KR100225713B1 - 치료학적 아미드 - Google Patents

치료학적 아미드 Download PDF

Info

Publication number
KR100225713B1
KR100225713B1 KR1019960020168A KR19960020168A KR100225713B1 KR 100225713 B1 KR100225713 B1 KR 100225713B1 KR 1019960020168 A KR1019960020168 A KR 1019960020168A KR 19960020168 A KR19960020168 A KR 19960020168A KR 100225713 B1 KR100225713 B1 KR 100225713B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
biphenyl
carboxylic acid
tetrahydroisoquinolin
amide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1019960020168A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970003589A (ko
Inventor
장 조지
에이치. 도르프 피터
제이. 콸리치 조지
Original Assignee
디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/IB1995/000448 external-priority patent/WO1996040640A1/en
Application filed by 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이, 화이자 인코포레이티드 filed Critical 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
Publication of KR970003589A publication Critical patent/KR970003589A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100225713B1 publication Critical patent/KR100225713B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물을 개시한다.
상기 식에서, X, Y 및 Z는 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다.
이러한 본 발명의 화합물은 아포B 분비를 경감시키는데 유용하며, 동맥경화, 췌장염, 비만증, 당뇨병등과 같은 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

치료학적 아미드
본 발명은 미립체성 트리글리세리드 전달 단백질 및/또는 아포리포 단백질(아포 B) 분비 억제제이며, 따라서 혈청 지방을 저하시키는 동맥 경화 및 그의 임상적 후유증, 및 관련 질환을 예방 및 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한 , 본 발명은 이러한 화합물을 포합하는 조성물 및 이러한 화합물로 동맥경화, 비만증, 및 관련 질환 및/또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
미립체성 트리글리세리드 전달 단백질(MTP)은 트리글리세리드, 콜레스테릴 에스테르 및 인지질의 전달을 가속화시킨다. 이는 동맥경화성 장애의 형성에 기여하는 아포 B-함유 리포단백질 생분자의 조립체내에서 probable agent로서 연루되어 왔다[참조: 유럽 특허 공개공보 제 0 643 057 A1 및 0 584 446 A2, 및 워터루(Wetterau)등의 Science, 258, 999-1001(1992)]. 따라서, MTP를 억제하고/하거나 달리는 아포 B 분비를 억제하는 화합물은 동맥경화증의 치료에 유용하다. 이러한 화합물은 또한 MTP 및/또는 아포 B 분비를 억제하므로써 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세리드 농도를 감소시킬 수 있는 다른 질환 또는 상태를 치료하는 데에도 유용하다. 이러한 상태로서는 과콜레스테롤증, 과트리글리세리드, 췌장염 및 비만; 및 췌장염, 비만 및 당뇨병과 관련된 과콜레스테롤증, 과트리글리세리드혈증 및 고지방 혈증을 포함한다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서, X는 CH2, CO, CS 또는 SO2이고, Y는 직접 결합(즉, 공유결합); 하이드록시, (C1- C10)알콕시, (C1- C10)아실, (C1- C10)아실옥시 또는 (C6- C10)아릴에 의해 일치환될 수 있는 탄소수 20 이하의 지방족 하이드로카빌렌 라디칼; NH 및 O 중에서 선택되나, X가 CH2일 경우 Y는 직접 결합이고, Z는 (1) H, 할로, 시아노,
(2) 하이드록시, (C1- C10)알콕시, (C1- C10)알킬티오, (C1-C10)아실, 티오페닐카보닐, (C1- C10)알콕시카보닐,
(3) (C1- C10)알킬아미노, 디(C1- C10)알킬아미노, (C6- C10)아릴(C1- C10)알킬아미노(단, Y는 O 또는 NH가 아니다),
(4)비치환된 비닐, (C6- C10)아릴, (C3- C8)사이클로알킬 및 그의 융합된 벤즈 유도체, (C7- C10)폴리사이클로알킬, (C4- C8)사이클로알케닐, (C7- C10)폴리사이클로알케닐, (5)(C6- C10)아릴옥시, (C6- C10)아릴티오, (C6- C10)아릴
(C1- C10)알콕시, (C6- C10)아릴(C1-C10)알킬티오, (C3- C8)사이클로알킬옥시, (C4- C8)사이클로알케닐옥시,
(6) 모노사이클릭 라디칼 및 융합된 폴리사이클릭 라디칼(여기서, 상기 라디칼들은 총 5 내지 14개의 고리원자를 함유하고, 상기 라디칼들은 산소, 질소 및 황중에서 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 상기 라디칼들의 개개의 고리는 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족일 수 있다)로 이루어 진 군중에서 선택된 헤테로사이클릴로 이루어진 군중에서 선택되고,
단, X가 CH2인 경우, Z는 H 또는 상기 그룹 (4) 및 (6)중에서 선택되고, Z가 하나 이상의 고리를 함유하는 경우, 상기 고리는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소(O=), 티옥소(S=), 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 할로페닐티오, 벤질, 벤질옥시,(C1-C10)알킬, C(C1-C10)알콕시(C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알콕시, (C1-C3)퍼플루오로알킬, (C1-C3)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)아실옥시, (C1- C10)아실옥시(C1- C10)알킬 및 피롤리디닐중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 함유할 수 있다.
헤테로사이클릴로서의 Z는 특정의 단일 고리 또는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 융합된 고리 시스템을 의미한다. 따라서, 하나 이상의 카보사이클릭 융합 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리(일반적으로는 벤즈 고리)를 함유하는 폴리사이클릭 융합 고리 시스템은, 이 시스템이 하나 이상의 상기 언급된 헤테로원자를 함유하는 융합 고리를 하나 이상 함유하는 한 헤테로사이클릴의 정의내에 속한다. 치환체로서, 이러한 헤테로사이클릴은 카보사이클릭(예를 들면, 벤즈) 고리 또는 헤테로사이클릭 고리로부터의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
하나 이상의 고리를 함유하는 Z는 Z내에 함유된 특정의 (단일 또는 융합된) 사이클릭 잔기(들)를 의미한다. 고리는 포화 또는 부분 불포화된 방향족 또는 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있다.
