BG100637A - Амиди с терапевтично действие - Google Patents

Амиди с терапевтично действие Download PDF

Info

Publication number
BG100637A
BG100637A BG100637A BG10063796A BG100637A BG 100637 A BG100637 A BG 100637A BG 100637 A BG100637 A BG 100637A BG 10063796 A BG10063796 A BG 10063796A BG 100637 A BG100637 A BG 100637A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carboxylic acid
amide
trifluoromethyl
tetrahydroisoquinolin
biphenyl
Prior art date
Application number
BG100637A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62442B1 (bg
Inventor
George Chang
Peter Dorff
George Quallich
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/IB1995/000448 external-priority patent/WO1996040640A1/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG100637A publication Critical patent/BG100637A/bg
Publication of BG62442B1 publication Critical patent/BG62442B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която х, y и z имат значенията, дадени в описанието. С тях се намалява аров секрецията и се лекуват състояния като атеросклерозата.

Description

(54) АМИДИ С ТЕРАПЕВТИЧНО ДЕЙСТВИЕ (57) Изобретението се отнася до съединения с формула в която х, у и ζ имат значенията, дадени в описанието. С тях се намалява аров секрецията и се лекуват състояния като атеросклерозата.
претенции 37 претенции , 0 • ·
А-550/96-РС
АМИДИ C ТЕРАПЕВТИЧНО ДЕЙСТВИЕ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до съединения, които са инхибитори на микрозомния протеин за пренос на триглицериди и/или на аполипопротеин В (АроВ) секрецията, които са съответно полезни за предотвратяване и лечение на атеросклероза и нейни клинични усложнения, за намаляване на серумните липиди и свързани с това заболявания. Изобретението по-нататък се отнася до състави съдържащи съединенията и до метод за лечение със съединенията на атеросклероза, затлъстяване и свързани с това заболявания и/или състояния.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Микрозомният протеин за пренос на триглицериди • · • · · · ·· ·· ·· ·· ··· ··· ··· • ···· · ···· · ···· • · ♦ · · · · ·· · · · · · ·· · ···· ··· ····· · · ·· ·· ··
- 2 (МТР) катализира преноса на триглицерид, холестерилов естер и фосфолипиди. Той участва като вероятно действащо средство в сбора от АроВ съдържащи липопротеини, биомолекули, които допринасят за образуването на атеросклерозни увреждания. Виж ЕР 0643057А1, ЕР 0584446 А2 и Wetterau et al., Science, 258, 999-1001, (1992). Съединения, които инхибират МТР и/или по друг начин инхибират АроВ секрецията следователно са полезни за лечение на атеросклерозата. Такива съединения са полезни също за лечение на други болести или състояния, при които посредством инхибиране на МТР и/или АроВ секрецията могат да се намалят серумният холестерол и нивото на триглицеридите. Такива състояния са хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, панкреатит и затлъстяване и хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и хиперлипидемия свързани с панкреатит, затлъстяване и диабет.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до съединение с формула I
където
X е СН2, CO, CS или SO
2.
• · · · • ·
• · · · · · ···· · ···· • · ··· ·· ·· ···· · • · · ···· ··· ·· · · · ·· · · ·· ··
- 3 Y е директна връзка (напр. ковалентна връзка), алифатни хидрокарбиленови радикали с до 20 въглеродни атоми, които радикали могат да бъдат монозаместени с хидрокси, (С1-С10)алкокси, (С1-С10)ацил, (С 1-С10)ацилокси или (Сб-Сю)арил, ΝΗ и О, при условие, че когато X е СН2, Υ е директна връзка,
Ζ е (1) Н, халоген, циано, (2) хидрокси, (С1-С10)алкокси, (С1-С10)алкилтио, (Ci-Сю)ацил, трифенилкарбонил, (Сι-С 10)алкоксикарбонил, (3) (С1-С1о)алкиламино, ди(СтСкОалкиламино, (С6-С ю)арил(С1-С 10)алкиламино, при условие, че Y не е О или NH, (4) незаместен винил, (Сб-Сю)арил, (Сз-С8)циклоалкил и негови кондензирани бензопроизводни, (С7-Сю)полициклоалкил, (С4-С8)циклоалкенил, (С7-С10)полициклоалкенил, (5) (Сб-Сю)арилокси, (С8-Сю)арилтио, (С6-Сю)арил(С 1-С10)алкокси, (С6-С1о)арил(С1-Сю)алкилтио, (С3-С8)циклоал кило кси, (С4-С8)циклоалкенилокси, (6) хетероциклил като моноциклени радикали и кондензирани полициклени радикали, като радикалите съдържат общо от 5 до 14 атома в пръстена и общо 1 до 4 хетероатома в пръстена, независимо избрани от кислород, азот и сяра и отделните пръстени на тези радикали могат да бъдат независимо наситени, частично ненаситени или ароматни, при условие, че когато X е СН2, Z е Н или е избран от групите (4) и (6), където, когато Z съдържа един или повече • · • · · · • · • · · · • · • · • ·· • ·· · · • · · ·· • ·· • · · · • · пръстени, всеки от тези пръстени може независимо да носи до 4 заместителя независимо избрани от халоген, хидрокси, циано, нитро, оксо (О=), тиоксо (S=), аминосулфонил, фенил, фенокси, фенилтио, халофенилтио, бензил, бензилокси, (С1-С10)алкил, (С 1-Сю)алкокси, (С^Сю)алкоксикарбонил, (С1-Сю)алкилтио, (С1-Сю)-алкиламино, (Ci-Cю)алкиламинокарбонил, ди(Сi-Cю)-алкиламино, днССиСю)алкиламинокарбонил, ди(Сι-С 10)-алкиламино(СιСю)алкокси, (С1-С3)перфлуоралкил, (Ci-
С3)перфлуоралкокси, (С1-С1о)ацил, (С 1-С10)ацилокси, (Ci
Сю)ацилокси(С1-С10)алкил и пиролидинил и техни фармацевтично поносими соли.
Значението на Z като хетероциклил” означава всякакъв отделен пръстен или кондензирана пръстенна система съдържаща поне един хетероатом в пръстена независимо избран от Ο, N и S. Така полициклена
кондензирана система съдържаща един или повече карбоциклени кондензирани наситени, частично ненаситени или ароматни пръстени (обикновено бензопръстени) се съдържа в дефиницията хетероциклил, като системата съдържа също поне един кондензиран пръстен, съдържащ поне един от гореспоменатите хетероатоми. Като заместител такъв хетероциклил може да бъде свързан към останалата част на молекулата или с карбоциклен (напр.бензо) или с хетероциклен пръстен.
Заместителят Z съдържащ един или повече пръстени” означава всяка (отделна или кондензирана) циклена част или части в обхвата на Z. Пръстените могат да бъдат карбоциклени, хетероциклени, наситени или частично
• · ···· · · ·· · · ·· ··· ··· ··· • ···· · ···· · ···· • · · · · ·· ·· ···· · • · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· · · · ·
- 5 ненаситени и ароматни или неароматни.
Полициклена кондензирана пръстенна система или радикал означава, че всички пръстени в системата са кондензирани.
Халоген” в настоящото описание включва флуоро, хлоро, бромо и йодо освен ако не е посочено друго.
Заместителят арил” (напр. (С6-Сю)арил) означава карбоциклен пръстен или заместител. Ароматни части, които съдържат един или повече хетероатоми се включват като подгрупа на заместителя хетероциклил” както е дискутирано по-горе.
Заместителят арил” се отнася до алифатна или циклена въглеводородна част прикрепена към карбонилна група, чрез която се свързва заместителят.
Заместителита алкил и алкокси” се отнасят до радикали с права и с разклонена верига, но е ясно, че значения на отделни радикали като пропил” или пропокси” обхващат радикали само с права верига (нормални”), а изомерите с разклонена верига като изопропил” или изопропокси” се споменават специално.
Основната бензхетероциклена пръстенна система с формула I, например кондензираната циклена пръстенна система свързана с единствения азотен атом от пръстена към -XYZ, е спомената тук като 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин” за удобство и това е обикновено най-често използвано, когато се назовават съединенията съгласно изобретението като 2-заместени 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил амиди. Трябва да се отбележи, че по-рядко, когато се назовава като заместител в съединение, тази • · • · основна пръстенна система също се означава като 6заместен ”3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил ”.
Подгрупа на съединенията с формула I както са дефинирани по-горе са:
X е СН2, CO или SO2,
Y е директна връзка, NH, (С1-Сю)алкилен и (С2С 10)алкенилен, всеки от които може да бъде заместен с фенил,
при условие, че когато X е СН2> Y е директна връзка,
Z е избран от групите:
(1) Н, (2) (С1-Сю)алкокси, (С1-Сю)а-лкилтио, (3) (С 1-Сю)алкиламино, ди(С1-Сю)алкиламино, (Сб-С ю)арил(С1-С1о)алкиламино, при условие, че Y, не е NH (4) незаместен винил, (Сб-Сю)арил, (С3-С8)- циклоалкил, (С4-С8)циклоалкенил, (5) (С6-Сю)арилокси, (6) хетероциклил избран от групата пет- или шестчленни хетероциклени радикали, които могат да бъдат наситени, частично ненаситени или ароматни и техни кондензирани бензопроизводни, където радикалите могат да съдържат общо от 1 до 3 хетероатома в пръстена независимо избрани от кислород, азот и сяра, при условие, че ако X е СН2, Z е избран от групите (4) и (6), където, когато Z съдържа един или повече пръстени, всеки от тези пръстени независимо може да носи 0 до 3 заместителя независимо избрани от халоген, хидрокси, нитро, (С1-Сб)алкил, (С!-С6)алкокси, ди(С1-С6)• · • ·
··· ··· · · · • ···· ···· · · · · · • · · · · ·· ·· ···· · • · · ···· · · · ····· ·· · · ·· ··
- 7 алкиламинокарбонил, (С 1-Сз)перфлуороалкокси, (С1-Сю)ацил и (Сι-Сю)ацилокси и техни фармацевтично поносими соли.
По-специална подгрупа включва тези съединения, където X е метилен, Y е директна връка и Z е (С6-Сю)арил, (Сз-С8)циклоалкил и (С4-Са)циклоалкенил, всеки от които носи 0 до 3 независими заместителя посочени за Z в горната подгрупа, незаместен винил и техни фармацевтично поносими соли. Специфичните значения за всеки заместител включват примерните значения дадени по-долу.
Друга специфична група включва съединенията, в обхвата на горната подгрупа, където X е метилен или CO, Y е директна връзка и Z е хетероциклил като тиофенил, фуранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил,1,2,4-триазолил, пиридил, пиримидинил и техни кондензирани бициклени (орто)производни, включително бензимидазолил, бензтиазолил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил, всеки от които може да носи 0 до 3 независими заместителя посочени за Z в горната подгрупа и техни фармацевтично поносими соли.
Конкретни значения за Z като хетероциклил, който носи 0-3 независими заместители посочени за Z в горната подгрупа са 2- и 3-тиофенил, 2- и 3-бензо[Ь]тиофенил, 1-, 2и 4-имидазолил, 2-бензимидазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 2бензотиазолил, 3-, 4- и 5-изоксазолил, 2-хиноксалинил, 1-,
2- и 3-пиролидинил, 2-, 3- и 4-пиридил, 2- и 4-пиримидинил,
2-, 3- и 4-хинолинил, 1-, 3- и 4-изохинолин, 1-, 2- и 3индолил, 1-, 2- и 3-изоиндолил, 2- и 3-тетрахидрофуранил,
1-, 23-пиролил, 21-, 3където • · · · · · • · • · · · • · • · • · * · · и 3-фуранил, 2• ·· · • ·· • ·· · · • · · ·· • ·· • ·· · и 3 - б е н зо [ b] фу р а н и л,
4-пиразолил и 1,2,4-триазол-З-ил.
Предпочитана група съединения са съединенията,
СН2 или CO, директна връзка,
Н, незаместен винил, фенил, имидазолил, тиазолил, тиофенил, 1,2,4триазолил , пиридинил и пиримидинил, всеки от които може да носи 0 до 3 независими заместителя посочени преди това за горната подгрупа и техни фармацевтично поносими соли.
Конкретни значения на Z (като хетероциклил) за тази предпочитана подгрупа са съответните конкретни значения посочени по-горе.
В горната предпочитана група, подгрупа са тези съединения, където X е CO.
В горната предпочитана група, втора подгрупа са съединения, където X е
СН2.
Изобретението по-нататък се отнася до фармацевтични състави подходящи за лечение на състояния като атеросклероза, панкреатити, затлъстяване, хиперхолестеролемия, хиперглицеридемия, хиперлипидемия и диабет, съдържащи съединение с формула I както са дефинирани по-горе и фармацевтично поносим носител.
Съединенията съгласно настоящото изобретение инхибират или намаляват АроВ секрецията подобно на инхибирането на МТР,макар че е възможен друг механизъм. Съединенията са полезни за което и да е заболяване или състояние, в което АроВ нивото на серумния холестерол • · • · и/или триглицериди се повишава. Съответно изобретението се отнася и до метод за лечение на състояния като атеросклероза, панкреатит, затлъстяване, хиперхолестеролемия, хипертриглицериземия, хиперлипидемия и диабет, състоящ се в прилагане към бозайника, по-специално човек, нуждаещ се от такова лечение на съединение с формула I, както са дефинирани по-горе, в количество достатъчно да намали секрецията на аполипопротеин В. Подгрупа на горните състояния са атеросклероза, затлъстяване, панкреатит и диабет. Поспециална подгрупа е атеросклероза.
Терминът лечение” както е използван тук се отнася до превантивно третиране и до лечение за стихване на болестта.
Изобретението се отнася до метод за намаляване на ароВ секрецията у бозайници, по-специално хора, състоящ се в прилагане към бозайника на намаляващи количеството на ароВ-(секреция) съединения с формула I както са дефинирани по-горе.
Друга характеристика на изобретението е осигуряване на някои междинни съединения:
4*-флуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил )амид
4'-флуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [3-(2-хидроксиетил)-4-хидроксиметилфенил]амид,
2-(2-хидроксиметил-5-нитрофенил)етанол,
6-нитро-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина трет-бутилов естер,
6-амино-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксилна • ·· ·
·· ·· •· · • · · · · ··· ·· • ·· • · · ·
киселина трет-бутилов естер и
2-(5-амино-2-хидроксиметилфенил )етанол.
За специалистите е ясно, че някои съединения с формула I съдържат асиметричен заместен въглероден атом и съответно могат да съществуват във и да бъдат изолирани в оптичноактивна и рацемична форми. Някои съединения могат да проявяват полиморфизъм. Така настоящото изобретение обхваща всяка рацемична, оптичноактивна, полиморфна или стереоизомерна форма или техни смеси, която форма притежава полезни свойства за лечение на атеросклероза, затлъстяване и други споменати тук състояния, като се знае как да се получат оптичноактивните форми (например чрез разделяне на рацемичната форма чрез прекристализация, чрез синтеза от оптичноактивни изходни продукти, чрез хирална синтеза или чрез хроматографско разделяне като се използва хирална стационарна фаза) и как да се определи ефикасността за на посочените тук състояния чрез стандартни опити по-долу.
За химика е ясно, че някои комбинации от заместители или части изброени в настоящото изобретение дефинират съединения, които са по-малко стабилни при физиологични условия (напр. Тези съдържащи аминална или ацетална връзки). Съответно такива съединения са по-малко предпочитани.
За целите на настоящото изобретение алифатен хидрокарбиленов радикал” означава органичен радикал с отворена верига съдържащ само въглерод и водород.
Радикалът служи за свързваща група, обозначена по-горе лечение описани • · · · · · • · · · · · ···· • · · · · · · · • · · · · · · • · ··· ·· ·· ·· · като Y. Радикалът може да бъде с права или разклонена верига и/или наситен или ненаситен, съдържащ до три ненаситени връзки, или двойни, тройни или смес от двойни и тройни. Двете валенции могат да бъдат върху различни въглеродни атоми или на един и същ въглероден атом и по този начин заместителят алкилиден е включен в тази дефиниция. Обикновено радикалът се класифицира като (CiСго)алкиленов радикал, (С2-Сго)алкениленов радикал или (Сг-С2о)алкиниленов радикал. Обикновено радикалът съдържа
1-10 въглеродни атоми, макар че по-дълги вериги са несъмнено възможни и са в обхвата на настоящото изобретение както е показано в примерите.
