RO116897B1 - Derivati de tetraizochinolin-6-il amide ale acidului bifenil-2-carboxilic, intermediari in sinteza acestora, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament - Google Patents

Derivati de tetraizochinolin-6-il amide ale acidului bifenil-2-carboxilic, intermediari in sinteza acestora, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO116897B1
RO116897B1 RO96-01181A RO9601181A RO116897B1 RO 116897 B1 RO116897 B1 RO 116897B1 RO 9601181 A RO9601181 A RO 9601181A RO 116897 B1 RO116897 B1 RO 116897B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
carboxylic acid
amide
tetrahydroisoquinolin
biphenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RO96-01181A
Other languages
English (en)
Inventor
George Chang
Peter H Dorff
George J Quallich
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/IB1995/000448 external-priority patent/WO1996040640A1/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RO116897B1 publication Critical patent/RO116897B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la derivati de tetraizochinolin-6-il amide ale acidului bifenil-2-carboxilic, la intermediari in sinteza acestora, la compozitia farmaceutica care ii contine si la metoda de tratament. Compusii conform inventiei sunt definiti prin formula generala structurala (I): in care radicalii x, y, z au semnificatiile bine determinate. Compozitia conform inventiei este constituita dintr-o cantitate eficienta terapeutic dintr-un compus cu formula (I) sau o sare acceptabila farmaceutic si un purtator acceptabil farmaceutic si eventual un agent suplimentar care reduce lipidele. Metoda de tratament a bolilor selectate dintre ateroscleroza, pancreatita, obezitate, hipercolesterolemie, hiperlipidemie si diabet, cuprinde administrarea, la un pacient care necesita un asemenea tratament, a unei cantitati eficiente terapeutic dintr-un compus cu formula (I).

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de tetraizochinolin-6-il amide ale acidului bifenil-2-carboxilic, la intermediari în sinteza acestora, la o compoziție farmaceutică care îi conține și la o metodă de tratament, compuși care, datorită activității de inhibare a secreției proteinei de transfer a triglicerinei microzomale și/sau apolipoproteinei Β (Apo B) sunt folositori în prevenirea și tratamentul aterosclerozei și al sechelelor sale clinice, pentru scăderea lipidelor din ser, precum și al bolilor legate de aceasta, compozițiile care conțin compușii conform invenției fiind utilizate în tratamentul aterosclerozei, al obezității și al bolilor și/sau a stărilor legate de acestea.
Proteina de transfer a triglicerinei microzomale (MTP) catalizează transportul trigliceridei, colesteril esterului și fosfolipidelor. Ea a fost implicată ca un posibil agent de acumulare a lipoproteinelor care conțin Apo-B, bimolecule care contribuie la formarea leziunilor aterosclerotice (EP 0643057 A1, EP 0584446 A2; Wetteran și colaboratorii, Science 258. 999-1001 (1992)). Compușii care inhibă secreția MTP și/sau cei care inhibă secreția Apo B sunt folositori în tratamentul aterosclerozei. Astfel de compuși sunt, de asemenea, folositori în tratamentul altor boli sau stări în care, prin inhibarea secreției de MTP și/sau de Apo B, pot fi reduse nivelurile de colesterol și trigliceridă din ser. Astfel de boli includ hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, pancreatita și obezitatea; hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia și hiperlipidemia, asociate cu pancreatita, obezitatea și diabetul.
Invenția se referă la derivați de tetraizochinolin-6-il amide ale acidului bifenil-2carboxilic cu formula structurală I:
în care:
X este CH2, CO, CS sau S02;
Y este selectat dintre o legătură directă (de exemplu o legătură covalentă], radicali hidrocarbilen alifatici care au până la 20 de atomi de carbon, radicali care pot fi monosubstituiți cu hidroxi, alcoxiiC·! -C10), acil (0,-0^), aciloxi (Ο,-Ο,ο) sau arii (C6C10), NH și O cu condiția ca, dacă X este CH2, Y este o legătură directă;
Z este selectat dintre următoarele grupări:
(1) H, halogen, cian, (2) hidroxi, alcoxiiC^^), tioalchilfC^^), acil (C^C^J, tiofenilcarbonil, alcoxicarbonil
(3) aminoalchil (Cn4D10), diiC^^jalchilamino, aril(CB-C10) aminoalchilfC^C^), cu condiția ca Y să nu fie 0 sau NH, (4) vinii nesubstituit, aril(C6-C10), cicloalchil (C3-Ca) și derivați condensați cu benzen ai acestora, policicloalchil(C7-C1o), cicloalchenil (C4-C8), policicloalchenil (C7-C10);
(5) ariloxi (C6-C10), tioaril (Οβ-Ο,ο), arii (CT-C^Jalcoxi^-Qo), aril(Q -C,o)tioalchil(Q -Qo), (C3-C8)cicloalchiloxi, (C4-C8)cicloalcheniloxi,
RO 116897 Bl (6) heterociclil selectat din grupa care constă din radicali monociclici și radicali policiclici condensați în care radicalii menționați conțin un număr total de 5 la 14 atomi în nucleu în care radicalii menționați conțin un total de la 1 la 4 heteroatomi în nucleu, selectați în mod independent dintre oxigen, azot și sulf și în care nucleele 50 individuale ale radicalilor menționați pot fi în mod independent saturate, parțial nesaturate sau aromatice, cu condiția ca, dacă X este CH2, Z este H sau este selectat dintre grupările (4) și (6) și în care Z conține unul sau mai multe nuclee, nucleul menționat putînd să aibe fiecare în mod independent O la 4 substituenți în mod independent selectați dintre halogen, hidroxi, cian, nitro, oxo, tioxo, aminosulfonil, fenil, 55 fenoxi, feniltio, halofeniltio, benzii, benziloxi, alchil^-C^), alcoxi(C1-C1Q), alcoxicarbonil (C.i-C1Q), tioalchilfC^^J, aminoalchilfC^^), (C^^Jalchilaminocarbonil, ditC^-C^) alchilamino, ditC^^Jalchilamino-carbonil, di(C1-C1o)alchilamino(C1-C1o)alcoxi, perfluoralchilfCi-Cg), perfluoralcoxi(C1-C3), acilfC,- C10], aciloxiiC-,- C10], aciloxifC.,-C10)alchil (Cr
C1O) și pirolidinil; și săruri farmaceutice ale acestora. 60
Un alt obiect al prezentei invenții 11 constituie intermediarii în sinteza compușilor cu formula generală structurală.!, selectați dintre (1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-64l)^frrâWa acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [3-(2-hidroxi-etil)-4-hidroximetilfenil]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil 2-carboxilic,
2-{2-hidroximetil-5-nitro-fenil)-etanol, e 5 ester terțiar butilic al acidului 6-nitro-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic, 2-(5-amino-2-hidroximetil-fenil)-etanol.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie îl constituie o compoziție farmaceutică care este constituită dintr-o cantitate eficientă terapeutic de compus cu formula I, definit în revendicarea 1, și un purtător acceptabil farmaceutic și eventual 7 o un agent suplimentar care reduce lipidele.
Metoda de tratament a stărilor selectate dintre ateroscleroză, pancreatită, obezitate, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipidermie și diabet, cuprinde administrarea, la un mamifer care necesită un astfel de tratament, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus cu formula I, definit ca în revendicarea 1, pentru 75 a descrește secreția de apolipoproteină B.
Prin aplicarea invenției se obțin avantaje prin faptul că compușii conform invenției sunt eficienți în tratarea diferitelor boli asociate cu inhibarea secreției de MTP și/sau Apo B.
Atât în descriere, cât și în revendicări, referirea la Z ca “heterociclil” semnifică 8 o orice nucleu singur, sau orice sistem de nuclee, conținând cel puțin un heteroatom selectat în mod independent dintre O, N și S. Astfel un sistem policiclic de nuclee condensate care conține unul sau mai multe nuclee carbociclice saturate condensate, parțial nesaturate sau nuclee aromatice (în mod uzual nuclee benzenice) se încadrează în definiția heterociclil, atâta timp cât sistemul conține, de asemenea, cel puțin un 85 nucleu condensat care conține cel puțin unul dintre heteroatomii menționați anterior.
Ca substituent, astfel de heterociclili pot fi atașați la restul moleculei care provine fie de la un nucleu cabociclic (de exemplu benzen), fie de la un nucleu heterociclic.
Referirea la Z care conține “unul sau mai multe nuclee” intenționează să sem- 90 nifice orice rest ciclic (singur sau condensat) sau resturi care sunt conținute în Z. Nucleele pot fi carbociclice sau heterociclice, saturate sau parțial nesaturate și aromatice sau nearomatice.
RO 116897 Bl
Referirea la un sistem, sau la un radical policiclic de nuclee condensate, semnifică faptul că toate nucleele din sistem sunt condensate.
Referirea la “halo”, în această descriere, este inclusiv pentru fluor, clor, brom și iod, când nu există alte precizări.
Referirea la un substitutent “arii” (de exemplu arii C6-C10) semnifică faptul că nucleul sau substituentul este carbociclic. Resturile aromatice care conțin 1 sau mai mulți heteroatomi sunt incluse ca o subgrupă a termenului “heterociclil” așa cum s-a menționat mai sus.
Referirea la un substitutent “acil” semnifică un rest hidrocarbonat alifatic sau ciclic atașat la o grupare carbonil prin care leagă substituentul.
Referirea la “alchil” sau “alcoxi” include și radicali cu catenă lineară sau ramificată, dar se înțelege că referirile la radicali individuali cum sunt “propil” sau “propoxi” includ numai radicalul (“normal”) cu catenă lineară, izomerii cu catenă ramificată cum sunt izopropil” sau “izopropoxi” sunt precizați în mod special.
Sistemul central de ciclu benzen-heterociclic din formula I, de exemplu, sistemul de nuclee biciclice condensate, atașat prin singurul său nucleu cu atom de azot, la XYZ, se referă aici la 1,2,3,4-tetrahidroizochinolină și aceasta este convenția utilizată cel mai frecvent când denumim compușii conform invenției drept 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il amide 2-substituite. Este de notat că mai puțin frecvent, când am denumit ca un substituent într-un compus, acest sistem de nucleu central s-a notat de asemenea ca un rest “3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il 6-substituit”.
O subgrupă a compușilor cu formula I definită mai sus include pe cei în care: X este CH2, CO, sau SO2;
Y este selectat dintre o legătură directă, NH, alchilenfC^^), alchenilenft^-C^ ), din care fiecare poate fi substituită cu fenil, cu condiția ca: dacă X este CH2, Y este o legătură directă;
Z este selectat dintre următoarele grupări:
(1) H; (2) alcoxi^-C^), tioalchilf^-C^); (3) aminoalchil (C1-C10), difCT-C^Jalchilamino, arilfCg-C^jaminoalchilfC^^), cu condiția ca Y să nu fie NH; (4) vinii nesubstituit, aril(C6-C10), cicloalchil (C3-C8), cicloalchenil (C4-C8); (5) ariloxi (C6- C10); (6) heterociclil selectat din grupa care constă din radicali heterociclici cu cinci sau șase atomi, care pot fi saturați, parțial nesaturați sau aromatici și derivați condensați cu benzen ai acestora, în care radicalii menționați pot conține un nucleu cu un număr total de 1-3 heteroatomi, selectați în mod independent dintre oxigen, azot și sulf, cu condiția ca, dacă X este CH2, Z este selectat dintre grupările (4) și (6), în care, atunci când Z conține unul sau mai multe nuclee, nucleele menționate pot avea fiecare, în mod independent, O la 3 substituenți selectați în mod independent dintre halo, hidroxi, nitro, alchilfC^-Cg], alcoxifC^g), di(C.,- CoJalchilaminocarbonil, perfluoralcoxiiC^g), acilfC^ C10) și aciloxi(C.|- C10) și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
O subgrupă de compuși particulară include acei compuși din subgrupa de mai sus în care X este metilen, Y este o legătură directă și Z este selectat dintre aril(C6C10), cicloalchil (C3-C8) și cicloalchenil (C4-C8), din care fiecare poate avea O la 3 substituenți independenți, precizați pentru Z în subgrupa de mai sus, vinii nesubstituit și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora. Valorile specifice pentru fiecare includ valorile ilustrative pentru fiecare, date aici mai jos.
RO 116897 Bl
140 subgrupă de compuși mai particulară include acei compuși din subgrupa de mai sus în care X este metilen sau CO, Y este o legătură directă și Z este heterociclic selectat dintre tiofenil, tiofenil, pirolidinil, pirolil, furanil, tiazolil, izoxazolil, imidazolil, 1,2,4-triazolil, piridil, pirimidinil și derivați ai acestora, condensați biciclic (orto) cu benzen, care includ benzimidazolil, benztiazolil, indolil, izoindolil, benzfuranil, benztiofenil, benztiazolil, chinolinil, izochi noi inii, din care fiecare poate avea O la 3 substituenți independenți, precizați pentru Z în subgrupa de mai sus, și sărurile acceptabile farmaceutic.
Valorile specifice pentru Z ca heterociclil, care poate avea O la 3 substituenți independenți precizați pentru Z în subgrupa de mai sus includ 2- și 3-tiofenil; 2- și 3benzo[b]tiofenil; 1-, 2-și 4-imidazolil; 2-benzimidazolil; 2-, 4-și 5-tiazolil; 2-benztiazolil;
3-, 4- și 5-izoxazolil; 2-chinoxalinil; 1-, 2- și 3-pirolidinil; 2-, 3- și 4-piridil; 2- și 4pirimidinil; 2-, 3- și 4-chinolinil; 1-, 3- și 4-izochinoline; 1-, 2- și 3-indolil; 1-, 2- și 3izoindolil; 2- și 3-tetrahidrofuranil; 1-, 2- și 3-pirolil; 2- și 3-furanil; 2- și 3-benzo [b] furanil; 1-, 3- și 4-pirazolil; și 1,2,4-triazol-3-il.
grupă preferată de compuși include pe acei compuși în care X este CH2 sau CO; Y este o legătură directă; Z este H, vinii nesubstituit, fenil, imidazolil, tiazolil, tiofenil, 1,2,4-tiazolil, piridinil și pirimidinil, din care fiecare poate avea O la 3 substituenți independenți, precizați anterior pentru grupa de mai sus, și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora. Valorile specifice ale lui Z (drept heterociclil] pentru această grupă preferată includ valorile specifice corespunzătoare precizate mai sus.
în grupa preferată de mai sus o subgrupă include acei compuși în care X este CO.
în grupa preferată de mai sus o subgrupă include acei compuși în care X este CH2.
în mod suplimentar, această invenție se referă la compoziții farmaceutice adecvate pentru tratamentul stărilor care includ ateroscleroza, pancreatita, obezitatea, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia și diabet, cuprinzând un compus cu formula structurală I, așa cum s-a definit anterior și un purtător acceptabil farmaceutic.
Compușii acestei invenții inhibă sau micșorează secreția apo B, probabil prin inhibarea MTP, deși este posibil ca, în aceeași măsură, să fie implicat un alt mecanism. Compușii sunt folositori în oricare dintre bolile sau stările în care nivelele de apo B, colesterol în ser și/sau trigliceridă sunt ridicate. în concordanță cu acestea, în mod suplimentar, invenția se referă la o metodă de tratare a stărilor alese dintre ateroscleroză, pancreatită, obezitate, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipidemie și diabet, care cuprinde administrarea la un mamifer, în special la un om, care are nevoie de un astfel de tratament, a unei cantități dintr-un compus cu formula I așa cum s-a definit mai sus, suficientă pentru a micșora secreția de apolipoproteină B. O subgrupă a stărilor precedente include ateroscleroza, obezitatea, pancreatita și diabetul. 0 subgrupă mai particulară include ateroscleroza.
Termenul “tratare”, așa cum este utilizat aici, include tratamentul preventiv și, în aceeași măsură, tratamentul transmiterii bolii.
în plus, invenția se referă la o metodă de micșorare a secreției de apo B la un mamifer, în special la om, care cuprinde administrarea la un mamifer menționat, a unei cantități care micșorează secreția apo B, dintr-un compus cu formula I, așa cum s-a definit mai sus.
145
150
155
160
165
170
175
180
185
RO 116897 Bl
Anumiți intermediari sunt prevăzută, în mod suplimentar, ca o realizare a invenției:
4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic acid-( 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amidă, 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic acid-[3- (2-hidroxi-etil)-4-hidroximetilfenil]-amidă, 2-(2-hidroximetil-5-nitro-fenil)-etanol, ester terțiar butilic al acidului 6-nitro-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic, ester terțiar butilic al acidului 6-amino-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic și 2-(5-amino-2-hidroximetil-fenil)-etanol.