융합된 폴리사이클릭 고리 시스템 또는 라디칼은 시스템내의 모든 고리가 융합된 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 할로는 별도의 언급이 없는한 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
아릴 치환체(예를 들면, (C6-C10)아릴)는 고리를 의미하거나 또는 치환체는 카보사이클이다. 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 잔기는 상기 논의된 바와 같이 용어헤테로사이클릴의 아류로서 포함된다.
아실 치환체는 치환체 결합을 통하여 카보닐 그룹에 부착된 지방족 또는 사이클릭 탄화수소 잔기를 지칭한다.
알킬 및 알콕시는 모두 직쇄 및 측쇄 라디칼을 포함하지만, 프로필 또는 프로폭시와 같은 개개 라디칼은 구체적으로 언급된 이소프로필 또는 이소프로폭시와 같은 직쇄 라디칼 또는 측쇄 이성체들만을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일반식(I)의 중앙 벤즈-헤테로사이클릭 고리 시스템, 즉, 하나의 고리 질소를 통하여 -XYZ에 결합된 융합된 비사이클릭 고리 시스템은 본원에서는 편리하게 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린이라 지칭하며, 이는 본발명에 따른 화합물을 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 아미드로 명명할 때 가장 빈번하게 관례적으로 사용된다. 보다 덜 빈번하게 화합물내의 치환체로서 명명되는 경우, 이러한 중앙 고리 시스템은 또한 6-치환된 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일잔기로 지칭된다.
상기 정의된 바와 같은 일반식(I)의 아류 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기와 같이 정의되는 화합물을 포함한다:
X는 CH2,CO 또는 SO2이고, Y는 직접 결합; NH; 또는 페닐로 치환될 수 있는 (C1- C10)알킬렌 및 (C2- C10)알킬렌중에서 선택되나, X가 CH2인 경우 Y는 직접결합이며,
Z는 (1) H,
(2) (C1- C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오,
(3) (C1- C10)알킬아미노, 디(C1 -C10)알킬아미노,
(C6- C10)아릴(C1- C10)알킬아미노(단, Y는 NH가 아니다),
(4) 비치환된 비닐, (C6- C10)아릴, (C3- C8)사이클로알킬, -(C4- C8사이클로알케닐,
(5) (C6- C10)아릴옥시,
(6)포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있는 5-원 및 6-원 헤테로사이클릭 라디칼 및 그의 융합된 벤즈 유도체(여기서, 상기 라디칼들은 산소, 질소 및 황중에서 독립적으로 선택된 총 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있다)로 이루어진 군중에서 선택되고,
단, X가 CH2인 경우, Z는 상기 그룹 (4) 및 (6)중에서 선택되고, Z가 하나 이상의 고리를 함유하는 경우, 상기 고리는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 디(C1C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)아실, 및 (C1-C10)아실옥시중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 함유할 수 있다.
보다 특정한 아류 화합물에는 X가 메틸렌이고, Y가 직접 결합이며, Z가 각각 0 내지 3개의 Z에 대한 독립적인 치환체, 즉 비치환된 비닐을 함유할 수 있는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)사이클로알킬 및(C4-C8)사이클로알케닐중에서 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 이러한 특정 화합물의 대표적인 예를 하기에 예시한다.
또다른 보다 특정한 아류 화합물은 X가 메틸렌 또는 CO이고, Y가 직접 결합이며, Z가 티오페닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 및 상기에서 Z에 대해 언급된 0 내지 3개의 독립적인 치환체를 각각 함유할 수 있는 이들의 융합된 비사이클릭 (오르토) 벤즈 유도체, 예를들면 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐중에서 선택된 헤테로사이클릴인 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Z에 대해 상기 언급된 0 내지 3개의 독립적인 치환체를 함유할 수 있는 헤테로사이클릴로서의 Z에 대한 특정 예로는 2- 및 3-티오페닐; 2- 및 3-벤조[b]티오페닐; 1-,2- 및 4-이미다졸릴; 2-벤즈이미다졸릴; 2-, 4-, 및 5- 티아졸릴; 2-벤조티아졸릴; 3-,4-, 및 5-이속사졸릴; 2-퀴녹살리닐; 1-,2-, 및 3-피롤리디닐; 2-,3-, 및 4-피리딜; 2- 및 4-피리미디닐; 2-,3-, 및 4-퀴놀리닐; 1-,3-, 및 4-이소퀴놀린; 1-,2-, 및 3-인돌릴; 1-,2-, 및 3- 이소인돌릴; 2- 및 3-테트라하이드로푸라닐; 1-,2,-, 및 3-피롤릴; 2- 및 3-푸라닐; 2- 및 3-벤조[b]푸라닐; 1-,3-, 및 4-피라졸릴; 및 1,2,4-트리아졸-3-일이 포함된다.
바람직한 화합물에는 X가 CH2또는 CO이고; Y는 직접 결합이며; Z가 H, 비치환된 비닐, 페닐, 및 상기 언급된 아류 화합물에 대해 이미 언급된 바와 같은 0 내지 3개의 독립적인 치환체를 각각 함유할 수 있는 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 1,2,4-트리아졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐인 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
상기 바람직한 그룹에 대한 (헤테로사이클릴로서의)Z에 대한 특정값은 상기 언급된 상응하는 특정값과 같다.
상기 바람직한 그룹내에서 하나의 바람직한 아류 화합물은 X가 CO인 화합물이다.
상기 바람직한 그룹내에서, 제2의 바람직한 아류 화합물은 X가 CH2인 화합물이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 동맥경화, 췌장염, 비만증, 과콜레스테롤증, 과트리글리세리드혈증, 고지방혈증 및 당뇨병을 포함하는 상태를 치료하는데 적합한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 그것이 또한 다른 메카니즘을 포함할 수 있을 지라도, MTP의 억제와 유사하게 아포 B 분비를 억제하거나 감소시킨다.