Алкиленовите радикали включват наситени въглеводородни групи с 1-20, за предпочитане 1-10 въглеродни атоми, получени чрез отделяне на двата
водородни атома от съответния наситен ациклен въглеводород. Примери за радикали с 1-10 въглеродни атоми са радикали с права верига с формула (СНгЬ, където η е 1 до 10, като метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, хексаметилен, хептаметилен, октаметилен, нонаметилен и т.н. Включват се също алкилиденови радикали като етилиден, пропилиден, бутилиден и втор-бутилиден. Включват се и изомери с разклонена верига като 1,1диметилдиметилен, 1,1-диметилтетраметилен, 2,2диметилтриметилен и 3,3-диметилпентаметилен. Алкениленовите радикали включват радикали с права или разклонена верига с 2-20 въглеродни атома, за предпочитане 2-10 въглеродни атоми, получени чрез отстраняване на двата водородни атома от съответната • · • · група съдържаща поне една двойна ациклена въглеводородна връзка. Примери за алкиленови радикали с една двойна връзка са етенилен (винилен), пропенилен,
1-бутенилен, 2бутенилен и изобутенилен. Алкениленовите радикали съдържащи две двойни връзки (понякога означавани като алкадиениленови радикали) включват З-метил-2,6хептадиенилен, 2-метил-2,4-хептадиенилен, 2,8 нонадиенилен, 3-метил-2,6-октадиенилен и 2,6 декадиенилен.
Пример за алкиленов радикал съдържащ три
двойни връзки (алкатриениленов радикал) е 9,11,13 хептадекатриенилен.
Алкиниленовите радикали включват радикали с права или разклонена верига с 2-20 въглеродни атоми, за предпочитане 2-10 въглеродни атоми, получени чрез отстраняване на два водородни атома от съответната ациклена въглеводородна група съдържаща най-малко една тройна връзка. Примери са етинилен, пропинилен, 1бутинилен, 1-пентинилен, 1-хексинилен, 2-бутинилен, 2пентинилен, 3,3-диметил-1-бутинилен и т.н.
Следващите примери са за илюстрация на други части и заместители назовани по-горе, които не са ограничаващи. Трябва да се отбележи, че в цялото описание, ако цикленият или полицикленият радикал, който трябва да се свърже чрез различни атоми в пръстена е споменат без отбелязване на специфичното място на свързване, се подразбират всички възможни места, било чрез въглероден атом, или триваленетен азотен атом. Примери отнасящи се до (ненаситен) нафтил са нафт-1-ил и нафт-2-ил, отнасящи се до пиридил” са 2-, 3- или 4-пиридил, отнасящщи се до
··· ··· · · · • ···· · · · · · · · · · · • · · · · ·· ·· ··· · · • · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ·· ··
- 13 ”индолил” са прикрепени или свързани чрез някоя от 1-, 2-,
3-, 4-, 5-, 6- или 7-позиции.
Примери за (С1-Сю)алкокси са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, хексокси, хептокси и т.н.
Примери за (С1-Сю)алкилтио са съответни сяра съдържащи съединения на (С 1-Сю)алкокси изброени погоре, като метилтио, етилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио, хексилтио, хептилтио и т.н.
Примери за (С1-Сю)ацил включват примерите за (С1-С1о)алканоил като формил, ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил. Включват се и други общо циклосъдържащи радикали като бензоил.
Примери за (С1-Сю)ацилокси са примерите за (CiС 10)алканоилокси като формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси. Включват се също и други общо циклосъдържащи радикали като бензоилокси.
Примери за (С1-Сю)алкоксикарбонил са метоксикарбонил, етоксикаронил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил.
Примери за (С1-Сю)алкиламино са метиламино, етиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и изобутиламино.
Примери за ди (С1-Сю)алкиламино са диметиламино, диетиламино, дипропиламино, дибутиламино и диизобутиламино.
• · • · · · • ♦· • ·· · · • · · ·· • ··
Примери за (С6-Сю)арил(С1-Сю)алкиламино са бензиламино, (1 -фенилетил)амино и (2-фенилетил)амино.
Примери за (С6-С10)арил са фенил и нафтил.
Примери за (Сз-С8)циклоалкил са циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил.
Примери за кондензирани бензопроизводни на (Сз С8)циклоалкил са 1,2,3,4-тетрахидронафталенил, инданил и флуоренил.
Примери за полициклоалкил са адамантил и 2бицикло[2.2.1]хептил.
Примери за (С4”С8)циклоалкенил са циклобутенил, циклопентенил, циклохексенил и циклохептенил.
Примери за полициклоалкенил са бицикло[3.1.1 ]хепт-2-енил.
Примери нафтилокси.
Примери нафтилтио.
Примери за за за (С6-Сю)арилокси са фенокси (С6-Сю)арилтио са фенилтио (Св-Сю)арил (С1-С ю)ал кокси са бензилокси и фенилетокси.
Примери за (С6-Сю)арил (С1-Сю)алкилтио са бензилтио и фенилетилтио.
Примери за (С3-С8)циклоалкилокси са циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклохексилокси и циклохептилокси.
Примери за (С4-С8)циклоалкенилокси са циклобутенилокси, циклопентенилокси, циклохексенилокси и циклохептенилокси.
Примери за хетероциклилни заместители като • ·
·· ···· ·· • · · ··· ··· • ···· · · · · · · · · · · • · · · · ·· · · ··* · · ·· · · · · · ··· • · · · · · · ·· · · · ·
- 15 петчленни моноциклени радикали са фуранил, тиофенил, пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил,
1.2.4- триазолил и 1,3,4-тиадиазолил и подобни.
Примери за хетероциклилни заместители, които са шестчленни моноциклени радикали са 2Н- и 4Н-пиранил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил,
1.3.5- триазинил и подобни.
Примери за хетероциклилни заместители, които са кондензирани бензопроизводни на петчленни хетероциклени радикали са индолил, изоиндолил, индолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил и карбазолил.
Примери за хетероциклилни заместители, които са кондензирани бензопроизводни на шестчленни хетероциклени радикали са хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, фталазинил, фенотиазинил, акридинил и феноксазинил.
Примери за хетероциклилни групи, които са кондензирани полициклени радикали, освен кондензирани бензосистеми посочени с примери по-горе, са пуринил и птеридинил.
Примери за (С1-Сю)алкил са метил, етил, пропил, изопропил, изобутил, бутил, трет-бутил, пентил, хексил и подобни.
Примери за (С1-Сз)перфлуороалкил са трифлуорометил, пентафлуороетил и хептафлуоропропил.
Примери за (С1-Сз)перфлуороалкокси са трифлуорометокси и пентафлуороетокси.
·· ···· ·· ·· ·· ♦· • · · · · · · · · • ···· · 4··· · ···· ·· · · · · · · · · ·· ··· ·· »4 ·· ·· - 16 -
Съединенията съгласно настоящото изобретение
могат да се класифицират в групи въз основа на свързващата група образувана чрез азотния атом от пръстена на 1,2,3,4тетрахидроизохинолиновия пръстен (показан на формула I) взет заедно с групата -XYZ, която свързва XYZ частта с този азотен атом от пръстен. Такива групи са
Както е показано в горните свързващи групи амиди и тиоамиди (Х=СО или CS, съответно), Y е за предпочитане директна връзка или хидрокарбилен. При тези съединения, в които Y е директна връзка, свързването е за предпочитане чрез карбонилна или тиокарбонилна група с алифатен ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· ♦· • · · • · ··· • ··· · · « · · ·· ··
(напр.отворена верига) въглероден атом в Z. Този алифатен въглероден атом може да е част от веригата, която съдържа един или повече хетероатоми. Свързването за предпочитане може да е чрез карбонилната или тиокарбонилната група с циклен въглероден атом. Като ” циклен въглероден атом ” се има предвид наситен или ненаситен въглероден атом съдържащ се в (наситения, частично наситения или ароматния) карбоцикления или хетероцикления пръстен. При съединенията, където Y е хидрокарбилен, свързването е чрез карбонилната или тиокарбонилната група с алифатен въглероден атом в Y.
При карбамидите и тиокарбамидите, където Х=СО или CS, съответно и Y=NH, свързването за предпочитане е чрез (най-дясната както е показано) аминогрупата с циклен въглероден атом на Z. При някои карбамиди и тиокарбамиди (Х=СО, У=директна връзка), (най-десния) азотният атом на аминогрупата е част от Z. В този случай свързването за предпочитане е чрез най-дясната аминогрупа с алифатен въглероден атом в останалата част на Z.
При сулфонамидите съгласно изобретението, X=SO2 и Y е за предпочитане хидрокарбилен или директна връзка. При сулфонамидите, където Y е хидрокарбилен, свързването е чрез сулфонилната група с алифатния въглероден атом в Y. При сулфонамидите, където Y е директна връзка,свързването за предпочитане е чрез сулфонилната група с циклен въглероден атом на Z. При сулфонамидите, където Y е директна връзка,свързването може също да бъде с NH, който е част от Z, в който случай свързването е чрез X директно с аминоазотния атом от Z.
• ·
N-алкилът (X=CH2, Y = директна връзка) за
предпочитане се свързва чрез метиленовата група с циклен въглероден атом на Z.
При карбаматите, където Х=СО и Y =0, свързването е за предпочитане чрез окси(0)частта на свързването с цикления въглероден атом в останалата част на Z. При карбаматите, където Х=СО и У=директна връзка, оксивръзката е част от Z и това свързване е за предпочитане с циклен или алифатен въглероден атом от останалата част на Z, повече за предпочитане с алифатен въглероден атом от останалата част на Z.
При съединенията с формула I, където Y е хидрокарбилен, свързването с Z е чрез алифатен въглероден атом в Y, за предпочитане с Н или с циклен въглероден атом или хетероатом на Z.
Групирането на съединенията по-долу в примерите е свързано с горната структурна класификация, за която е споменато.
Предпочитани съединения са следните, които ако е необходимо са класифицирани в зависимост от вида на свързващите групи показани в частичните структури по-горе.
АМИДИ 4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-фенилацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-феноксиацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбоксилна киселина (2-пентаноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина • · • · (2-циклобутан каро нил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [(2-тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6 ил]амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксил на киселина
(2-бутирил -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-етоксиацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина {2-[(4-флуорофенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил}амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина
[2-(3-метилбутирил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
4*-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-бут-3-еноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
4*-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-метоксиацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-етилтиоацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(6-диетилкарбамоилциклохекс-3-ен карбон ил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(циклопент-1 -енилацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-иламид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-хекс-3-еноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид • · • ·
··· ··· ··· • ···· · ···· · ···· • · ··· · · · · ··' β .
• · · · · φ · ··· • · · · · · · ·· · · · ·
- 20 4’-трифлуорометил-б ифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(тетрахидрофуран-З-карбон ил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
4’-трифлуорометил-б ифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(тиофен-3-илацетил)-1, 2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
4’-трифлуорометил-б ифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
КАРБАМИДИ
6-[(4*-трифлуорометил-бифенил-2-карбонил)амино]-
3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина фениламид
6-[(4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбонил )амино] -
3.4- дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина хексиламид
6-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбонил)амино]-
3.4- дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина бензиламид
6-[(4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбонил)амино]-
3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина [(R) -1 -фенилетил]амид
6-[(4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбон и л)амино]-
3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина пиридин-2-иламид
СУЛФОНАМИДИ
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(пропан-2-сулфонил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид • · • ·
4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбоксилна киселина (2-диметилсулфамоил-1, 2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(2-трифлуорометокси-бензенсулфонил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
ТИОКАРБАМИДИ
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-циклопропилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил)амид
N-АЛКИЛИ
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [ 2 - (2,6,6-три метил циклохекс-2-ен ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2,4-дихлоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [ 2 - (1,5а,6,9,9а,9Ь-хексахидро-4Н-дибензофуран-4а-илметил)-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-тиофен-2-ил метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [ 2 - (1 Н-пирол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил]амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-фуран-2-ил метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
5_{6-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2- карбонил)22 амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-илметил}-фуран-2илметилов естер на оцетната киселина
4*-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-тиофен-3-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 2,5 -диметокситетрахидрофуран-3-ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид ; 4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксил на киселина (2-бензил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид j 4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина ί
I (2-пиридин-2-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-хинолин-2-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил)амид
4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбоксил на киселина ί
[2-(3-хлоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
I т
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина ’ (2-пиримидин-2-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6JI ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксил на киселина s
[2-(3-нитробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид ί 4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина if [2-(1 Η-имидазол-2-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(1-метилпирол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид • · · · · · • ·· • ·· · · • ·· · • ·· • · · · «
4’-трифлуорометил-б ифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(1 Н-бензоимидазол-2-ил метил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-тиазол-2-ил метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1 - метил имидазол-2-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1 Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [(2-алил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
КАРБАМАТИ
6-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбон ил )ам ино]-
3.4- дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина третбутилов естер
Особено предпочитани съединения са следните:
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
6-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбон и л)а мин о]-
3.4- дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина (1фенилетил)амид
4'-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2 -пиридин -2- ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина • · · ·
[2-(1 Н-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксил на киселина (2-тиазолил-2-илметил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид и
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксил на киселина [2-(1 Н-[1,2,4-триазол-З-ил метил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид.
В обясненията, които следват, се използват общи химически абревиатури и акроними: Ме (метил), Et (етил), THF (тетрахидрофуран), ВОС (трет-бутилоксикарбонил, защитна група), Ms (метансулфонил, мезил), TFA (трифлуорооцетна киселина), Ас (ацетил), RP (обърната фаза), HPLC (високоефективна течна хроматография).
Съединенията с формула I могат да се получат по методи, които включват известни процеси в областта на химията за получаване на подобни съединения.Такива процеси за получаване на съединения с формула f както са дефинирани по-горе осигуряват друго предимство на изобретението и се илюстрират със следните процедури, в които значенията на главните радикали са както са дадени по-горе, освен ако не е посочено друго. Методът включва взаимодействие на съединение с формула II • · · · · · • ···· · ···· ··· ·· · · ··· · · • ···· ···
което участва в лявата част на молекулата (напр.частта състояща се от формула II с отстраняване на водорода при азота на тетрахидроизохинолиниловия пръстен) с реагент, който прибавя дясната (XYZ) част. Реагентите, които доставят дясната част са общо търговски достъпни или са добре описани в научната литература. Съединението с формула II е 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид и се споменава тук просто като съединение II” за удобство. Лявата част на молекулата,която участва в съединенията съгласно изобретението е 6-[(4'-трифлуорометил)бифен-2ил карбон ил амин о] -3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил.
Методът най-общо може да се осъществи (а) За съединения с формула I, където X е карбонил, чрез взаимодействие на съединение II с карбоксилна киселина с формула Z-Y-COOH в присъствие на свързващо средство. Обикновено свързващото средство е карбодиимид, за предпочитане 1 -етил-З-(З-диметиламинопропил)карбодиимид,което е известно като акроним EDC и може да се получи търговски. EDO може за предпочитане да бъде свързан полимерно както е описано в САЩ патент 5 416 193. Реакцията обикновено протича при стайна температура и в • · · · · ·
ж ·· ·· • · · · · · · ··· · · ··· · « ·«· ··· ·· ·· ·· · ♦ ·
- 26 инертен разтворител, макар че ако се желае може да се използва и нагряване. Реакционното време варира от няколко минути до 48 часа, оикновено една нощ.
