DE4208052A1 - Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide - Google Patents
Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamideInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Die Erfindung betrifft Imidazolyl substituierte Phenylessigsäureamide, Verfahren zu
ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als
blutdrucksenkende und antiatherosklerotische Mittel.
Es ist bekannt, daß Renin, ein proteolytisches Enzym, in vivo vom Angiotensinogen
das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet, welches wiederum in der Lunge, den Nieren
oder anderen Geweben zu dem blutdrucksenkenden Oktapeptid Angiotensin II abge
baut wird. Die verschiedenen Effekte des Angiotensin II, wie beispielsweise
Vasokonstriktion, Na⁺-Retention in der Niere, Aldosteronfreisetzung in der
Nebenniere und Tonuserhöhung des symphathischen Nervensystems wirken
synergistisch im Sinne einer Blutdruckerhöhung.
Darüber hinaus besitzt Angiotensin II die Eigenschaft, das Wachstum und die
Vermehrung von Zellen wie beispielsweise von Herzmuskelzellen und glatten
Muskelzellen zu fördern, wobei diese bei verschiedenen Krankheitszuständen (z. B.
Hypertonie, Atherosklerose und Herzinsuffizienz) vermehrt wachsen und
proliferieren.
Ein möglicher Ansatz zum Eingriff in das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist
neben der Inhibierung der Reninaktivität die Hemmung der Aktivität des
Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE) sowie die Blockade von Angiotensin
II-Rezeptoren.
Außerdem sind aus den Publikationen EP 4 07 102, EP 3 99 731; EP 3 99 732 und EP
3 24 347 heterocyclische Verbindungen mit A II-antagonistischer Wirkung bekannt.
Die Erfindung betrifft Imidazolyl substituierte Phenylessigsäureamide der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
B für Wasserstoff, Halogen oder für Perfluoralkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6,
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
B für Wasserstoff, Halogen oder für Perfluoralkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6,
steht, worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Thienyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Carboxy steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist,
für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH,
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Thienyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Carboxy steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist,
für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH,
steht
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das, gegebenenfalls auch bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Cyano, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus oder benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O substituiert sein muß, welche ihrerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR24R25 substituiert ist, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R5 und R6 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R24 und R25 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 weiteren Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O bilden, oder
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl oder die Gruppe der Formel -CO-NR24R25 bedeutet,
worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung haben,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen gesättigten und/oder ungesättigten carbocyclischen Bi- oder Tricyclus bilden,
d eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
i eine Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das, gegebenenfalls auch bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Cyano, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus oder benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O substituiert sein muß, welche ihrerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR24R25 substituiert ist, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R5 und R6 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R24 und R25 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 weiteren Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O bilden, oder
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl oder die Gruppe der Formel -CO-NR24R25 bedeutet,
worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung haben,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen gesättigten und/oder ungesättigten carbocyclischen Bi- oder Tricyclus bilden,
d eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
i eine Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in
Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder
anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der heterocyclisch substituierten
Phenylessigsäurederivate können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineral
säuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze
mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe
besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder
organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw.
Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder
Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die
Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die
stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of
Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Heterocyclus oder benzokondensierter Heterocyclus steht im allgemeinen für einen
5- bis 7gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff- , Schwefel- und/oder Stickstoffatome
enthalten kann. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-,
Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatomen. Bevorzugt werden genannt: Thienyl,
Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Quinolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetra
hydropyranyl, Dihydrobenzopyranyl oder Dihydrobenzofuranyl. Bevorzugt sind
Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl oder Pyrrolidinyl.
Carbocyclischer Bi- und Tricyclus steht im allgemeinen für Fluorenyl, Naphthyl,
Indenyl, Anthranyl oder Phenanthryl. Bevorzugt sind Indenyl und Fluorenyl.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allge
meinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triiso
propylsilyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl, Trimethylsilylethoxy
carbonyl, Benzyl, Triphenylmethyl(Trityl), Monomethoxytrityl (MMTr),
Dimethoxytritryl (DMTr),Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl,
2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl,
4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl,
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxy
carbonyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, (2 (Tri
methylsilyl)ethoxy)methyl, 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, Tetrahydro
pyranyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlor
benzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt ist Acetyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht,
B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder für Perfluoralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6,
in welcher
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht,
B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder für Perfluoralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6,
steht, worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Phenyl oder Thienyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder Phenyl substituiert ist, für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH,
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Phenyl oder Thienyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder Phenyl substituiert ist, für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH,
steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das, gegebenenfalls auch bis zu 2fach gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Pyridyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrobenzopyranyl oder Dihydrobenzofuranyl substituiert sein muß, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy substituiert sein können, oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR24R25 substituiert sein kann, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R5 und R6 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R24 und R25 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl oder die Gruppe der Formel -CO-NR24R25 bedeutet, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung haben,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen Indenyl- oder Fluorenylring bilden,
d eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
i eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze.