이 화합물은 아포 B, 혈청 콜레스테롤, 및/또는 트리글리세리드 농도가 상승하는 질환 또는 상태에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 아포리포단백질 B의 분비를 감소시키기에 충분한 양의 상기 정의된 일반식(I)의 화합물을 동맥경화, 췌장염, 비만, 과콜레스테롤증, 과트리글리세리드혈증, 고지방혈증 및 당뇨중에서 선택된 질환의 치료를 요하는 포유동물, 특히는 인간에 투여함을 포함하여 상기 질환을 치료하는 방법도 제공한다.
치료하기에 바람직한 질환은 동맥경화, 비만, 췌장염 및 당뇨 특히는 동맥경화이다.
본원에 사용된 용어치료는 질환 완화 치료뿐만아니라 예방도 포함한다.
또한, 본 발명은 아포 B(분비) 감소량의 상기 정의된 일반식(I)의 화합물을 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하여 상기 포유동물 아포 B 분비를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 태양으로서 다음과 같은 중간체가 추가로 제공된다:
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[3-(2-하이드록시-에틸)-4-하이드록실메틸-페닐]-아미드, 2-(2-하이드록시메틸-5-니트로-페닐)-에탄올, 6-니트로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르, 6-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르, 및 2-(5-아미노-2-하이드록시메틸-페닐)-에탄올.
본 기술분야의 전문가들은 일반식(I)의 특정 화합물이 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유하며, 따라서 광학-활성 및 라세미 형태로 존재하고 단리시킬 수 있음을 잘 알 것이다. 몇몇 화합물은 동질이상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 동맥경화, 비만, 및 본원에 언급된 다른 상태의 치료에 유용한 성질을 소유하는 특정의 라세미, 광학-활성, 동질이상 또는 입체이성체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해 되어야 하며, 본 기술분야에는 광학-활성 형태를 제조하는방법(예를 들면, 재결정화 기법에 의해 라세미 형태를 분해하거나, 광학-활성 출발 물질로부터 합성하거나, 키랄 합성하거나, 또는 키랄 정지상을 이용하여 크로마토그라피적으로 분리함) 및 이후에 기술하는 표준 시험법에 의해 본원에 언급된 상태의 치료 효과를 측정하는 방법이 잘 알려져 있다.
본 분야의 전문 화학자들은 본 발명에 언급된 치환체 또는 잔기들의 특정 조합이 생리학적 조건(예를 들면, 아미날 또는 아세탈 결합을 함유하는 조건)하에서 덜 안정하게 되는 화합물을 한정한다는 사실을 잘 알 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 덜 바람직하다.
본 발명의 목적을 위한 지방족 하이드로카빌렌 라디칼은 단지 탄소 및 수소만을 함유하는 2개의 개방-쇄 유기 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼은 상기에서 Y로서 표시된 결합 그룹으로서 작용한다. 이 라디칼은 3개 이하의 불포화 결합, 즉 이중결합, 삼중결합 또는 이중결합과 삼중결합의 혼합물을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고/이거나 포화 또는 불포화될 수 있다. 2개의 원자가는 다른 탄소원자 또는 동일한 탄소원자상에 있을 수 있으며, 따라서 용어 알킬리덴은 이러한 정의에 포함된다. 상기 라디칼은 전형적으로 (C1-C20)알킬렌 라디칼, (C2-C20)알케닐렌 라디칼, 또는 (C2-C20)알키닐렌 라디칼로서 분류될 것이다. 전형적으로, 이들 라디칼은 1 내지 10개의 탄소원자를 함유할 것이지만, 실시예에 나타나 있는 바와 같이 본 발명의 범주내에서 보다 긴 쇄도 가능하다.
알킬렌 라디칼은 상응하는 포화 비환상 탄화수소로부터 2개의 수소원자를 제거함으로써 유도된, 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 포화 탄화수소 그룹을 포함한다. 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 대표적인 라디칼은 일반식 (CH2)n(여기서, n은 1 내지 10이다)을 갖는 직쇄 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌등이다. 또한, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 및 2급-부틸리덴과 같은 알킬리덴 라디칼도 포함된다. 1,1-디메틸디메틸렌, 1,1-디메틸테트라메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌 및 3,3-디메틸펜타메틸렌과 같은 분지된 이성체도 포함된다.
알케닐렌 라디칼은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 상응하는 비환상 탄화수소 그룹으로부터 2개의 수소원자를 제거함으로써 유도된, 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 1개의 이중 결합을 가진 대표적인 알케닐렌라디칼은 에테닐렌(비닐렌), 프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌 및 이소부테닐렌이다. 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐렌 라디칼(때로, 본분야에서 알카디에닐렌 라디칼이라 지칭된다)로는 3-메틸-2,6-헵타디에닐렌, 2-메틸-2,4-헵타디에닐렌, 2,8-노나디에닐렌, 3-메틸-2,6-옥타디에닐렌, 및 2,6-데카디에닐렌이 있다. 3개의 이중 결합을 함유하는 대표적인 알케닐렌 라디칼(알카트리에닐렌 라디칼)은 9,11,13-헵타데카트리에닐렌이다.
알키닐렌 라디칼은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 상응하는 비환상 탄화수소 그룹으로부터 2개의 수소원자를 제거하므로써 유도된, 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 대표적인 알키닐렌 라디칼은 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-부티닐렌, 1-펜티닐렌, 1-헥시닐렌, 2-부티닐렌, 2-펜티닐렌, 3,3-디메틸-1-부티닐렌등이다.
상기 명명된 다른 잔기 및 치환체의 대표적인 예를 하기에 예시하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 명세서 전체를 통하여, 다른 고리 원자를 통하여 결합될 수 있는 사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 특정 부착 위치없이 언급한 경우, 탄소원자 또는 3가 질소를 통한 모든 가능한 지점을 의미한다. 예로써, (비치환된)나프틸은 나프트-1-일 및 나프트-2-일을 의미하고; 피리딜은 2-, 3-, 또는 4-피리딜을 의미하며; 인돌릴은 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-위치를 통하여 부착 또는 결합된 것을 의미한다.