(b) За съединения с формула I, където X е карбонил или тиокарбонил, чрез взаимодействие на съединение II с активирана форма на съответната карбоксилна киселина или тиокарбоксилна киселина, в присъствие на основа. Обикновено активираната форма е съответният киселинен хлорид с формула Z-Y-COCI или Z-Y-CSCI, съответно. Основата е например амин, който за предпочитане може да бъде свързан с полимер, за да се намали очистването, типична свързана основа, която е свързана с полимер е морфолинометилполистирен.Взаимодействието обикновено се провежда при стайна температура при разбъркване, разклащане или друг начин на разбъркване за време необходимо реакцията да протече в приемлива степен, ако не до завършване, обикновено 2-48 часа, обикновено една нощ.
Съединенията получени както е описано в (а) и (Ь) по-горе образуват структурните видове преди това означени като амиди и тиоамиди.
(c) За съединенията с формула I, където X е карбонил или тиокарбонил и Y е NH, чрез взаимодействие на на съединение II, респективно, съответен изоцианат с формула Z-N=C=O или тиоизоцианат с формула Z-N=C=S. Получените продукти са съединения съгласно изобретението означени тук като структурен тип карбамиди и тиокарбамиди съответно. Взаимодействието най-общо се провежда в инертен разтворител, обикновено халогениран въглеводород • ·
като 1,2-дихлороетан, за време 2-48 часа, обикновено една нощ.
(d) За съединенията с формула I, където X е сулфонил, чрез взаимодействие на съединение II със съответен сулфонилхлорид с формула Z-Y-SO2CI. Полученият продукт е сулфонамиден структурен тип. Взаимодействието обикновено се провежда в инертен разтворител като халогениран въглеводород (напр. 1,2-дихлороетан), при стайна температура за няколко часа или повече, обикновено една нощ.
(e) За съединенията с формула I, където X е СН2 и Y е директна връзка, чрез взаимодействие на съединение II с алдехид с формула Z-CHO в присъствие на натриев триацетоксиборохидрид. Това по същество е редуктивно аминиране описано от Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 31(39), 5595-5598 (1998). Полученият продукт е N-алкил структурен тип. Взаимодействието се провежда в подходящ разтворител като халогениран въглеводород, при разклащане или друго разбъркване, за време от няколко часа до няколко дни при стайна температура, макар че може да се приложи нагряване, за да се увеличи скоростта на реакцията, ако се желае.
(f) За съединенията с формула I, където X е СН2 и Y е директна връзка, чрез взаимодействие на съединение с формула III • · • · • ·
• · · • · • · ·· • · • ·
със съответно съединение с формула Z-CH2NH2, в присъствие
на мезилхлорид, обикновено два еквивалента.
(д) За съединията с формула I, където X е тиокарбонил, чрез взаимодействие на съответно съединение с формула I, където X е CO с фосфорен пентасулфид, P4S10. Взаимодействието може да се извърши по обичаен начин, чрез използване на стехиометрично количество Рдбщ (или излишък ако се желае) и нагряването му заедно със съответния амид в инертен разтворител като пиридин, ксилен, бензен, хлоробензен или толуен. Взаимодействието обикновено се осъществява при нагряване под обратен хладник от няколко минути до няколко часа.
Съединенията с формула II могат да се получат както е посочена на схема I и както е описано в пример 1. Съгласно схема I, 2-(4-бромофенил)етиламин хидробромид взаимодейства с етилформиат в присъствие на основа като се получава М-[2-(4-бромофенил)етил]формамид. Формамидът след това взаимодейства с фосфорен пентоксид в полифосфорна киселина като се циклизира, след това взаимодейства с хидрогенхалид (напр.НС!) газ като се образува хлороводородна сол на 7-бромо-3,4• · · · · ·
дихидроизохинолин хидрохлорид. Хлороводородната сол след това се редуцира като се получава 7-бромо-1,2,3,4тетрахидроизохинолин. Редуцираният продукт след това се нитрира чрез взаимодействие с калиев нитрат в концентрирана солна киселина и подходящите фракции се отделят като се получава 7-бромо-6-нитро-1,2,3,4тетрахидроизохинолин. Нитрираният продукт след това взаимодейства с ди-трет-бутилдикарбонат в присъствие на основа за блокиране на азотния атом от тетрахидроизохинолиновия пръстен, при което се получава 7-бромо-6нитро-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина трет-бутилов естер. Естерът след това се хидрогенира в присъствие на паладий върху калциев карбонат като се образува съответният естер на 6-амино-3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-карбоксилна киселина. Аминът след това взаимодейства с 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина като се получава 6-[4’-трифлуорометилбифенил-2карбонил )ам и но] -3,4 -дихидро-1 Н-изохинол ин-2-карбоксил на киселина трет-бутилов естер. Този продукт може след това да се деблокира по обичаен начин като се получава съединение II, 4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-6-ил)амид.
·· ···· ·· ·· ·· • · · ··· · · · • · ··· ♦ · ··· · · ··· • · ··*···· ··· · · • · · · · · · ··· ·· ·♦ · ·· · · ·« ··
СХЕМА 1
Н
H-'d-OEt
ΗθΓ основа обратен хладник
HftqO.
полифосфорна киселина | ?Βθ5
UU | редукция фращ ^ , нигриране
Н
·· ··
Съединенията с формула II могат да се получат алтернативно по втори начин както е показано на схема 2. Съгласно схема 2, нитробензоена киселина (1) може да взаимодейства с диметилмалонат в присъствие на основа като се получава съединение (2). Съединение (2) може след това да взаимодейства с водна алкохолна основа, за да се осъществи хидролиза и декарбоксилиране като се получава съединение (3). Съединение (3) може, ако се желае, да взаимодейства с оцетен анхидрид в толуен или друг въглеводороден разтворител като се образува анхидрид (За). Редукцията на (3) или (За) води до получаване на съответния диол (4), който след това може да да взаимодейства с мезилхлорид като се получава димезилат, който впоследствие се циклизира с амоняк, при което се получава съединение (5). Съединение (5) след това по обичаен начин се N-блокира като се получава съединение (6), което обратно се редуцира до получаване на съответния амин (7). Аминът (7) може след това да взаимодейства с киселинен хлорид на 4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (получена чрез взаимодействие на съответната свободна киселина с тионилхлорид) като се получава съответният амиден аналог (8) на съединение II. Съединение (8) може след това да се деблокира по обичаен начин както е илюстрирано и обяснено в схема 1 за получаване на съединение II.
• · · · • ·
• · · · · • · · · · • · · • · · ·
- 32 СХЕМА 2
ос (8) • · • ·
- 33 • ·
• · ·
Съединенията с формула III могат да се получат както е илюстрирано на схема 3 като се излиза от диол (4) показан първо в схема 2. Съгласно схема 3, диол (4) се редуцира с водород в присъствие на катализатор паладий върху въглен като се получава съответният аминодиол (9). Аминодиолът (9) може след това да взаимодейства с киселинен хлорид на 4’-трифлуорометилбифенил-2карбоксилна киселина като се получава съединение III. Съединение III може след това както е показано да се циклизира с амоняк в присъствие на катализатор като се получава съединение II.
Както е показано също така на схема 3, съединение III може да взаимодейства директно със съответния амин с формула Z-CH2-NH2 в присъствие на основа и катализатор като се получава съединение с формула I, означена като 1а в схема 3, където X е СНг и Y едиректна връзка.
• · • · • ·
• · · ·· · • ···· ····· • · · · · ·· • · · · ·· ·· ··· ·· ··
- 34 СХЕМА 3
• · • ·
··· ··· · · · • · ··· · · ··· · · ··· • · ··· ·· · ' ··· · .
• · · ···· · · · ·· ···__·· ·· ·· ··
За изолиране на съединенията съгласно изобретението могат да се използват обичайни методи и/или техники за пречистване и разделяне известни на специалистите. Такива техники са всички видове хроматография (HPLC, колонна хроматография при използване на обикновени адсорбенти като силикагел и тънкослойна хроматография), прекристализация и екстракция за разделяне (напр.течно-течна).
Съединенията съгласно изобретението образуват катионни соли като присъединителни с киселина соли, а изразът фармацевтично поносими соли” е предназначен за дефиниране, но не е ограничаващ, на такива соли като хидрохлорид, хидробромид, сулфат, хидрогенсулфат, фосфат, хидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, метансулфонат (мезилат) и р-толуенсулфонат (тозилат). За много съединения са възможни полиприсъединителни соли.
Присъединителните с киселина соли на съединенията съгласно настоящото изобретение се получават лесно чрез взаимодействие на съединението като основа с подходяща киселина. Когато солта е на моноосновна киселина (напр. хидрохлорид, хидробромид, ртолуенсулфонат, ацетат), водородна форма на двуосновна киселина (напр. хидрогенсулфат, сукцинат) или диводородна форма на триосновна киселина (напр. дихидрогенфосфат, цитрат), се използва най-малко един моларен еквивалент и обикновено моларен излишък на киселината. Обаче когато се желаят такива соли като сулфат, хемисукцинат, хидрогенфосфат или фосфат, най-общо се използват • · подходящите и точни химически еквиваленти от киселина. Свободната основа и киселината обикновено се смесват в съразтворител, от който се утаява желаната сол или може да се изолира по друг начин чрез концентриране и/или добавяне на разтворител, в който съединенията са неразтворими.
Съединенията съгласно изобретението се прилагат орално и съответно се използват в комбинация с фармацевтично поносим носител или разредител подходящ за орални дозирани форми. Подходящи фармацевтично поносими носители са инертни твърди пълнители или разредители и стерилни водни или органични разтвори. Активното съединение може да присъства в такива фармацевтични състави в достатъчно количество, за да осигури желаното дозирано количество в границите описани по-долу. Така за орално прилагане съединенията могат да се комбинират с подходящ твърд или течен носител или разредител за приготвяне на капсули, таблети, прахове, сиропи, суспензии и подобни. Фармацевтичните състави могат, ако се желае, да съдържат допълнителни компоненти като вкусови вещества, подсладители, ексципиенти и подобни.
Таблетите, пилюлите, капсулите и подобни могат да съдържат също свързващи вещества като гума трагаканта, акация, царевично нишесте или желатина, ексципиенти като дикалциев фосфат, дезинтегриращи средства като царевично нишесте, картофено нишесте, алгинова киселина, лубриканти като магнезиев стеарат и подсладители като захароза, лактоза или захарин. Когато дозираната форма е капсула, тя
може да съдържа освен материалите от горния вид и течен носител като тлъсто масло.
Могат да присъстват различни други материали като покриващи средства или модификатори на физичната форма на дозираната единица. Например, таблетите могат да се покрият със шеллак, захар или и двете. Сиропите или еликсирите могат да съдържат освен активния компонент, сукроза като подслаждащо средство, метил или пропилпарабени. Като консервиращи средства, багрила и вкусови средства като черешов или портокалов аромат.
Тези активни съединения могат също да се прилагат парентерално. За парентерално приложение съединенията могат да се смесят със стерилна водна или органична среда за получаване на инжекционен разтвор или суспензии. Разтвори или суспензии на тези активни съединения могат да се приготвят във вода подходящо смесена с повърхностно активно вещество като хидроксипропилцелулоза. Могат да се приготвят също и дисперсии в сусамово или фъстъчено масло, етанол, вода, полиол (напр. глицерол, пропиленгликол и течен полиетиленгликол), техни подходящи смеси, растителни масла, N-метилглукамин, поливинилпиролидон и техни смеси в масла както и водни разтвори на водосмесими фармацевтично поносими соли на съединенията. При обикновени условия на съхраняване и употреба, тези препарати съдържат консерванти предотвратяващи растежа на микроорганизми. Инжекционните разтвори получени по този начин могат след това да се прилагат интравенозно, интраперитонеално, подкожно или интрамускулно.
• · · · ·· ·· • · · · ·
• · · ·
Фармацевтичните форми подходящи за инжекционна употреба са стерилни водни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за екстемпорално приготвяне на стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Във всички случаи формата трябва да бъде стерилна и трябва да бъде течна до степен, че да може лесно да се инжектира. Тя трябва да е стабилна при условията на производство и съхранение и да е защитена от замърсяващото въздействие на микроорганизми като бактерии и фунги.
Дозата на съединението с формула I, което се
прилага трябва най-общо да варира съгласно добре известни в областта принципи като се вземат под внимание силата на състоянието, което се лекува и начинът на приложение. Найобщо, съединение с формула I може да се прилага към топлокръвни (като човек) така че се получава ефективна доза, обикновено дневна доза, прилагана в единична или разделени части, например доза в границите от около 0,1 до около 15 mg/kg телесно тегло, за предпочитане около 1 до около 5 mg/kg телесно тегло.Общата приета дневна доза най-общо е между 1 и 1000 mg, за предпочитане между 5 и 350 mg.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се използват в съчетание с други фармацевтични средства като други понижаващи съдържанието на липид средства. Такива средства са инхибитори на биосинтезата на холестерол, по-специално инхибитори на HMG СоА редуктаза и инхибитори на скваленсинтетазата, средства стимулиращи жлъчната секреция, фибрати, инхибитори на абсорбцията на холестерол и ниацин.
• · · · · · • · • · • · • ··· ··· · • · • · · ·
Изпитваните съединения се считат за активни, ако те са активни в следните скринингови опити.
Активността на съединенията съгласно изобретението може да се определи чрез измерване на инхибирането на АроВ секрецията в HepG2 клетки. HepG2 клетки се отглеждат в модифицирана среда Dulbecco на Eagles плюс 10% серум от говежди зародиш (растежна среда Gibco) в 96 ямкови плаки за култури, в овлажнена атмосфера, съдържаща 5% въглероден оксид, докато станат приблизително 70% конфлуентни. Изпитваните съединения се разтварят в диметилсулфоксид при 10-20 mM, който след това се разрежда до 1μΜ в растежна среда. От този разтвор се приготвят серийни разреждания 1:1 в растежна среда и се прибавят по 100 μΙ от всеки към отделните ямки на 96 ямкова плака за култури, съдържаща HepG2 клетки. 24 часа по-късно растежната среда се събира и се изследва чрез специфична ELISA за АроВ и като контрола ΑροΑΙ концентрации Инхибиторите се идентифицират като съединения, които намаляват АроВ секрецията в средата, без да засягат секрецията на ApoAI. ELISA за АроВ се извършва както следва: Моноклонално антитяло срещу човешки АроВ (Chemicon) се разрежда до 5 цд/т! във физиологичен разтвор с фосфатен буфер/азид (PBS + 0,02% Na азид) и към всяка ямка на 96 ямковата плака (NUNC Maxisorb) се прибавят по 100 μΙ. След инкубиране една нощ при стайна температура разтворът на антителата се отстранява и ямките се промиват три пъти с PBS/азид. Неспецифичните места върху плаката се блокират чрез инкубиране на ямките в продължение на 1-3 часа в разтвор от 1% (тегло/обем) • · · · · · • « • · • · ··· ·
говежди серумин албумин (BSA) приготвен в PBS/азид. 100 μΙ от различни разреждания на растежна среда от HepG2 клетки или АроВ стандарти (приготвени в 0,004% Tween 20/1% BSA в PBS/азид) се прибавят към всяка ямка и се инкубират в продължение на 18 часа. Ямките се аспирират и се промиват три пъти (0,1% Tween 20 в PBS) преди прибавяне на 100μΙ от 1/1000 разреждане на вторично антитяло, кози античовешки АроВ (Chemicon). След три часа инкубиране при стайна температура този разтвор се аспирира и ямките отново се промиват три пъти както погоре. След това към всяка ямка се прибавя 100 μΙ от 1:1600 разреждане ( в PBS 1%BSA/2 mM MgCI2) от заешки антикози IgG, конюгиран с алкална фосфатаза (Sigma) и се инкубира един час при стайна температура. След аспириране ямките се промиват четири пъти както по-горе и към всяка ямка се прибавя 100 μΙ 1 mg/ml р-нитрофенилфосфат (pNPP, Sigma) в 25 mM натриев (би)карбонат/2тМ MgCi2, pH 9,5 и се инкубират в продължение на 20-30 минути и след това реакцията се прекратява чрез прибавяне на 50 μΙ 0,2N NaOH. Отчита се абсорбцията на всяка ямка при 405 nm и фонът при 650 nm се изважда. АроВ концентрацията се изчислява от стандартна крива построена от пречистени LDL стандарти, които са проведени паралелно в същия опит. ΑροΑΙ се измерва по аналогичен начин, с изключение на това, че се използват антитела за ApoAl (Chemlcon) вместо антитела за АроВ и инкубирането на антигена е при 37°С вместо при стайна температура.