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das, gegebenenfalls auch bis zu 2fach gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Pyridyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrobenzopyranyl oder Dihydrobenzofuranyl substituiert sein muß, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy substituiert sein können, oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR24R25 substituiert sein kann, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R5 und R6 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R24 und R25 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl oder die Gruppe der Formel -CO-NR24R25 bedeutet, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung haben,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen Indenyl- oder Fluorenylring bilden,
d eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
i eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
B für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder für Perfluoralkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6,
in welcher
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
B für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder für Perfluoralkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6,
steht, oder
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 Methyl, Ethyl, Benzyl, p-Tolyl oder Phenyl bedeutet,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Methyl steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert ist, für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 Methyl, Ethyl, Benzyl, p-Tolyl oder Phenyl bedeutet,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Methyl steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert ist, für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH
steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl oder Pyrrolidinyl substituiert sein muß, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder Trifluormethyl bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl bedeuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen Indenyl- oder Fluorenylring bilden,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl oder Pyrrolidinyl substituiert sein muß, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder Trifluormethyl bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl bedeuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen Indenyl- oder Fluorenylring bilden,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
E und L die oben angegebene Bedeutung haben
W für eine typische Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Brom steht und
Y für C1-C6-Alkyl steht,
zunächst mit Imidazolen der allgemeinen Formel (III)
E und L die oben angegebene Bedeutung haben
W für eine typische Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Brom steht und
Y für C1-C6-Alkyl steht,
zunächst mit Imidazolen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, B, D′ E, L und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls nach vorgeschalteter Verseifung und/oder Aktivierung anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
A, B, D′ E, L und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls nach vorgeschalteter Verseifung und/oder Aktivierung anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
HNR¹R² (V)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, beispielsweise eines Dehydratisierungsmittels, in inerten Lösemitteln amidiert,
und gegebenenfalls die Substituenten A, B, D und E nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Reduktion, Oxidation, Alkylierung oder Hydrolyse einführt oder in andere Gruppen überführt
und gegebenenfalls die Isomeren trennt, und im Fall der Herstellung der Salze mit einer entsprechenden Base oder Säure umsetzt.
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, beispielsweise eines Dehydratisierungsmittels, in inerten Lösemitteln amidiert,
und gegebenenfalls die Substituenten A, B, D und E nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Reduktion, Oxidation, Alkylierung oder Hydrolyse einführt oder in andere Gruppen überführt
und gegebenenfalls die Isomeren trennt, und im Fall der Herstellung der Salze mit einer entsprechenden Base oder Säure umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich
unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether
wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlen
wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen,
oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor
methan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester,
Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor
säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Ge
mische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dimethylformamid
und Tetrahydrofuran.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen
anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören
vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder
Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid,
Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie
Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder
Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tertbutylat, oder
organische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie
1,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (DBU),
Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als
Basen Alkalimetalle wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid
einzusetzen. Bevorzugt sind Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin
und Kalium-tert.butylat, DBU oder DABCO.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 mol bis 10 mol,
bevorzugt von 1 mol bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (III),
ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von -30°C bis +100°C, bevorzugt von -10°C bis +60°C, durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck
durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei
Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu
gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder
Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat,
oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium
methanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt
werden Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung
üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol,
Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan, oder Dimethylformamid, oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt
werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet.
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung kann auch mit Säuren wie beispielsweise Trifluoressigsäure,
Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure,
Schwefelsäure oder Perchlorsäure, bevorzugt mit Trifluoressigsäure erfolgen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
+100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch
möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge
von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters,
eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Carboxylate der
erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte, die isoliert werden
können. Die erfindungsgemäßen Säuren erhält man durch Behandeln der
Carboxylate mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Säuren
wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure. Es hat sich bei der Herstellung der
Carbonsäuren hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der
Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Carboxylate anzusäuern.
Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden. Im Fall der basischen
Heterocyclen können durch das Behandeln der Lösungen der Carboxylate mit den
oben aufgeführten Säuren auch die Salze der Heterocyclen mit den anorganischen
Säuren gewonnen werden.
Die Amidierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erfolgt im
allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise in
Tetrahydrofuran oder Dichlormethan.
Die Amidierung kann gegebenenfalls über die aktivierte Stufe der Säurehalogenide
((IV) Y = Halogen), die aus den entsprechenden Säuren durch Umsetzung mit
Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid oder
Oxalylchlorid hergestellt werden können, verlaufen.
Die Amidierung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis
+80°C, vorzugsweise von -10°C bis +30°C und Normaldruck.