대표적인 (C1-C10) 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥스옥시, 헵톡시등이다.
대표적인 (C1-C10) 알킬티오는 상기 언급된 (C1-C10) 알콕시의 상응하는 황-함유 화합물, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 등이다.
대표적인 (C1-C10) 아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴과 같은 (C1- C10) 알카노일을 포함한다. 벤조일과 같은 다른 통상적인 환-함유 라디칼도 또한 포함된다.
대표적인 (C1-C10)아실옥시는 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 이소부티릴옥시와 같은 (C1-C10) 알카노일옥시를 포함한다. 벤조일옥시와 같은 다른 통상적인 환-함유 라디칼도 또한 포함된다.
대표적인 (C1-C10)알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 및 이소부톡시카보닐을 들 수 있다.
대표적인 (C1-C10)알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 및 이소부틸아미노를 들 수 있다.
대표적인 디-(C1-C10)알킬아미노의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 및 디이소부틸아미노를 들 수 있다.
대표적인 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬아미노는 벤질아미노, (1-페닐에틸)아미노 및 (2-페닐에틸)아미노이다.
대표적인 (C6-C10)아릴은 페닐 및 나프틸이다.
대표적인 (C3-C8)사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 들 수 있다.
대표적인 (C3-C8)사이클로알킬의 융합된 벤즈 유도체의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 인다닐, 및 플루오레닐을 들 수 있다.
대표적인 폴리사이클로알킬은 아다만틸 및 2-비사이클로[2.2.1]헵틸이다.
대표적인 (C4-C8)사이클로알케닐의 예로는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐을 들 수 있다.
대표적인 폴리사이클로알케닐은 비사이클로[3.1.1.]헵트-2-에닐이다.
대표적인 (C6-C10)아릴옥시는 페녹시 및 나프틸옥시이다.
대표적인 (C6-C10)아릴티오는 페닐티오 및 나프틸티오이다.
대표적인 (C6-C10)아릴(C1-C10)알콕시는 벤질옥시, 페닐에톡시이다.
대표적인 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬티오는 벤질티오 및 페닐에틸티오이다.
대표적인 (C3-C8)사이클로알킬옥시의 예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 및 사이클로헵틸옥시를 들 수 있다.
대표적인 (C4-C8)사이클로알케닐옥시의 예로는 사이클로부테닐옥시, 사이클로펜테닐옥시, 사이클로헥세닐옥시, 및 사이클로헵테닐옥시를 들수 있다.
5-원 모노사이클릭 라디칼인 헤테로사이클릴 치환체의 대표적인 예로는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3,-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴등을 들수 있다.
6-원 모노사이클릭 라디칼인 헤테로사이클릴 치환체의 대표적인 예로는 2H- 및 4H-피라닐, 피리딜,피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3,5-트리아지닐등을 들수 있다.
5-원 헤테로사이클릭 라디칼의 융합된 벤즈 유도체인 헤테로사이클릴 치환체의 대표적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 및 카바졸릴을 들수 있다.
6-원 헤테로사이클릭 라디칼의 융합된 벤즈 유도체인 헤테로사이클릴 치환체의 대표적인 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 페노티아지닐, 아크리디닐, 및 페녹사지닐을 들수 있다.
상기 예시된 융합된 벤즈계와 다른 융합된 폴리사이클릭 라디칼인 헤테로사이클릴 그룹의 대표적인 예는 푸리닐 및 프테리디닐이 있다.
(C1-C10)알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등이 있다.
(C1-C3)퍼플루오로알킬의 대표적인 예로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 헵타플루오로프로필이 포함된다.
대표적인 (C1-C3)퍼플루오로알콕시의 예로는 트리플루오로메톡시, 및 펜타플루오로에톡시가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 보통 (일반식(I)에 도시된) 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 고리의 고리 질소가 XYZ 잔기를 상기 고리 질소에 연결시켜 주는 -XYZ내의 그룹과 함께 형성한 결합 그룹을 기본으로 하는 군으로 분류할 수 있다. 이러한 군에는 다음의 것들이 포함된다:
예시된 상기 결합 그룹들을 참고하면, 아미드 및 티오아미드(X는 각각 CO 및 CS이다)의 경우, Y는 바람직하게는 직접 결합 또는 하이드로카빌렌이다. Y가 직접 결합인 화합물에서, 바람직하게는 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 통하여 Z내의 지방족(즉, 개방쇄) 탄소원자에 결합된다.
상기 지방족 탄소원자는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 쇄의 일부일 수 있다.
또한 바람직하게는 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 통하여 환상 탄소원자에 결합될 수도 있다.
환상 탄소원자(cyclic carbon atom)란 용어는 (포화, 부분 불포화, 또는 방향족)카보사이클 또는 헤테로사이클 고리에 포함되어 있는 포화되거나 불포화된 탄소원자를 의미한다. Y가 하이드로카빌렌인 화합물의 경우, 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 통하여 Y내의 지방족 탄소원자에 결합될 수 있다.
X가 각각 CO 또는 CS이고 Y가 NH인 우레아 및 티오우레아의 경우, 바람직하게는 (가장 우측에 도시된)아미노 그룹을 통하여 Z내의 환상 탄소원자에 결합된다. 몇몇 우레아 및 티오우레아(X=CO, Y=직접결합)의 경우, (가장 우측의) 아미노 질소는 Z의 일부이다. 이러한 경우, 바람직하게는 가장 우측의 아미노 그룹을 통하여 Z의 나머지 부분의 지방족 탄소원자에 결합된다.
본 발명에 따른 설폰아미드의 경우, X는 SO2이고 Y는 바람직하게는 하이드로카빌렌 또는 직접결합이다. Y가 하이드로카빌렌인 설폰아미드의 경우에는, 설포닐 그룹을 통하여 Y내의 지방족 탄소원자에 결합된다. Y가 직접결합인 설폰아미드에 있어서, 바람직하게는 설포닐 그룹을 통하여 Z내의 환상 탄소원자에 결합된다. Y가 직접결합인 설폰아미드의 경우, Z의 일부인 NH에 결합될 수도 있으며, 이 경우에는 X를 통하여 Z내의 아미노 질소에 직접 결합된다.