Specialistul în domeniu va aprecia faptul că anumiți compuși cu formula I conțin un atom de carbon susbstituit asimetric și că, în consecință, poate exista în, și poate fi izolat în forme optic active și forme racemice. Anumiți compuși pot prezenta polimorfism. Este de la sine înțeles că prezenta invenție cuprinde orice formă racemică, optic activă, polimorfă sau stereoizomeră sau amestecuri ale acestora, forme care posedă proprietăți folositoare în tratamentul aterosclerozei, obezității și al altor stări precizate aici, fiind bine cunoscute în domeniul modul de preparare a formelelor optic active (de exemplu, prin rezoluția formei racemice prin tehnica recristalizării, prin sinteză de la materii prime optic active, prin sinteză chirală sau prin separare cromatografică, utilizând o fază staționară chirală) și fiind bine cunoscut în domeniu modul de determinare a eficienței tratamentelor precizate aici prin teste standard descrise mai jos.
Anumite combinații ale substituenților sau resturi listate în această invenție definesc compuși care vor fi mai puțin stabili în condiții fiziologice (de exemplu cele care conțin legături aminice sau acetal). Conform cu aceasta, astfel de compuși sunt preferați mai puțin.
Un “radical hidrocarbilen alifatic” pentru scopul acestei invenții înseamnă un radical organic divalent cu lanț deschis care conține numai carbon și hidrogen. Radicalul servește ca o grupare de legare, definită mai sus ca Y. Acest radical poate fi cu catenă lineară sau ramificată și/sau saturată sau nesaturată, conținând până la trei legături nesaturate, fie duble, fie triple sau un amestec de legături duble și triple. Două valențe pot fi pe atomii de carbon diferiți sau pe același atom de carbon și astfel termenul “alchiliden” este inclus în această definiție. Radicalul va fi în mod caracteristic clasificat ca un radical alchilen (Ο,-Ο^), un radical alchenilen (C2-C2O) sau un radical alchinilen (Og-C^). în mod caracteristic radicalul va conține 1-10 atomi de carbon, deși catene mai lungi sunt, în mod sigur fezabile, și sunt în domeniul invenției, așa cum s-a demonstrat în exemple.
Radicalii alchilen includ acele grupări hidrocarbonate saturate care au 1 ...12, de preferință 1...1O atomi de carbon, provenite prin îndepărtarea a doi atomi de hidrogen dintr-o grupare aciclică saturată corespunzătoare. Valorile ilustrative având
1... 10 atomi de carbon includ radicali cu catenă lineară care au formula (CH2)n în care n este 1 la 10, astfel ca metilen, dimetilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, hexametilen, heptametilen, octametilen, nonametilen și așa mai departe. De asemenea, sunt incluși radicali alchiliden ca etiliden, propiliden, butiliden și sec-butiliden. Sunt incluși, de asemenea, izomerii ramificați 1,1-dimetildimetilen, 1,1 -dimetiltetrametilen, 2,2-dimetiltrimetilen și 3,3-dimetilpentametilen.
Radicalii alchenil includ acei radicali cu catenă lineară sau ramificată având 210 atomi de carbon, de preferință, 2-10 atomi de carbon proveniți prin îndepărtarea
RO 116897 Bl a doi atomi de hidrogen dintr-o grupare hidrocarbonate aciclică, corespunzătoare care conține cel puțin o dublă legătură. Valorile ilustrative pentru radicalii alchenilen care au o dublă legătură includ etenilen (vinilen), propenilen, 1-butenilen, 2-butenilen și izobutenilen. Radicalii alchenilen care conțin două legături duble (uneori referințele în 235 domeniu sunt ca radicali alcadienil) includ 3-metil-2,6-heptadienilen, 2-metil-2,4heptadienil, 2,8-nonadienilen, 3-metil-2,6-octadienilen și 2,6-decadienilen.
O valoare ilustrativă pentru un radical alchilen care conține trei duble legături (un radical alcatrienil este 9,11,13-heptadecatrienil).
Radicalii alchinilen includ pe acei radicali cu catenă lineară sau ramificată având 240
2...20 atomi de carbon, de preferință, 2...10 atomi de carbon proveniți prin îndepărtarea a doi atomi de hidrogen dintr-o grupare hidrocarbonată aciclică corespunzătoare, care conține cel puțin o legătură triplă. Valorile ilustrative includ etinilen, propinilen, 1-butinileri, 1-pentinilen, 1-hexinilen, 2-butinilen, 2-pentinilen, 3,3-dimetil-1butinilen și așa mai departe. 245
Următoarele valori sunt ilustrative pentru alte resturi și substituenți denumiți mai sus, care nu sunt considerați ca o limitare. Este de notat că pe tot parcursul descrierii, dacă un radical ciclic sau policiclic, care poate fi legat prin diferiți atomi ai nucleului, nu are precizat nici un punct de atașare specific, toate punctele posibile sunt implicate, chiar printr-un atom de carbon sau un azot trivalent. De exemplu, 250 referirea la “naftil” nesubstituit semnifică naftiH-il și naftil-2-il; referirea la “piridil” semnifică 2-, 3- sau 4-piridil; referirea la “indolil” reprezintă atașarea sau legarea prin oricare dintre pozițiile 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- sau 7-.
Semnificațiile ilustrative pentru alcoxițC^^ includ metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi și așa mai departe. 255
Semnificațiile ilustrative pentru tioalchilfC^^) includ compușii alcoxitCfC J corespunzători listați mai sus care conțin sulf care includ metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio și așa mai departe.
Semnificațiile ilustrative pentru acil(C1-C10] includ valori alcanoilfCȚ-C^] astfel ca formil, acetil, propionil, butiril și izobutiril. Sunt incluși de asemenea alți radicali 2 60 obișnuiți care conțin un nucleu, astfel ca benzoil.
Semnificațiile ilustrative pentru aciloxifC^^) includ alcanoiloxi(C1-C1o) astfel ca formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi și izobutiriloxi. Sunt incluși, de asemenea, alți radicali obișnuiți care conțin ciclu, cum este benzoiloxi.
Semnificațiile ilustrative pentru alcoxicarbonilfCȚ-C^] includ etoxicarbonil, 265 propoxicarbonil, izopropoxicarbonil, butoxicarbonil și izobutoxicarbonil.
Semnificațiile ilustrative pentru aminoalchilfC^^J includ aminometil, aminoetil, aminopropil, aminoizipropil, aminobutil și aminoizobutil.
Semnificațiile ilustrative pentru dialchil(C1-C1o]amino includ dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino și diizobutilamino. 270
Semnificațiile ilustrative pentru arillC^^Jalchil^-C^Jamino includ benzilamino, (1-feniletilJamino și (2-feniletil)amino.
Semnificațiile ilustrative pentru aril(C1-C10) includ fenil și naftil.
Semnificațiile ilustrative pentru cicloalchiltC^^J includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil și cicloheptil. 275
RO 116897 Bl
Semnificațiile ilustrative pentru cicloalchiliCg-Cg) condensat cu benzen, includ 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, indanil și fluorenil.
Semnificațiile ilustrative de policicloalchil includ adamantil și 2-biciclo [2.2.1] heptil.
Semnificațiile ilustrative pentru cicloalchenil(C4-C8) includ, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil și cicloheptenil.
Semnificațiile ilustrative pentru policicloalchenil includ biciclo[3.1.1]hept-2-enil.
Semnificațiile ilustrative pentru ariloxi(C6-C1o] includ fenioxi și naftiloxi.
Semnificațiile ilustrative pentru ariltio(Cg-C1o] includ feniltio și naftitio.
Semnificațiile ilustrative pentru aril(CGO1Q]alcoxi(C1-C1o) includ benziloxi și feniletoxi.
Semnificațiile ilustrative pentru aril(C6-C1o]alchiltio(C1-C1o] includ benziltio și feniletiltio.
Semnificațiile ilustrative pentru cicloalchiloxi(C3-C8) includ ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi și cicloheptiloxi.
Semnificațiile ilustrative pentru cicloalcheniloxifCg-Cg] includ ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, ciclohexeniloxi și ciclohepteniloxi.
Semnificațiile ilustrative pentru substituenți heterociclil, care sunt radicali monociclici cu 5 atomi includ furanil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil și 1,3,4-tiadiazolil și alți asemenea.
Semnificațiile ilustrative pentru substituenți heterociclil, care sunt radicali monociclici cu 6 atomi includ 2H- și 4H-piranil, piridil, piperidinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,3,5-triazinil și alți asemenea.
Semnificațiile ilustrative pentru substituenți heterociclil, care sunt derivați condensați cu benzen ai radicalilor heterociclil cu 5 atomi includ indolil, izoindolil, indolinil, benzofuranil, benzotiofenil, benzimidazolil, benztiazolil și carbazolil.
Semnificațiile ilustrative pentru substituenți heterociclil, care sunt derivați condensați cu benzen ai radicalilor heterociclil cu 6 atomi includ chinolinil, izochinolinil, chinazolinil, ftalazinil, fenotiazinil, acridinil și fenoxazinil.
Exemplele ilustrative pentru grupările heterociclil, care sunt radicali policiclic condensați, definiți de sistemele condensate cu benzen exemplificate mai sus, includ purinil și pteridinil.
Semnificațiile ilustrative de alchilfC^^J includ metil, etil, propil, izipropil, izobutil, butii, terț-butil, pentil, hexil și alți asemenea.
Semnificațiile ilustrative de perfluoralchilf^-Cg] includ trifluormetil, pentafluoretil și heptafluorpropil.
Semnificațiile ilustrative de perfluoralcoxi(C.;-C1o) includ trifluormetoxi și pentafluoretoxi.
Compușii conform invenției pot fi clasificați în mod frecvent în grupe, pe baza grupelor de legare formate de azotul din nucleul de 1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (prezentat în formula I], luate împreună cu grupa -XYZ care leagă restul XYZ la azotul din nucleul menționat. Astfel de categorii includ:
RO 116897 Bl
320
oo s
Amide Uree Tioamide
N-alchili Carbamat
325
330
Cu referire la grupările de legătură, astfel ilustrate pentru amide și tioamide (X=CO sau respectiv CS] Y, este preferabilă o legătură directă sau hidrocarbilenă. în acești compuși în care Y este o legătură directă, este preferată legarea printr-o grupare carbonil sau tiocarbonil la un atom de carbon alifatic (de exemplu catenă deschisă] în Z. Atomul de carbon alifatic menționat poate face parte dintr-o catenă care conține unul sau mai mulți heteroatomi.
Legarea poate fi, de asemenea, preferabilă prin gruparea carbonil sau tiocarbonil la un atom de carbon ciclic. Prin “atom de carbon ciclic” se înțelege un atom de carbon saturat sau nesaturat, conținut într-un nucleu carbociclic sau heterociclic (saturat, parțial nesaturat sau aromatic). Pentru compușii în care Y este hidrocarbilen, legarea are loc prin gruparea carbonil sau tiocarbonil la un atom de carbon alifatic în Y.
Pentru uree și tiouree în care X=CO sau CS și respectiv Y=NH, legarea este preferabilă prin gruparea amino (prezentată ca extrema cea mai din dreapta), la un atom de carbon ciclic, în Z. Pentru anumite uree și tiouree (X=CO, Y=legătură directă), azotul aminic (cel mai din dreapta) face parte din Z. în acest caz, legarea are loc, de preferință, prin gruparea aminică cea mai din dreapta, la un atom de carbonalifatic, în porțiunea din Z care rămâne.
Pentru sulfonamidele conform invenției, X=S02 și Y este preferabil hidrocarbilen sau o legătură directă. Pentru sulfonamide în care Y este hidrocarbilenă, legarea are loc prin gruparea sulfonil la un atom de carbon alifatic în Y. Pentru sulfoamidele în care Y este o legătură directă, legarea se face, de preferință, prin gruparea sulfonil la un atom de carbon ciclic în Z. Pentru sulfoamidele în care Y este o legătură directă, legarea poate, de asemenea, să fie NH care este parte din Z, caz în care legătura este în mod direct prin X la un atom de azot din amină din Z.
N-alchil (X=CH2, Y=legătură directă) se leagă de preferință prin gruparea metilenică la un atom de carbon ciclic, din Z.
Pentru carbamații în care X=CO și Y=0 legarea este de preferință prin porțiunea oxi (O) a legăturii la un atom de carbon din ciclu în porțiunea din Z care rămâne. Pentru carbamații în care X=CO și Y= legătură directă, legătura oxi este parte din Z, și această legare este preferabilă la un atom de carbon din ciclu sau alifatic, în porțiunea care rămâne din Z, cel mai preferabil la un atom de carbon alifatic, în porțiunea care rămâne din Z.
c .J
340
345
350
355
360
RO 116897 Bl
365
370
Pentru acei compuși cu formula I în care Y este hidrocarbilen, legarea la Z se face printr-un atom de carbon alifatic din Y, de preferință la H sau la un atom de carbon din ciclu sau un heteroatom din Z.
Compușii de mai jos și din exemple fac parte din categoriile structurale de mai sus, la care s-a făcut referire.
Compușii preferați îi includ pe următorii, pentru care s-a făcut o clasificare conform cu tipul grupărilor de legătură indicate în structura parțială de mai sus.
AMIDE
375 (2-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, (2-fenoxi-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, (2-pentanoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului
4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic,
380 (2-ciclobutan-carbonil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, acidului [2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului
4'4’trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, (2-butiril-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic, (2-etoxi-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil385
390 bifenil-2-carboxilic, {2-{(4-fluor-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(3-metil-butinil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic,
395 (2-but-3-enoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il], (2-metoxi-acetiH ,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, (2-etiltio-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-(6-dietil-carbamoil-ciclohex-3-enecarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(ciclopent-1-enil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic,
400 (2-hex-3-enoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-(tetrahidrofuran-3-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(tiofen-3-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(piridin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic.
UREE
Fenilamida acidului 6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1 Hizochinolin-2-carboxilic
405
RO 116897 Bl
Hexilamida acidului 6-K4'-trifluormetil-bifeniF2-carbonil]-amino]-3,4-dihidro-1 H- 41 o izochinolin-2-carboxilic
Benzilamida acidului 6-{(4’-trifluormetil-bifeniF2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1 Hizochinolin-2-carboxilic [(RJ-1 -fenil-etiljamida acidului 6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil]-amino]-3,4dihidro-1 H-izochinolin-2-carboxilic 415
Piridin-2-il-amida acidului 6-f(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro1 H-izochinolin-2-carboxilic
SULFONAMIDE [2-(propan-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, 420 (2-dimetilsulfamoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic [2-(2-trifluormetoxi-benzensulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic.
TIOUREE 425 (2-ciclopropiltiocarbamonil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
N-ALCHILI [2-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, 430 [2-(2,4-dicloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic [2-(1,5a, 6,9,9a, Sb-hexahidrcMH-dibenzofurarMa-il-metilFI ,2,3,4-tetrahidroizo-chinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, (2-tiofen-2-il-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amidaacidului4'-trifluormetil- 435 bifenil-2-carboxilic, [2-( 1 H-pirol-2-iFmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, (2-furan-2-il-metiH ,2,3,4tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, 440
5-{6-[(4'-trifluormetil-bifeniF2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il-metil}furan-2-ilmetil ester al acidului acetic, (2-tiofen-3-il-metiF1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amidaacidului4,-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [ 2-( 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuran-3-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-ilJ- 445 amida acidului 4'-trifluormetiFbifenil-2-carboxilic, (2-benzil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic, (2-piridin-2-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, 450 (2-chinolin-2-il-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(3-clor-benzil)-1,2,3,4tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, (2-pirimidin-2-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'- 455 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic,
RO 116897 Bl [2-(3-nitro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-(1H-imidazol-2-il-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(1-metil-pirol-2-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(1 H-benzimidazol-2-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, (2-tiazol-2-il-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-(1-metil-imidazol-2-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(1 H-{1,2,4]triazoF3-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [(2-alil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic.
CARBAMAȚI
Esterul terț-butilic al acidului 6-{(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic.
Compușii preferați în mod particular îi includ pe următorii:
[2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, (1 -fenil-etilj-amida acidului 6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)amino]-3,4-dihidro1 H-izochinolin-2-carboxilic, (2-piridin-2-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(1H-imidazol-2-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic.
(2-tiazol-2-il-metiH ^^.Atetrahidroizochinolin-G-ilJ-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-(1 H-[1,2,4]triazol-3-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic.