Als Basen eignen sich dafür neben den oben aufgeführten Basen vorzugsweise
Triethylamin und/oder Dimethylaminopyridin, DBU oder DABCO.
Die Base wird in einer Menge von 0,5 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 5
mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V)
eingesetzt.
Als säurebindende Mittel für die Amidierung können Alkali- oder
Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkali- oder
Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder
organische Basen wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylpiperidin, oder bicyclische
Amidine wie 1,5-Diazabicyclo(3.4.0)-nonene-5 (DBN) oder 1,5-Diazabicyclo-
(3.4.0)undecene-5 (DBU) eingesetzt werden. Bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Di
isopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-
N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldi
imidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-
3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder
Benzoriazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexylfluorophosphat- oder
Phosphonsäurediphenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in
Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpi
peridin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid (vgl. J.C.
Sheehan, S.L. LEdis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 (1973); F.E. Frerman et al., J. Biol.
Chem. 225, 507 (1982) und N.B. Benoton, K. Kluroda, Int Pept. Prot Res. 13, 403
(1979), 17, 187 (1981)).
Die säurebindenden Mittel und Dehydratisierungsreagenzien werden im allgemeinen
in einer Menge von 0,5 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol
der entsprechenden Carbonsäuren eingesetzt.
Die oben aufgeführte Derivatisierung der Substituenten A, B, D und E erfolgt im
allgemeinen nach literaturbekannten Methoden, wobei beispielhaft die Reduktion
von Aldehyden oder Alkoxycarbonylverbindungen zu Alkoholen (a), die Reduktion
von Doppelbindungen (b) und die Alkylierung (c) mit folgendem erläutert werden
sollen:
- a) Die Reduktion von Alkoxycarbonylverbindungen oder Aldehyden zu den entsprechenden Alkoholen erfolgt im allgemeinen mit Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, bevorzugt mit Lithium aluminumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispiels weise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen wie Ethanol, im Fall der Aldehyde bevorzugt mit Natriumborhydrid in Ethanol, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C, bei Normaldruck.
- Die Reduktion einer Doppelbindung erfolgt im allgemeinen durch Hydrierung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie bei spielsweise Platin oder Platinoxide, Rhodium, Ruthenium, Chlorotris(tri phenylphosphin)rhodium, oder Palladium auf Tierkohle, bevorzugt mit Palladium auf Tierkohle in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +25°C bis +100°C.
- b) Als Lösemittel für die Hydrierung eignen sich protische Lösemittel wie bei spielsweise Methanol, Ethanol und/oder aprotische Lösemittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid, Methylenchlo rid, Dioxan oder Essigester.
- Die Hydrierung wird bei einem Druck von 1 bis 300 atm, vorzugsweise bei 1 bis 20 atm durchgeführt.
- c) Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel mit Alkylierungsmitteln wie beispielsweise (C1-C8)-Alkyl halogenide, Sulfonsäureester oder substituierte oder unsubstituierte (C1-C6)-Dialkyl- oder (C1-C10)-Diarylsulfate, vorzugsweise Methyljodid, p-Toluolsulfonsäureester oder Dimethylsulfat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt und können
hergestellt werden, indem man beispielsweise
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
E und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
E und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
L-Z (VII)
in welcher
L die oben angegebene Bedeutung hat, und
Z für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base alkyliert,
und in einem zweiten Schritt an der Methylgruppe eine Bromierung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, nach üblicher Methode durchführt.
L die oben angegebene Bedeutung hat, und
Z für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base alkyliert,
und in einem zweiten Schritt an der Methylgruppe eine Bromierung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, nach üblicher Methode durchführt.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel,
vorzugsweise in Dimethylformamid in einem Temperaturbereich von 0°C bis
+70°C, vorzugsweise von 0°C bis +30°C und Normaldruck.
Als Starter (Katalysator) für die Bromierung eignen sich beispielsweise
Azobisisobutyronitril, Dibenzoylperoxid, vorzugsweise Azobisisobutyronitril, wobei
der Starter in einer Menge von 0,01 mol bis 0,1 mol, bevorzugt von 0,01 mol bis
0,05 mol, bewegen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
eingesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind an sich bekannt oder können
nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
(9), 1706-1707; J. Chem. Soc., Chem. Commun., (2), 167-168).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind an sich bekannt (vgl. Beilstein
5, 19/5, 24/5, 29) oder können nach üblicher Methode aus den entsprechenden
Alkoholen oder Cycloalkenen hergestellt werden.
Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) an sich (vgl. z. B.