N-알킬(X=CH2, Y=직접 결합)은 바람직하게는 메틸렌 그룹을 통하여 Z내의 환상 탄소원자에 결합된다.
X가 CO이고 Y가 O인 카바메이트는 바람직하게는 결합의 옥시(O)부분을 통하여 Z의 나머지 부분에 있는 환상 탄소원자에 결합된다. X가 CO이고 Y가 직접결합인 카바메이트의 경우, 옥시 결합은 Z의 일부이고, 이 경우 바람직하게는 Z의 나머지 부분에 있는 환상 또는 지방족 탄소원자에 결합되며, 가장 바람직하게는 Z의 나머지 부분에 있는 지방족 탄소원자에 결합된다.
Y가 하이드로카빌렌인 일반식(I)의 화합물은 Y내의 지방족 탄소원자를 통하여 Z에, 바람직하게는 H 또는 Z내의 환상 탄소원자 또는 헤테로원자에 결합된다.
하기 및 실시예의 화합물을 분류하는 경우, 상기 구조적 범주를 참고하여 분류한다.
바람직한 화합물은 상기 부분 구조 설명에 나타난 결합 그룹의 유형에 따라 분류한 다음의 것들을 포함한다.
[아 미 드]
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-페닐-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-페녹시-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-펜타노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-사이클로부탄-카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(티오펜-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-부티릴-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-에톡시-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-카복실산 {2-[(4-플루오로-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-메틸-부티릴)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-부트-3-에노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-메톡시-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-에틸티오-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(6-디에틸-카바모일-사이클로헥스-3-엔카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(사이클로펜트-1-에닐-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-헥스-3-에노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(테트라하이드로푸란-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(티오펜-3-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(피리딘-2-카보닐)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드.
[우레아]
6-[4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 페닐아미드,
6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 헥실아미드,
6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 벤질아미드,
6-[4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 [(R)-1-페닐-에틸]-아미드,
6-[4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 피리딘-2-일 아미드.
[설폰아미드]
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(프로판-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-디메틸설파모일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드.
[티오우레아]
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-사이클로프로필티오카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드.
[N-알킬]
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2,(2,4-디클로로-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1,5a,6,9,9a,9b-헥사하이드로-4H-디벤조푸란-4a-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티오펜-2-일메틸 -1, 2, 3, 4,-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-피롤-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-푸란-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
아세트산5-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸}-푸란-2-일메틸 에스테르,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티오펜-3-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2,5-디메톡시-테트라하이드로푸란-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-퀴놀린-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-클로로-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리미딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메텔-비페닐-2-카복실산[2-(3-니트로-벤진)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1-메틸-피롤-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티아졸-2-일메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[(2-알릴)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
[카바메이트]
6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르.
특히 바람직한 화합물은 하기의 것들을 포함한다:
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(티오펜-2-일-아세틸)- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 (1-페닐-에틸)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리딘-2-일메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티아졸-2-일메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 및
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리-6-일]-아미드.
하기 논의에서는, 다음과 같은 통상의 화학적 약어 및 머리글을 사용하였다:
Me(메틸); Et(에틸); THF(테트라하이드로푸란); BOC(t-부틸옥시카보닐,차단그룹); Ms(메탄설포닐,메실); TFA(트리플루오로아세트산); Ac(아세틸); RP(역상);HPLC(고성능 액체 크로마토그라피).
일반식(I)의 화합물은 유사 화합물을 제조하기 위해 화학분야에 알려져 있는 방법을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 상기 정의된 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 이러한 방법은 본 발명의 추가 태양으로서 제공되며, 하기 절차로서 예시한다. 이때, 총칭된 라디칼은 별도의 언급이 없는한 상기에 주어진 의미를 갖는다. 상기 방법은 분자의 좌측(즉, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 고리 질소로부터 제거된 수소를 가진 일반식(II)를 구성하는 잔기)에 제공되는 하기 일반식(II)의 화합물을 우측(XYZ) 잔기에 첨가되는 반응물로 처리함을 포함한다:
우측 잔기에 공급되는 반응물은 일반적으로는 상업적으로 구입가능하거나 또는 과학 문헌에 잘 알려져 있다. 일반식(II)의 화합물은(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드이며, 본원에서는 편의를 위하여 간단히화합물(II)라 칭한다. 본 발명에 따른 화합물에 제공되는 좌측의 분자는 6-[(4'-트리플루오로메틸)비펜-2-일카보닐아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일 잔기이다.
상기 공정은 일반적으로 다음과 같이 수행할 수 있다.
(a) X가 카보닐인 일반식(I) 화합물의 경우, 화합물(II)를 커플링 시약의 존재하에 일반식 Z-Y-COOH의 카복실산으로 처리한다. 커플링 시약은 전형적으로는 카보디이미드, 바람직하게는 머리글자 EDC로 알려져 있고 상업적으로 구입가능한 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드이다. EDC는 유리하게는 미합중국 특허 제 5,416,193호에 개시된 바와 같이 결합된 중합체일 수 있다. 전형적으로, 반응은 실온에서 및 불활성 용매중에서 수행하지만, 필요에 따라서는 열을 이용할 수 있다. 전형적인 반응시간은 수분에서 48시간까지 변할 수 있지만 전형적으로는 밤새 수행한다.
(b) X가 카보닐 또는 티오카보닐인 일반식(I) 화합물의 경우, 염기의 존재하에 화합물(II)을 활성화된 형태의 상응하는 카복실산 또는 티오카복실산으로 처리한다. 전형적으로, 활성화된 형태는 각각 일반식 Z-Y-COC1 또는 Z-Y-CSC1의 상응하는 산 클로라이드이다. 염기는 예를 들면 유리하게는 중합체에 결합되어 클린업(cleanup)을 감소시킬 수 있는 아민이며, 대표적인 결합 염기는 중합체 결합된 모르폴리노메틸-폴리스티렌이다. 일반적으로, 반응은 완결되지 않은 경우 반응이 적당한 정도까지 진행하는데 필요한 시간, 전형적으로는 2 내지 48시간, 바람직하게는 밤새 교반, 진탕 또는 다른 형태로 교반하면서 실온에서 수행한다.