Активността може да се потвърди също ако изпитваното съединение инхибира директно МТР • <·
активността.
Инхибирането на МТР активността от едно съединение може да бъде изчислена количествено чрез наблюдаване на инхибирането на преноса на радиобелязан триглицерид от донорни везикули към акцепторни везикули в присъствие на разтворим човешки МТР. Методът за приготвяне на МТР се основава на метода на Wetterau and Ziversmit (Blochem. Biophys.Acta (1986)875:610).
Накратко, парчета от човешки черен дроб замразен при -80°С се размразяват върху лед, раздробавят се и се промиват няколко пъти с ледено студена 0.25М захароза. Всички следващи етапи се провеждат върху лед. 50% хомогенат в 0,25М захароза се приготвя като се използва тефлонов пестик на Potter-Elvehjem. Хомогенатът се разрежда 1:1 с 0,25М захароза и се центрофугира при 10 000 х g в продължение на 20 минути при 4°С. Пелетите се суспендират отново в захароза и отново се центрофугират при 10 000 х g за 20 минути. Супернатантите се обединяват и микрозомите се получават на пелети чрез центрофугиране при 105 000 х g в продължение на 75 минути. Супернатантите се отстраняват и микрозомните пелети се суспендират в минимален обем от 0,25М захароза, разрежда се до 3 ml за gm изходно чернодробно тегло с 0,15М ТрисHCI с pH 8,0. Тази суспензия се разделя на 12 фракции и се центрофугира при 105 000 х g в продължение на 75 минути. Супернатантите се отстраняват и микрозомните пелети се съхраняват замразени при -80°С колкото е необходимо. За приготвяне на МТР преди да се извърши анализът, размразените пелети се суспендират в 1 2 ml студен 50 тМ
• · · · · · ·· • · · · · · • · · · · · ···· • ·· ·· ··· · · • · · · · · · • · ·· · · ··
Трис-HCI, 50 mM KCI, 5 тМ MgCI, pH 7,4 и 1,2 ml οτ 0,54% дезоксихолат (pH 7,4 разтвор) се прибавя бавно при разбъркване, за да се разкъса микрозомната мембрана. След 30 минути инкубиране върху лед при внимателно разбъркване, суспензията се центрофугира при 105 000 х g в продължение на 75 минути. Супернатантата съдържаща разтворимия МТР протеин се диализира в продължение на 23 дни с четири смени на анализния буфер (150 тМ Трис-HCI, 40 тМ NaCI, 1 тМ EDTA, 0,02% NaN3, pH 7,4). Човешкият чернодробен МТР се съхранява при 4°С и се разрежда 1:5 с анализен буфер непосредствено преди употреба. МТР препаратите не показват забележима загуба на преносна активност при съхранение до 30 дни.
Липозоми се приготвят под азот при стайна температура, чрез разрушаване с ултразвук на дисперсия от 400 μΜ яйчен фосфатидилхолин (PC), 75 μΜ говежди кардиолипин от сърце и 0,82 μ [14С]-триолеин (110 Cl/mol) в анализен буфер. Липиди в хлороформ се прибавят в подходящите количества и се провежда сушене под поток от азот преди хидратиране с анализен буфер. Акцепторни липозоми се приготвят под азот чрез разрушаване с ултразвук при стайна температура на дисперсия от 1,2 тМ PC фосфатидилхолин, 2,3 μΜ триолеин и 30 рМ [ЗН]-РС (50 Cl/mol) в анализен буфер. Донорните и акцепторните липозоми се центрофугират при 160 000 х g в продължение на 2 часа при 7°С. Горните 80% от супернатантата съдържащи малки еднослойни липозоми се отделят грижливо и се съхранява при 4°С до използването им за анализ на преноса.
··
- 43 МТР активността се измерва като се използва анализ на преноса, който се иницира чрез смесване заедно на донорни и акцепторни везикули с разтворим МТР и изпитваното съединение. Към 100 μΙ от 5% BSA (контрола) или 5% BSA съдържащ изпитваното съединение се прибавят
500 μΙ анализен буфер, 100 μΙ донорни липозоми, 200 μΙ акцепторни липозоми и 100 μΙ разреден МТР протеин. След инкубиране при 37°С в продължение на 45 минути,
триглицеридният пренос се спира чрез прибавяне на 500 μΙ от 50% (тегло/обем) суспензия на DEAE целулоза в анализен буфер. След 4 минути разклащане донорните липозоми свързани с DEAE целулозата се утаяват селективно посредством центрофугиране при ниска скорост. Аликвотна част от супернатантата съдържаща акцепторните липозоми се изброяват и бройките ЗН и 14С се използват да се изчисли
процентът на акцепторните липозоми и на процента на триглицеридния пренос като се използва кинетика от първи порядък. Инхибирането на триглицеридния пренос от изпитваното съединение се проявява като намаляване радиоактивността на 14С в сравнение с контролите, където няма изпитвано съединение.
Активността на изпитваните съединения като МТР инхибитори може да се измери също ин виво съгласно следния опит:
На мъжки мишки (20-30 д, различни щамове) се дава орално със сонда доза (0,25 ml/25 g телесно тегло) от изпитваното съединение суспендирано във воден 0,5%-ен разтвор на метилцелулоза. Разтворите от съединенията се дозират или многократно в продължние на няколко дни, или • · • · ··· · · ··· · · ··· • · ··· ·· ·· ···· · ·· · · · ♦ · ··· •· ··· ·· ·· ·· · ·
- 44 алтернативно веднъж 90 минути преди мишката да се умъртви и кръвта се събира за приготвяне на серум. Серумът се изследва за концентрация на триглицериди посредством търговски ензимен анализ (Triglyceride G. Wako Fine Chemicals). MTP инхибиторите се идентифицират по тяхната способност да понижават серумните триглицериди в сравнение с контролните мишки дозирани само с носител.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изоретение се илюстрира със следващите примери. Изобретението, обаче, не се ограничава до конкретните подробности от тези примери.
ПРИМЕР 1
Тези примери илюстрират получаването на междинните съединения с формула II
Ь1-[2-(4-бромофенил)етил]формамид
Смесват се 500 g (1,78 mol) 2-(4-бромофенил)етиламин хидрохлорид, 1 литър (12,4 mol) етилформиат и 248 ml (1,78 mol) триетиламин и се нагряват под обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната смес се обработва с 1 литър дейонизирана вода и етилацетат. Органичният слой се отделя и се промива с по 1 литър вода и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира като се получава 378 g твърд продукт.
MS (Cl): 245 (M+NH4 +)
7-бромо-3,4-дихидроизохинолин хидрохлорид
В 12 литрова тригърла облодънна колба се нагряват • · • ·
при 150°С и разбъркват 4 kg полифосфорна киселина. Към разбъркваната полифосфорна киселина се прибавя 530 g (3,75 mol) фосфорен пентоксид на три части приблизително по 176,7 g всяка. След като се ратвори фосфорният пентоксид, се прибавя 378 g (1,66 mol) N-[2-(4бромофенил)етил]формамид. Реакционната температура след това се повишава до 200°С и се подържа в продължение на два часа. В този момент реакционната смес се оставя да се
охлади до 160°С и се излива в 16 литра лед. Сместа се разбърква в продължение на 0,5 час, алкализира се до pH 12 с 10 N разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира три пъти с 3 литра дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с 1 литър наситен ратвор на натриев хлорид, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират и концентрират като се получава масло. Маслото се разтваря в
2,5 литра метанол и се насища с безводен HCI газ. Полученият разтвор се концентрира до обем един литър и се прибавя 1 литър диетилов етер. Получената утайка се
филтрира, промива се с диетилов етер и се суши на въздуха като се получава 219 g твърдо вещество.
MS (Cl): 210 (М + Н + )
- бромо-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
219 g (0,89 mol) 7-бромо-3,4-дихидроизохинолин хидрохлорид и 1,5 литра вода се смесват и нагряват до 50°С. На порции, за период от 0,5 час се прибавя 33,7 g (0,89 mol) натриев борохидрид, през което време температурата се до стайна температура и се екстрахира три пъти с 1 литър дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с повишава до 62°С.Реакционната смес след това се охлажда • · • · · · • · • · • ·
литър разтвор на натриев хлорид, сушат се над безводен натриев сулфат и се концентрират като се получава 173 g масло.
NS (CI): 212 (М+Н + )
7-бромо-6-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
В 5 литрова тригърла облодънна колба внимателно се разтваря 173 g (0,813 mol) 7-бромо-1,2,3,4тетрахидроизохинолин в 950 ml концентрирана сярна киселина. Полученият разтвор се охлажда до -5°С и на капки се прибавя разтвор на 82,7 g (0,816 mol) калиев нитрат в 1 литър концентрирана сярна киселина.. След прибавянето реакционната смес се оставя при -5°С в продължение на 15 минути и се излива в 3 литра лед. Получената смес се алкализира до pH 14 с 50%-ен разтвор на натриев хидроксид. Алкалният разтвор се екстрахира три пъти с 1 литър дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с
по 1 литър вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира като се получава 201 g масло. Маслото предварително адсорбирано върху силикагел се зарежда върху колона с 4 kg силикагел и се елуира с градиент 1-5% метанол/дихлорметан. Фракциите съдържащи продукта се обединяват и се концентрират като се получава
115 g твърдо вещество.
1Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 7,61 (s, 1Н), 7,38 (в, 1Н),
4,10 (s, 2Н), 3,20 (t, 2Н), 2,90 (t, 2Н).
7-бромо-6-нитро-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2карбоксилна киселина трет-бутилов естер
115 g (0,447 mol) 7-бромо-6-нитро-1,2,3,4• · • · · · • ·
··· · · · ··· • ···· · ···· · ···· • · · · · · · ·· ···· · ·· · ···· ··· • · ··· ·· ·· ·· ··
- 47 тетрахидроизохинолин, 45,2 g (0,447 mol) TEA, 97,5 g (0,447 mol) ди-трет-бутил дикарбонат, 3,2 литра диоксан и 0,5 литра вода се смесват и разбъркват при стайна температура в продължение на 1,5 часа. Реакционната смес се концентрира, за да се отстрани диоксанът, прибавя се 1 литър наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира два пъти с 1 литър дихлорметан.Органичният слой се екстрахира с воден ратвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира. Полученото твърдо вещество се прекристализира из изопропанол като се получава 118 g твърдо вещество.
’Н-ЯМР (250 MHz, DMSO) δ 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H),
4,58 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,42 (s, 9H).
6-амино-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина трет-бутилов естер g (0,16 mol) 7-бромо-6-нитро-3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-карбоксилна киселина трет-бутилов естер, 10 g 5%-ен паладий върху калциев карбонат и 49 g амониев ацетат в 1 литър оцетна киселина се хидрогенира на вибратор на Parr в продължение на 5 часа. Реакционната смес се филтрира през целит, алкализира се до pH 12 с 4N натриев хидроксид и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива с вода, воден ратвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира като се получава 40 д масло.
1Н-ЯМР (300 MHz,DMSO) δ 4,87 (s, 2H), 4,27 (s, 2H),
3,44 (t, 2H), 2, 57 (t, 2H), 1,39 (s, 9H).
6-[(4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбонил )амино]3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина трет-
·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· ♦ · · · · · • · ··· · · ··· · · ··· • · ······· ··· · · ·· · · · · · ··· • · · · · ·· ·· ·· · ·
- 48 бутилов естер
7,6 g (29 mmol) 4’-трифлуорометилифенил-2карбоксилна киселина, 7,1 g (29 mmol) 6-амино-3,4-дихидро1 Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина трет-бутилов естер, 100 mg DMAP и 6,1 g (32 mmol) EDCI се смесват в 130 ml метиленхлорид в продължение на 12 часа. Реакционната смес се екстрахира с 2 х 150 ml 1N HCI, 2 х 150 ml 1N NaOH, 150 ml вода, воден разтвор на натриев хлорид и се концентрира като се получава 14 g бежова пяна.
MS (Cl): 519 (M+Na+) 1Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ 4,49 (s, 2Η), 3,60 (t, 2Н),
2,77 (t, 2Н).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6-ил )амид g (8 mmol) 6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2карбон ил )амино]-3,4-дихидро-1Н -изохинол ин-2-карбоксил на киселина трет-бутилов естер и 6 ml (78 mmol) TFA се смесват в 60 ml метиленхлорид в продължение на 5 часа. Прибавя се 40 ml метиленхлорид и органичните вещества се екстрахират с 3 х 50 ml наситен натриев хидрогенкарбонат и воден ратвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира като се получава 3,1 gm твърдо вещество.
MS (Cl): 397 (М+Н + )
Следващите съединения, класифицирани като амиди съгласно описаните по-рано признаци, се синтезират по процедурата описана в пример А.
Метод А
В стъклен флакон със запушалка на винт се поставят • ·
• · · · · ···· • ···· · ···· · ···· • · · · · ·· 9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 9 9 9 9 9 9
- 49 150 μΙ 0,02 Μ разтвор на киселинния хлорид в 1,2-дихлоретан (3,0 μΐηοΙ), след това 83 μΙ 0,030 М 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид в 1,2-дихлоретан (2,5 μιτιοΙ) и накрая 25 mg свързан полимер морфолинометилполистирен (@ 2,5 μΓηοΙ/9ΠΊ=62 μητιοΙ). След разклащане при 20°С в продължение на 16 часа, 10 μΙ се отделят и се разреждат с метанол за RPHPLC и MS анализ. Полимерът се отстранява чрез филтриране и филтратът се концентрира до сухо под вакуум.
ПРИМЕР 2
По метод А описан по-горе се получава 4’трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3циклопентил-пропионил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид чрез взаимодействие на съединение II с 3циклопентилпропионил хлорид в присъствие на свързан с полимер морфолин.
MS (Cl): 521 (М+Н + )
ПРИМЕРИ 3-39 Следващите съединения се получават по методи аналогични на описания в пример 2 чрез взаимодействие на съединение II със съответния подходащ киселинен хлорид.
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-фенилацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 515 (М+Н + ) 7Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ 4,68 и 4,53 (s, 2Н), 3,80 (s, 2Н), 3,80 и 3,61 (t, 2Н), 2,76 и 2,59 (t, 2Н).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-бензоил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 501 (М + Н + )
• · ··· · · ··· · · ··· • 4 ♦ · · ·· ·· ···· · • · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ·· ··
- 50 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(фуран-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6ил]амид
MS (Cl): 491 (М+Н*)
4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(4-хлоробутирил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6 -ил]амид
MS (Cl): 501 (М+Н*)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-бензилоксиацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
MS (Cl): 545 (М + Н*)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-хептилбензоил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6ил]амид
MS (Cl): 599 (М+Н*)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(бицикло[2.2.1 .]хепт-5-ен-2-карбонил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин -6- ил]амид
MS (Cl): 517 (М+Н*)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбонил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин -6- ил]амид
MS (Cl): 582 (М+Н*)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-тетрадеканоил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 607 (М+Н*)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3,3-диметилбутирил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил]амид
·· ···· ·· ·· ·· · ·
9 9 ······ • · ··· · · ··· · · ··· • · · 9 · · 9 99 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 999 99 9999 99
- 51 MS (Cl): 495 (M+H + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-феноксиацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 531 (М + Н + )
2-оксо-1 -фенил-2 - {6-[(4’-трифлуорометилбифенил-
2-карбон ил )амино] -3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-етилов естер на оцетната киселина
MS (Cl): 573 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 507 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2,2,5,7-тетраметил-1 -оксо-и н дан-4-карбон и л)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 611 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-октаноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 523 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-октадек-9-еноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 661 (М+Н + )
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(хиноксалин-2-карбонил)-1 .г.ЗЛ-тетрахидроизохинолин-билЗамид
MS (Cl): 553 (М+Н + )
4-оксо-4-{6-[(4*-трифлуорометилбифенил-2 карбон ил )амино]-3,4-дихидро -1 Н-изохинолин-2-ил} маслена киселина метилов естер • · · · • · · • · · · · • · · · • · · • · · ···· • ·· • · · ·· ♦ · ♦· • ·
MS (Cl): 511 (M+H + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(бифенил-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6 ил]амид
MS (Cl): 577 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-пентаноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-и л)амид
MS (Cl): 481 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-изобутирил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 467 (М+Н + )
4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина (2-деканоил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 551 (М+Н + )
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-октадеканоил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 663 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-хексаноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 495 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-фенилпропионил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 529 (М+Н + )
4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина (2-циклохексанкарбонил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6 ил)амид
MS (Cl): 507 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина • ft
(2-циклобутанкарбонил-1, 2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил)амид
MS (Cl): 479 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксил на киселина [2-(2-етилхексаноил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 523 (М+Н + )
3-оксо-3-{6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2карбонил)амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил} пропионова киселина метилов естер
MS (Cl): 497 (М+Н + )
5-оксо-5-{6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2карбонил)амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил}пентанова киселина метилов естер
MS (Cl): 525 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2-хлоропропионил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 487 (М + Н + )
5-оксо-5-{6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2карбон ил)амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил} пентанова киселина етилов естер
MS (Cl): 539 (М+Н + ) 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина {2-[(3-метоксифенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-
6-ил}амид
MS (Cl): 545 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(тиофени-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ν · • · ··· · • · • е ··
ил]амид
MS (Cl): 521 (М + Н + ) 1Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ 4,68 и 4,60 (s, 2Н), 3,97 (s,2H), 3,80 и 3,69 (t, 2Н), 2,71 (m, 2Н).