Beilstein 25, 163; 23, 45; US 43 55 040) oder können nach üblicher Methode
hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind als konkrete Stoffvertreter neu
und können nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können nach bekannten
Verfahren hergestellt werden (vgl. z. B. Beilstein 11/104, R.V. Vitzgert, Uspekhi,
Khimii 32, 3 (1963); Russian Chem. Rev. 32, 1(1969); Beilstein 4, 87).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine spezifische A II-antagonis
tische Wirkung, da sie kommpetitiv die Bindung von Angiotensin II an die Rezeptoren
hemmen. Sie unterdrücken die vasokonstriktorischen und Aldosteronsekretions
stimulierenden Effekte des Angiotensin II. Darüber hinaus inhibieren sie die
Proliferation von glatten Muskelzellen.
Sie können deshalb in Arzneimitteln zur Behandlung der arteriellen Hypertonie und
Atherosklerose eingesetzt werden. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von
coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störungen der Hirnleistung, ischä
mischen Gehirnerkrankungen, peripherer Durchblutungsstörungen, Funktions
störungen der Niere und Nebenniere, bronchospastischen und vaskulär bedingten
Erkrankungen der Atemwege, Natriumretention und Ödemen eingesetzt werden.
Kaninchen beiderlei Geschlechts werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet,
oder fallweise mit Nembutal (ca. 60-80 mg/kg i.v.) narkotisiert und durch Öffnung
des Thorax getötet. Die Thoraxaorta wird entnommen, von anhaftendem Binde
gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringsegmente geteilt und einzeln unter einer
Anfangsbelastung von ca. 3,5 g in 10 ml Organbäder mit auf 37°C temperierter,
Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Nährlösung folgender Zusammensetzung: 119
mmol/l NaCl; 2,5 mmol/l CaCl2×2 H2O; 1,2 mmol/l KH2PO4; 10 mmol/l Glucose;
4,8 mmol/l KCl; 1,4 mmol/l MgSO4×7 H2O und 25 mmol/l NaHCO3 verbracht.
Die Kontraktionen werden isometrisch durch Statham UC2-Zellen über Brücken
verstärker (ifd Mülheim bzw. DSM Aalen) erfaßt und mittels A/D-Wandler (System
570, Keithley München) digitalisiert sowie ausgewertet. Die Durchführung von
Agonistdosiswirkungskurven (DWK) erfolgt stündlich. Mit jeder DWK werden 3
bzw. 4 Einzelkonzentrationen im 4 min-Abstand in die Bäder appliziert. Nach Ende
der DWK und darauffolgender Auswaschzyklen (16 mal jeweils ca. 5 sec/min mit
der o.a. Nährlösung) schließt sich eine 28minütige Ruhe- bzw. Inkubationsphase
an, innerhalb derer die Kontraktionen in der Regel wieder den Ausgangswert
erreichen.
Die Höhe der im Normalfall 3. DWK wird als Bezugsgröße für die Bewertung der in
weiteren Durchgängen zu untersuchenden Testsubstanz verwendet, die bei den
nachfolgenden DWK′s in jeweils steigender Dosierung mit Beginn der Inkubations
zeit in die Bäder appliziert wird. Jeder Aortenring wird dabei ganztägig mit immer
dem gleichen Agonisten stimuliert.
KCl | |
22,7; 32,7; 42,7; 52,7 mmol | |
1Noradrenalin | 3×10-9; 3×10-8; 3×10-7; 3×10-6 g/ml |
Serotonin | 10-8; 10-7; 10-6; 10-5 g/ml |
B-HT 920 | 10-7; 10-6; 10-5 g/ml |
Methoxamin | 10-7; 10-6; 10-5 g/ml |
Angiotensin II | 3×10-9; 10-8; 3×10-8; 10-7 g/ml |
Für die Berechnung der IC50 (Konzentration bei der die zu untersuchende Substanz
eine 50%ige Hemmung verursacht) wird der Effekt jeweils an der 3. = submaxi
malen Agonistkonzentration zugrundegelegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die durch Angiotensin II induzierte
Kontraktion der isolierten Kaninchenaorta dosisabhängig. Die durch Kalium-
Depolarisation oder andere Agonisten induzierte Kontraktion wurde nicht oder in
hohen Konzentrationen nur schwach gehemmt.
Hemmung der Gefäßkontraktion an isolierten Aortenringen von Kaninchen in vitro |
IC₅₀(nM) gegen Kontraktion, induziert durch AII |
Bsp.-Nr.: |
IC₅₀[nM] |
11 |
930 |
Männliche Wistar Ratten (Moellegaard, Kopenhagen, Dänemark) mit einem
Körpergewicht von 300-350 g, werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.)
anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur
Blutdruckmessung und in die Femoralvenen ein Katheter für die Angiotensin
II-Infusion und ein Katheter für die Substanzverabreichung eingeführt. Nach Gabe
des Ganglienblockers Pentolinium (5 mg/kg i.v.) wird die Angiotensin II-Infusion
(0,3 µg/kg/min) gestartet. Sobald die Blutdruckwerte ein stabiles Plateau erreicht
haben, werden die Testsubstanzen entweder intravenös oder als Suspension bzw.