în prezenta descriere au fost folosite prescurtările chimice obișnuite și acronime: Me (metil); Et (etil); THF (tetrahidrofuran); BOC (terț-butiloxicarboml; o grupare de blocare); Ms (metansulfonil, mesil); TFA (acid trifluoracetic); Ac (acetil); RP (fază reversă); HPLC (cromatografie de lichid de înaltă performanță.
Compușii cu formula I pot fi fabricați prin procedee, care includ procedee cunoscute în domeniul chimiei, pentru producerea compușilor similari. Astfel de procedee de fabricare a compușilor cu formula I, așa cum s-a definit mai sus, sunt prevăzute ca întruchipări suplimentare ale invenției și sunt ilustrate prin următoarele proceduri în care semnificațiile radicalilor generici sunt date mai sus, în lipsa altor precizări. Procedele implică tratarea compusului II:
IH (II)
RO 116897 Bl care contribuie cu porțiunea din partea stângă a moleculei (de exemplu restul, care constă din formula II cu atomul de hidrogen îndepărtat de la azotul nucleului tetrahidroizochinolinil), cu un reactant care contribuie cu restul XYZ din porțiunea dreaptă a formulei. Reactanții care furnizează restul din porțiunea din dreapta a formulei sunt 510 în general accesibili comercial sau bine caracterizați în literatura științifică. Compusul cu formula II este (1,2,3,4-tetrahidrochinolin-6-il)amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic, iar pentru simplificare, se denumește “compus II”. Porțiunea din partea stângă a moleculei ce contribuie la compușii conform invenției este restul (6-((4trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il. 515
Procedele pot fi, în general, efectuate:
a) pentru un compus cu formula I în care X este carbonil, prin tratarea compusului II cu un acid carboxilic cu formula Z-Y-COOH în prezența unui reactiv de cuplare. Reactivul de cuplare este, în mod caracteristic, o carbodiimidă, de preferință 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă care este cunoscută sub acronimul EDC și 520 poate fi obținută comercial. EDC poate, în mod avantajos să fie legată la polimer, așa cum s-a descris în US 5416193. Reacția este condusă în mod specific la temperatura camerei, într-un solvent inert, deși dacă se dorește, se poate folosi și încălzirea. Reacția, se poate realiza pe o durată de la câteva minute la 48 ore.
b) pentru un compus cu formula I în care X este carbonil sau tiocarbonil, prin 525 tratarea compusului II cu o formă activată a unui acid carboxilic sau acid tiocarboxilic în prezența unei baze. în mod caracteristic, forma activată este clorură acidă corespunzătoare cu formula Z-Y-COCI sau respectiv Z-Y-CSCI. Baza este, de exemplu, o amină care poate în mod avantajos să fie legată la un polimer pentru a reduce degazarea, o bază legată în mod caracteristic de polimer este morfolinometil - polistiren. 530 Reacția este în general condusă la temperatura camerei, cu agitare, basculare sau alte forme de agitare pentru un timp necesar pentru a permite reacției să aibă loc la o conversie rezonabilă, sau, până la completare, în mod caracteristic 2...48 ore, în mod caracteristic peste noapte.
Compușii pot fi preparați așa cum s-a descris la punctele a) și b) mai sus de 535 la tipuri structurale la care s-a făcut referire anterior ca amide și tioamide.
c) pentru un compus cu formula I, în care X este carbonil sau tiocarbonil și Y este NH, prin tratarea compusului II respectiv cu, un izocianat corespunzător cu formula Z-N=C=O sau tioizocianat cu formula Z-N=C=S. Produșii care rezultă sunt compuși conform cu invenția cu referire aici la tipurile structurale definite ca uree și 540 respectiv tiouree. Reacția este condusă în mod general într-un solvent inert, în mod caracteristic o hidrocarbură halogenată precum 1,2-dicloretan, în mod caracteristic pentru 2...48 ore, în mod uzual peste noapte.
d) pentru un compus cu formula I în care X este sulfonil, prin tratarea compusului II cu o clorură de sulfonil corespunzătoare cu formula Z-Y-S02CI. Produsul care 545 rezultă este din punct de vedere structural, o sulfonamidă. Reacția este în mod tipic condusă într-un solvent inert precum o hidrocarbură halogenată (de exemplu 1,2dicloretan), la temperatura camerei pentru câteva ore sau mai mult, de obicei peste noapte.
e) pentru un compus cu formula I în care X este CH2 și Y este o legătură 550 directă, prin tratarea compusului II cu o aldehidă cu formula Z-CHO în prezență de triacetoxiborohidrură de sodiu. Acesta este, în mod esențial, aminarea reductivă
RO 116897 Bl redată de Abdel-Magid și colaboratorii în Tetrahedron Lett., 31(39), 5595-5598 (1990). Produsul care rezultă este, din punct de vedere structural, un derivat Nalchilat. Reacția este condusă într-un solvent adecvat precum o hidrocarbură halogenată, cu basculare sau fără agitare, pentru un timp de la câteva zile, la temperatura camerei, deși, dacă se dorește, poate fi aplicată încălzirea pentru a crește viteza de reacție.
f) pentru compuși cu formula I, în care X este CH2 și Y este o legătură directă, prin tratarea unui compus cu formula:
(III) cu un compus corespunzător, cu formula Z-CH2NH2 în prezență de clorură de mezil, în mod caracteristic doi echivalenți.
g) pentru un compus cu formula I, în care X este tiocarbonil, prin tratare cu un compus corespunzător cu formula I, în care X este CO, cu pentasulfură de fosfor, P4S10. Reacția poate fi condusă în mod convențional prin utilizarea unei cantități stoechiometrice de P4S10 sau un exces dacă se dorește, prin încălzire împreună cu amida corespunzătoare într-un solvent inert precum piridină, xilen, benzen, clorbenzen și toluen. Reacția este în mod uzual condusă la reflux de la câteva minute la câteva ore.
Compusul cu formula II poate fi preparat în conformitate cu Schema I și așa cum s-a exemplificat în mod specific în exemplul 1. Referitor la Schema I, bromhidratul de 2-(4-bromfenil) etilamină este reacționat cu formiat de etil în prezența unei baze pentru a obține N-[2-(4-bromfenil)etil]formamida. Formamida este tratată apoi cu pentoxid de fosfor în acid polifosforic pentru a include ciclul, urmat de tratamentul cu acid halogenhidric (de exemplu HCI) gazos pentru a forma sarea halogenhidrat a 7brom-3,4-dihidroizochinolină. Sarea acizilor halogenhidrici este apoi redusă pentru a obține 7-brom-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină. Materialul redus este apoi nitrat prin tratament cu nitrat de potasiu în acid sulfuric concentrat și fracțiunea potrivită se separă pentru a da 7-brom-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină. Materialul nitrat a fost reacționat apoi cu dicarbonat de di-terț-butil în prezența unei baze pentru a bloca azotul nucleului de tetrahidroizochinolină, obținându-se după aceea esterul terțiar butilic al acidului 7-brom-6-nitro-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic. Esterul este apoi hidrogenat în prezență de paladiu pe carbonat de calciu pentru a forma esterul corespunzător al acidului 6-amino-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic. Amina este apoi reacționată cu acidul 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic pentru a forma esterul terțbutilic al acidului 6-((4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil]-amino]-3,4-dihidro-1 H-izochinolin-2RO 116897 Bl carboxilic. Acest produs poate fi deblocat în mod convențional, pentru a obține compusul II, amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic. 6 o o
SCHEMA 1
Br—- H-V-OEt HBr θ H / '\ reflux \__/ I Acid polifosforic încălzire I P209
| HCI
| reducere
605
610 fracționări nitrare 0tX)O —
I N- Blocare
615
TFR
0
625
(II)
630
Compusul cu formula II poate, în mod alternativ, să fie preparat printr-o a doua cale 035 așa cum se ilustrează în schema 2. Referitor la schema 2, acidul nitrobenzoic (1) poate fi tratat cu dimetilmalonat în prezența unei baze pentru a da compusul (2).
Compusul (2) poate fi tratat apoi cu baza în soluție alcoolic apoasă pentru a efectua hidroliza și decarboxilarea compusului (3).
Compusul (3) poate, dacă se dorește, să fie tratat cu anhidridă acetică în 64 0 toluen sau alt solvent hidrocarbonat pentru a da anhidrida (3a).
Reducerea compusului (3) sau (3a) conduce la diolul (4) corespunzător care poate fi apoi tratat cu clorură de mesil pentru a forma dimesilat care este ciclizat ulterior cu amoniac, din acersta obținându-se compusul (5). Compusul (5) este apoi N
RO 116897 Bl blocat în mod convențional, pentru a da compusul (6), care este redus pentru a prepara amina corespunzătoare (7). Amina (7) poate fi apoi tratată cu clorură acidă a acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic (obținut prin tratarea compusului corespunzător, fără acid, cu clorură de tionil) pentru a prepara amida corespunzătoare analoagă (8) a compusului (II). Compusul (8) poate fi deblocat în mod convențional, așa cum s-a ilustrat și s-a prezentat în schema I, pentru a obține compusul II.
SCHEMA 2
Compusul cu formula III poate fi preparat așa cum se ilustrează în Schema 3, pornind de la primul diol (4) prezentat în Schema 2. Referitor la Schema 3, diolul (4) este redus cu hidrogen în prezență de catalizator paladiu pe cărbune pentru a prepara aminodiolul (9) corespunzător. Aminodiolul (9) poate fi apoi reacționat cu clorură acidă a acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, pentru a obține compusul III. Compusul III poate fi apoi ciclizat cu amoniac, în prezența unui catalizator, pentru a prepara compusul II.
De asemenea, așa cum s-a arătat în Schema 3, compusul III poate fi reacționat în mod direct cu o amină corespunzătoare cu formula Z-CH2-I\IH2 în prezența unei baze și catalizatorului pentru a prepara un compus cu formula I, denumit la în Schema 3, în care X este CH2 și Y este o legătură directă.
RO 116897 Bl
SCHEMA 3
Pentru a izola compușii invenției pot fi utilizate metode convenționale și/sau tehnici de purificare și separare cunoscute specialiștilor în domeniu. Astfel de tehnici includ toate tipurile de cromatografie (HPLC, cromatografie pe coloană utilizând adsorbanti obișnuiți, precum este siiicagelul, și cromatografie în strat subțire), recristalizare și tehnici de extracție diferențială (de exemplu lichid-lichid). 720
Compușii conform invenției formează straturi cationice precum sărurile de adiție acidă și expresia “săruri acceptabile farmaceutic” se intenționează să definească, dar nu să limiteze la astfel de săruri ca, săruri clorhidrat, bromhidrat, sulfat, sulfat acid, fosfat, fosfat acid, fosfat diacid, acetat, succinat, citrat, metansulfonat (mesilat) și p-toluensulfonat (tosilat). Pentru mulți compuși sunt fezabile sărurile de 72 5 poliadiție.
Sărurile de adiție de acid ale compușilor prezentei invenții sunt preparate în mod ușor prin reacția formelor de bază cu acizi adecvați. Când sarea este un acid monobazic (de exemplu clorhidrat, bromhidrat, p-toluensulfonat, acetat), forma acidă a unui acid dibazic (de exemplu sulfat acid, succinat) sau forma diacidă a unui acid 730 tribazic (de exemplu fosfat diacid, citrat), cel puțin un echivalent molar și în mod uzual este utilizat un execes molar de acid. Totuși, când astfel de săruri ca sulfat, hemisuccinat, fosfat acid sau fosfat, sunt de dorit, vor fi utilizați în general echivalenți adecvați și echivalenți chimici exacți ai acidului. Baza liberă și acidul sunt în mod uzual combinați într-un cosolvent din care precipită sarea dorită, sau poate fi izolată prin 735 concentrarea și/sau adăugarea de nesolvent.
RO 116897 Bl
Compușii conforn prezentei invenții sunt administrabili în mod oral și sunt, în consecință, utilizabili în combinație cu un purtător acceptabil farmaceutic sau un diluant adecvat pentru forme de dozaj orale. Purtători adecvați acceptabili farmaceutic includ umpluturi solide inerte sau diluanți inerți și soluții sterile apoase sau soluții organice. Compusul activ va fi prezent în astfel de compoziții farmaceutice în cantități suficiente pentru a furniza cantitatea de dozaj dorită în domeniul descris mai jos. Astfel, pentru administrarea orală compușii pot fi combinați cu un purtător solid sau lichid adecvat sau cu un diluant pentru a forma capsule, tablete, pulberi, siropuri, soluții, suspensii și altele asemenea. Compozițiile farmaceutice pot, dacă se dorește, să conțină componenți suplimentari, precum aromatizanți, îndulcitori, excipienți și alți asemnea.
Tabletele, pilulele și altele asemenea pot conține, de asemenea, un liant cum este guma de tragacant, acaccia, amidon de porumb sau gelatină, excipienți ca fosfat dicalcic; un agent de dezintegrare ca amidon de porumb, amidon de cartofi, acid alginic; un lubrifiant ca stearat de magneziu; și un îndulcitor ca sucroză, lactoză și zaharină. Când o formă de dozaj unitară este o capsulă, ea poate conține, în plus față de materialele de tipul celor de mai sus, un purtător lichid ca un ulei gras. Diferite alte materiale pot fi prezente ca acoperiri sau pentru a modifica forma fizică a unității de dozare.
De exemplu, tabletele pot fi acoperite cu șelac, zahăr sau cu ambele. Un sirop sau un elixir poate conține, în mod suplimentar, ingredientul activ, sucroză drept agent de îndulcire, metil și propilparabeni drept protectori, un colorant și un aromatizant astfel ca aromatizant de cireșe sau portocale.
Acești compuși activi pot fi administrați în mod parenteral. Pentru administrare parenterală compușii pot fi combinați cu medii apoase sterile sau medii organice pentru soluții sau suspensii injectabile. Soluții sau suspensii ale acestor compuși activi pot fi preparate în apă, prin amestecare, în mod adecvat, cu un agent activ de suprafață cum este hidroxipropilceluloza. Dispersia poate fi preparată, de asemenea, în ulei de susan sau ulei de alune, etanol, apă, poliol (de exemplu glicerină, propilenglicol și), amestecuri adecvate ale acesteia, uleiuri vegetale, N-metil-glucamină, polivinilpirolidonă și amestecuri ale acestora în uleiuri și în aceeași măsură soluții apoase ale sărurilor acceptabile farmaceutic, solubile în apă, ale compușilor. în condiții obișnuite de stocare și utilizare aceste preparate conțin un protector pentru a preveni dezvoltarea microorganismelor. Soluțiile injectabile preparte în acest mod, pot fi apoi administrate intravenos, intraperitoneal, subcutanat sau intramuscular.
Formele farmaceutic adecvate pentru utilizare prin injectare includ soluții apoase sterile sau dispersii sterile și pulberi sterile pentru preparare spontană a suspensiilor sau dispersiilor injectabile, sterile. în toate cazurile, formele trebuie să fie sterile și trebuie să fie fluide în măsura în care există posibilitatea extracției cu seringa. Trebuie să fie stabile în condițiile de preparare și stocare și trebuie să fie protejate împotriva acțiunii de contaminare a microorganismelor, cum sunt bacteriile și ciupercile.
Doza unui compus cu formula I care este administrat va varia în funcție de principiile bine cunoscute în domeniu, care țin cont de severitatea stării de boală și de calea de administrare. în general, un compus cu formula I va fi administrat la un animal cu sânge cald (cum este omul), într-o manieră care să permită primirea unei
RO 116897 Bl
doze eficiente, în mod uzual, administrată într-o doză zilnică unitară sau într-o doză zilnică divizată în porțiuni, de exemplu o doză în domeniul de la 0,1 la aproximativ 15 mg/kg greutate corp, de preferință de la 1 la 5 mg/kg greutate corp. Doza zilnică 735 totală primită, va fi în general între 1 și 1OOO mg, de preferință între 5 și 350 mg.
Compușii invenției pot fi utilizați în combinație cu alți agenți farmaceutici, care includ alți agenți care reduc lipidele. Astfel de agenți includ inhibitori ai biosintezei colesterolului, în special inhibitori ai HMG CoA reductazei și inhibitori ai scualen sintetazei, sechestranți de acizi biliari, fibrați, inhibitori de absorbție și colesterolului 790 și acidului nicotinic.
Se dau în continuare 197 de exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Acest exemplu ilustrează prepararea compusului intermediar cu formula II.
N-[2-[4-brom-fenil)-etil]-formamidă 795
O cantitate de 500 g (17,8 moli) de bromhidrat de 2-(4-brom-fenil)-etilamină, 1 I (12,4 moli) de formiat de etil și 240 ml (1,78 moli) trietilamină se combină și se încălzesc la reflux timp de 3 h. Amestecul de reacție se tratează cu 1 I apă deionizată și acetat de etil. Stratul organic se separă și se spală cu 1 I apă și 1 I saramură. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concen- soo trează pentru a da 378 g dintr-un solid.
