethyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000166_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl substituiert sein kann,
L2 für eine Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen steht, R7 für Wasserstoff, (G-C6)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, -(C=0)-NR9R10,
Amino oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin
R9 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht, worin Methylen und Ethylen mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, n für 0 oder 1 steht, der Ring Q für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenyl,
Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazolyl steht, worin der Ring Q mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Ethinyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für CH2 steht,
R1 für 3-Methylbutyl steht, wobei 3-Methylbutyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, oder für Cyclohexyl steht, wobei Cyclohexyl mit 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000169_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht,
und
R11 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R12 und R13 für Fluor stehen,
oder
für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000169_0002
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht,
für Methyl steht,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000169_0003
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht, L2 für eine Bindung, Methylen, Ethylen oder Propylen steht,
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, -(C=0)-NR9R10, Amino oder Phenyl steht, worin Methyl, Ethyl und Propyl mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Amino substituiert sein können, worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht, und worin Phenyl mit Chlor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylring oder einen Cyclobutylring bilden,
L' für eine Bindung oder Methylen steht, n für 0 oder 1 steht, der Ring Q für Cyclohexyl, Piperidinyl, Phenyl oder Pyrazolyl steht, worin der Ring Q mit Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Cyclopropyl oder Methoxy steht,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. 4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher für CH2 steht, für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000171_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R11 für Wasserstoff steht, R12 und R13 für Fluor stehen, für Methyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000171_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht, L2 für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht,
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, -(C=0)-NR9R10, Amino oder Phenyl steht, worin Methyl und Ethyl mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Amino substituiert sein kann, worin R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht, und worin Phenyl mit Chlor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylring oder einen Cyclobutylring bilden,
L3 für eine Bindung oder Methylen steht, n für 0 oder 1 steht, der Ring Q für Cyclohexyl, Piperidin-3-yl, Phenyl oder lH-Pyrazol-5-yl steht, worin Phenyl mit Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000172_0001
(II), in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III)
Figure imgf000173_0001
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese in der Folge in einen inerten Lösungsmittel unter Amidkupplun bedingungen mit einem Amin der Formel (IV- A) oder (IV-B)
Figure imgf000173_0002
(IV-A) (IV-B)
in welchem n, L1, L2, L3, Q, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [B] eine Verbindung der Formel (III-B)
Figure imgf000174_0001
(III-B), in welcher R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (I-A) und (I-B),
Figure imgf000174_0002
(I-A)
Figure imgf000175_0001
(I-B) in welcher R2, R4, R5, R6, n, L1, L2, L3, Q, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, von dieser im Folgenden nach den dem Fachmann bekannten Methoden die Benzylgruppe abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (V-A) oder (V-B)
Figure imgf000175_0002
(V-A)
Figure imgf000175_0003
(V-B) in welcher R2, R4, R5, R6, n, L1, L2, L3, Q, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000176_0001
in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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