상기 (a) 및 (b)에 개시된 바와 같이 제조된 화합물은 아미드 및 티오아미드로서 상기 지칭된 구조적 형태를 형성한다.
(c) X가 카보닐 또는 티오카보닐이고 Y가 NH인 일반식(I) 화합물의 경우, 화합물(II)를 각각 일반식 Z-N=C=O의 상응하는 이소시아네이트 또는 일반식 Z-N=C=S의 티오이소시아네이트로 처리한다. 생성되는 생성물은 각각 우레아 및 티오우레아로서 각각 본원에 언급되어 있는 본 발명에 따른 화합물이다. 반응은 일반적으로 불활성 용매, 전형적으로는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소중에서 전형적으로는 2 내지 48시간, 일반적으로는 밤새 수행한다.
(d) X가 설포닐인 일반식(I) 화합물의 경우, 화합물(II)를 일반식 Z-Y-SO2C1의 상응하는 설포닐 클로라이드로 처리한다. 생성되는 생성물은 설폰아미드 구조 형태의 화합물이다. 반응은 전형적으로는 할로겐화 탄화수소(예: 1,2-디클로로에탄)와 같은 불활성 용매중 실온에서 수시간, 전형적으로는 밤새 수행한다.
(e) X가 CH2이고 Y가 직접결합인 일반식(I) 화합물의 경우, 화합물(II)를 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 일반식 Z-CHO 알데히드로 처리한다. 이러한 반응은 필수적으로 문헌[참조: Abdel-Magid et al.,Tetrahedron Lett., 31(39), 5595-5598(1990)]에 보고되어 있는 환원 아민화이다. 생성되는 생성물은 N-알킬 구조 형태이다. 반응은 할로겐화 탄화수소와 같은 적당한 용매중에서 진탕하거나 교반하면서 수시간 내지 수일동안 실온에서 수행하지만, 필요에 따라서는 열을 가하여 반응을 진행시킬 수도 있다.
(f) X가 CH2이고 Y가 직접 결합인 일반식(I) 화합물의 경우, 전형적으로는 2당량의 메실 클로라이드의 존재하에 하기 일반식(III)의 화합물을 일반식 Z-CH2-NH2의 상응하는 화합물로 처리한다.
(g) X가 티오카보닐인 일반식(I) 화합물의 경우, X가 CO인 상응하는 일반식(I) 화합물을 오황화인(P4S10)으로 처리한다. 반응은 통상적으로 화학양론적 양의 P4S10(경우에 따라서는 과량)를 사용하고, 이를 피리딘, 크실렌, 벤젠, 클로로벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 상응하는 아미드와 함께 가열하여 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로 수분내지 수시간동안 환류시키면서 행한다.
일반식(II)의 화합물은 하기 반웅도식 I 및 실시예 1에 구체적으로 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응도식 I 을 참고하면, 염기의 존재하에 2-(4-브로모페닐)에틸아민 하이드로브로마이드를 에틸 포르메이트와 반응시켜 N-[2-(4-브로모페닐)에틸]포름아미드를 제조한다. 이어서, 포름아미드를 폴리인산증의 오산화인으로 처리하여 폐환시킨 다음 할로겐화수소(예: HC1) 가스로 처리하여 7-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로할라이드의 하이드로할라이드 염을 형성시킨다. 이어서, 하이드로할라이드 염을 환원시켜 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다. 환원된 물질을 진한 황산중에서 질화칼륨으로 처리하여 질화시킨 다음 적당히 분리하여 7-브로모-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다. 이어서, 질화된 물질을 염기의 존재하에 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 고리 테트라하이드로이소퀴놀린 질소를 차단시킴으로써 7-브로모-6-니트로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르를 수득한다. 이어서, 탄산칼슘상 팔라듐의 존재하에 상기 에스테르를 수소화시켜 상응하는 6-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에스테르를 형성시킨다. 이어서, 상기 아민을 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산과 반응시켜 6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르를 형성시킨다. 이 생성물을 통상적으로 탈차단시켜 화합물(II), 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드를 제조한다.
[반응식 1]
다른 방법으로, 하기 반응도식(2)에 예시된 바와 같은 제2 경로를 이용하여 일반식(II)의 화합물을 제조할 수도 있다. 반응도식(2)를 참조하면, 염기의 존재하에 니트로벤조산(1)을 디메틸 말로네이트로 처리하여 화합물(2)를 제조할 수 있다. 이어서, 화합물(2)를 수성 알콜성 염기로 처리하여 가수분해시키고 탈카복실화시켜 화합물(3)을 수득할 수 있다. 경우에 따라서는, 화합물(3)을 톨루엔 또는 다른 탄화수소 용매중에서 아세트산 무수물로 처리하여 무수물(3a)를 제조할 수도 있다. 화합물(3) 또는 (3a)를 상응하는 디올(4)로 환원시킨 다음 메실 클로라이드로 처리하여 디메실레이트를 제조하고, 이어서 암모니아를 사용하여 상기 화합물을 폐환시켜 화합물(5)을 수득할 수 있다. 이어서, 통상적으로는 화합물(5)을 N-차단시켜 화합물(6)을 수득하고, 이어서 이를 환원시켜 상응하는 아민(7)을 제조한다. 이어서, 아민(7)을 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산의 산 클로라이드(상응하는 유리산을 티오닐 클로라이드로 처리하여 제조함)로 처리하여 화합물(II)의 상응하는 아미드 유사물(8)을 제조할 수 있다. 상기 화합물(8)을 통상적으로는 반응도식(1)에 예시되고 논의된 바와 같이 탈차단시켜 화합물(II)를 수득할 수 있다.