MS (CI): 245 (M+NH/J.
Clorhidrat de 7-brom-3,4-dihidro-izochinolină într-un balon de 12 I cu fund rotund, cu trei gâturi, se încălzesc 4 kg de acid polifosforic la 150°C și se agită. La acidul polifosforic care se agită se adaugă 530 g sos (3,75 moli) de pentoxid de fosfor în trei porțiuni fiecare de aproximativ 176,7 g. După ce pentoxidul de fosfor se dizolvă se adaugă 378 g (1,66 moli) de N-[2-(4-bromfenil)etil]-formamidă. Temperatura de reacție se ridică apoi la 200°C și se menține timp de 2 h. în acest moment, temperatura de reacție se scade la 160°C și amestecul se toarnă în 16 I de gheață. Amestecul se agită 0,5 h, se bazeifică la pH 12 cu sio soluție de hidroxid de sodiu 10N și se extrage de trei ori cu 3 I diclormetan. Straturile organice reunite se spală cu 1 I soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează la un ulei. Uleiul se dizolvă în 2,5 I metanol și se saturează cu HCI gazos, anhidru. Soluția care rezultă se concentrează la un volum de 1 I și se adaugă 1 I dietileter. Precipitatul care rezultă «15 se filtrează, se spală cu dietileter și se usucă cu aer pentru a da 219 g dintr-un solid.
MS (CI): 210 (M+H+).
7-brom-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
O cantitate de 219 g (0,89 moli) de clorhidrat 7-brom-3,4-dihidro-izochinolină și 1,5 I apă se combină și se încălzesc la 50°C. Se adaugă 33,7 g (0,89 moli) de S20 borohidrură de sodiu, în porțiuni, peste 0,5 h, moment în care temperatura crește la 62°C. Reacția se răcește apoi la temperatura ambiantă și se extrage de trei ori cu 1 I diclormetan. Straturile organice reunite se spală cu 1 I soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează pentru a da 173 g dintr-un ulei. 525
MS (CI): 212 (M+H+).
7-brom-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină într-un balon de 5 I cu fund rotund cu trei gâturi se dizolvă cu grijă 7-brom-
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în 950 ml acid sulfuric concentrat. Soluția rezultată se
RO 116897 Bl răcește la -5°C și se adaugă în picături o soluție de 82,7 g (0,816 moli] de azotat de potasiu în 1 I acid sulfuric concentrat. După adăugare, reacția se menține la -5°C timp de 15 min și se toarnă în 3 I gheață. Amestecul care rezultă se bazeifică la pH 14 cu soluție 50% hidroxid de sodiu. Soluția bazică se extrage de trei ori cu 1 I diclormetan. Straturile organice reunite se spală cu 1 I apă și 1 I soluție saturată de clorură de sodiu. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează, pentru a da 201 g dintr-un ulei. Uleiul preadsorbit pe silicagel se încarcă într-o coloană de 4 kg silicagel și se eluează cu un gradient de 1...5% metanol/ diclormetan. Fracțiunile care conțin produs se reunesc și se concentrează pentru a da 115 g dintr-un solid.
1H RMNT3OO Mfaiz. CDCI3) δ 7,61(s, 1H); 7,38(s, 1H); 4,10(s, 2H); 3,2O(t, 2H); 2,9O(t, 2H).
Ester terț-butilic al acidului 7-brom-6-nitro-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic 0 cantitate de 115 g (0,447 moli) de 7-brom-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, 45,2 g (0,447 moli] de TEA, 97,5 g (0,447 moli) de dicarbonat de di-terțbutil, 3,2 I de dioxan și 0,5 I de apă se reunesc și se agită la temperatura ambiantă timp de 1,5 h. Amestecul de reacție se concentrează pentru a îndepărta dioxanul, se adaugă 1 I de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage de două ori cu 1 I de diclormetan. Stratul organic se extrage cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează. Solidul care rezultă se recristalizează din izopropanol pentru a da 118 g dintr-un solid.
1H RMN (250 MHz, DMSO) δ 7,89(s, 1H); (s, 1H); 4,58(s, 2H); 3,56(t, 2H); 2,81 (t, 2H); 1,42(s, 9H).
Ester terț-butilic al acidului 6-amino-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxiHc cantitate de 59 g ester terț-butilic al acidului 7-brom-6-nitro-3,4-dihidro-1 Hizochinolin-2-carboxilic, 10 g de paladiu pe carbonat de calciu și 49 g de acetat de amoniu în 1 I de acid acetic se hidrogenează pe un aparat cu agitare prin basculare, de tip Parr. Amestecul de reacție se filtrează prin Celită, se concentrează, se bazeifică la pH 12 cu hidroxid de sodiu 4N și se extrage cu clorură de metilen. Stratul organic se spală cu apă, saramură, se usucă pe sulfat de magneziu, și se concentrează pentru a da 40 g dintr-un ulei.
1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 4,87(s, 2H); 4,27(s, 2H); 3,44(t, 2H); 2,57(t, 2H); 1,39(s, 9H).
Ester terț-butilic al acidului 6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)amino]-3,4dihidro-1 H-izochinolin-2-carboxilic □ cantitate de 7,6 g (29 mmoli) de ester terț-butilic al acidului 6-amino-3,4dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic, 100 mg de DMAP și 6,1 g (32 mmoli) de EDCI se amestecă în 130 ml clorură de metilen timp de 12 h. Amestecul de reacție de extrage cu (2 x 100) ml HCI 1N, (2 x 150) ml NaOH 1N, 150 ml apă, saramură și se concentrează pentru a da 14 g dintr-o spumă bej.
MS (CI): 519 (M+Na+).
1H RMN (250 MHz, CDCI3) δ 4,49(s, 2H); 3,60(t, 2H); 2,77(t, 2H).
1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxihc O cantitate de 4 g (8 mmoli) de ester terț-butilic al acidului 6-[(4'-trifluometilbifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic și 6 ml (78 mmoli) de TFA se amestecă în 60 ml clorură de metilen timp de 5 ore. Se adaugă 40 ml clorură
RO 116897 Bl
de metilen și stratul organic se extrage cu (3 x 50) ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și saramură. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a da 3,1 g de solid.
MS (CI): 397 (M+H+).
Următorii compuși clasificați drept amide, după criteriul stabilit mai sus, se sso sintetizează prin procedura descrisă în metoda A.
METODA A într-un flacon de sticlă cu capac filetat se introduc 150 pl dintr-o soluție 0,020 M de clorură acidă în 3,0 pmoli de 1,2-dicloretan, urmată de 83 pl de 0,030 M (1,2,3,4tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetikbifenil-2-carboxilic în 8 85 2,5 pmoli 1,2-dicloretan, urmată de 25 mg polimer legat, morfolinometil-polistiren [(a) 2,5 pmol/gm=62 pmol). După agitare prin basculare la 20°C timp de 16 h, se îndepărtează 10 pl, și se diluează la 100 pl cu metanol pentru analizele RPHPLC și MS. Polimerul se îndepărtează prin filtrare și filtratul se concentrează la sec, sub vid.
Exemplul 2. Prin metoda A, descrisă mai sus, se fabrică [2-(3-ciclopentil- 8 90 propionil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic, prin reacția compusului II cu clorură de 3-ciclopentilpropionil în prezența morfolinei legate de polimer.
MS (CI): 521 (M+H+).
Exemplele 3...39. Următorii compuși au fost fabricați conform cu metode 8 95 analoage acelor descrise în exemplul 2, prin reacția compusului II cu clorură acidă corespunzătoare.
(2-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 ‘-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS (CI): 515(M+H+) 900 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,68 și 4,53(s, 2H); 3,8O(s, 2H); 3,80 și
3,61 (t, 2H); 2,76 și 2,59(t, 2H).
(2-benzoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic
MS (CI): 501 (M+H+) 905 [2-[furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 491 (M+H+) [2-[4-clor-butiril]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic ? ι o
MS (CI): 501 (M+H+) [2-benziloxiacetil· 1,2,3,4tetrahidroizochinolin-&il)-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS (CI): 545 (M+H+) [2-(4-heptil-benzoil}· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-ilJ-amida acidului 4 '-trifluor- 915 metil·bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 599 (M+H+) [2-(biciclo-2,2,1 )-hept-5-enă-2-carbonil]-1,2,3,4Jstrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 517 (M+H+) 920 [2-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
RO 116897 Bl
MS (CI): 582 (M+H+) [2-tetradecanoilil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS (CI): 607 (M+H+) [2-(3,3-dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic,
MS (CI): 495 (M+H+) (2-fenoxiacetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS (CI): 531 (M+H+)
Esteru!2-oxo- 1-fenil-2-{6-[[4 '-trifluormetil-bifenil-2-carbonil}-amino}-3,4-dihidro-1Hizochinolin-2-il}-etilic al acidului acetic
MS (CI): 573 (M+H+) [2-[tiofen-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 tr/f/uormet/Ab/fe/7/7-2-carbox///c,
MS (CI): 507 (M+H+) [2-[2,2,5,7-tetrametil- 1-oxo-indan-4-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic,
MS (CI): 611 (M+H+) (2-octanoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil2-carboxilic
MS (CI): 523 (M+H+) (2-octadec-9-enoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-B-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 611 (M+H+) [2-(chinoxalin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-B-il]-amida acidului 4 'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 553 (M+H+)
Ester metilic al acidului4-oxo-4-{ 6-[[4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4dihidro-1 H-izochinolin-2-il}-butiric
MS (CI): 511 (M+H+) [2-[bifenil-4-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 577 (M+H+) [2-pentanoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-B-il)-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS (CI): 481 (M+H+) (2-izobutiril-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amidaacidului4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic
MS (CI): 467 (M+H+) (2-decanoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic
MS (CI): 551 (M+H+) (2-octadecanoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS (CI): 663 (M+H+)
RO 116897 Bl
[2-hexanoil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 -trifluormetil-bifenil2-carboxilic
MS (CI): 495 (M+H+) [2-(3-fenil-propionil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 529 (M+H+) (2-ciclohexancarbonil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 507 (M+H+) (2-ciclobutancarbonil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetil·bifeπil·2-carboxilic
MS (CI): 479 (M+H+) [2-(2-etil-hexanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 523 (M+H+)
Esterul metilic al acidului 3-oxo-3-{6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil]-amino]-
3,4-dihidro-1 H-izochinolin-2-il}-propionic
MS (CI): 497 (M+H+)
Esterul metilic al acidului 5-oxo-5-{6-[[4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-
3,4-dihidro-1 H-izochinolin-2-il}-propionic
MS (CI): 525 (M+H+) [2-(2-clor-propionil}· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 487 (M+H+)
Esterul metilic al acidului 5-oxo-5-{6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil]-amino]-
3,4-dihidro-1 H-izochinolin-2-il}-pentanoic
MS (CI): 539 (M+H+) {2-[(3-metoxi-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4 'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS (CI): 545 (M+H+) [2-(tiofen-2-il-acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil·bifenil·2-carboxilic
MS (CI): 521 (M+H+) 1H RMN (250 MHz, CDCI3) δ 4,68 și 4,6O(s, 2H); 3,97(s, 2H); 3,80 și 3,69(t, 2H); 2,71 (m, 2H).
[2-butiril· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2carboxilic
MS (CI): 467 (M+H+)
Esterul metilic al acidului 4-oxo-4-{6-[[4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonilTamin0]^t'
3,4-dihidro-1 H-izochinolin-2-il}-butiric
MS (CI): 511 (M+H+) [2-octadec-11 -enoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
0
980
1000
1010
MS (CI): 661 (M+H+)
METODA B
EDC legat de polimer
RO 116897 Bl □ cantitate de 20 mg (0,104 moli] de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimidă se distribuie între 400 ml clorură de metilen, 200 ml apă și 100 ml hidroxid de amoniu concentrat. Stratul apos se extrage cu (2 x 200) ml clorură de metilen. Straturile organice reunite se spală cu 100 ml soluție de hidroxid de amoniu 10%, 100 ml apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează sub vid până la obținerea unui ulei limpede, fără culoare. Uleiul se dizolvă în 350 ml DMF, se adaugă rășină Merrifield (100 mg, 2% dvb, 200...4000 mesh, 1,0 mmoli (mg) și amestecul agitat se încălzește la 1OO°C timp de 16 h. După răcire, rășina se filtrează, se spală cu 2 x 200 ml DMF, de 2 ori cu 300 ml THF și se usucă într-o etuvă de vid, la 5O°C, timp de 20 h. IR 2131 cm'1.
REACȚIE într-un flacon de sticlă cu capac filetat se introduc 50 pl dintr-o soluție 0,050 a acidului în 2,5 pmol de 1,2-dicloretan, urmată de 50 pl din compusul II în 2,5 pmoli de 1,2-dicloretan, urmată de 30 pl 0,017 M DMAP în 0,5 pl de 1,2-dicloretan, urmată de 25 mg de 1Ț3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimidă legată de polimer (@ 1,0 pmoli/gm=25 pmoli). După agitare prin basculare, la 20°C, timp de 16 h, se îndepărtează 10 pl și se diluează la 100 pl cu metanol pentru a fi analizat RPHPLC și MS. Polimerul se îndepărtează prin filtrare și filtratul se concentrează la sec, sub vid.
Eexemplul 40. [2-(naftalen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic se separă prin reacția compusului II cu acidul naftalen-2-il-acetic, în prezența EDC legat de polimer, așa cum s-a descris în METODA B de mai sus.
MS(CI): 565(M+H+).
Exemplele 41...97, Următorii compuși se prepară prin reacția compusului II cu acidul carboxilic corespunzător, în prezență de EDC legat de polimer, conform cu metodele analoage celor descrise în exemplul 40.
[2-(2,2-dimetil-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 481(M+H+) [2-(2,2-dimetil-pentanoil}· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 509(M+H+) [2-(3-hidroxi-2-fenil-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 545 (M+H+) f2-f2-fe/i/7-but/r/7Ț 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 543(M+H+) [2-[3-metil-4-oxo-pentanoil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 509(M+H+) [2-f2-et/Abut/r/7J-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 495(M+H+) [2-etoxiacetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 483(M+H+)
1065
RO 116897 Bl {2-[(4-fluor-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 533(M+H+) (2-feniltioacetil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 547(M+H+) [2-benziltioacetil·1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 561(M+H+) [2-(3-metil-butiril}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 -trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 481(M+H+] [2-(3-clor-butiril}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 ’-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 5O1(M+H+) (2-but-3-enoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 465(M+H+] [2-( 1-acetil-pirolidin-2-carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului
4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 536(M+H+) {2-[(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il)-3cetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 570(M+H+) [2-[piridin-4-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-ilJ-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 5O2(M+H+) [2-[chinolin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 552(M+H+) [2-[ 1 -fenil-ciclopentancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului
4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 569(M+H+) [2-[a-metoxi-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 ίπΑυο^βΰ^βη^-οβ^οχίΙία
MS(CI): 545(M+H+) [2-(3-clor-2,2-dimetilpropionilJ-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului
4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 515(M+H+) (2-cianoacetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 464(M+H+) (2-metoxiacetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 569(M+H+)
1070
1075
1080
1085
1090
1095
1100
1105
RO 116897 Bl {2-[(4-clor-fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-B-il}-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 549(M+H+) [2-etiltioacetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 5O2(M+H+) [2-(3-fenil-prop-2-inoil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-B-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 525(M+H+) [2-[3-hidroxi-butiril]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 ‘-trifluormetil·bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 483(M+H+] {2-[[ 1 H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 554(M+H+) [ 2-(6-metil-piridin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 516(M+H+) [2-(piridin-2-il-acetil]- 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 516(M+H+) qH RMN (300 Mju, CDCI3) δ 4,67(s, 2H); 3,99(2, 2H); 3,77(m, 2H); 2,76 și 2,65(t, 2H).