4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина (2-бутирил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 467 (М+Н + )
4-оксо-4-{6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2карбон ил)амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин -2 -ил } маслена киселина метилов естер
MS (Cl): 511 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-октадек-11-еноил-1,2,3,4-τeτpaxидpoизoxинoлин-6ил)aмид
MS (Cl): 661 (М+Н + )
МЕТОД В
Свързан полимер EDC
-(3-диметиламинопропил)-З-етил карбодиимид хидрохлорид (20 mg, 0,104 mol) се разпределя между 400 ml метиленхлорид, 200 ml вода и 100 ml концентриран амониев хидроксид. Водният слой се екстрахира с 2 х 100 ml метиленхлорид. Обединените органични слоеве се промиват с 100 ml 10%-ен разтвор на амониев хидроксид, 100 ml вода, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум до бистро безцветно масло.Маслото се разтваря в 350 ml DMF, прибавя се смола Merrifield (100 gm 2% dvb, 200-400 меша, 1,0 mmol/gm) и разбъркваната смес се нагрява при 100°С в продължение на 16 часа. След охлаждане смолата се филтрира, промива се с 2 х 200 ml ······ • ·· • ·· · · • ·· • ·· ····· • ··· • ·· • ···· • · · ·· • · ·· ···· е· ·· • ·· • ···· • ··· ·· • · · ·· ··
- 55 DMF и се суши при 50°С във вакуумсушилня в продължение на 20 часа. ИЧ 2131 cm'1.
Взаимодействие
В стъклен флакон със запушалка на винт се поставят 50 μΙ 0,050 М разтвор на киселината в 1,2-дихлоретан (2,5 μΐηοΙ), след това 50 μΙ 0,050 М съединение II в 1,2дихлоретан (2,5 gmol), след това 30 μΙ 0,017 М DMAP в 1,2дихлоретан (0,5 prnol), след това 25 mg свъраан полимер 1(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид (@ 1,0 μπιοΙ^ιη = 25 μητιοΙ). След разклащане при 20°С в продължение на 16 часа, 10 μΙ се отделят и се разреждат до 100 μΙ с метанол за RPHPLC и MS анализ. Полимерът се отдля чрез филтриране и филтратът се концентрира до сухо под вакуум.
ПРИМЕР 40
4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(нафтален-2-ил-ацетил)1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид се получава чрез взаимодействие на съединение II с нафтален-2-илоцетна киселина в присъствие на свързан полимер EDC както е описано в пример В по-горе.
MS (Cl): 565 (М+Н + )
ПРИМЕРИ 41-97
Следващите съединения се получават чрез взаимодействие на съединение II със съответна подходяща карбоксилна киселина в присъствие на свързан полимер EDC, по методи аналогични на описания в пример 40.
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2,2-диметилпропионил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 481 (М+Н + )
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2,2-диметилпентаноил)-1 .г.ЗЛ-тетрахидроизохинолин-билЗамид
MS (Cl): 509 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-хидрокси-2-фен ил пропионил)-1,2,3,4тетрахидроизохинол ин-6-ил]амид
MS (Cl): 545 (М+Н+)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 2-фен ил бутирил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6ил]амид
MS (Cl): 543 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-метил-4-оксо-пентаноил)-1,2,3,4тетрахидроизохинол ин-6-ил ]амид
MS (Cl): 509 (М+Н + )
4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 2-етил бутирил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 495 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-етоксиацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 483 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина {2-[(4-флуорофенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-
6-ил}амид
MS (Cl): 533 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-фен и лтиоацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6-ил)амид
MS (Cl): 547 (М+Н + ) • ·
• · ··· ·· ·· ···· · ·· · ···· ··· • · ·♦· ·· ·· ·· · ·
- 57 4’-трифлуорометилбифен ил-2-карбоксил на киселина (2-бензилтиоацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 561 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксил на киселина [2-(З-метилбутирил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 481 (М + Н + )
4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксил на киселина [2-(3-хлоробутирил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинол и н -6-ил]амид
MS (Cl): 501 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксил на киселина (2-бут-3-еноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 465 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [ 2 - (1 - ацетилпиролидин-2-карбонил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 536 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксил на киселина {2-[(4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил )ацетил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил}амид
MS (Cl): 570 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2 -(пиридин-4-карбон ил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 502 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(хинолин-2-карбонил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 552 (М+Н + ) • · • ·
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(1фен ил цикл one нтан карбон ил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
MS (Cl): 569 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(а-метоксифенилацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил]амид
MS (Cl): 545 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксил на киселина
[2-(3-хлоро-2,2-диметилпропионил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 515 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-цианоацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 464 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-метоксиацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 469 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина
{2-[(4-хлорофенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил}амид
MS (Cl): 549 (М + Н + )
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-етилтиоацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 499 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-фенилпроп-2-иноил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 525 (М+Н + ) • · · ·
4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(3-хидроксибутирил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил]амид
MS (Cl): 483 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина {2-((1 Н-индол-3-ил)ацетил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил}амид
MS (Cl): 554 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 516 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(пиридин-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 516 (М + Н + ) 1Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 4,67 (s, 2Н), 3,99 (s, 2Н),
3,77 (m, 2Н), 2,76 и 2,65 (t, 2Н).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина {2-[(4-нитрофенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил}амид
MS (Cl): 560 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(6-диетил карбамоил-циклохекс-3-ен карбон ил)-1,2,3,4тетрахидроизохинол ин-6-ил] амид
MS (Cl): 604 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(адамантан-1 - каронил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид • · · · · · • · ··· · · · · · · • 9 ··· · » ··· ♦ · 999
9 999 99 99 999 · · ·· · ···· · · · ····· · · ·· 9 9 9 9
- 60 MS (Cl): 559 (M + H + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина {2-[(3-хлорофнил)ацетил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил}амид
MS (Cl): 549 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-дифенилацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 591 (М + Н + )
4’-трифлуорометил бифенил-2-карбоксил на киселина {2-[(2,4-дихлорофенил)ацетил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил}амид
MS (Cl): 583 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2-фталимидоацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 584 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(бифенил-4-илацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-билЗамид
MS (Cl): 591 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-о-толилацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 529 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-т-толилацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 529 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-фенилбут-3-еноил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил]амид
• ·
MS (Cl): 541 (M + H + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(циклопент-1 - енилацетил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6-ил]амид
MS (Cl): 505 (М+Н + )
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина {2-[(3,4,5-триметоксифенил)ацетил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил}амид
MS (Cl): 605 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(адамантан-1 - илацетил)2-бутирил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 573 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(9Н-флуорен-9-карбонил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6-ил]амид
MS (Cl): 589 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина {2-[(3-флуорометилфенил)ацетил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил}амид
MS (Cl): 583 (М4-Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1 - метил циклохексан карбон ил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 521 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина {2-(2-(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)пропионил]-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил }амид
MS (Cl): 598 (М+Н + ) ···· • ·· • ···· • * · ·· • ·· • ·· ·
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-метил-2-оксо-пентаноил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 509 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [ 2-(3-метоксициклохексан карбон ил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 537 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-хекс-3-еноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 493 (М + Н + )
2-{6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2- карбонил)амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин —2карбонил}пиролидин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер
MS (Cl): 594 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2 -(тетрахидрофуран -3- карбон ил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 495 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(а-оксотиофен-2-илацетил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
MS (Cl): 552 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(тиофен-3-илацетил)-1,2,3,4-тетрахидро-изохинол и н-6ил]амид
MS (Cl): 521 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина • · ··· ·· · · ··· · · • · · ···· ··· ····· · · ·· ·· ··
- 63 {2-[(6-метокси-3-оксоин дан-1 -ил)ацетил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил}амид
MS (Cl): 600 (М+2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(1 -ацетилпиролидин-2-карбонил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 536 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(бицикло[2.2.1 ]хепт-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 533 (М+Н + )
ПРИМЕР 98
Съединение II (200 mg, 0,50 mmol), пиколинова киселина (62 mg, 0,60 mmol) и EDCI (116 mg, 0,60 mmol) се смесват в 10 ml метиленхлорид в продължение на 14 часа. Реакционната смес се концентрира и пречиства чре флаш хроматография върху силикагел (елюент: 70-100% EtOAc/ хексан). Продуктът е 4’-трифлуорометилбифенил-2карбоксилна киселина [2-(пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид, 98% добив.
MS (Cl): 502 (Μ + Н + ) ’Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ 4,81 и 4,69 (s, 2Н), 3,92 и
3,73 (t, 2Н), 2,83 (m, 2Н).
МЕТОД С
В стъклен флакон със запушалка на винт се поставят 150 μΙ 0,020 М разтвор на изоцианата в 1,2-дихлоретан (3,0 цто1), след това 83 μΙ 0,030 М 4’-трифлуорометилбифенил-2карбоксилна киселина (1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил)амид (съединение II) в 1,2-дихлоретан (2,5 μπιοΙ). След
• · ··· · · ··· · · ··· • · ··· ·· · · ···· · • · · ···· · · · • · · · · · · · · · · · ·
- 64 раклащане при 20°С в продължение на 16 часа, 10 μΙ се отделят и с разреждат до 100 μΙ с метанол за RPHPLC и MS анализ. Реакционната смес се концентрира до сухо под вакуум.
ПРИМЕР 99
- [(4’-трифлуорометил бифен и л-2-карбонил)амино]-
3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина фениламид се получава както е описано в метод С чрез взаимодйствие на съединение II с фенилизоцианат
MS (Cl): 516 (Μ + Н + ) 1Н-ЯМР (250 MHz, DMSO) δ 4,56 (s, 2Η), 3,66 (t, 2Н),
2,77 (t, 2Н).
ПРИМЕРИ 100-103
Следните съединения се получават чрез взаимодействие на съединение II със съответния подходящ изоцианат съгласно методи аналогични на този описан в примр 99.
6_[( 4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбон и л)амино]-
3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина хексиламид
MS (Cl): 524 (М + Н + ) ({6-1(4’-трифлуорометил бифен ил-2карбонил)амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2карбонил}амино) етилов естер
MS (Cl): 526 (М + Н + )
6-[(4’-трифлуорометил бифенил-2-карбон ил)ам и но]-
3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина бензиламид
MS (Cl): 530 (М + Н + ) ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· ··· · · · • · ··· · · ··· · · ··· • · ··· ·· ·· ···· · ·· · ···· ··· ····· · · ·· · · · ·
6-[(4’-трифлуорометил бифенил-2-карбон ил )амино]-
3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина [(R)-1фенилетил]амид
Забележка: Продуктът се получава както е описано в метод С като се използва съединение II (R)-( + )-aметилбензилизоцианат.
MS (Cl): 544 (М + Н + ) ’Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ 5,06 (m, 1 Η), 4,66 (d, 1Η), 4,46 (s, 2Н), 3,56 (t, 2Н), 2,78 (t, 2Н), 1,52 (d, ЗН).
ПРИМЕР 104
6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2-карбонил)амино]-
3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина пиридин-2-иламид се получава по метод аналогичен на процедурата описана от Ohsawa, A., Aral, Н., Igeta Н., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 3570. 23% добив
MS (Cl): 517 (M + H + ) 1Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 4,60 (s, 2Η), 3,69 (t, 2Н),
2,86 (t, 2Н).
МЕТОД D
В стъклен флакон със запушалка на винт се поставят
150 μΙ 0.020М разтвор на сулфонилхлорида в 1,2-дихлоретан (3,0 цто1) след това 83 μΙ 0,030 М съединение II в 1,2дихлоретан (2,5 μΓηοΙ), след това 25 mg свързан полимер морфолинометил-полистирен @ 2,5 mmol/gm = 62 μΓποΙ).
След разклащане при 20°С в продължение на 16 часа, 10 μΙ се отстраняват и се разреждат до 100 μΙ с метанол за RPHPLC и MS анализ. Полимерът се отстранява чрез филтриране и филтратът се концентрира до сухо под вакуум.
• · · ··· ··· • · ··· · · ··· · · ··· • · · · · ·· · · ···· · • · · · · · · ··· ····· ·· ·· ·· ··
- 66 ПРИМЕР 105
4’-три флуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(нафтален-1 -сулфон ил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил]амид се получава по метод D чрез взаимодействие на съединение II с нафтален-1-сулфонилхлорид
MS (Cl): 604 (M+NH4 +)
ПРИМРИ 106-111
Следващите съдинения се получават по метод D както в пример 105, чрез взаимодействие на съединение II със съответния подходящ сулфонилхлорид.
2-{6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2-карбонил)амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-сулфон ил} бе н зона киселина метилов естер
MS (Cl): 595 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( пропан-2-сулфонил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 520 (M+NH4 +)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-хлоропропан-1 - сулфонил)-! ,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 555 (M+NH4 +)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [ 2-( бутан-1 -сулфон ил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 534 (M+NH4 +)
4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(диметилсулфамоил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид • · • · · · • · • ·
• · · · · · ·· · • · ··· · · ··· ·· ··· • · ··· ·· ·· ···· · • · · · · · ···· ·* ··.* 67*’-......
MS (Cl): 521 (M + NH4 +)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2-трифлуорометоксибензенсулфонил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 638 (M+NH4 + )
ПРИМЕР 112
Този пример илюстрира получаването на съединение, където групата в XYZ свързваща XYZ с тетрахидроизохинолиновия пръстен е тиокарбамоил.
В стъклен флакон със запушалка на винт се поставят
150 μΙ 0,020 М разтвор на тиоизоцианата (циклопропилтиоизоцианат) в 1,2-дихлоретан (3,0 μπιοΙ), след това 83 μΙ 0,030 М 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид в 1,2дихлоретан (2,5 pmol). След разклащане при 20°С в продължение на 16 часа, 10μΙ се отделят и се разреждат до 100 μΙ с метанол a RPHPLC и MS анализи. Реакционната смес се концентрира до сухо под вакуум, като се получава 4’трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2циклопропилтиокарамоил -1, 2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
MS (Cl): 496 (М + Н + )
МЕТОД F
Разтвор на алдехид (7,5 μπιοΙ), съединение II (5 μτηοΙ), оцетна киселина (7,5 μιτιοΙ) и натриев триацетоксиборохидрид (10 μιηοΙ) в 300 μΙ 1,2-дихлоретан се разклаща в продължение на 60 часа при стайна температура. Отделя се 7,5 μΙ проба и се разрежда с 93 μΙ метанол за ТСХ и MS анализ. Останалата част се изпаоява до cvxo под
·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ··· ··· • · ··· · · ··· · · ··· • · · · · · · ·· ··· · · • · · · · · · ··· • · ··· · · · · ·· ··
- 68 вакуум. Суровият твърд продукт се разтваря в 500 μΙ етилацетат и се промива с 300 μΙ 5%-ен натриев хидрогенкарбонат. Органичният слой се концентрира до сухо под вакуум.