Lösung in 0,5% Tylose oral verabreicht. Die Blutdruckveränderungen unter
Substanzeinfluß sind als Mittelwerte ± SEM in der Tabelle angegeben.
Die orale antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde an wachen Ratten mit chirurgisch induzierter unilateraler Nieren
arterienstenose geprüft. Dazu wurde die rechte Nierenarterie mit einem Silberclip
von 0,18 mm lichter Weite eingeengt. Bei dieser Hypertonieform ist die Plasmaren
inaktivität in den ersten sechs Wochen nach dem Eingriff erhöht.
Der arterielle Blutdruck diese Tiere wurde in definierten Zeitabständen nach
Substanzgabe mit der "Schwanzmanschette" unblutig gemessen. Die zu prüfenden
Substanzen wurden aufgeschwemmt in einer Tylosesuspension intragastral ("oral")
per Schlundsonde in verschiedenen Dosen appliziert. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen senken den arteriellen Blutdruck der Hochdruckratten in klinisch
relevanter Dosierung.
Außerdem hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die spezifische Bindung
von radioaktivem Angiotensin II konzentrationsabhängig.
Nebennierenrinden vom Rind (NNR), die frisch entnommen und sorgfältig von
Mark und Kapsel befreit sind, werden in Sucrose-Lösung (0,32 M) mit Hilfe eines
Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) zu grobem Membran-Homogenat zer
kleinert und in zwei Zentrifugationsschritten zu Membranfraktionen partiell
aufgereinigt.
Die Untersuchungen zur Rezeptor-Bindung werden an partiell gereinigten
Membranfraktionen boviner NNR mit radioaktivem Angiotensin II in einem
Assay-Volumen von 0,25 ml durchgeführt, das im einzelnen die partiell gereinigten
Membranen (50-80 µg), 3H-Angiotensin II (3-5 nM), Test-Pufferlösung (50 mM
Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl2 sowie die zu untersuchenden Substanzen enthält. Nach
einer Inkubationszeit von 60 min bei Raumtemperatur wird die nicht gebundene
Radioaktivität der Proben mittels angefeuchteter Glasfaserfilter (Whatman GF/C)
separiert und die gebundene Radioaktivität nach Waschung des Proteins mit
eiskalter Pufferlösung (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 5% PEG 6000) in einem
Szintillationscocktail spektrophotometrisch gemessen. Die Analyse der Rohdaten
erfolgte mit Computer-Programmen zu Ki- bzw. IC50-Werten (Ki: für die verwen
dete Radioaktivität korrigierte IC50-Werte; IC50-Werte: Konzentration bei der die zu
untersuchende Substanz eine 50%ige Hemmung der spezifischen Bindung des
Radioliganden bewirkt).
Bsp. 6Ki= 600 nM
Bsp. 17Ki= 480 nM.
Bsp. 17Ki= 480 nM.
Zur Feststellung der antiproliferativen Wirkung der Verbindungen werden glatte
Muskelzellen verwendet, die aus den Aorten von Ratten durch die Media-
Explantat-Technik gewonnen werden (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971). Die
Zellen werden in geeigneten Kulturschalen, in der Regel 24-Loch-Platten, ausgesät
und für 2-3 Tage in Medium 199 mit 7,5% FCS und 7,5% NCS, 2 mM L-Glutamin
und 15 mM HEPES, pH 7,4 in 5% CO2 bei 37°C kultiviert. Danach werden die
Zellen durch Serumentzug für 2-3 Tage synchronisiert und sodann mit AII, Serum
oder anderen Faktoren zum Wachstum angeregt. Gleichzeitig werden Testver
bindungen zugesetzt. Nach 16-20 Stunden wird 1 µCi 3H-Thymidin zugefügt und
nach weiteren 4 Stunden der Einbau dieser Substanz in die TCA-präzipitierbare
DNA der Zellen bestimmt.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht
toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der
Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter
Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall
der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische
Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral,
insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körper
gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis
10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag
zu verteilen.
4-Methylphenylessigsäure-tert.butylester
450 g (3 mol) 4-Methylphenylessigsäure, 1,13 l (12 mol) tert.Butanol und 90 g (0,74
mol) Dimethylaminopyridin werden in 2 l Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von
680 g (3,3 mol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 400 ml Dichlormethan, wird 20
h bei 25°C gerührt, der ausgefallene Harnstoff abgesaugt, mit 200 ml Dichlormethan
gewaschen und die organische Phase je zweimal mit 500 ml 2 N Salzsäure und
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und destilliert.