{2-[(4-nitro-fenil]-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 56O(M+H+] [2-[6-dietilcarbamoil-ciclohex-3-encarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 604(M+H+) [2-(adamantan-1-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 559(M+H+) {2-[(3-clor-fenil]-acetil}· 1,2,3,4-tetrahidroizochinoliri-6-il}-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CIJ: 549(M+H+) (2-difenilacetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 ’-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 591(M+H+) {2-[[2,4-diclor-fenil]-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 583(M+H+] [2-(2-ftalimido-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 584(M+H+) [2-(bifenil-4-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 591(M+H+]
RO 116897 Bl (2-o-tolilacetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 ’-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 529(M+H+) (2-m-tolilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 -trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 529(M+H+) [2-(4-fenil-but-3-enoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 541(M+H+) [2-(ciclopentil· 1 -enil-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 505(M+H+) {2-[(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4'-ΐπ/Ιυο^βΡΐ^βη^2-θ3^οχϋΐο
MS(CI): 6O5(M+H+) [2-(adamantan- 1-il-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-arnida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 573(M+H+] [2-[9H-fluoren-9-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 589(M+H+) {2-[(3-trifluormetil-fenil]acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 583(M+H+) [2-(1-metil-ciclohexancarbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 521(M+H+) {2-{2[ 1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il}-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroizochmolin-6il}-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 598(M+H+) [2-(4-metil-2-oxo-pentanoil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 5O9(M+H+) [2-[3-metoxi-ciclocarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 537(M+H+) [2-hex-3-enoil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 493(M+H+]
Ester terț-butilic al acidului 2-{6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil]amino]-3,4dihidro-1 H-izochinolin-2-carbonil}-pirolidin-1 -carboxilic
MS(CI): 594(M+H+] [2-[tetrahidro-furan-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI]: 495(M+H+)
1155
1160
1165
1170
1175
1180
1185
1190
1195
RO 116897 Bl [2-[a-oxo-tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 552(M+NH4 +) [2-(tiofen-3-il-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-B-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 521(M+H+) {2-[[G-metoxi-3-oxo-indan-1 -il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 600(M+2) [2-( 1-acetil-pirolidin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-B-il]-amida acidului 4‘-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI); 536(M+H+) [2-(biciclo[2,2,1 ]hept-2-il-acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 533(M+H+)
Exemplul 98. O cantitate de 2OO mg (0,50 mmoli] de compus II, 62 mg (0,60 mmoli) acid picolinic și 116 mg (0,60 mmoli) de EDCI se amestecă în 10 ml clorură de metilen timp de 14 h. Amestecul de reacție se concentrează și se purifică prin cromatografie rapidă pe sillicagel (eluent: 70...100% EtOAc/Hex). Produsul obținut este [2-(piridin-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, cu randament 98%.
MS(CI): 5O2(M+H+) 1H RMN (250 MHz, CDCI3) δ 4,81 și 4,69(s, 2H); 3,92 și 3,37(t, 2H); 2,83(m, 2H).
METODA C într-un flacon de sticlă cu capac filetat, se introduc 150 pl dintr-o soluție de 0,020 M de izocianat în 3,0 pmoli de 1,2-dicloretan, urmată de 83 pl de 0,030 M (1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic în 2,5 pmoli 1,2-dicloretan. După agitare la 20°C timp de 16 h, se îndepărtează 10 pl și se diluează la 100 pl cu metanol pentru analizele RPHPLC și MS. Reacția s-a concentrat la sec sub vid.
Exemplul 99. Fenilamida acidului 64(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)amino]-3,4dihidro-1 H-izochinolin-2-carboxilic s-a preparat așa cum s-a descris în metoda C prin reacția compusului II cu fenil izocianat.
MS(CI): 516(M+H+) 1H RMN (250 MHz, DMSO) δ 4,56(s, 2H); 3,66(t, 2H); 2,77(t, 2H).
Exemplele 100...103. Următorii compuși au fost preparați prin reacția compusului II cu izocianatul corespunzător conform metodelor analoage celor descrise în exemplul 99.
Hexilamida acidului 6-[[4 '-trifluormetil-bifenil-2-carbonil]amino]-3,4-dihidro-1Hizochinolin-2-carboxilic
MS(CI): 524(M+H+)
Ester etilic al acidului ({6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil]amino]-3,4-dihidro-1Hizochinolin-2-carbonil}-amino)-acetic
MS(CI): 526(M+H+)
RO 116897 Bl
Benzilamida acidului 6-[(4'-ίζ'ΐ/Ιυο^βύΤΝίβηΐΙ-2-θ3ΓΰοηΐΙ)3ηΊΐηο]-3,4^αΊΐάΓο-1Ηizochinolin-2-carboxilic 1245
MS(CI): 530(M+H+) [R-1-fenil-etil]-amida acidului 6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)amino]-3,4dihidro-1 H-izochinolin-2-carboxilic
Notă: Produs obținut așa cum s-a descris în Metoda C, utilizând compusul II și (R) - (+) - a - metilbenzil izocianat. 1250
MS(CI): 544(M+H+) 1H RMN (250 MHz, CDCI3) δ 5,06(m, 1H); 4,66(d, 1H); 4,46(s, 2H), 3,56(t, 2H); 2,78(t, 2H); 1,52(d, 3H).
Exemplul 104. Piridin-2-il-amida acidului 6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil) amino]-3,4-dihidro-1 H-izochinolin-2-carboxilic s-a preparat printr-o metodă analoagă cu 1255 procedura descrisă de A.Ohsawa, A.; Arai, H.; Igeta, H.Chem.Pharm.Bull, 1980, 28, 3570.
23% randament.
MS(CI): 517(M+H+) 1H RMN (300 MHz, CDCIJ δ 4,60(s, 2H); 3,69(t, 2H); 2,86(t, 2H). 1260
METODA D într-un flacon cu capac filetat, se introduc 150 pl dintr-o soluție de 0,020 M de clorură de sulfonil în 3,0 pmoli de 1,2-dicloretan, urmată de 83 pl de 0,030 M compus II în 2,5 pmoli 1,2-dicloretan, urmată de 25 mg de polimer legat, morfolinometilpolistiren (a) 2,5 mmoli/gm = 62 pmoli). După agitare prin basculare la 20°C 1265 timp de 16 h, se îndepărtează 10 pl și se diluează la 100 pl cu metanol pentru analizele RPHPLC și MS. Polimerul se îndepărtează prin filtrare și filtratul se concentrează la sec, sub vid.
Exemplul 105. [2-(naftalen-1-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic s-a preparat prin Metoda D, reacționând 1270 compusul II cu clorură de naftalen-1-sulfonil.
MS(CI): 604(M+NH4 +)
Exemplele 106...111. Următorii compuși s-au preparat prin Metoda D ca în exemplul 105, prin reacția compusului II cu clorură de sulfonil adecvată.
Ester metilic al acidului 2-{6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)amino]-3,4-dihidro- 1275 1 H-izochinolin-2-carboniipbenzoic
MS(CI): 595(M+H+) [2-(propan-2-sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 520(M+NH4 +) 12 a o [2-(3-clor-propan-1-sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 555(M+NH4*) [2-(butan-1 -sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 -trifluormetil-bifenil-2-carboxilic 1285
MS(CI): 534(M+NH4 +) [2-dimetilsulfamonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 521(M+NH4 +)
RO 116897 Bl [2-(2-trifluormetoxî-benzensulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 638(M+NH4 +]
Exemplul 112. Acest exemplu ilustrează modul de preparare al unui compus în care gruparea din XYZ, care leagă XYZ de nucleul tetrahidroizochinolinic este tiocarbamoil.
într-un flacon de sticlă cu capac filetat, se introduc 150 pl dintr-o soluție de 0,020 M de tioizocianat (ciclopropiltioizocianat) în 3,0 pmoli de 1,2-dicloretan, urmată de 83 pl de 0,030 M (1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic în 2,5 pmoli 1,2-dicloretan. După agitare prin basculare la 2O°C timp de 16 h, se îndepărtează 10 pl și se diluează la 100 pl cu metanol pentru analizele RPHPLC și MS. Amestecul de reacție se concentrează la sec, sub vid, dând (2ciclopropiltiocarbamoiH ,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic.
MS(CI): 496(M+I\IH4 +]
METODA F soluție de 7,5 pmol aldehidă, 5 pmol II, 7,5 pmol acid acetic și 10 pmol triacetoxiborohidrură în 300 pl de 1,2-dicloretan se agită prin basculare 60 h la temperatura camerei. O mostră de 75 pl se îndepărteată și se diluează în 93 pl de metanol pentru analize, TLC și MD. Mostra care rămâne se evaporă la sec în vid. Solidul brut se dizolvă în 500 pl acetat de etil și se spală cu 300 pl de 5% bicarbonat de sodiu. Stratul organic se concentrează la sec sub vid.
Exemplul 113. [2-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic s-a preparat așa cum s-a descris Metoda F, prin reacția compusului II cu aldehida 2,6,6-trimetilciclohex-2-enil.
MS(CI): 533(M+NH+).
Exemplele 114...162. Următorii compuși s-au preparat ca în exemplul 113 prin Metoda F, prin reacția compusului II cu aldehida corespunzătoare adecvată.
(2-ciclohex-3-enilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 ’-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 491(M+NH+) [2-(3-metil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amidaacidului4 -trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 501(M+NH+) [2-(4-dimetilamino-benzil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 530(M+NH+) [2-[4-metoxi-benzil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 517(M+NH+) [2-[2-fluor-benzil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 505(M+NH+) [2-(3,4-diclor-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 555(M+I\IH+]
RO 116897 Bl
1340 /
[2-[4-izopropil-benzil)- 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-H]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 529(M+NH+)
1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 -trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 564(M+2) [2-(3-fenoxi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 58O(M+2) [2-(4-metoxi-naftalen-1 -ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului
4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 568(M+2) [2-naftalen- 1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 538(M+2) [2-(4-metiltio-benzilJ-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 533(M+NH+) [2-[9-βύί9Η-οβ^βζο[3-ΐΐΓηβίίΙ)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 6O5(M+2) [2-(4-terț-butil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 544(M+2)
Esterul etilic al acidului 3-{EH(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro1 H-izochinolin-2-ilmetil)-ciclohexan carboxilic
MS(CI): 566(M+2) [2-[2-terț-butiltio-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 576(M+2) (2-ciclohexilmetil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 494(M+2] [2-[3-fluoro-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 5O5(M+2)
2-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 531(M+H+) (2-naftalen-2-ilmetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 538(M+2) [2-(2-metoxi-naftalen- 1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-ilJ-amida acidului
4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 568(M+2)
1345
1350
1360
1365
1370
1375
RO 116897 Bl [2-[4-benziloxi-3-metoxi-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 624(M+2) [2-[1,3,4-trimetil-ciclohex-3-enimetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 533(M+H+]
2-[2-[4-clor-feniltio]-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 629(M+H+) [2-(2,4-dicloro-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 555(M+H+) [2-(1,5a, 6,9,9a, 9b-hexahidro-4H-dibenzofuran-4a-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 585(M+H+) {2-[4-(2-dietilamino-etoxi}-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 6O3(M+2) [2-[2-trifluormetil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 555(M+H+) [2-(6,6-dimetil-biciclo[3,1,1 ]hept-2-en-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-B-il]amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 531(M+H+] [2-[2-benziloxi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 594(M+2) [2-[4-fenoxi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 579(M+H+] [2-(4-dimetilamino-naftalen-1 -ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-ΐπΐΐυο^βϋ^ΐίβη^-οβ^οχίΐΐο
MS(CI): 58O(M+H+) [2-(4-pirolidin- 1-il-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 557(M+2) [2-tiofen-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
MS(CI): 493(M+H+] 1H RMN (250 MHz, DMSO) δ 3,83(s, 2H); 3,52(s, 2H); 2,69(m, 4H) [2-[ 1 H-indol-3-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 526(M+H+) [2-( 1 H-pirol-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 476(M+H+)
RO 116897 Bl 1H RMN (250 MHz, DMSO) δ 3,54(s, 2H); 3,43(s, 2H); 2,72(m, 2H); 2,60(m, 2HJ.
(2-furan-2-ilmetil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic 14 3 o
MS(CI): 477(M+H+) 1H RMN (250 MHz, DMSO) δ 3,65(s, 2H); 3,47(s, 2H); 2,71 (m, 2H); 2,65(m, 2H).
[2-[ 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic 1435
MS(CI): 598(M+2) [2-(2,5-dimetil-1 -fenil· 1Η-ρΐ^3-ίΙηιβύΙ)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-ίτίΑυοΓΓηβΙί^ΐΐβη^2-θ3Γ^οχΐΙίο
MS(CI): 581 (M+2) [2-(3,5-dimetil· 1-fenil· 1 H-pirazol-4-ilmetill· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida 1440 acidului 4 '-trifluormetil-bifen^-carboxilic
MS(CI): 582(M+2) [2-benzofuran-2-ilmetil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amidaacidului4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 527(M+H+)144 =
Esterul acidului 5-{6-[[4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil]amino]-3,4-dihidro-1Hizochinolin-2-ilmetil}-furan-2-ilmetil acetic
MS(CI): 549(M+H+) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,O2(s, 2H); 3,70(s, 2H); 3,60(s, 2H); 2,83(t, 2H); 2,75(t, 2H); 2,O7(s, 3H).1450 [2-(3-metil-tiofen-2-ilmetilF 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-B-il]-amida acidului 4 'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 507(M+H+) (2-tiofen-3-ilmetil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil·2-carboxilic1455
MS(CI): 493(M+H+) [2-[2-metil· 1 H-indol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 540(M+H+)
Esterul etilic al acidului 2-ηΊβί^5-{6-[(4 '-trifluormetil-bifenil-2-carbonilEamino]-3,4- 14 6 o dihidro-1 H-izochinolin-2-ilmetil}-furan-3-carboxilic
MS(CI): 563(M+H+) [2-[2,5-dimetoxl·tetrahidrofurarh3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 541(M+H+) nes [2-[ 1 -metil· 1 H-indofS-ilmetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
MS(CI): 540(M+NH4 +)
Esterul etilic al acidului 2-{6-[(4'-trifluormetil·bifenil·2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro1 H-izochinolin-2-ilmetil}-ciclopropancarboxilic 1470
MS(CI): 523(M+H+)
METODA G
RO 116897 Bl
Următorii compuși se prepară pe calea aminării reductive prin metode analoage procedurilor descrise de Abdel-Magid A.F.; Maryanoff C.A.\ Carson, K.G. în Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595. Această procedură este, în esență, la fel ca metoda F și folosește triacetoxiborohidrură de sodiu, cu excepția anumitor modificări, care s-au făcut în general în alegerea solventului și a temperaturii de reacție, toate modificările fiind notate pentru fiecare compus. în plus, atunci când nu sunt alte indicații, s-au utilizat 1,5...2 echivalenți de compus carbonil. Pentru compușii preparați în acestă secțiune este de precizat că baza liberă a fost izolată. Pentru utilizare în modele biologice baza liberă, a fost, în cele mai multe cazuri, convertită la sare monoclorhidrat prin metode convenționale.
Exemplul 163. (2-benzil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic s-a preparat prin reacția compusului II cu benzaldehida utilizând o metodă analoagă cu cea descrisă mai sus de Abdel-Magid și colaboratorii, cu următoarele modificări:
Solvent: DCE; Randament 56%; MS(CI):487(M+H+).
1H RMN (250 MHz, DMSO) δ 3,62(s, 2H); 3,46(s, 2H); 2,74(m, 2H); 2,63(m, 2H).
Exemplele 164...193. Următorii compuși se prepară prin reacția compusului II cu aldehida corespunzătoare adecvată utilizând metode analoage cu cele descrise de Abdel-Magid și colaboratorii, cu modificări adecvate notate.
(2-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4 -trifluormetilbifenil-2-carboxilic
Solvent: THF; Randament 62%; MS(CI):488(M+H+).
'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,82(s, 2H); 3,63(s, 2H); 2,84(m, 2H); 2,77(m, 2H).
(2-piridin-3-ilmetil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 ’-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
Solvent: THF; MS(CI);488(M+H+).
(2-piridin-4-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
Solvent: THF; MS(CI):488(M+H+).
(2-chinolin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; Randament 66%; MS(CI):538(M+H+).
1H RMN (250 MHz, CDCI3) δ 3,99(s, 2H); 3,67(s, 2H); 2,82(m, 4H).
[2-(6-metil-piridin-2-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; Randament 63%; MS(CI):502(M+H+).
1H RMN (250 MHz, CDCI3) δ 3,79(s, 2H); 3,63(s, 2H); 2,81 (m, 2H); (2,76(s, 2H); 2,55(s, 3H).
[2-[6-bromo-piridin-2-ilmetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent; DCE; MS(CI):568(M+H+).
[2-(6-formil-piridirh2-ilmetil)-1,2,3,4-teWahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; s-au utilizat 10 echilavenți de aldehidă; MS(CI):516(M+H+).
RO 116897 Bl
1520 /
[2-[2-cloro-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; MS(CI):521(M+H+).
[2-(3-cloro-benzil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului4 -trifluormetilbifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; Randament 69%; MS(CI):521(M+H+).