[반응식 2]
일반식(III)의 화합물은 하기 반응도식(3)에 예시된 바와 같이 반응도식(2)에 도시된 디올(4)로부터 출발할 수 있다. 반응도식(3)을 참조하여 보면, 디올(4)을 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 환원시켜 상응하는 아미노 디올(9)을 제조한다. 이어서, 아미노 디올(9)을 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산의 산 클로라이드와 반응시켜 화합물(III)을 수득한다. 이어서, 도시된 바와 같이, 촉매의 존재하에 암모니아를 사용하여 화합물(III)을 폐환시켜 화합물(II)을 제조할 수 있다.
또한, 반응도식(3)에 도시되어 있는 바와 같이, 염기의 존재하에 일반식(III)의 화합물을 일반식 Z-CH2-NH2의 상응하는 아민과 직접 반응시켜 X가 CH2이고 Y가 직접결합인 반응도식(3)에서 화합물(Ia)로 명명된 일반식(I)의 화합물을 제조할 수도 있다.
[반응도식 3]
본 발명의 화합물은 본 분야의 전문가에게 공지되어 있는 통상의 정제 및 분리 방법 및/또는 기법을 이용하여 단리시킬 수 있다. 이러한 기법은 모든 유형의 크로마토그라피법(HPLC, 실리카겔과 같은 통상의 흡착제를 사용하는 컬럼 크로마토그라피, 및 박층 크로마토그라피), 재결정화, 및 시차(즉, 액체-액체) 추출 기법을 포함한다.
본원에서의 화합물은 산부가염과 같은 양이온성 염을 형성하며, 용어약학적으로 허용되는 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 황산수소산염, 인산염, 인산수소산염, 인산이수소산염, 아세트산염, 숙신산염, 시트르산염, 메탄설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염들을 정의하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 많은 화합물의 경우, 중부가염이 적당하다.
본 발명 화합물의 산 부가염은 염기 형태를 적당한 산과 반응시켜 쉽게 제조한다. 상기 염이 일염기산(예를 들면, 염산염, 브롬산염, p-톨루엔설폰산염, 아세트산염), 이염기산의 수소산 형태(예를 들면, 황산수소산염, 숙신산염)또는 삼염기산의 이수소산 형태(예를 들면, 인산이수소산염, 시트르산염)의 염인 경우, 적어도 1몰 당량, 일반적으로는 몰과량의 산을 사용한다. 그러나, 황산염, 헤미숙신산염, 인산수소산염 또는 인산염이 필요한 경우, 일반적으로는 적당하고 정확한 화학 당량의 산이 사용될 것이다. 유리 염기 및 산은 일반적으로 목적하는 염이 침전하는 공용매중에서 혼합하거나, 달리는 농축 및/또는 비용매의 첨가에 의해 단리시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구투여할 수 있으며, 따라서 경구 투여형태에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 사용된다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체의 예는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기용액이다. 활성 화합물은 하기에 기술하는 범위내의 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 조성물내에 존재할 것이다, 따라서, 경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물을 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 혼합하여 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 액제, 현탁제등을 제조할 수 있다. 경우에 따라 약학 조성물은 향미제 감미제, 부형제등을 함유할 수 있다.
또한 정제, 환제, 캡슐등은 트라가칸트검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제; 및 수크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수도 있다.
투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 캡슐은 상기 유형의 물질 이외에도 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 피막으로서 존재할 수 있거나 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 정제는 셸락, 당 또는 이들 2가지 모두로 피복시킬 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 성분 이외에도 감미제로서 수크로즈, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향미제를 함유할 수 있다.
이들 활성 화합물은 또한 비경구적으로 투여할 수도 있다. 비경구 투여를 위하여, 화합물을 멸균 수용액 또는 유기 매질과 혼합하여 주사용액 또는 현탁제를 제조할 수 있다. 이들 활성 화합물의 액제 또는 현탁제는 이들 화합물을 물중에서 하이드록시프로필셀룰로즈와 적합하게 혼합하여 제조할 수 있다. 분산액은 또한 참기름 또는 땅콩유, 에탄올, 물, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 기름, N-메틸 글루카민, 폴리비닐 피롤리돈 및 이들의 혼합물 뿐만아니라 화합물의 수용성의 약학적으로 허용되는 수용액중에서 제조할 수 있다. 통상의 저장 및 사용조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 억제하기 위한 방부제를 함유한다. 이러한 방법으로 제조한 주사액은 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 투여 할 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 상기 멸균 주사용액 또는 현탁액의 즉석 제조용의 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 이러한 형태는 멸균되어야 하며, 주사가 용이한 범위까지 유동화되어야 한다. 이는 또한 제조 및 저장조건에서 안정해야만 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염작용으로부터 보호되어야 한다.
일반식(I) 화합물의 투여량은 일반적으로 치료할 상태의 중증도 및 투여 경로와 관련하여 본 분야에 잘 알려져 있는 원칙에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 일반식(I)의 화합물은 유효 용량, 일반적으로는 일회 또는 분할 용량으로 투여된 1일 용량, 예를 들면 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 15mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 5mg 범위의 용량이 수용되도록 (인간과 같은) 온혈동물에 투여될 것이다. 수용되는 총 1일 용량은 일반적으로 1 내지 1000mg, 바람직하게는 5 내지 350mg일 것이다.
본 발명의 화합물은 기타 지방질 저하제를 비롯한 다른 약학 제제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 약학 제제의 예는 콜레스테롤 생합성 억제제, 특히 HMG CoA 환원효소 억제제 및 스쿠알렌 합성효소 억제제; 담즙산 격리제; 섬유소; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 나이아신이다.
시험 화합물은 하기 스크린에서 활성인 경우 활성화되는 것으로 간주한다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 HepG2 셀내에서 아포 B 분비의 억제율을 측정하므로써 평가할 수 있다.