ПРИМЕР 113
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2,6,6-триметилциклохекс-2-енил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид се получава както е описано в метод F чрез взаимодействие на съединение II с
2,2,6-триметилциклохекс-2-енилметил алдехид.
MS (Cl): 533 (М + Н + )
ПРИМЕРИ 114-162
Следващите съединения се приготвят както в пример
113 по метод F чрез взаимодействие на съединение II със съответния подходящ алдехид.
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-циклохекс-3-енилметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6ил)амид
MS (Cl): 491 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-метилбензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6-и л]амид
MS (Cl): 501 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-диметиламинобензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 530 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6ил]амид
·· ···♦ ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · • · ··· · · ··· · · ··· • · ··· ·· ·· ···· · ·· · · · · · ··· • · · · · ·· ·· ·· · ·
- 69 MS (Cl): 517 (M + H + )
4’-трифлуорометил бифен ил-2 - карбоксил на киселина [2-(2-флуоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 505 (M + H + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3,4-дихлоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 555 (М + Н + )
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-изопропилбензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 529 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-бифенил-4-ил метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
MS (Cl): 564 (М + 2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-феноксибензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 580 (М+2)
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-метоксинафтален-1 - ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 568 (М+2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-нафтален-1 -илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
MS (Cl): 538 (М+2)
• · • · · · • » · • · · · · • · · · ·
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-метилтиобензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 533 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-(9-етил-9Н-карбазол-3-ил-метил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 605 (М+2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-трет-бутилбензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 544 (М+2)
3-{6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2карбонил]амино-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил метил }циклохексанкарбоксилна киселина етилов естер
MS (Cl): 566 (М+2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2-трет-бутилтиобензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид © MS (Cl): 576 (М + 2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-циклохексилметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
MS (Cl): 494 (М+2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-флуоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил]амид
MS (Cl): 505 (М+Н + )
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина ·· ····
• · · ··· ··· • · ··· · · ··· · · ··· • · ······· ··· · · • · · ···· ··· • · · · · ·· · · · · ··
- 71 (2-бензо[1,3]диоксол-5-ил метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 531 (М+Н + )
4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина (2-нафтален-2-илметил -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
MS (Cl): 538 (М+2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2-метоксинафтален-1 - ил метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 568 (М + 2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-бензилокси-3-метоксибензил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин -6- ил]амид
MS (Cl): 624 (М + 2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1,3,4-тримети лциклохекс-3-енил мети л)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин -6- ил]амид
MS (Cl): 533 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина {2-[2-(4-хлорофенилтио)бензил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил}амид
MS (Cl): 629 (М+Н + )
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2,4-дихлоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 555 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1,5а,6,9,9а,9Ь-хексахидро-4Н-дибензофуран-4а-илметил)• · • ·
1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6-ил )амид
MS (Cl): 585 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина {2-[4-( 2-диетиламиноетокси)бензил]-1,2,3,4тетрахидроизохинол и н-6-ил} амид
MS (Cl): 603 (М+2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2-трифлуорометилбензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин6-ил]амид
MS (Cl): 555 (М + Н + )
4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(6,6-диметилбицикло[3.1.1 ]хепт-2-ен -2-ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 531 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2-бензилоксибензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 594 (М+2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-феноксибензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 579 (М + Н + )
4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(4-диметиламинонафтален-1-илметил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 580 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 4-пирол идин-1 - ил бензил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид ·· ···· • · • ··· ·· ·« ·· ·· • · · · · · • · ··· · «··· • · · · · · · ·· ··· · · ·· · · · · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ··
- 73 MS (Cl): 557 (M + 2)
4’-трифлуорометил бифенил-2-карбоксил на киселина (2-тиофен-2-ил метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил)амид
MS (Cl): 493 (М+Н + ) ’Н-ЯМР (250 MHz, DMSO) δ 3,83 (s, 2H), 3,52 (s, 2H),
2,69 (m, 4H).
4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина [2-( 1 Н-индол-З-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 526 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [ 2 - (1 Н-пирол -2-и л мети л)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
MS (Cl): 476 (М + Н + ) 1Н-ЯМР (300 MHz, DMSO) δ 3,54 (s, 2H), 3,43 (s, 2H),
2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина
(2-фуран-2-ил метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
MS (Cl): 477 (М + Н + ) 1Н-ЯМР (250 MHz, DMSO) δ 3,65 (s, 2H), 3,47 (s, 2H),
2,71 (m, 2H), 2,65 (m, 2H).
4’-трифлуорометил б ифен ил-2-карбоксил на киселина [2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дихидро-1 Н-пиразол-4ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 598 (M + 2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2,5-диметил-1 -фенил-1 Н-пирол-3-илметил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 581 (M + 2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3,5-диметил-1 -фенил-1 Н-пиразол-4-ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 582 (M + 2)
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-бензофуран-2-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
MS (Cl): 527 (М+Н + )
5-{6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2- карбонил )амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-и л метил }фуран-2-илметилов естер на оцетната киселина
MS (Cl): 549 (М + Н + ) ^-ЯМР (300 MHz, CDCI3) 5 5,02 (s, 2Н), 3,70 (s, 2Н),
3,60 (s, 2Н), 2,83 (t, 2Н), 2,75 (t, 2Н), 2,07 (s, ЗН).
4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-метилтиофен-2-ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 507 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-тиофен-3-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
MS (Cl): 493 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 2-метил-1 Н-ин дол-3-ил метил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6-ил]амид
MS (Cl): 540 (М+Н + )
2-метил-5-{6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2карбонил )амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинол ин-2-ил метил}• · · ·
фуран-3-карбоксилна киселина етилов естер
MS (Cl): 563 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 2,5-ди метокси-тетрахидрофуран -3-ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил] ами д
MS (Cl): 541 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1 - метил-1 Н-ин дол-3-ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
MS (Cl): 557 (M+NH4 +)
2-{6-((41-трифлуорометил бифе нил-2карбон и л)ами но]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил метил }циклопропанкарбоксилна киселина етилов естер
MS (Cl): 523 (М + Н + )
МЕТОД G
Следващите съединения се получават чрез редуктивно аминиране по методи аналогични на процедурата описана в Abdel-Magid, A.F., Marianoff, С.А., Carson, K.G., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595. Тази процедура е по същество същата както метод F като се използва натриев триацетоксиборохидрид, с изключение на това, че се правят някои модификации, най-общо в избора на разтворител и реакционна температура, всички модификации са споменати за всяко съединение. Освен това, освен ако не е споменато друго, се използва 1,5-2 еквивалента карбонилно съединение. За съединенията получени в този раздел трябва да се отбележи, че се изолира свободната основа. При използване в биологичните изследвания, свободната основа в много случаи се превръща в монохлороводородна сол по общоприети методи.
·· · · · · · ··· ·· ··· · · ·· · · · ·
- 76 ПРИМЕР 163
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-бензил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид се получава чрез взаимодействие на съединение II с бнзалдхид като се използва метод аналогичен на описания в AbdelMagid et.al. по-горе, със следните модификации:
Разтворител: DCE
56% добив
MS (Cl): 487 (М+Н + ) 1Н-ЯМР (250 MHz, DMSO) δ 3,62 (s, 2H), 3,46 (s, 2H),
2,74 (m, 2H), 2,63 (m, 2H).
ПРИМЕРИ 164-193
Следващите съединения се получават чрез взаимодействие на съединение II със съответния подходящ алдехид като се използват методи аналогични на този описан в Abdel-Magid et. al., с отбелязаните модификации.
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-пиридин-2-ил метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
Разтворител: THF
62% добив
MS (Cl): 488 (М + Н + ) ’Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 3,82 (s, 2Н), 3,63 (s, 2Н),
2,84 (m, 2Н), 2,77 (m, 2Н).
4’-трифлуорометилбифен ил-2-карбоксил на киселина (2-пиридин-З-ил метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил)амид
Разтворител: THF
MS (Cl): 488 (М+Н + ) • · · • · ·
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-пиридин-4-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил)амид
Разтворител THF
MS (Cl): 488 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-хинолин-2-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
Разтворител: DCE
66% добив
MS (Cl): 538 (М+Н + ) 1Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ 3,99 (8, 2Н), 3,67 (s, 2Н),
2,82 (s, 4Н).
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(6-метилпиридин-2-ил метил -1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
Разтворител: DCE
63% добив
MS (Cl): 502 (М+Н + ) 1Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ 3,79 (s, 2Н), 3,63 (s, 2Н),
2,81 (8, 2Н), 2,76 (s, 2Н), 2,55 (8, ЗН).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(6-бромопиридин-2-илметил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
Разтворител: DCE
MS (Cl): 568 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(6-формилпиридин-2-илметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид • ·
Разтворител: DCE, използвани 10 еквивалента
алдехид
MS (Cl): 516 (М + Н + )
4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2-хлоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
Разтворител: DCE
MS (Cl): 521 (М+Н + )
4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-хлоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
Разтворител: DCE
69% добив
MS (Cl): 521 (М+Н + ) ’Н-ЯМР (300 MHz, DMSO) δ 3,64 (s, 2H), 3,47 (s, 2H),
2,74 (t, 2H), 2,64 (t, 2H).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(4-хлоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
Разтворител: DCE
MS (Cl): 521 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-пиримидин-2-ил метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
Разтворител: метиленхлорид, използвани 6 еквивалента алдехид
61% добив
MS (Cl): 489 (М+Н + ) *Н-ЯМР (250 MHz, DMSO) δ 3,87 (s, 2H), 3,60 (s, 2H),
2,77 (m, 4H).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-нитробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид • · · · • · · • · · • ·
Разтворител: DCE
76% добив
MS (Cl): 532 (M + H + ) ’Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 3,75 (s, 2Η), 3,58 (s, 2Н),
2,84 (t, 2Н), 2,73 (t, 2Н).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
Разтворител: DCE
MS (Cl): 517 (М + Н + )
4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-трифлуорометилбензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-
6-ил]амид
Разтворител: DCE
MS (Cl): 555 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-цианобензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
Разтворител: DCE
MS (Cl): 512 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-хидроксибензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
Разтворител: DCE
MS (Cl): 503 (М + Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3,5-дихлоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
Разтворител: DCE
MS (Cl): 556 (М+Н + ) ··· · • · • · · • ·
4'-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [ 2 - (3,5- бис-трифлуоро метил бензил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
Разтворител: DCE
MS (Cl): 622 (М + Н + )
3-{6-[(4’-трифлуорометилбифенил-2- карбон ил) ами но]-3,4- дихидро-1 Н-изохинолин -2илметил}фенилов естер на оцетната киселина
Разтворител: DCE
MS (Cl): 545 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 3-сулфамоил бензил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
Разтворител: DCE
MS (Cl): 566 (М+Н + )
4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1 Н-имидазол-2-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
Разтворител: 7:3 THF:DCE
Добив 59%
MS (Cl): 477 (М + Н + ) 1Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 3,79 (s, 2Н), 3,58 (s, 2Н),
2,82 (m, 2Н), 2,74 (m,2H).
’-трифл уорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(1 -метил пирол-2-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
Разтворител: DCE
57% добив
MS (Cl): 490 (М+Н + ) 1Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ 3,64 (s, ЗН), 3,57 (s, 2Н),
3,51 (s, 2Н), 2,77 (t, 2Н), 2,65 (t, 2Н).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(1 Н-бензоимидазол-2-ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинол ин-6- ил] амид
Разтворител: DCE
83% добив
MS (Cl): 527 (М+Н + ) ’Н-ЯМР (250 MHz, DMSO) δ 3,89 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,76 (m, 4H).
4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1 Н -имидазол-4-ил метил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
Разтворител: DCE
66% добив
MS (Cl): 477 (М+Н + ) 1Н-ЯМР (250 MHz, DMSO) δ 3,56 (s, 2H), 3,46 (s,
2H), 2,72 (m, 2H), 2,63 (m, 2H).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-тиазол-2-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
Разтворител: DCE
38% добив
MS (Cl): 494 (М + Н + ) ’Н-ЯМР (250 MHz, DMSO) δ 3,99 (s, 2H), 3,64 (s,
2H), 2,76 (s, 4H).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-метилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)-1,2,3,4тетрахидроизохинол ин-6-и л]амид
Разтворител DCE
MS (Cl): 557 (M + H + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
Разтворител: 7:3 THF:DCE
72% добив
MS (Cl): 491 (М+Н + ) 1Н-ЯМР (300MHz, DMSO) δ 3,66 (s, 2Н), 3,63 (в, ЗН), 3,47 (s, 2Н), 2,70 (m, 2Н), 2,62 (m, 2Н).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-метил-ЗН-имидазол-4-ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
Разтворител: THF
MS (Cl): 491 (М+Н + )
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1 Н-[1,2,4]триазол-3-ил метил )-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
Разтворител: EtOH, Темп. 70°С
42% добив
MS (Cl): 478 (М+Н + ) 1Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ 3,87 (s, 2Н), 3,63 (s, 2Н),
2,79 (s, 4Н).
4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил )амид
Разтворител: THF, използвани 3 еквивалента алдехид
MS (Cl): 411 (М+Н + )
·· ··· ·· ·· · · · ·
... Й9 .
и ο
ПРИМЕР 194
Тези примери илюстрират получаването на съединения с формула II както е показано на схема 2. Номерата в скобите при съединението от всяко заглавие съответстват на номера в схема 2.
а.2-(карбокси-5-нитрофенил)малонова киселина диметилов естер (2)
Разтвор на 2-хлоро-4-нитробензоена киселина (75 д, 372 mmol) в диметилмалонат (900 mL) се продухва с азот в продължение на 15 минути. Прибавя се натриев метоксид (48,3 д, 894 mmol) на една порция и температурата на сместа се повишава екзотермично до 48°С. Петнадесет минути покъсно се прибавя меден(1)бромид (5,4 д, 37 mmol) на една порция и сместа се нагрява до 70°С в продължение на 24 часа. Реакцията завършва 70% видно от ЯМР, сместа се нагрява до 85°С в продължение на 5 часа, за да се консумира напълно 2-хлоро-4-нитробензоената киселина. Към охладената реакционна смес се прибавя вода (900 mL) и след това хексани (900 mL). Водният слой се отделя, прибавя се толуен (900 mL), филтрира се през целит и водният слой се отделя. Прибавя се пресен толуен (1800 mL) към водния слой и двуфазната смес се подкислява с 6N водна HCI (90 mL). Образува се бяла утайка и сместа се разбърква в продължение на 18 часа. Продуктът се филтрира и суши като се получава бяло твърдо вещество (78,1 д, 70%), т. на топене 153°С.
’Н-ЯМР (CD3)2SO δ 8,37 (d, J = 2Hz, 1H), 8,30 (d,
J = 1Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,83 (s, 6H).
13С-ЯМР (CD3)SO δ 168,0, 167,3, 149,4, 137,1, 135,8,
• · ··· ·· · · ···· ·
·..··..·
- 84 132,5, 125,4, 123,7, 54,5, 53,4.
Анализ:
Изчислено за CnHioNOs: С 48,49 Н 3,73 N 4,71 Намерено: С 48,27 Н 3,72 N 4,76.
b. 2-карбоксиметил-4-нитробензоена киселина (3) Към разтвор на 2-(карбокси-5-нитрофенил)малонова киселина диметилов естер (25,0 д, 84 mmol) в метанол (200 mL), се прибавя натриев хидроксид (5 g , 125 mmol) във вода (200 mL). След три часа реакцията завършва, метанолът се отстранява под вакуум, сместа се охлажда до 0°С и се подкислява с концентрирана HCI (37 mL). Водният слой се екстрахира двукратно с етилацетат (200 mL след това 100 mL), обединените органични слоеве се сушат с магнезиев сулфат, по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум и след това се прибавя метиленхлорид (30 mL). Бялото твърдо вещество се филтрира и суши като се получава 19,3 g продукт като бяло твърдо вещество, т. на топене 180-82°С. ИЧ (КВг) 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 1585, 1516, 1491, 1424, 1358, 1298, 1237 cm'1.