1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,64(s, 2H); 3,47(s, 2H); 2,74(t, 2H); 2,64(s, 2H).
[2-[4-cloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; MS(CI):521(M+H+).
(2-f)irimidin-2-ilmetil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: Clorură de metilen; s-au utilizat 6 echivalenți de aldehidă.
Randament 61%; MS(CI):489(M+H+).
1H RMN (250 MHz, CDCI3) δ 3,87(s, 2H); 3,6O(s, 2H); 2,77(m, 4H).
[2-{3-nitro-benzil}· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 ’-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; Randament 76%; MS(CI):532(M+H+], 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,75(s, 2H); 3,58(s, 2H); 2,84(t, 2H); 2,73(t, 2H).
[2-{3-metoxi-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-B-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; MS(CI):517(M+H+).
[2-[3-trifluorometil-benzilJ-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 ίπΑυοΓηηβύ^εη^2-ο8^οχΐΙΐο
Solvent: DCE; MS(CI):555(M+H*).
[2-(3-ciano-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; MS(CI]:512(M+H+).
[2-(3-hidroxi-benzil}· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bif8nil-2-carboxilic
Solvent: DCE; MS(CI):503(M+H+).
[2-[3,5-dicloro-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 -trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; MS(CI]:556(M+H+).
[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; MS(CI):622(M+H+).
S-i&lW-trifluomnetilJjifenfâ-carbonilJ-aminoJ-S.A-dihidro-IHizcKJhinolin^-ilmetil}fenil esterul acidului acetic
Solvent: DCE; MS(CI):545(M+H+).
/2-f3-su/femo/7-benz///-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; MS(CI):566(M+H+).
1525
1530
1535
1540
154 5
1550
1555
1560
RO 116897 Bl [2-[ 1 H-imidazol-2-ilmetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: 7:3 THF:DCE; Randament 59%; MS(CI):477(M+H+).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,79(s, 2H); 3,58(s, 2H); 2,82(m, 2H); 2,74(m, 2H).
[2-( 1-metil·'!Hpirol-2-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-ilJ-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; Randament 57%; MS(CI):49O(M+H+).
1H RMN (250 MHz, CDCI3] δ 3,64(s, 2H); 3,57(s, 2H); 3,51 (s, 2H); 2,77(t, 2H); 2,65(t, 2H).
[2-( 1 H-benzimidazol·2-ilmetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; Randament 83%; MS(CI):527(M+H+).
1H RMN (250 MHz, DMSO) δ 3,89(s, 2H); 3,58(s, 2H); 2,76(m, 4H).
[2-( 1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; Randament 66%; MS(CI):477(M+H+).
1H RMN (250 MHz, DMSO) δ 3,56(s, 2H); 3,46(s, 2H); 2,72(m, 2H); 2,63(m, 2H).
(2-tiazol·2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; Randament 38%; MS(CI):494(M+H+).
1H RMN (250 MHz, DMSO) δ 3,99(s, 2H); 3,64(s, 2H); 2,76(s, 4H).
[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: DCE; MS(CI):557(M+H+).
[2-[1-metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-ίΓΪίΙυο^βΐίΙ-^(βηίΙ-2-οβ^οχΐΙίο
Solvent: 7:3 THF:DCE; Randament 72%; MS(CI):491(M+H+).
1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,66(s, 2H); 3,63(s, 3H); 3,47(s, 2H); 2,70(m, 2H); 2,62(m, 2H).
[2-(3^βί^3Η-ίΓΜβζοΙ-4-ίΐΓηβύΙ)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: THF; MS(CI):491(M+H+).
[2-[ 1H-[ 1,2,4]triazol-3-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
Solvent: EtOH; Temperatura: 7O°C; Randament 42%; MS(CI):478(M+H+). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) δ 3,87(s, 2H); 3,63(s, 3H); 2,79(s, 4H).
[2-metil· 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4 '-trifluormetil-bifenil-2carboxilic
Solvent: THF; 3 echivalenți de aldehidă s-au utilizat; MS(CI):411(M+H+).
Exemplul 194. Acest exemplu demonstrează modul de preparare a unui compus cu formula II, așa cum s-a ilustrat în Schema 2. Numerele din paranteze din fiecare titlu de compus corespund numerelor din Schema 2.
a. Dimetilester al acidului 2-[carboxl·5-πitro-fenil)malonic [2]
O soluție constituită din 75 g (372 mmoli) de acid 2-clor-4-nitrobenzoic în 900 ml de dimetil malonat se barbotează cu azot timp de 15 min. 48,3 g (894 mmoli) de
RO 116897 Bl
1615 metoxid de sodiu se adaugă într-o porție și conținutul prezintă o exotermă la 48°C, apoi după 15 min se adaugă 5,4 g (37 mmoli) bromură de cupru (I) într-o singură porțiune și conținutul se încălzește la 7O°C timp de 24 h. Reacția a fost completă în procent de 70% prin RMN, conținutul se încălzește la 85°C timp de 5 h până la consumarea completă a acidului 2-clor-4-nitrobenzoic. Se adaugă 900 ml apă la amestecul de reacție răcit, urmată de 900 ml hexani. Stratul apos se separă, se adaugă 900 ml toluen, se filtrează prin celită și se separă stratul apos. Se adaugă 1800 ml toluen proaspăt la stratul apos și amestecul bifazic se acidulează cu 90 ml HCI 6N apos. Se formează un precipitat alb și conținutul se agită timp de 18 h. Produsul se filtrează și se usucă pentru a da 78,1 g (randament 70%) de solid alb cu punct de topire 153°C.
1H RMN (CD3)2S0: 8,37(d, J=2 Hz, 1H); 8,30(d, J=1 Hz, 2H); 5,82(s, 1H); 3,83(s, 6H).
13C RMN (CD3)2S0: 168,0, 167,3, 149,4, 137,1, 135,8, 132,5, 125,4, 123,7, 54,5, 53,4.
Analiză pentru C^H^NOg:
calculat: 0:48,49 H:3,73; N:4,71 găsit: 0:48,27 H:3,72; N:4,76
b. Acid 2-carboximetil-4-nitro-benzoic [3]
La o soluție de 25,0 g (84 mmoli) de dimetil ester al acidului 2-(carboxi-5-nitrofenil)malonic în 200 ml rrtștșnol, se adaugă 5 g (125 mmoli) hidroxid de sodiu în 200 ml apă. După 3 h reacția este completă, metanolul se îndepărtează sub vid, conținutul se răcește la 0°C și se acidulează cu 37 ml HCI concentrat. Stratul apos se extrage de două ori cu acetat de etil (cu 200 ml, apoi cu 100 ml). Straturile organice reunite se usucă cu sulfat de magneziu, majoritatea solventului se îndepărtează sub vid și apoi se adaugă 30 ml clorură de metilen. Solidul alb se filtrează și se usucă pentru a da 19,3 g produs ca un solid alb, cu punct de topire 18O...182°C.
IR(KBr) 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 1585, 1516, 1491, 1424, 1358, 1298, 1237 cm'1.
13C RMN (CD3)2SO: 172,3, 167,5, 149,2, 138,8, 137,3, 132,1, 127,2, 122,4, 39,8.
Analiză pentru CgH17N06:
calculat: C:48,01 H:3,13; N:6,22 găsit: C:47,67 H:3,19; N:6,31
c. 2-(2-hidroximetil-5-nitro-fenil)-etanol (4) ml dintr-o soluție în THF de 3,0 g (13,3 mmoli) de acid 2-carboximetil-4nitro-benzoic se tratează cu 53,3 ml (53,3 moli) complex boran-THF peste 15 min la 0°C. Amestecul de reacție se agită 18,5 h și se stinge cu 30 ml THF/apă (1:1) și se adaugă 20 ml apă, apoi straturile se separă. Stratul apos se reextrage cu 30 ml THF, fazele organice reunite se spală cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează sub vid pentru a da produsul ca un solid alb (2,05 g, 78%) cu punct de topire 79...81 °C.
IR(KBr) 3277, 3192, 2964, 2932, 1614, 1525, 1507, 1170, 1134, 1089, 1067 cm1.
13C RMN (CD3)2SO: 149,1, 146,6, 139,2, 127,8, 124,3, 121,3, 61,2, 60,6, 34,9.
1620
1625
1630
1635
164 0
1645
1650
1655
RO 116897 Bl
Analiză pentru CgH11N04:
calculat: C:54,82 H:5,62; N:7,1O găsit: C:54,54 H:5,49; N:7,O7 c'. Procedură alternativă 2-[2-hidroximetil-5-nitro-fenil]-etanol (4)
Un amestec de 13 g (57,7 mmoli] de acid 2-carboximetil-4-nitro-benzoic, 5,45 ml (57,7 mmoli] de anhidridă acetică și 130 ml toluen se încălzește la reflux timp de 5 h. Solventul se îndepărtează sub vid pentru a da 6-nitro-izocroman-1,3-dionă (compus (3a) în Schema 2) ca un solid (10,51 g, 88%). 35,6 ml (1M în THF) de complex boran tetrahidrofuran se adaugă în picături peste 40 min la o soluție de 2 g (9,66 mmoli) de 6-nitro-izocroman-1,3-dionă în 40 ml THF la O°C. Conținutul se agită 18 h la 25°C, se răcește la O°C, se stinge cu 30 ml metanol și se agită pentru 1 h. Solvenții se îndepărtează sub vid, se adaugă 30 ml acetat de etil și faza organică se spală cu acid clorhidric apos 10%. Stratul apos acidic se reextrage cu 30 ml acetat de etil, straturile organice reunite se usucă cu sulfat de magneziu și se evaporă sub vid până ce 2 ml de acetat de etil rămâne. Această soluție se filtrează prin silica gel, spălând cu 30 ml clorură de metilen pentru a îndepărta impuritățile. Silicagelul se fluidizează cu acetat de etil, solventul se îndepărtează sub vid pentru a da un solid care se dispersează în clorură de metilen și se filtrează pentru a da diolul ca un solid alb, 1,38 g, 73%.
d. 6-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (5)
0,9 ml (11,63 mmoli) de clorură de metansulfonil se adaugă în picături peste 10 min la o soluție de 1,0 g (5,07 mmoli) de 2-(2-hidroximetiF5-nitro-fenil)-etanol, 1,8 ml (12,91 mmoli) de trietil amină în 20 ml clorură de metilen. TLC arată reacție completă după 30 ml.
1H RMN (CD3CI): δ 8,17-11(m, 2H); 7,65(d, J=9 Hz, 1H); 5,36(s, 2H); 4,49(d, J=6 Hz, 2H); 3,25 (s, 1H); 3,83(d, J=6 Hz, 2H); 3,08(s, 3H); 2,98(s, 3H).
Amestecul de reacție se spală cu HCI 10% apos, cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și cu saramură. Stratul organic se usucă cu sulfat de magneziu, clorură de metilen, se îndepărtează sub vid și se mărunțește cu 3 x 100 ml THF, 1,9 g de produs se utilizează direct în reacția următoare fără purificare suplimentară. Se adaugă 50 ml amoniac la 1,9 g dimesilat în 30 ml THF la -78°C. Conținutul se încălzește la 24°C timp de 60 h, amoniacul se îndepărtează prin distilare și solventul se îndepărtează sub vid pentru a da 786 mg (82%) produs brut. Se adaugă toluen și soluția se filtrează pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează sub vid pentru a da 721 mg (75% dintr-un ulei de culoare chihlimbarie.
1H RMN (CDCIg): δ 7,97(m, 1H); 7,95(d, J=9 Hz, 1H); 7,15(d, J=9 Hz, 1H); 4,07(s, 2H); 3,15(d, J=6 Hz, 2H); 2,89(d, J=6 Hz, 2H); 1,89(bs, 1H).
e. Ester terț-butilic al acidului 6-nitro-1H-izochinolin-2-carboxilic [6]
La o soluție de 840 mg (4,71 mmoli) de 6-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în 17 ml clorură de metilen, care conține 0,72 (5,17 mmoli) ml trietilamină, se adaugă 1,44 ml (6,26 mmoli) de BOC-anhidridă. Soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu se adaugă după 5 h, se separă fazele, stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează sub vid pentru a da produsul ca un solid alb pal (1,2 g, 92%). Punct de topire 138...141 °C.
IR (Kbr) 3056, 3018, 3982, 2935, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236
RO 116897 Bl 1H RMN (CDCIg): δ 8,O4(d, J=5 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,26(t, J=5 Hz, 1H); 3,65(s, 2H); 3,68(d, J=6 Hz, 2H); 2,93(d, J=6 Hz, 2H); 1,49(s, 9H).
e. Ester terț-butilic al acidului &amino-3,4-dihidro-1 H-izochinolin-2-carboxilic [7] 1705
O cantitate de 82 mg (0,29 mmoli) ester terț-butilic al acidului 6-nitro-1Hizochinolin-2-carboxilic în 2 ml THF se hidrogenează cu 5% Pt-C (50% umiditate; 10 mg) la 3,5 atm timp de 5 h. Cazalizatorul se filtrează, solventul se îndepărtează sub vid și se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil/hexani, pentru a da 42 mg (57%) de produs. 1710
IR (Kbr) 3005, 2975, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423, 1365, 1166 cm1 1H RMN (CDCI3): δ 6,90(d, J=6 Hz, 1H); 6,56(d, J=6 Hz, 1H); 6,48(s, 1H); 4,47(s, 2H); 3,60(m, J=6 Hz, 4H); 2,73(t, J=6 Hz, 2H); 1,49(s, 9H).
Produsul preparat ca în exemplul 194 de mai sus poate fi reacționat cu acid 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic1 așa cum s-a descris în exemplul 1, pentru a da 1715 compusul II N-blocat, deblocat apoi pentru a da compusul II.
Exemplul 195. Acest exemplu demonstrează cum se prepară compusul II așa cum se arată în Schema 3. Numerele din paraneteze corespund acelora din Schema 3.
a. Clorură de 4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil 1720
O soluție de 9,08 g (34 mmoli) de acid 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, 12 ml clorură de tionil și 0,05 ml dimetilforamidă se încălzește la reflux timp de 2 h. Reacția a fost completă, prin detrminare RMN. Clorură de tionil se îndepărtează prin distilare, prin înlocuire cu 56 ml toluen. Solventul se îndepărtează sub vid pentru a da clorură acidă ca un solid alb (9,46 g, 97%). 1725 1H RMN (CDCIg): δ 8,12(dd, J=1 Hz, J=8 Hz, 1H); 7,70-7,37(m, 7H);
13C RMN (CD3)6(C0): 168
b. [3-[2-hidroxi-etil}-4-hidroximetilfenil]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic (10)
O cantitate de 20 mg Pt-C (50% umiditate) se adaugă la o soluție (40 ml) THF 1730 de 1,0 g (5 mmoli) de 2-{2-hidroximetil-5-nitro-fenil)-etanol și amestecul de reacție se hidrogenează la 3,5 atm timp de 2 h. RMN arată reacție completă cu obținerea compusului 2-(5-amino-2-hidroximetil-fenil)-etanol (compus (9) în Schema 3);
1H RMN (CDCIg): δ 7,08(d, J=2 Hz, 1H); 6,54-6,50(m, 2H); 4,51 (s, 2H);
3,82(t, J=6 Hz, 2H); 3,80-2,95(bs, 4H); 2,84(t, J=6 Hz, 2H). 1735
Catalizatorul se filtrează, se adaugă 1,4 ml (10 mmoli) trietilamină, urmată de adăugarea în picături a 10 ml soluție în THF a 1,44 g (5 mmoli) de clorură de 4'trifluormetil-bifenil-2-carbonil peste 1 h. Conținutul se agită timp de 24 h, solventul se îndepărtează sub vid și se adaugă 40 ml acetat de etil. Faza organică se spală cu (2 x 40) ml apă, se usucă cu sulfat de magneziu, solventul se îndepărtează sub vid și se 17 4 o macerează cu (3 x 40) ml toluen. După îndepărtarea solventului se obțin 2,11 g dintrun solid solid alb care se redisperseză în 21 ml de clorură de metilen, timp de 18 h, produsul se filtrează și se usucă pentru a da produsul din titlu ca un solid alb (1,71 g, 81%).
1H RMN (CD3)2S0: δ 1O,22(s, 1H); 7,73(d, J=8 Hz, 2H); 7,62-28(m, 8H); 1745
7,2O(d, J=8 Hz, 1H); 4,96(bs, 1H); 4,69(bs, 1H); 4,43(s, 2H); 3,51 (t, J=7 Hz, 2H); 2,67(t, J=7 Hz, 2H).
IR (Kbr) 3264, 3232, 3127, 3124, 3106, 2956, 2928, 1649, 1613, 1533, 1328, 1129 cm’1.