Ausbeute: 408 g (66% der Theorie)
Siedepunkt: 73-78°C/0,2 mm.
Ausbeute: 408 g (66% der Theorie)
Siedepunkt: 73-78°C/0,2 mm.
2-Cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)essigsäure-tert.butylester
33,5 g (0,3 mol) Kalium-tert.butylat werden in 100 ml DMF unter
Feuchtigkeitsausschluß bei 0°C vorgelegt, und 51,6 g (0,25 mol)
4-Methylphenylessigsäure-tert.butylester in 250 ml DMF zugetropft. Es wird 30 min
bei 0°C gerührt und 32,2 ml (0,3 mol) Cyclopentylbromid in 150 ml DMF bei
5-15°C zugetropft und 20 h bei 25°C gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand
zwischen Wasser/Diethylether verteilt, die Etherphase über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das Produkt kristallisiert aus.
Ausbeute: 67g (97,5% der Theorie)
Festpunkt: 51-53°C.
Ausbeute: 67g (97,5% der Theorie)
Festpunkt: 51-53°C.
2-(4-Brommethyl-phenyl)-2-cyclopentyl-essigsäure-tert.butylester
27,4 g (0,1 mol) 2-Cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)-essigsäure-tert.butylester
werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe
von 0,82 g Azobisisobutyronitril werden 18,7 g (0,105 mol) N-Bromsuccinimid
portionsweise zugegeben und anschließend 1 h refluxiert, auf 0°C abgekühlt und
vom Succinimid abfiltriert. Nach Einengen des Filtrates fällt das Produkt aus. Es
wird mit Petrolether (40/60) gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 20 g (57% der Theorie)
Festpunkt: 73-76°C.
Ausbeute: 20 g (57% der Theorie)
Festpunkt: 73-76°C.
2-(4-(2-Butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl)phenyl)-2-cyclopentyl-
essigsäure-tert.butylester
Unter Schutzgas werden 1,6 g (0,053 mol) Natriumhydrid (80%ig) in 50 ml DMF
suspendiert, 10 g (0,053 mol) 2-Butyl-5-formyl-4-chlorimidazol (Herstellung nach
EP 3 24 377) in 100 ml DMF bei 0°C zugetropft, anschließend bei 0°C 15 min
gerührt und 18,9 g (0,053 mol) 2-(4-Brommethylphenyl)-2-cyclopentyl-
essigsäure-tert.butylester in 100 ml DMF zugetropft. Es wird 2 h bei 0°C
nachgerührt, das Lösemittel abgedampft, der Rückstand in Diethylether
aufgenommen, abfiltriert und nach Einengen über Kieselgel 60 mit Dichlormethan
chromatographiert.
Ausbeute: 16,2 g (66,7% der Theorie)
Festpunkt: 101-102°C.
Ausbeute: 16,2 g (66,7% der Theorie)
Festpunkt: 101-102°C.
2-(4-(2-Butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl)-
phenyl)-2-cyclopentyl-essigsäure
2,3 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 5 ml Dichlormethan und 5
ml Trifluoressigsäure 5 h bei 25°C gerührt. Nach Einengen wird das Rohprodukt
über Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol (100: 5) chromatographiert.
Ausbeute: 1,8 g (87,6% der Theorie)
Festpunkt: 95-98°C.
Festpunkt: 95-98°C.
2-(4-(2-Butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl)-phenyl)-2-cyclo-pentyl-essig
säure-N-(3-hydroxy-1-phenylpropyl)amid
600 mg (1,49 mmol) der Verbindung aus Beispiel V werden in 5 ml THF gelöst und
bei -30°C mit 0,41 ml (2,98 mmol) Triethylamin und 0,13 ml (1,64 mmol)
Mesylchlorid versetzt und 30 min gerührt. Nach Zugabe von 0,18 mg (1,49 mmol)
DMAP, 0,27 mg (1,79 mmol) 3-Amino-3-phenyl-propanol-1 in 5 ml THF wird 20 h
bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird mit 0,2 ml Eisessig
angesäuert, dreimal mit 20 ml Essigester extrahiert, die organische Phase über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel 60 mit
Essigester/Petrolether ((1 : 2) über (1 : 1) bis zu reinem Essigester) chromatographiert.
Ausbeute: 385mg (48% der Theorie)
Rf = 0,66 (Dichlormethan: Methanol = 10 : 1).
Ausbeute: 385mg (48% der Theorie)
Rf = 0,66 (Dichlormethan: Methanol = 10 : 1).
2-(4-(2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-1-yl-methyl)phenyl)-2--cyclo
pentyl-essigsäure-N-(3-hydroxy-1-phenyl-propyl)amid
330 mg (0,61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 20 ml Methanol
gelöst und mit 24 mg (0,61 mmol) Natriumboranat umgesetzt. Nach 100 min werden
20 ml Wasser zugegeben, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und zweimal mit 20
ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt.