13С-ЯМР (CD3)2SO δ 172,3, 167,5, 149,2, 138,8, 137,3,
132,1, 127,2, 122,4, 39,8.
Анализ: Изчислено за C9H17NO6: С 48,01 Н 3,13 N 6,22 Намерено: С 47,67 Н 3,19 N 6,31.
c. 2-(2-хидроксиметил-5-нитрофенил)етанол (4) Разтвор на 2-карбоксиметил-4-нитробензоена киселина (3,0 д, 13,3 mmol) в THF (60 mL) се обработва с комплекс боран-THF (53,3 mL, 53,3 mmol) за 15 минути при
0°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 18,5 часа, реакцията се прекъсва с THF/вода (1:1, 30 mL),
прибавя се вода (20 mL) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира повторно с THF (30 mL), обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се с магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум като се получава продукт като бяло твърдо вещество (2,05 д, 78%), т. на топеене 79-81°С.
ИЧ (КВг) 3277, 2964, 2932, 1614, 1525, 1507, 1170, 1134, 1089, 1067 cm’1.
13С-ЯМР (CD3)2SO δ 149,1, 146,6, 139,2, 127,8,
124,3, 121,3, 61,2, 60,6, 34,9.
Анализ:Изчислено за CgHnNO^C 54,82 Н 5,62 N 7,10 Намерено: С 54,54 Н 5,49 N 7,07 с*. 2-(2-хидроксиметил-5-нитрофенил)етанол (4),
алтернативни процедури
Смес от 2-карбоксиметил-4-нитробензоена киселина (13 д, 57,7 mmol), оцетен анхидрид (5,45 mL, 57,7 mmol) и толуен (130 mL) се нагряват под обратен хладник в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум като се получава 6-нитроизохроман-1,3-дион (съединение (За) в схема 2) като жълто твърдо вещество (10,51 д, 88%). Към разтвора на 6нитроизохроман-1,3-дион (2 д, 9,66 mmol) в THF (40 mL) при 0°С се прибавя комплекс боран-тетрахидрофуран (35,6 mL, 1М в THF), на капки, за период от 40 минути . Сместа се разбърква в продължение на 18 часа при 25°С, охлажда се до 0°С, реакцията се прекъсва с метанол (30 mL) и се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява под вакуум, прибавя се етилацетат (30 mL) и органичната фаза се промива с 10%-на водна солна киселина. Водният кисел слой се екстрахира повторно с етилацетат (30 mL), обединените органични слоеве
····
• · ·· ·· · · • · · · · * · ··· · · ··· · · · ·« ··· ·· ·· ··· · · • · · · · ··· ··· ·♦ ·· ·· «·
- 86 се сушат с магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум до 2 mL етилацетат. Този разтвор се филтрира през силикагел, промит с метиленхлорид (30 mL), за да се отстранят онечистванията. Силикагелът се промива с етилацетат, разтворителят се отстранява под вакуум като се получава твърд продукт, който се суспендира в метиленхлорид и се филтрира като се получава диол като бяло твърдо вещество, 1,38 д, 73%.
d. 6-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (5) Метансулфонилхлорид (0,9 mL, 11,63 mmol) се прибавя на капки за период от 10 минути към разтвор на 2-(2хидроксиметил-5-нитрофенил)етанол (1,0 д, 5,07 mmol), триетиламин (1,8 mL, 12,91 mmol) в метиленхлорид (20 mL). ТСХ показва пълно завършване на реакцията след 30 минути.
’Н-ЯМР (CD3CI) δ 8,17-11 (m, 2Н), 7,65 (d, J=9Hz, 1Н),
5,36 (s, 2Н), 4,49 (t, J=6Hz, 2H), 3,25 (t, J=6Hz, 2H), 3,08 (s, 3H),
2,98 (s, 3H).
Реакционната смес се промива с 10%-на водна HCI, наситен воден раазтвор на натриев хидрогенкарбонат и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши с магнезиев сулфат, метиленхлоридът се отстранява под вакуум и се изгонва с THF (3 х 100 mL). Продуктът 1,9 g се използва директно за следващата реакция без по-нататъшно пречистване. Към димезилата (1,9 д) в THF (30 mL) при -78°С се прибавя амоняк (50 mL). Сместа се затопля до 24°С в продължение на 60 часа, амонякът се дестилира и разтворителят се отстранява под вакуум като се получава суров продукт (786 mg, 82%). Прибавя се толуен и разтворът се филтрира през магнезиев сулфат, а рязтворителят се отстранява под вакуум като се получава 721 mg (75%) кехлибарено масло.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,97 (s, 1 Η), 7,95 (d, J=9Hz, 1H), 7,15 (d, J=9Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,15 (t, J=6Hz, 2H), 2,89 (t, J=6Hz, 2H),
1,98 (bs, 1H).
c. 6-нитро-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина трет-бутилов естер (6)
Към разтвор на 6-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (840 mg, 4,71 mmol) в метиленхлорид (17 ml) съдържащ триетиламин (0,72 mL, 5,17 mmol) се прибавя ВОС-анхидрид (1,44 mL, 6,26 mmol). Прибавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичният слой се суши с магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум като се получава продукт като бледо бяло твърдо вещество (1,2 д, 92%), т. на топене 138-41°С.
ИЧ (КВг) 3056, 3018, 2982, 2935, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236 cm’1.
4Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,04 (t, J=5Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,26 (t, J=5Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,68 (t, J=6Hz, 2H), 2,93 (t, J=6Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).
f. б-амино-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина трет-бутилов естер (7)
6-нитро-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксил на киселина трет-бутилов естер (82 mg, 0,29 mmol) в THF (2 mL) се хидрогнира с 5% Pt-C (50% умокрен с вода, 10mg) при 50. 6,895 kN/m2 (psi) в продължение на 5 часа. Катализаторът се филтрира, разтворителят се отстранява под вакуум и след хроматографиране върху силикагел с етилацетат/хексани се получава 42 mg (57%) от продукта.
ИЧ (КВг) 3005, 2975, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423,
1365, 1166 cm’1.
- 88 1Н-ЯМР (CDC3) δ 6,90 (d, J=6Hz, 1H), 6,56 (d, J=6Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,60 ((m, J=6Hz, 4H), 2,73 (t, J=6Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).
Продуктът получен както в пример 194 по-горе може да взаимодейства с 4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина както е описано в пример 1 като се получава N-блокирано съединение II, което след това се деблокира като се получава съединение II.
ПРИМЕР 195
Този пример илюстрира получаването на съединение II както е показано на схема 3. Номерата в скобите съответстват на тези от схема 3.
a. 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбонилхлорид Разтвор на 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (9,08 д, 34 mmol), тионилхлорид (12 mL) и диметилформамид (0,05 mL) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Краят на реакцията се определя с ЯМР. Тионилхлоридът се дестилира чрез изместване с толуен (56 mL). Разтворителят се отстранява под вакуум като се получава киселинният хлорид като бяло твърдо вещество (9,46 д, 97%).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (dd J=1Hz, J=8Hz, 1 Η), 7,70-7,37 (m, 7H).
13С-ЯМР CD3CI δ (CO) 168.
b. 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [3-(2-хидроксиетил)-4-хидроксиметилфенил]амид (10)
Pt-C (50% умокрен с вода, 200 mg) се прибавя към THF (40 mL) разтвор на 2-(2-хидроксиметил-5-нитрофенил)етанол (1,0 g, 5 mmol) и реакционната смес се хидрогенира при
50. 6,895 kN/m2 (psi) в продължение на 2 часа. ЯМР показва • · • · завършване на реакцията като се образува 2-(5-амино-2хидроксиметилфенил)етанол (съединение (9) от схема 3).
’Н-ЯМР (CD3CI) δ 7,08 (d, J=2Hz, 1 Η), 6,54-6,50 (m, 2Η),
4,51 (s, 2Н), 3,82 (t, J=6Hz, 2H), 3,80-2,95 (bs, 4H), 2,84 (t, J=6Hz, 2H).
Катализаторът се филтрира, прибавя се триетиламин
(1,4 mL, 10 mmol), след това на капки се прибавя THF (10 mL) разтвор на 4*-трифлуорометилбифенил-2-карбонилхлорид (1,44 g, 5 mmol) за период от 1 час. Сместа се разбърква в продължение на 24 часа, разтворителят се отстранява под вакуум и се прибавя етилацетат (40 mL). Органичната фаза се промива с вода (2 х 40 mL), суши се с магнезиев сулфат, разтворитеелят се отстранява под вакуум и се измества с толуен (3 х 40 mL). След отстраняване на разтворителя се получава
2,11 g бяло твърдо вещество, което отново се обработва с метиленхлорид (21 mL) в продължение на 18 часа, продуктът се филтрира и суши като се получава продуктът съгласно заглавието като бяло твърдо вещество 1,71 g (81%).
’Н-ЯМР (CD3)2SO δ 10,22 (s, 1 Η), 7,73 (d, J=8Hz, 2H), 7,62-28 (m, 8H), 7,20 (d, J= 8Hz, 1H), 4,96 (bs, 1H), 4,69 (bs, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,51 (t, J=7Hz, 2H), 2,67 (t, J=7Hz, 2H).
ИЧ (KBr) 3264, 3232, 31278, 3124, 3106, 2956, 2928, 1649, 1613, 1533, 1328, 1129 cm’1.
13С-ЯМР (CD3)2SO δ (амид CO) 167,7, алифатни въглероди 62,3, 61,1, 36,0.
Анализ: Изчислено a C23F3H2qNO3: С 66,50 Н 4,85 N 3,37
Намерено:
С 66,29 Н 4,79 N 3,27.
с. 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид (съединение II)
Метансулфонилхлорид (0,085 mL) се прибавя към 0°С разтвор на 4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [3-(2-хидроксиетил)-4-хидроксиметилфениламид (214 mg, 0,51 mmol) и триетиламин (0,18 mL) в THF (8,5 mL). ТСХ показва пълно завършване на реакцията след 30 минути. Сместа се охлажда до -78°С и се прибавя амоняк, след което сместа се разбърква в продължение на 18 часа при 25°С. Разтворителят се отстранява под вакуум, прибавят се метиленхлорид (10 mL) и водна 1N HCI и се разбърква в продължение на 1 час. Фазите се разделят и водната фаза се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид до pH 12. Органичната фаза се екстрахира с метиленхлорид (4x10 mL), разтворителят се отстранява под вакуум като се получава бял твърд продукт 108 mg, който се хроматографира върху силикагел с 5% метатол/метиленхлорид с 0,5 % амониев хидроксид. Продуктът се получава като бяло твърдо вещество (40 mg, 20%).
’Η-ЯМР (CDCI3) δ 7,76-6,83 (m, 11Н), 3,89 (s, 2Н), 3,52 (d, J=7Hz, 0,5H), 3,04 (t, J=6Hz,2H), 2,74 (m, 0,5H), 2,66 (t, J=7Hz, 2H), 2,27 (s, 1H).
13С-ЯМР CD3CI δ (само алифатни въглероди) 47,8, 43,6,
29,1.
Примери 196-197 илюстрират получаването на съединения съгласно изобретението както е показано на схема
3.
ПРИМЕР 196 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2бензил-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6-ил)амид
Метансулфонилхлорид (0,041 mL) се прибавя към 0°С разтвор на 4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина • ·
- 91 [3-(2-хидроксиетил)-4-хидроксиметилфениламид (100 mg, 0,24 mmol) и триетиламин (0,084 mL) в THF (2 mL). ТСХ показва пълно завършване на взаимодействието след 30 минути. Прибавя се бензиламин (0,132 mL) и сместа се разбърква в продължение на 18 часа при 25°С и 60 часа при 50°С. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря в метиленхлорид (15 mL), промива се с pH 9 буфер, фазите се разделят и органичната фаза се суши с магнезиев сулфат. След отстраняването на разтворителя под вакуум се получава суров продукт като бяло твърдо вещество (204 mg), което се обработва с CDCI3 и се суши като се получава продукт като бяло твърдо вещество (46 mg, 39%), т. на топене 230-32°С.
1Н-ЯМР (CD3)2SO δ 7,73 (d, J=8Hz, 2H), 7,60-23 (m, 12H), 7,17 (d, J= 8Hz, 1H), 6,87 (d, J= 8Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,62 (m, 2H).
Анализ:Изчислено за C3oF3H2sN20: C 74,06 H 5,18 N 5,76 Намерено: C 74,08 H 5,38 N 5,76
ПРИМЕР 197 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2алил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
Метансулфонилхлорид (0,041 mL, 0,53 mmol) се прибавя на капки към THF (2 mL) разтвор на триетиламин (0,084 mL, 0,60 mmol) и 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [3(2-хидроксиетил)-4-хидроксиметилфенил]амид (0,1 д, 0,24 mmol) при -20°С. Петнадесет минути след като завърши прибавянето, се прибавя алиламин (0,09 mL, 1,2 mmol), сместа се разбърква при 25°С в продължение на 18 часа и след това 70 часа при 60°С. Разтворителят се отстранява под вакуум, прибавя се метиленхлорид (10 mL) и органичната фаза се промива с pH
- 92 12 вода (10 mL). Органичният разтворител се отстранява под вакуум като се получава 281 mg суров продукт. Този продукт се хроматографира върху силициев диоксид, елуира се с 10% метанол/метиленхлорид като се получава продукт като бяло твърдо вещество (91 mg, 87%).