RO 116897 Bl 13C RMN (CD3)2S0 δ (CO amidic) 167,7, carboni alifatici 62,3, 61,1, 36,0. Analiză pentru ^23ΐ“3Η2οΝΟ3.
calculat: 0:66,50 H:4,85; N:3,37 găsit: 0:66,29 H:4,79; N:3,27
c. 7,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic (Compus II)
0,085 ml clorură de metansulfonil se adaugă la o soluție la O°C de 214 mg (0,51 mmoli) de [3-(2-hidroxi-etil)-4-hidroximetilfenil]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic și 0,18 ml trietilamina în 8,5 ml THF. Analiza TLC a indicat reacție completă după 30 min. Conținutul se răcește la -78°C și se adaugă amoniac și se agită pentru 18 h la 25°C. Solvenții se îndepărtează sub vid, apoi se adaugă 10 ml clorură de metilen și HCI apos 1N și conținutul se agită 1 h. Fazele se separă și faza apoasă se bazeifică cu hidroxid de sodiu apos până la pH 12. Faza organică se extrage cu (4 x 10) ml clorură de metilen și se îndepărtează solventul sub vid pentru a da 108 g de solid alb care se cromatografiază pe silica gel eluând cu 5% metanol/ clorură de metilen cu 0,5% hidroxid de amoniu. Produsul se obține ca un solid alb (40 mg, 20%).
1H RMN (CDCI3) δ 7,76-6,83(m, 11H); 3,89(s, 2H); 3,52(d, J=7 Hz, 0.5H); 3,04(t, J=6 Hz, 2H); 2,74(m, O,5H); 2,66(t, J=7 Hz, 2H); 2,27(s, 1H).
13C RMN CD3CI δ (numai carboni alifatici) 47,8, 43,6, 29,1.
Exemplele 196...197 demonstrează cum se prepară compuși conform cu invenția, așa cum s-a ilustrat în Schema 3.
Exemplul 196. [2-benzil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-&-il)-amida acidului 4trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
0,041 ml clorură de metansulfonil se adaugă la o soluție la 0°C, de 100 mg (0,24 mmoli) de [3-(2-hidroxi-etil>4-hidrometilfenil]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic și 0,084 ml trietilamină în 2 ml THF. Analiza TLC a indicat o reacție completă după 30 min. Se adaugă 0,132 ml benzilamină și conținutul se agită pentru 18 h la 25°C și 60 h la 50°C. Solventul se îndepărtează sub vid, reziduul se dizolvă în 15 ml clorură de metilen, se spală cu tampon la pH=9, fazele se separă și faza organică se usucă cu sulfat de magneziu. îndepărtarea solventului sub vid dă produs brut ca un solid alb (204 mg), care se resuspendă în CDCI3, se filtrează și se usucă pentru a da produsul ca un solid alb (46 mg, 39%), punct de topire 23O...232°C.
1H RMN (CD3)2S0: δ 7,73(d, J=8 Hz, 2H); 7,6O-7,23(m, 12H); 7,17(d, J=8 Hz. 1H); 6,87(d, J=8 Hz, 1H); 3,60(s, 2H); 3,43(s, 2H); 2,71 (m, 2H); 2,62(m, 2H).
Analiză pentru 030^3^5^0.
calculat: C: 74,06 H:5,18; N:5,76 găsit: C:74,08 H:5,38; N:5,76
Exemplul 197. [2-alil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic
0,041 ml (0,53 mmoli) de clorură de metansulfonil se adaugă în picături la o soluție în THF (2 ml) de 0,08 ml (0,6 mmoli) de trietilamină și 0,1 g (0,24 mmoli) de [3-(2-hidroxi-etil)-4-hidrometilfenil]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic. După 15 min de la încetarea adiției, se adaugă 0,09 ml (1,2 mmoli) de alilamină, conținutul se agită pentru 18 h la 25°C și apoi 70 h la 60°C. Solventul se îndepărtează sub vid, se adaugă 10 ml clorură de metilen și faza organică se spală cu 10 ml apă, la
RO 116897 Bl pH=12. Solventul organic se îndepărtează sub vid pentru a obține 281 mg de produs brut. Acest material se cromatografiază pe silice eluând cu 10% clorură de metilen pentru a obține produsul ca un solid alb (91 mg, 87%).
1H RMN (CDCIg): δ 7,8O(d, J=8 Hz, 1H); 7,68(d, J=8 Hz, 2H); 7,6O-7,42(m, 5H); 6,93-6,83(m, 3H); 6,00-5,86(m, 1H); 5,27-5,17(m, 2H); 3,55(s, 2H); 3,15(d, isoo J=7 Hz, 2H); 2,83(t, J=6 Hz, 2H); 2,69(t, J=6 Hz, 2H); 1,66(bs, 1H).
13C RMN CDgCI δ (numai carboni alifatici) 61,4, 55,6, 50,3, 29,1.
Testarea compușilor conform invenției
Un compus de testat este considerat activ dacă este activ în oricare din următoarele moduri de testare. îsos
Activitatea unui compus conform invenției poate fi încercată prin măsurarea inhibării secreției apo B în celulele Hep G2.
Celulele Hep G2 sunt crescute în Dulbecco’s Modified Eagles Medium la care se adaugă 10% ser fetal de bovină (mediu de cultură; Gibco), în plăcuțe cu 96 de godeuri într-o atmosferă de umiditate care conține 5% dioxid de carbon până ce ele îsio sunt aderente aproximativ 70%. Compușii de testat sunt dizolvați la 10...20 mM în dimetilsulfoxid, care este apoi diluat la 1 pM în mediul de cultură. Se fac serii de diluții 1:1 din acest stoc, în mediul de cultură și 100 pl din fiecare se adaugă în godeurile separate ale unei plăci cu 96 de godeuri care conțin celule Hep G2, 24 de ore mai târziu, mediul de cultură este colectat și evaluat prin testul ELISA specific pentru apo îsis B, și drept control, la concentrații apo Al. Inhibitorii sunt identificați drept compuși care reduc secreția de apo ApoAI. Testul ELISA pentru apoB se realizează după cum urmează.
Anticorpi monoclonali împotriva apo B umană (Chemicon) se diluează la 5 pg/ml de sare de magneziu tamponată cu fosfat/azidă (PBS + 0,02% azidă de sodiu) 1820 și sunt adăugați 100 pl în fiecare godeu al plăcuței cu 96 de godeuri (NUNC Maxisorb). După incubare peste noapte la temperatura camerei, soluția de anticorpi se îndepărtează și godeurile se spală de 3 ori cu PBS/azidă. Situsurile nespecifice pe plastic sunt blocate prin incubarea godeurilor timp de 1...3 h într-o soluție 1% de albumină de ser de bovină (BSA) preparată în PBS/azidă. 100 pl de diluții diferite din 182 5 mediul de cultură din celule HepG2 sau din standardele apoB (preparate în 0,004% Tween 20/1% BSA în PBS/azidă) se adaugă în fiecare godeu și sunt incubate timp de 18 h. Godeurile sunt aspirate și spălate de 3 ori (0,1 % Tween 20 în PBS) înainte de a adăuga 100 pl dintr-o diluție 1/1000 din anticorpii secundari, anti-human apoB de capră (Chemicon). După o incubare de 3 h la temperatura camerei, această soluție îsso este aspirată și godeurile sunt apoi spălate de 3 ori în același mod ca mai sus. 100 pl dintr-o diluție 1/1600 (în PBS 1% BSA/2 mM MgCI2) de IgG anti-capră de iepure, conjugată cu fosfatază alcalină (sigma) se adaugă apoi la fiecare godeu și se incubează timp de 1 h la temperatura camerei. După aspirare, godeurile se spală de 4 ori ca mai sus și se adaugă în fiecare celulă 100 pl de 1 mg/ml p-nitrofenilfosfat (pNPP; 18 35
Sigma) în 25 mM bicarbonat de sodiu/2 mM MgCI2, pH=9,5 și se incubează 20. . .30 min și apoi reacția se termină prin adăugarea de 50 pl de 0,2N NaOH. Absorbanța fiecărui godeu este citită la 405 nm din care se scade linia de bază de la 650 nm. Concentrația de ApoB se calculează dintr-o curbă standard construită pentru standardele LDL care sunt folosite în paralel în aceleași test. ApoAI este măsurată într-o 18 40 manieră analoagă exceptând faptul că sunt utilizați anticorpii pentru ApoAI în locul
RO 116897 Bl anticorpilor pentru ApoB și incubația antigenului este la 37°C în loc de temperatura camerei. Activitatea poate fi, de asemenea, confirmată dacă un compus de test inhibă în mod direct activitatea MTP. Inhibarea activității MTP printr-un compus poate fi determinată cantitativ prin observarea inhibării transferului trigliceridei radiomarcate din veziculele donoare în veziculele acceptoare în prezența de MTP uman, solubil. Procedura de preparare MTP se bazează pe metoda Wetterau și Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta (1986), 875:610). Pe scurt, bucăți mari de ficat uman, răcit la -8O°C sunt dezghețate, tocate mărunt și spălate de câteva ori cu sucroză O.25M răcită cu gheață. Toate etapele ulterioare sunt realizate în gheață. Se prepară un omogenizat 50% în sucroză O.25M utilizând un mojar cu pistil din teflon, de tip Elvehjem. Omogenizatul se diluează la 1:1 cu sucroză O.25M și se centrifughează la 1OOOO x g timp de 20 min la 4°C. Granulele sunt suspendate în sucroză și centrifugare la 10000 x g timp de 20 min. Supernatantele sunt reunite și microzomii granulați prin centrifugare la 105000 x g timp de 75 min. Supernatantul este îndepărtat și granulele microzomale sunt suspendate într-un volum minim de 0,25M sucroză, diluat la 3 ml/mg de ficat cântărit ca materie primă, cu 0,15M tris-HCI pH=8,0. Această suspensie se împarte în 12 fracțiuni și se centrifughează la 105000 x g timp de 75 min. Supernatanții sunt îndepărtați și granulele microzomale sunt stocate și înghețate la -80°C atâta timp cât este nevoie. Pentru prepararea MTP înainte de realizarea testului, se suspendă o granulă dezghețată în 12 ml de 50 mM tris-HCI, 50 mM Kcl, 5 mM MgCI, pH=7,4 și 1,2 ml de soluție 0,54% de deoxicolat (pH=7,4) se adaugă lent sub amestecare pentru a rupe membrana microzomală. După o incubare de 30 min pe gheață cu amestecare ușoară suspensia este centrifugată la 105000 x g timp de 75 min. Supernatantul care conține proteină MTP solubilă se dializează 2...3 zile cu 4 schimbări ai tamponului de testare (150 mM tris-HCI, 40 mM NaCI, 1mM EDTA, 0,02% NaN3, pH=7,4). MTP de ficat uman se stochează la 4°C și se diluează 1:5 cu tamponul de testare utilizat deja înainte. Preparatele de MTP nu arată scăderi substanțiale ale activității de transfer la stocare până la 30 de zile.
Lipozomii sunt preparți sub azot la temperatura camerei, într-o baie de sonicare a unei dispersii de 400 pM de fosfatidilcolină din ou (PC), 75 pM cardiolipină din inimă de bovină și 0,82 μΜ [ 14C]trioleină (110 Ci/mol) în tamponul de testare. Lipidele în cloroform sunt adăugate în cantități potrivite și uscate în curent de azot înaintea hidratării cu tampon de testare. Lipozomii acceptori sunt preparți sub azot prin baie de sonicare la temperatura camerei, a unei dispersii de 1,2 mMPc, 2,3 μΜ trioleină și 30 pM/3H/-PC (50 Ci/mol) în tamponul de testare. Lipozomii donori și acceptori sunt centrifugați la 160000 x g timp de 2 h la 7°C. 80% din partea superioară a supernatantului, care conține lipozomi unilamelari mici, este îndepărtată cu grijă și stocată la 4°C până ce se utilizează pentru testele de transfer.
Activitatea MTP se măsoară utilizând un test de transfer care este inițiat prin amestecarea împreună a veziculelor donoare și acceptoare cu MTP solubil și cu compus de testat. La 100 pl fie dintr-un (control) BSA 5%, fie din BSA-5% care conține compusul de testat, sunt adăugați 500 pl tampon de testare, 100 pl lipozomi donori, 200 pl lipozomi acceptori și 100 pl proteină MTP diluată. După incubare la 37°C timp de 45 min, transferul de trigliceridă este terminat prin adăugarea a 500 pl dintr-o suspensie de celuloză DEAE 50% (w/v) în tamponul de testare. După 4 min de agitare, lipozomii donori, legați la celuloza DAEA sunt sedimentați selectiv prin
RO 116897 Bl
1890 centrifugare la viteză redusă. O parte alicotă din supernatant care conține lipozomi acceptori este luată în considerare și sunt utilizate numărătorile de 3H și 14C pentru a calcula procentul de recuperare a lipozomilor acceptori și procentul de transfer al glicerinei utilizând cinetici de ordinul I. Inhibarea transferului de trigliceridă de către compusul de testat se manifestă ca o descreștere a radioactivității 14C comparativ cu controlul în care compusul de testat nu este prezent.
Activitatea compușilor de testat ca inhibitori de MTP sunt măsurată de asemenea in vivo, conform cu următorul test.
Șoareci masculi (20...30 g; diferite specii) sunt dozați prin gavaj oral (0,25 ml/25 h greutate corp) cu compusul de testat suspendat într-o soluție apoasă 0,5% de metil celuloză. Soluțiile de compuși sunt dozate fie de mai multe ori pe parcursul a câtorva zile, fie în mod alternativ, o dată la 90 min, înainte ca șoarecii să fie uciși, și sângele este colectat pentru prepararea serului. Serul este testat pentru concentrația de trigliceridă printr-o probă enzimatică comercială (Trigliceridă G: Wako Fine Chemicals). Inhibitorii de MTP sunt identificați prin capacitatea lor de a reduce trigliceridele din ser comparativ cu șoarecii de control dozați cu vehicul.
Revendicări

Claims (33)

  1. (1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [3-(2-hidroxi-etil]-4-hidroximetilfenil]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil 2-carboxilic, 2-(2-hidroximetil-5-nitro-fenil)-etanol, ester terțiar butilic al acidului 6-nitro-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic, 2-(5-amino-2-hidroximetil-fenil]-etanol.
    RO 116897 Bl
    2165
    1) H,
    1) H, halogen, cian,
    1. Derivați de tetrahidroizochinolin-6-il amide ale acidului bifenil-2-carboxilic cu formula I:
    1895
    1900
    1905
    1910
    1915 caracterizați prin aceea că,
    X este CH2, CO, CS sau S02;
    Y este selectat din: o legătură directă, radicali hidrocarbilen alifatici care au până la 20 de atomi de carbon, radicali care pot fi monosubstituiți cu hidroxi, alcoxifC^^), acil (Ο4-Ο1ο), aciloxi (0,-010) sau arii (C6-C10), NH și O cu condiția ca, dacă X este CH2, Y este o legătură directă;
    Z este selectat dintre următoarele grupări:
  2. [2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, ([R]-1 -fenil-etilj-amida acidului 6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1 Hizochinolin-2-carboxilic, (2-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic, [2-(1H-imidazoI-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, (2-tiazol-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic și [2-(1 H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic.
    2 0 95
    2100
    2105
    2110
    2115
    RO 116897 Bl
    [2-(2,6,6-trimetil-ciclohex-2-enilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(2,4-diclorbenzil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-( 1, 5a, 6,9,9a, 9b-hexahidro-4H-dibenzof uran-4a-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, (2-tiofen-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic, [2-(1H-pirol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxiiic, (2-furan-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic,
    [2-(propan-2-sulfonil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, (2-dimetilsulfamoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-(2-trifluormetoxibenzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic.
    (2-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trîfluormetil-bifenil-2- 2005 carboxilic, (2-fenoxi-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic, (2-pentanoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic, 2010 (2-ciclobutan-carbonil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, (2-butiril-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2- 2015 carboxilic, (2-etoxi-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2.carboxilic, {2-[(4-fluor-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, 2020 [2-(3-metil-butiril )-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic, (2-but-3-enoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic,
    RO 116897 Bl (2-metoxi-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'4rifluormetil-bifenil-2carboxilic, (2-etiltio-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic, [2-(6-dietil-carbamoil-ciclohex-3-enecarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(ciclopent-1 -enil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trif luormetilbifenil-2-carboxilic, (2-hex-3-enoiH ,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic, [2-(tetrahidrofuran-3-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(tiofen-3-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic și [2-{piridin-2-carbonil )-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic.