Ausbeute: 310 mg (94% der Theorie)
Rf = 0,37 (Dichlormethan: Methanol = 10 : 1).
Ausbeute: 310 mg (94% der Theorie)
Rf = 0,37 (Dichlormethan: Methanol = 10 : 1).
In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 werden die in Tabelle 1, 2, 3
und 4 aufgeführten Beispiele hergestellt:
A = Dichlormethan : Methanol=50 : 1
B = Petrolether : Essigester=7 : 3
C = Toluol : Aceton=1 : 1
D = Dichlormethan : Methanol=9 : 1
E = Petrolether : Essigester=3 : 7
F = Dichlormethan : Methanol : Eisessig=9 : 1 : 0,1
G = Dichlormethan : Methanol=10 : 1
H = Essigester : Petrolether=1 : 1
B = Petrolether : Essigester=7 : 3
C = Toluol : Aceton=1 : 1
D = Dichlormethan : Methanol=9 : 1
E = Petrolether : Essigester=3 : 7
F = Dichlormethan : Methanol : Eisessig=9 : 1 : 0,1
G = Dichlormethan : Methanol=10 : 1
H = Essigester : Petrolether=1 : 1
4dia = Gemisch der vier möglichen Diastereomeren bei zwei
Asymmetriezentren im Molekül
diaA/rac = racemisches Diastereomer mit dem größeren Rf-Wert
diaB/rac = racemisches Diastereomer mit dem kleineren Rf-Wert
diaA/ent = Diastereomer mit dem größeren Rf-Wert (ein Enantiomer)
diaB/ent = Diastereomer mit dem kleineren Rf-Wert (ein Enantiomer)
2dia/ent = Gemisch zweier enantiomerenreiner Diastereomeren
rac = Racemat
ent = Enantiomer.
diaA/rac = racemisches Diastereomer mit dem größeren Rf-Wert
diaB/rac = racemisches Diastereomer mit dem kleineren Rf-Wert
diaA/ent = Diastereomer mit dem größeren Rf-Wert (ein Enantiomer)
diaB/ent = Diastereomer mit dem kleineren Rf-Wert (ein Enantiomer)
2dia/ent = Gemisch zweier enantiomerenreiner Diastereomeren
rac = Racemat
ent = Enantiomer.
Claims (10)
1. Imidazolyl substituierte Phenylessigsäureamide der allgemeinen Formel
in welcher
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
B für Wasserstoff, Halogen oder für Perfluoralkyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6, steht, worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe be deutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Thienyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Cyano oder Carboxy steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclo alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist, für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH, steht, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoff atomen bedeutet, das, gegebenenfalls auch bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxy, Trifluor methyl, Halogen, Nitro, Cyano, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus oder benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O substituiert sein muß, welche ihrerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR24R25 substituiert ist, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R5 und R6 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R24 und R25 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Hetero cyclus mit bis zu 2 weiteren Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O bilden, oder
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl oder die Gruppe der Formel -CO-NR24R25 bedeutet, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung haben,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen gesättigten und/oder ungesättigten carbocyclischen Bi- oder Tricyclus bilden,
d eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
i eine Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
B für Wasserstoff, Halogen oder für Perfluoralkyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6, steht, worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe be deutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Thienyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Cyano oder Carboxy steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclo alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist, für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH, steht, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoff atomen bedeutet, das, gegebenenfalls auch bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxy, Trifluor methyl, Halogen, Nitro, Cyano, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus oder benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O substituiert sein muß, welche ihrerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR24R25 substituiert ist, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R5 und R6 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R24 und R25 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Hetero cyclus mit bis zu 2 weiteren Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O bilden, oder
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl oder die Gruppe der Formel -CO-NR24R25 bedeutet, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung haben,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen gesättigten und/oder ungesättigten carbocyclischen Bi- oder Tricyclus bilden,
d eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
i eine Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
2. Imidazolyl substituierte Phenylessigsäurederivate nach Anspruch
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo heptyl steht,
B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder für Perfluoralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6, steht, worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Phenyl oder Thienyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder Phenyl sub stituiert ist,
für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH, steht, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das, gegebenenfalls auch bis zu 2fach gleich oder ver schieden, durch Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Pyridyl, Tetra hydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrobenzopyranyl oder Di hydrobenzofuranyl substituiert sein muß, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy substituiert sein können, oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR24R25 substituiert sein kann, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R5 und R6 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R24 und R25 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Trifluor methyl oder die Gruppe der Formel -CO-NR24R25 bedeutet, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung haben,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl be deuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen Indenyl- oder Fluorenylring bilden,
d eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
i eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze.