Claims (37)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула в която
    X е СНг, CO, CS или SO2,
    Y е директна връзка, алифатни хидрокарбиленови радикали с до 20 въглеродни атоми, които радикали могат да бъдат монозаместени с хидрокси, (С1-Сю)алкокси, (Сг С10)ацил, (Ci-C 1о)ацилокси или (Сб-С10)арил, NH и О, при условие, че когато X е СН2, Y е директна връзка,
    Z е (1) Н, халоген, циано, (2) хидрокси, (С1-С1о)алкокси, (Сi-Cю)алкилтио, (С1-С10)ацил, трифенилкарбонил, (С1-С10)алкоксикарбонил, (3) (С1-С 10)алкиламино, ди(Сι-С ю)ал киламино, (С6-Сю)арил(С1-Сю)ал кил амино, при условие, че Y не е О или NH, (4) незаместен винил, (С6-Сю)арил, (Сз-С8)циклоалкил и негови кондензирани бензопроизводни, (С7Сю)полициклоалкил, (С4-С8)циклоалкенил, (С7-Сю)полициклоалкенил, (5) (Сб-Сю)арилокси, (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арил(С1-Сю)алкокси, (Сб-С10)арил(С1-Сю)алкилтио, (С3-С8)• · · · · ·
    - 2 • · · • · • · • · циклоалкилокси, (С4-С8)циклоалкенилокси, (6) хетероциклил като моноциклени радикали и кондензирани полициклени радикали, като радикалите съдържат общо от 5 до 14 атома в пръстена и общо 1 до 4 хетероатома в пръстена, независимо избрани от кислород, азот и сяра и отделните пръстени на тези радикали могат да бъдат независимо наситени, частично ненаситени или ароматни, при условие, че когато X е СН2, Z е Н или е избран от групите (4) и (6), където, когато Z съдържа един или повече пръстени, всеки от тези пръстени може независимо да носи 0 до 4 заместителя независимо избрани от халоген, хидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосулфонил, фенил, фенокси, фенилтио, халофенилтио, бензил, бензилокси, (С1-С10)алкил, (Сι-С 10)алкокси, (Сг Сю)алкоксикарбонил, (С 1-С1о)алкилтио, (С1-Сю)алкиламино, (С1-С10)алкиламинокарбонил, ди(С 1-С10)-алкиламино, ди(Ст Сю)алкиламинокарбонил, ди(С1-С1о)-алкиламино(С1Сю)алкокси, (С1-Сз)перфлуоралкил, (С1-С3)перфлуорал кокси, (С^-Сю)ацил, (С1-Сю)ацилокси, (Ci-Сю)ацилокси(С1-С10)алкил и пиролидинил и техни фармацевтично поносими соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 и негови фармацевтично поносими соли, характеризиращо се с това, че
    X е СН2, CO или SO2,
    Y е директна връзка, NH, (С 1-Сю)алкилен и (С2Сю)алкенилен, всеки от които може да бъде заместен с фенил, • · · · · ·
    Λ * при условие, че когато X е СН2, Υ е директна връзка,
    Ζ е избран от групите:
    (1) Н, (2) (Су-С 10)алкокси, (С1-Сю)алкилтио, (3) (Сι-С 10)алкиламино, ди(Сί-С 10)алкиламино, (Сб-С ю)арил(С1-С ю)алкиламино, при условие, че Υ, не е ΝΗ (4) незаместен винил, (С6-С10)арил, (С3-С8)- циклоалкил, (С4-С8)циклоалкенил, (5) (С6-С ю)арилокси, (6) хетероциклил избран от групата пет- или шестчленни хетероциклени радикали, които могат да бъдат наситени, частично ненаситени или ароматни и техни кондензирани бензопроизводни, където радикалите могат да съдържат общо от 1 до 3 хетероатома в пръстена независимо избрани от кислород, азот и сяра, при условие, че ако X е СН2, Ζ е избран от групите (4) и (6), където, когато Ζ съдържа един или повече пръстени, всеки от тези пръстени независимо може да носи 0 до 3 заместителя независимо избрани от халоген, хидрокси, нитро, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, ди(С!-Сб)алкиламинокарбонил, (С1-С3)перфлуороалкокси, (СЬ-СкОацил и (Ci-Cю)ацилокси.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2 и негови фармацевтично поносими соли, характеризиращо се с това, че X е метилен, Y е директна връзка и Z е (С6-С10)арил, (С3С8)циклоалкил и (С4-С8)циклоалкенил, всеки от които може да носи 0 до 3 от посочените независими заместители.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 2 и негови • · · · · ·
    - 4 фармацевтично поносими соли, характеризиращо се с това, че X е метилен или CO, Y е директна връзка и Z е хетероциклил като тиофенил, пиролидинил, пиролил, фуранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, 1,2,4триазолил, пиридил, пиримидинил и техни кондензирани бицикло(орто)бензопроизводни, всеки от които може да носи 0-3 от посочените независими заместители.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 2, и негови фармацевтично поносими соли, характеризиращо се с това, че
    X е СН2 или CO,
    Y е директна връзка,
    Z е Н, незаместен винил, фенил, имидазолил, тиазолил, тиофенил, 1,2,4триазолил, пиридинил и пиримидинил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че X е CO.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че X е СН2.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че свързващата група образувана от азотния атом на 1,2,3,4-тетрахидроизохинолиновия пръстен показан на формула I заедно с групата -XYZ, която свързва XYZ частта с този азотен атом от пръстена е:
    Амцди
    Карбамиди • · · · • ·
    РО |
    Г Сулфонамиди Г
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че свързващата група е амид.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че е избрано от групата:
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-фенилацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-феноксиацетил -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)ам и д
    4'-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-пентаноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-циклобутанкаронил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
    4*-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [(2-тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид ·· ····
    4’-трифлуорометил - бифен ил-2-карбоксил на киселина (2-бутирил -1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6-ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-етоксиацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-и л)ам и д
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина {2-[(4-флуорофенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил}амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-метилбутирил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-бут-3-еноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-метоксиацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-етилтиоацетил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(6-диети лкарбамоилциклохекс-3-ен карбон ил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(циклопент-1 - енилацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-хекс-3-еноил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(тетрахидрофуран-3 - карбон ил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил] амид
    4*-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(тиофен-3-илацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-
    ·· ·· ·· • · • · • • · • • • ··· • · ··· • • • · • ··· • · • • • · • • · • · ·· ·· ··
    ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-( пиридин-2-карбон ил )-1,2,3,4-тетрахидроизохи нолин-6ил]амид
  11. 11. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че свързващата група е карбамид.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че е избрано от групата:
    6-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбонил)амино]-
    3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина фениламид
    6-[(4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбон и л)амино]-
    3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина хексиламид
    6-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбонил)амино]-
    3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина бензиламид
    6-[(4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбон и л)амино]-
    3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина [(R)-1 -фенилетил]амид
    6-[(4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбон ил )амино] -
    3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилна киселина пиридин-2-иламид.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че свързващата група е сулфонамид.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че е избрано от групата:
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(пропан-2-сулфонил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-диметилсулфамоил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксил на киселина [2-(2-трифлуорометокси-бензенсулфонил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че свързващата група е тиокарбамид.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че е 4’-трифлуорометилбифенил-
    2-карбоксилна киселина (2-циклопропилтиокарбамоил-
    1.2.3.4- тетрахидроизохи нол ин-6-ил )амид.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че свързващата група е N-алкил.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че е избрано от:
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 2,6,6-триметилциклохекс-2-ен ил метил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил] амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2,4-дихлоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-бил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(1,5а,6,9,9а,9Ь-хексахидро-4Н-дибензофуран-4а-ил метил)-
    1.2.3.4- тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-тиофен-2-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1 Н-пирол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-фуран-2-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
    5-{6-[(4’-трифлуорометил-бифен ил-2карбонил)амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил метил }фуран-2-илметилов естер на оцетната киселина
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-тиофен-3-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(2,5-диметокситетрахидрофуран-3-илметил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-бензил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-пиридин-2-ил метил-1,2>3,4-τeτpaxидpoизoxинoлин-6ил)aмид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-хинолин-2-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(3-хлоробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбоксил на киселина (2-пиримидин-2-илметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6• · · ······ • ···· · ···· · ···· • · ··· ·· ·· ···· · • · · ······· • · ··· ·· ··Ц
    - 10 ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифе н и л-2-карбоксил на киселина [2-(3-нитробензил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифен ил-2-карбоксил на киселина [2-( 1 Н-имидазол-2-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1 - метил пирол-2-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина £ 2 - (1 Н-бензоимидазол-2-ил метил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-тиазол-2-ил метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
    4'-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [ 2 - (1 - метил имидазол-2-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [ 2 - < 1 Н - [ 1,2,4]триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид
    4'-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [(2-алил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че свързващата група е карбамат.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че е 6-[(4’-трифлуорометилбифен ил-2-карбон ил )амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2• · • · ·· ··· ·· ·· «· 99
    - 11 карбоксилна киселина трет-бутилов естер.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че свързващата група е тиоамид.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че е избрано от:
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-(тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил]амид
    6-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбон ил)амино]-
    3.4- дихидро-1 Н-изохинол ин-2-карбоксил на киселина ([RJ-1фенилетил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-пиридин-2-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6ил)амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1Н-имидазол-2-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин6-ил]амид
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина (2-тиазол-2-ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинол и н-6ил)амид и
    4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [ 2 - (1Н - [ 1,2,4] триазол-3-ил метил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че е 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-(тиофен-2-илацетил)-
    1.2.3.4- тетрахидроизохинол и н-6-ил ] амид.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че е 6-[(4’-трифлуорометил- ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· ··· ··· • ···· · · ··· · ···· • · ··· ·· · · ···· · • · · ···· ··· • · ··· · · · · · · · ·
    - 12 бифенил-2-карбонил)амино]-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2 карбоксилна киселина (1 -фенилетил)амид.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че е 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-пиридин-2-илметил)~
    1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че е 4*-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-( 1 Н-имидазол-2ил метил )-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил]амид.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че е 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (2-тиазолил-2-илметил)-
    1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че е 4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [2-(1 Н-[1,2,4]триазол-3и л метил]-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-6-ил]амид.
  29. 29. Фармацевтичен състав характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I както е дефинирано в претенция 1 и фармацевтично поносим носител.
  30. 30. Фармацевтичен състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително липидпонижаващи средства.
  31. 31. Метод за лечение на състояния като атеросклероза, панкреатити, затлъстяване, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, хиперлипидемия и диабет характеризиращ се с това, че на • · ··· · · ··· · · ··· • · ··· ·· · · 999 9 9 • · · · · · · · · · ··♦·· ·· ·· · · 9 ·
    - 13 бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага съединение с формула I както са дефинирани в претенция 1 в количество достатъчно да намали секрецията на аполипопротеин В.
  32. 32. Метод съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че състоянието е атеросклероза, панкреатит, затлъстяване или диабет.
  33. 33. Метод съгласно претенция 32, характеризиращ се с това, че състоянието е атеросклероза.
  34. 34. Метод за намаляване на АроВ секрецията у бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника се прилага съединение с формула I както са дефинирани в претенция 1 в количество намаляващо АроВ секрецията.
  35. 35. Съединение избрано от:
    4’-трифлуорометил бифен ил-2-карбоксил на киселина (1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин-6 -ил )амид,
    4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина [3-(2-хидроксиетил)-4-хидроксиметилфенил]амид,
    2-(2-хидроксиметил-5-нитрофен ил )етанол,
    6-нитро-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксил на киселина трет-бутилов естер,
    6-амино-3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-карбоксил на киселина трет-бутилов естер,
    2-(5-амино-2-хидроксиметилфенил)етанол.
  36. 36. Съединение съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че е избрано от:
    4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-6-ил)амид,
    4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина • ···
    99 999
    9 9 99 9 9 9
    9 9 9
    9 · ··· · [3-(2-хидроксиетил)-4-хидроксиметилфенил]амид.
  37. 37. Съединение съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че е 6-амино-3,4-дихидро-1Низохинолин-2-карбоксилна киселина трет-бутилов естер.
BG100637A 1995-06-07 1996-06-05 Амиди с терапевтично действие BG62442B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000448 WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1995-06-07 BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100637A true BG100637A (bg) 1997-03-31
BG62442B1 BG62442B1 (bg) 1999-11-30

Family

ID=11004342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100637A BG62442B1 (bg) 1995-06-07 1996-06-05 Амиди с терапевтично действие

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5919795A (bg)
KR (1) KR100225713B1 (bg)
AR (1) AR003424A1 (bg)
AT (1) ATE233734T1 (bg)
AU (1) AU703493B2 (bg)
BG (1) BG62442B1 (bg)
CO (1) CO4440626A1 (bg)
DE (1) DE69529849T2 (bg)
DK (1) DK0832069T3 (bg)
DZ (1) DZ2045A1 (bg)
IL (3) IL135376A0 (bg)
MA (1) MA23895A1 (bg)
MX (1) MX9709914A (bg)
OA (1) OA10363A (bg)
RO (1) RO116897B1 (bg)
RU (1) RU2141478C1 (bg)
TN (1) TNSN96085A1 (bg)
TR (1) TR199600481A2 (bg)
TW (1) TW476756B (bg)
YU (1) YU35296A (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9709137A (pt) * 1996-04-30 1999-08-03 Pfizer Processos e intermediários para a preparação de [2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il]-amida do ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
WO2001053260A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6953671B2 (en) * 2001-02-23 2005-10-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Plasma phospholipid transfer protein (PLTP) deficiency represents an anti-atherogenic state and PLTP inhibitor has anti-atherosclerosis action
AU2002307839B2 (en) 2001-06-28 2006-03-16 Zoetis P Llc Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
AU2003230665B2 (en) * 2002-03-13 2010-02-18 University Of Tennessee Research Foundation Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20080207685A1 (en) * 2003-11-20 2008-08-28 Eli Lilly And Company Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
KR100799802B1 (ko) * 2004-02-04 2008-01-31 화이자 프로덕츠 인크. 치환된 퀴놀린 화합물
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
JP2006249022A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法
AU2006236226B2 (en) * 2005-04-19 2012-07-05 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and Apo-B secretion
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
EP3431602A1 (en) * 2006-04-03 2019-01-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotides
JP5814505B2 (ja) 2006-04-03 2015-11-17 ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブＲｏｃｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ａ／Ｓ ａｎｔｉｍｉＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物
GB0619176D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Lectus Therapeutics Ltd Ion channel modulators & uses thereof
US20100216864A1 (en) * 2006-10-09 2010-08-26 Ellen Marie Straarup RNA Antagonist Compounds for the Modulation of PCSK9
US20100210633A1 (en) * 2006-10-12 2010-08-19 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use
DK2149605T3 (da) * 2007-03-22 2013-09-30 Santaris Pharma As Korte RNA antagonist forbindelser til modulering af det ønskede mRNA
AU2008228243B2 (en) * 2007-03-22 2014-05-15 Santaris Pharma A/S RNA antagonist compounds for the inhibition of Apo-B100 expression
US20110054011A1 (en) * 2007-08-30 2011-03-03 Mccullagh Keith RNA Antagonist Compounds for the Modulation of FABP4/AP2
AU2008306327B2 (en) * 2007-10-04 2014-05-15 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Micromirs
US8569282B2 (en) 2007-12-11 2013-10-29 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use
US8404659B2 (en) * 2008-03-07 2013-03-26 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of MicroRNA related diseases
ES2541442T3 (es) 2008-08-01 2015-07-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Modulación mediada por microARN de factores estimulantes de colonias
US8309734B2 (en) * 2008-10-29 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyridines as GPBAR1 agonists
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
WO2010122538A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of hcv patients that are non-responders to interferon
WO2010127208A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
US20100280067A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
US8563528B2 (en) 2009-07-21 2013-10-22 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting PCSK9
EP2640704A1 (en) * 2010-11-15 2013-09-25 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
CN112263682A (zh) 2013-06-27 2021-01-26 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 靶向pcsk9的反义寡聚体和缀合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
DK410183A (da) * 1982-09-10 1984-03-11 Wellcome Found 2-(substitueret-phenyl)-benzoesyrederivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse
GB9127306D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
YU23499A (sh) * 1996-11-27 2001-07-10 Pfizer Inc. Inhibitorski amidi apo-b-sekrecije/mtp-a

Also Published As

Publication number Publication date
YU35296A (sh) 1999-06-15
IL135377A0 (en) 2001-05-20
TW476756B (en) 2002-02-21
DK0832069T3 (da) 2003-04-22
TNSN96085A1 (fr) 2005-03-15
MA23895A1 (fr) 1996-12-31
US5919795A (en) 1999-07-06
CO4440626A1 (es) 1997-05-07
AU703493B2 (en) 1999-03-25
RO116897B1 (ro) 2001-07-30
BG62442B1 (bg) 1999-11-30
DZ2045A1 (fr) 2002-07-21
OA10363A (en) 2001-11-15
ATE233734T1 (de) 2003-03-15
DE69529849T2 (de) 2003-09-04
MX9709914A (es) 1998-03-31
IL135375A0 (en) 2001-05-20
IL135376A (en) 2001-05-20
RU2141478C1 (ru) 1999-11-20
AU5478496A (en) 1996-12-19
TR199600481A2 (tr) 1996-12-21
DE69529849D1 (de) 2003-04-10
IL135377A (en) 2001-05-20
KR100225713B1 (ko) 1999-10-15
IL135375A (en) 2001-07-24
IL135376A0 (en) 2001-05-20
AR003424A1 (es) 1998-08-05
KR970003589A (ko) 1997-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100637A (bg) Амиди с терапевтично действие
EP0832069B1 (en) BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
AU716151B2 (en) Apo B-secretion/MTP inhibitory amides
JP4991711B2 (ja) 不飽和または環状リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
KR20050044407A (ko) N,n&#39;-치환-1,3-디아미노-2-히드록시프로판 유도체
JP5149794B2 (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
JPH09110866A (ja) 複素環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキルアセトアミド類
EP1181954A2 (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
SK72696A3 (en) Amides and pharmauceutical compositions on their base
CA2223574C (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
AP760A (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquiolin-6-yl amide derivatives.
AU1639101A (en) Therapeutic amides and compositions containing the same
AU3585399A (en) Intermediates for the preparation of therapeutic amides
JPH11514964A (ja) ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質ｂ（アポｂ）分泌の阻害としての該誘導体の使用
CZ185899A3 (cs) Amidy, farmaceutické kompozice, způsoby výroby a způsoby léčení