    2) alcoxilC^^J, tioalchil[C1-C1o],
    2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că X este CH2,CO sau S02; Y este selectat dintre:o legătură directă, NH, alchileni^-C^) și alchenilenfCgC10), fiecare putînd fi substituit cu fenil, cu condiția ca, dacă X e CHa, Y este o legătură directă;
    Z este selectat din următoarele grupări:
    2) hidroxi, alcoxitC^^), tioalchilfC^^J, aciHC^^, tiofenilcarbonil, alcoxicarboniH^-C-u,),
  3. 3. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că X este metilen, Y este o legătură directă, Z este selectat dintre aril(C6-C10), cicloalchil(C3-C8)și cicloalchenil(C4-C8), fiecare putând avea în mod independent O la 3 din substituenții menționați și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
    3) aminoalchil di(C1-C.)O)alchilamino, aril(C6-C1o)aminoalchil(C1-C1cl], cu condiția ca Y să nu fie NH,
    3) aminoalchil (C^-C-n-J, di(C1-C1o)alchilamino, aril(C6-C1o)aminoalchil(C1-C1o), cu condiția ca Y să nu fie O sau NH,
  4. 4. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că X este metilen sau CO, Y este o legătură directă, Z este un heterociclil selectat dintre tiofenil, pirolidinil, pirolil, furanil, tiazolil, izoxazolil, imidazolil, 1,2,4-triazolil, piridil, pirimidinil și derivați biciclici condensați (în orto) cu benzen ai acestuia din care fiecare poate să aibă O la 3 substituenți independenți menționați și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
    RO 116897 Bl
    4) vinii nesubstituit, aril(C6-C10), cicloalchil (C3-C8), cicloalchenil(C4-C8),
    4) vinii nesubstituit, aril(C6-C10], cicloalchil (C3-C8) și derivați condensați cu benzen ai acestora, policicloalchiliCy-C^), cicloalchenil (C4-C^), policicloalchenil (Cy-QJ;
  5. 5-{6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1 H-izochinolin-2-ilmetil }-furan2-ilmetil esterul acidului acetic, (2-tiofen-3-ilmetil-1,2,3,4tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic, [2-(2,5-dimetoxi-tetrahidrofuran-3-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, (2-benzil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic, (2-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic, (2-chinolin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-(3-clor-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amidaacidului4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic, (2-pirimidin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-(3-nitro-benzil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic, [2-( 1 H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic, [2-( 1 -metil-pirol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4-trif luormetilbifenil-2-carboxilic, [2-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, (2-tiazol-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic, [2-(1-metil-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [2-(1 H-1,2,4[triazol]-3-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'trifluormetil-bifenil-2-carboxilic, [(2-alil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic.
    2075
    2080
    2085
    2090
    5. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că X este CH2 sau CO, Y este o legătură directă, Z este H, vinii nesubstituit, fenil, imidazolil, tiazolil, 1970 tiofenil,1,2,44riazolil, piridinil și pirimidinil, și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
    5) ariloxi (C6-C10),
    5) ariloxi (C6-C10), tioaril (Ο^θ), arii (C^-CjJalcoxifQ-Qo), aril((^-C,oJtioalchilfC, C10), (C3-C8)cicloalchiloxi, (C4-C8)cicloalcheniloxi,
    1920
    1925
    1930
    RO 116897 Bl
  6. 6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1l-|-izo6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1H-izo [(RJ-1 -fenil-etilj-amida acidului 6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1 H izochinolin-2-carboxilic,
    Piridin-2-il-amida acidului 6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1 Hizochinolin-2-carboxilic.
    6-[(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil]-amino]-3,4-dihidro-1H-izo-
    6. Derivați conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că, X este CO.
    6) heterociclil selectat din grupa care constă din radicali heterociclici cu cinci și șase atomi de carbon în care radicalii menționați care pot fi saturați, parțial nesaturați sau aromatici și derivați condensați cu benzen ai acestora în care radicalii menționați pot conține un total de 1 la 3 heteroatomi în nucleu selectați în mod independent dintre oxigen, azot și sulf, cu condiția ca, dacă X este CH2, Z este selectat din grupele 4) și 6) în care Z conține unul sau mai multe nuclee, nucleele menționate putînd fiecare, în mod independent, să aibe O la 3 substituenți, selectați în mod independent dintre halogen, hidroxi, nitro, alchil(C1-C6), alcoxifC^Cg], difC^-Cg] alchilaminocarbonil, perfluoralcoxtfC^-Cg), acil(C1-C10), aciloxi(C1-C1o) și săruri farmaceutice ale acestora.
    6) heterociclil selectat din grupa care constă din radicali monociclici și radicali policiclici condensați în care radicalii menționați conțin un număr total de 5 la 14 atomi în nucleu în care radicalii menționați conțin un total de la 1 la 4 heteroatomi în nucleu, selectați în mod independent dintre oxigen, azot și sulf și în care nucleele individuale ale radicalilor menționați pot fi în mod independent saturate, parțial nesaturate sau aromatice, cu condiția ca, dacă X este CH2, Z este H sau este selectat dintre grupările (4) și (6] și în care Z conține unul sau mai multe nuclee, nucleul menționat putând să aibă fiecare în mod independent O la 4 substituenți în mod independent selectați dintre halogen, hidroxi, cian, nitro, oxo, tioxo, aminosulfonil, fenil, fenoxi, feniltio, halofeniltio, benzii, benziloxi, alchil(C1-C10], alcoxif^-C^), alcoxicarboniliC, tioalchilfC^^), aminoalchil(C1-C1Q),(C1-C1cl]alchilaminocarbonil, difC^C^Jalchilamino, dil^-C^Jalchil-aminocarbonil, di(C1-C1o]alchilamino(C1-C1o)alcoxi, perfluoralchil(C1-C3), perfluoralcoxifC^-Ca), acil(C1-C10], aciloxifC^-Cio), aciloxi(C,-C,oJalchîlfC, -C,o) și pirolidinil; și săruri farmaceutice ale acestora.
  7. 7. Derivați conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că X este CH2.
  8. 8. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că gruparea de 1935 legare formată de azotul din nucleul 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinic din formula I luat împreună cu gruparea-XYZ care leagă restul XYZ la azotul din nucleul menționat este selectată dintre:
    Amide
    Tioamide
    1990
    N-alchili
    Carbamat
    Sulfonamide
    2000
  9. 9. Derivați conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că gruparea de legare este o amidă.
  10. 10. Derivați conform revendicării 9, caracterizați prin aceea că, sunt selectați din grupa care constă din:
  11. 11. Derivați conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că gruparea de legare este o uree.
  12. 12. Derivați conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că sunt selec tați din grupa care constă din:
    Fenilamida acidului chinolin-2-carboxilic, Hexilamida acidului chinolin-2-carboxilic, Benzilamida acidului chinolin-2-carboxilic,
  13. 13. Derivați conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că gruparea de legare menționată este o sulfonamidă.
  14. 14. Derivați conform revendicării 13, caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupa care constă din:
  15. 15. Derivați conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că gruparea de legare menționată este o tiouree.
  16. 16. Derivați conform revendicării 15, caracterizați prin aceea că, în grupa selectată, este (2-ciclopropiltiocarbamoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-amida acidului 4'-triflurometil-bifenil-2-carboxilic.
  17. 17. Derivați conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că gruparea de legare menționată este N-alchil.
    RO 116897 Bl
  18. 18. Derivați conform revendicării 17, caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupa care constă din:
  19. 19. Derivați conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că gruparea de legare este un carbamat.
  20. 20. Derivați conform revendicării 19, caracterizați prin aceea că, în grupa selectată, este esterul terț-butilic al acidului 6-[4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic.
  21. 21. Derivați conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că gruparea de legare menționată este o tioamidă.
  22. 22. Derivați conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupa care constă din:
  23. 23. Derivat conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că este [2(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic.
  24. 24. Derivat conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că este (1-feniletilj-amida acidului 6-{(4'-trifluormetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1 H-izochinolin2-carboxilic.
  25. 25. Derivat conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că este (2piridin-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic.
  26. 26. Derivat conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că este [2-(1 Himidazol-2-ilmetilJ-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil2-carboxilic.
  27. 27. Derivat conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că este (2-tiazol2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2carboxilic.
  28. 28. Derivat conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că este [2-{1H[1,2,4]-triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetilbifenil-2-carboxilic.
  29. 29. Intermediari în sinteza compușilor cu formula I, caracterizați prin aceea că sunt selectați dintre:
  30. 30. Intermediari conform revendicării 29, caracterizați prin aceea că sunt (1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxilic și [3(2-hidroxi-etil)-4-hidroximetilfenil]-amida acidului 4'-trifluormetil-bifenil 2-carboxilic.
  31. 31. Compoziție farmaceutică, caracterizata prin aceea că, cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula I definit în revendicarea 1, un purtător acceptabil farmaceutic și eventual un agent suplimentar care reduce lipidele.
  32. 32. Metodă de tratament a stărilor selectate dintre ateroscleroză, pancreatită, obezitate, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipidemie și diabet, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea, la un mamifer care necesită un astfel de tratament, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus cu formula I definit ca în revendicarea 1, pentru a descrește secreția de apoliproteină B.
  33. 33. Metodă conform revendicării 32, caracterizată prin aceea că starea de boală este selectată dintre ateroscleroză, pancreatită, obezitate și diabet.
RO96-01181A 1995-06-07 1996-06-07 Derivati de tetraizochinolin-6-il amide ale acidului bifenil-2-carboxilic, intermediari in sinteza acestora, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament RO116897B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000448 WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1995-06-07 BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116897B1 true RO116897B1 (ro) 2001-07-30

Family

ID=11004342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01181A RO116897B1 (ro) 1995-06-07 1996-06-07 Derivati de tetraizochinolin-6-il amide ale acidului bifenil-2-carboxilic, intermediari in sinteza acestora, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5919795A (ro)
KR (1) KR100225713B1 (ro)
AR (1) AR003424A1 (ro)
AT (1) ATE233734T1 (ro)
AU (1) AU703493B2 (ro)
BG (1) BG62442B1 (ro)
CO (1) CO4440626A1 (ro)
DE (1) DE69529849T2 (ro)
DK (1) DK0832069T3 (ro)
DZ (1) DZ2045A1 (ro)
IL (3) IL135376A0 (ro)
MA (1) MA23895A1 (ro)
MX (1) MX9709914A (ro)
OA (1) OA10363A (ro)
RO (1) RO116897B1 (ro)
RU (1) RU2141478C1 (ro)
TN (1) TNSN96085A1 (ro)
TR (1) TR199600481A2 (ro)
TW (1) TW476756B (ro)
YU (1) YU35296A (ro)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9709137A (pt) * 1996-04-30 1999-08-03 Pfizer Processos e intermediários para a preparação de [2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il]-amida do ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
WO2001053260A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6953671B2 (en) * 2001-02-23 2005-10-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Plasma phospholipid transfer protein (PLTP) deficiency represents an anti-atherogenic state and PLTP inhibitor has anti-atherosclerosis action
AU2002307839B2 (en) 2001-06-28 2006-03-16 Zoetis P Llc Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
AU2003230665B2 (en) * 2002-03-13 2010-02-18 University Of Tennessee Research Foundation Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20080207685A1 (en) * 2003-11-20 2008-08-28 Eli Lilly And Company Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
KR100799802B1 (ko) * 2004-02-04 2008-01-31 화이자 프로덕츠 인크. 치환된 퀴놀린 화합물
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
JP2006249022A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法
AU2006236226B2 (en) * 2005-04-19 2012-07-05 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and Apo-B secretion
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
EP3431602A1 (en) * 2006-04-03 2019-01-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotides
JP5814505B2 (ja) 2006-04-03 2015-11-17 ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブＲｏｃｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ａ／Ｓ ａｎｔｉｍｉＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物
GB0619176D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Lectus Therapeutics Ltd Ion channel modulators & uses thereof
US20100216864A1 (en) * 2006-10-09 2010-08-26 Ellen Marie Straarup RNA Antagonist Compounds for the Modulation of PCSK9
US20100210633A1 (en) * 2006-10-12 2010-08-19 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use
DK2149605T3 (da) * 2007-03-22 2013-09-30 Santaris Pharma As Korte RNA antagonist forbindelser til modulering af det ønskede mRNA
AU2008228243B2 (en) * 2007-03-22 2014-05-15 Santaris Pharma A/S RNA antagonist compounds for the inhibition of Apo-B100 expression
US20110054011A1 (en) * 2007-08-30 2011-03-03 Mccullagh Keith RNA Antagonist Compounds for the Modulation of FABP4/AP2
AU2008306327B2 (en) * 2007-10-04 2014-05-15 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Micromirs
US8569282B2 (en) 2007-12-11 2013-10-29 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use
US8404659B2 (en) * 2008-03-07 2013-03-26 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of MicroRNA related diseases
ES2541442T3 (es) 2008-08-01 2015-07-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Modulación mediada por microARN de factores estimulantes de colonias
US8309734B2 (en) * 2008-10-29 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyridines as GPBAR1 agonists
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
WO2010122538A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of hcv patients that are non-responders to interferon
WO2010127208A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
US20100280067A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
US8563528B2 (en) 2009-07-21 2013-10-22 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting PCSK9
EP2640704A1 (en) * 2010-11-15 2013-09-25 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
CN112263682A (zh) 2013-06-27 2021-01-26 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 靶向pcsk9的反义寡聚体和缀合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
DK410183A (da) * 1982-09-10 1984-03-11 Wellcome Found 2-(substitueret-phenyl)-benzoesyrederivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse
GB9127306D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
YU23499A (sh) * 1996-11-27 2001-07-10 Pfizer Inc. Inhibitorski amidi apo-b-sekrecije/mtp-a

Also Published As

Publication number Publication date
YU35296A (sh) 1999-06-15
IL135377A0 (en) 2001-05-20
TW476756B (en) 2002-02-21
DK0832069T3 (da) 2003-04-22
TNSN96085A1 (fr) 2005-03-15
MA23895A1 (fr) 1996-12-31
US5919795A (en) 1999-07-06
CO4440626A1 (es) 1997-05-07
AU703493B2 (en) 1999-03-25
BG100637A (bg) 1997-03-31
BG62442B1 (bg) 1999-11-30
DZ2045A1 (fr) 2002-07-21
OA10363A (en) 2001-11-15
ATE233734T1 (de) 2003-03-15
DE69529849T2 (de) 2003-09-04
MX9709914A (es) 1998-03-31
IL135375A0 (en) 2001-05-20
IL135376A (en) 2001-05-20
RU2141478C1 (ru) 1999-11-20
AU5478496A (en) 1996-12-19
TR199600481A2 (tr) 1996-12-21
DE69529849D1 (de) 2003-04-10
IL135377A (en) 2001-05-20
KR100225713B1 (ko) 1999-10-15
IL135375A (en) 2001-07-24
IL135376A0 (en) 2001-05-20
AR003424A1 (es) 1998-08-05
KR970003589A (ko) 1997-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO116897B1 (ro) Derivati de tetraizochinolin-6-il amide ale acidului bifenil-2-carboxilic, intermediari in sinteza acestora, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
EP0832069B1 (en) BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US6121283A (en) Apo B-secretion/MTP inhibitory amides
CN101605779B (zh) 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
JP5318094B2 (ja) 凝固因子阻害剤としてのジペプチド類似体
CA2707669C (en) 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
JP2011513468A (ja) 新規なｎ−置換テトラヒドロイソキノリン／イソインドリンヒドロキサム酸化合物
JP2000503321A (ja) 新規な融合ピロールカルボキサミド；新規な種類のｇａｂａ脳リセプタリガンド
WO2005019177A1 (en) Aminopiperidine amide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
JP2015526436A (ja) Ｂｉｒ２及び／又はｂｉｒ３阻害剤としての含窒素複素環式化合物
JP5149794B2 (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
KR20000065152A (ko) 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산2-(2에이치-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일-아미드를제조하기위한방법및이의중간체
EP1181954A2 (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
JPS6183169A (ja) ２−置換−アミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン類
SK72696A3 (en) Amides and pharmauceutical compositions on their base
CA2223574C (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
AP760A (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquiolin-6-yl amide derivatives.
JPH11514964A (ja) ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質ｂ（アポｂ）分泌の阻害としての該誘導体の使用
AU1639101A (en) Therapeutic amides and compositions containing the same
AU3585399A (en) Intermediates for the preparation of therapeutic amides
MXPA99007422A (en) 3-piperidyl-4-oxoquinazoline derivatives and medicincal compositions containing the same
ES2257167A1 (es) Inhibidores del receptor 5-ht7.