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo heptyl steht,
B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder für Perfluoralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6, steht, worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Phenyl oder Thienyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder Phenyl sub stituiert ist,
für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH, steht, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das, gegebenenfalls auch bis zu 2fach gleich oder ver schieden, durch Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Pyridyl, Tetra hydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrobenzopyranyl oder Di hydrobenzofuranyl substituiert sein muß, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy substituiert sein können, oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR24R25 substituiert sein kann, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R5 und R6 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
R24 und R25 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Trifluor methyl oder die Gruppe der Formel -CO-NR24R25 bedeutet, worin
R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung haben,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl be deuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen Indenyl- oder Fluorenylring bilden,
d eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
i eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze.
3. Imidazolyl substituierte Phenylessigsäureamide nach Anspruch 1
wobei
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
B für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder für Perfluoralkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6, steht, worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 Methyl, Ethyl, Benzyl, p-Tolyl oder Phenyl bedeutet,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclo hexyl oder Phenyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Methyl steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert ist, für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH, steht, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl oder Pyrrolidinyl substituiert sein muß, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder Trifluormethyl bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl bedeuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen Indenyl- oder Fluorenylring bilden,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das ge gebenenfalls durch Fluor, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
B für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder für Perfluoralkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen steht,
D für eine Gruppe der Formel -CH2OR3, -CO-R4, -CO-NR5R6, steht, worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R6 eine Gruppe der Formel -SO2R12 bedeutet, worin
R12 Methyl, Ethyl, Benzyl, p-Tolyl oder Phenyl bedeutet,
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8 und R10 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclo hexyl oder Phenyl bedeuten,
R9 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
E für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Methyl steht,
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert ist, für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für einen Rest der Formel -C(CH3)2-CH2OH, steht, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl oder Pyrrolidinyl substituiert sein muß, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder Trifluormethyl bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl bedeuten, oder
R17 und R18 gemeinsam einen Indenyl- oder Fluorenylring bilden,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
e eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
f eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
g eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
h eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
R20 die oben angegebene Bedeutung von R15 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder die -CH2OH-Gruppe bedeutet,
R19, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das ge gebenenfalls durch Fluor, Hydroxy, Trifluormethyl oder durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R23 und R23′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
4. Imidazolyl substituierte Phenylessigsäurederivate nach Anspruch 1 zur
therapeutischen Anwendung.
5. Verfahren zur Herstellung von Imidazolyl substituierten Phenylessigsäure
derivaten nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,
daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
E und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
W für eine typische Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Brom steht und
Y für C1-C6-Alkyl steht,
zunächst mit Imidazolen der allgemeinen Formel (III) in welcher
A, B und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre zu Verbindungen der allge meinen Formel (IV) in welcher
A, B, D, E, L und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls nach vorgeschalteter Verseifung und/oder Aktivierung anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (V)HNR¹R² (V)in welcher
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, beispielsweise eines Dehydratisierungsmittels, in inerten Lösemitteln amidiert,
und gegebenenfalls die Substituenten A, B, D und E nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Reduktion, Oxidation, Alkylierung oder Hydrolyse einführt oder in andere Gruppen überführt
und gegebenenfalls die Isomeren trennt, und im Fall der Herstellung der Salze mit einer entsprechenden Base oder Säure umsetzt.
E und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
W für eine typische Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Brom steht und
Y für C1-C6-Alkyl steht,
zunächst mit Imidazolen der allgemeinen Formel (III) in welcher
A, B und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre zu Verbindungen der allge meinen Formel (IV) in welcher
A, B, D, E, L und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls nach vorgeschalteter Verseifung und/oder Aktivierung anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (V)HNR¹R² (V)in welcher
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, beispielsweise eines Dehydratisierungsmittels, in inerten Lösemitteln amidiert,
und gegebenenfalls die Substituenten A, B, D und E nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Reduktion, Oxidation, Alkylierung oder Hydrolyse einführt oder in andere Gruppen überführt
und gegebenenfalls die Isomeren trennt, und im Fall der Herstellung der Salze mit einer entsprechenden Base oder Säure umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, daß man die Amidie
rung in einem Temperaturbereich von -20°C bis +80°C durchführt.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Imidazolyl substituiertes
Phenylessigsäurederivat nach Anspruch 1.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung von Hypertonie und
Atherosklerose.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 7 dadurch
gekennzeichnet, daß man die Imidazolyl substituierten Phenylsäureessig
säurederivate gegebenenfalls mit Hilfe von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen
in eine geeignete Applikationsform überführt.
10. Verwendung von Imidazolyl substituierten Phenylessigsäurederivaten zur
Herstellung von Arzneimitteln.
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