HepG2 셀을 5% 이산화탄소를 함유하는 함습 대기증 96-웰 배양 판내의 10% 소 태아 혈청을 함유하는 둘베코 개질 이글스 배지(Dulbecco's Modified Eagles Medium)내에서 상기 셀의 대략 70%가 융합될때까지 성장시킨다. 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드중에 10-20mM로 용해시킨 다음 성장 배지내에서 1μM로 희석시킨다. 성장 배지내에서 상기 물질의 1:1 희석액을 만들고, 이들 각각 100㎕를 HepG2 셀을 함유하는 96-웰 배양판의 각각의 웰내에 첨가한다. 24시간 후, 성장 배지를 수거하여 특이적 엘리사(ELISA)를 이용하여 apoB 및, 대조물로서의 apoA1 농도를 분석하였다. apoA1의 분비에 악영향을 미치지 않고 배지내에서 apoB 분비를 감소시키는 화합물로서 억제제를 동정하였다. apoB에 대한 엘리사 분석은 다음과 같이 수행하였다. 인간 apoB(Chemicon)에 대한 단클론성 항체를 인산염 완충된 염수/아지드(PBS + 0.02% Na 아지드)중에서 5ug/ml로 희석시킨 다음, 96-웰 배양판(NUNC Maxisorb)의 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 밤새 배양한 후, 항체 용액을 제거한 다음 웰을 PBS/아지드로 3회 세척하였다. 웰을 PBS/아지드중에서 제조한 1%(w/v) 소 혈청 알부민(BSA)의 용액중에서 1 내지 3시간동안 배양하여 플라스틱상의 비-특이 부위를 차단시켰다. HepG2 셀 또는 apoB 표준물(0.004% Tween 20/ PBS중의 1% BSA/아지드에서 제조함)로부터의 성장배지의 100㎕ 분량의 다양한 희석액을 각각의 웰에 첨가하고 18시간동안 배양하였다. 웰을 흡인여과하여 3회 세척(PBS중의 0.1% Tween 20)한 다음 2차 항체, 염소 항-인간 apoB(CHemicon)의 1/1000 희석액 100㎕를 첨가하였다. 실온에서 3시간 배양후, 이 용액을 흡인여과하고, 상기와 같이 웰을 다시 3회 세척하였다. 이어서, 각각의 웰에 알칼리성 포스파타제(시그마)에 결합된 토끼항-염소 IgG의 1:1600 희석액(PBS/1% BSA/2mM MgC12중의) 100㎕를 첨가한 다음 실온에서 1시간동안 배양하였다. 흡인여과한 후, 상기와 같이 웰을 다시 4회 세척하고, 각각의 웰에 25mM (중)탄산나트륨/2mM MgC12중의 1mg/mL P-니트로페닐포스페이트(pNPP; Sigma)(pH 9.5) 100㎕를 첨가하여 20 내지 30분간 배양한 다음 0.2N NaOH 50㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 405nm에서 각각의 웰의 흡수가 있고 650nm에서 백그라운드가 제거된다. 동일한 분석을 병행하여 수행하는 정제된 LDL 표준물로부터 제작된 표준 곡선으로부터 ApoB 농도를 계산한다. ApoA1은 ApoB에 대한 항체 대신에 ApoA1(Chemicon)에 대한 항체를 사용하고 항원을 실온 대신 37°에서 배양하는 것을 제외하고는 상기와 유사한 방식으로 측정하였다.
시험 화합물이 MTP 활성을 직접 억제하는 경우에는 또한 활성도 확인하였다. 화합물에 의한 MTP 활성의 억제율은 가용성 인간 MTP의 존재하에 공여체 소낭으로부터 수용체 소낭으로의 방사선표지된 트리글리세리드의 전달 억제율을 관찰하므로써 정량할 수 있다. MTP를 제조 하기 위한 절차는 문헌[참조: 워터루 및 질버스미트, Biochem, Biophys, Acta(1986) 875:610)의 방법으로 제조한다. 간단하게는, -80C로 냉동시킨 인간의 간을 얼음상에서 해빙시키고, 잘게 썰고, 이어서 얼음으로 냉각시킨 0.25M 수크로즈로 수회 세정한다. 모든 후속 단계는 얼음상에서 수행한다. 포터-엘베젬 테프론(Potter-Elvehjem Teflon) 유봉을 사용하여 0.25M 수크로즈중의 50% 균질물을 제조하였다. 상기 균질물을 0.25M 수크로즈로 1:1로 희석하고 4℃에서 20동안 10,000 × g에서 원심분리한다. 펠릿을 수크로즈내에 재현탁시킨 다음 20분간 10,000 × g에서 재원심분리한다. 상등액을 합한 다음, 미립체를 75분간 105,000 X g에서 원심분리하여 펠릿화시켰다, 상등액을 따라버리고, 미립체성 펠릿을 0.15M Tris-HC1(pH 8.0)으로 출발 간 1g 당 3ml로 희석시킨 최소 부피의 0.25M 수크로즈중에 현탁시킨다. 이 현탁액을 12개의 분획으로 분할한 다음 105,000 × g에서 75분간 원심분리한다. 상등액을 딸아버리고, 미립체성 펠릿을 필요시까지 -80 ℃로 냉동 보관한다. 분석을 행하기 전에 MTP를 제조하기 위하여, 해빙된 펠릿을 냉각된 50mM Tris-HC1, 50mM KC1, 5mM MgC1(pH 7.4)12ml에 현탁시키고, 0.54% 데옥시콜레이트(pH 7.4) 12ml를 혼합하면서 서서히 첨가하여 미립체성막을 분쇄한다. 부드럽게 혼합하면서 얼음상에서 30분간 배양시킨 후, 현탁액을 105,000 × g에서 75분간 원심분리한다. 가용성 MTP 단백질을 함유하는 상동액을 2 내지 3일간 표준 완충액(150mM Tris-HC1, 40mM NaC1, 1mM EDTA, 0.02% NaN3, pH 7.4)을 4회 바꾸어가면서 투석시킨다. 인간의 간 MTP를 4 ℃에서 저장하고 사용 바로전에 표준 완충액으로 1:5로 희석시킨다. MTP 제제는 30일 이하 저장하는 동안 전달 활성 손실을 전혀 나타내지 않는다. 리포좀은 질소하 실온에서 표준 완충액중의 400μM 에그 포스파티딜콜린(PC), 75μM 소 심장 카디오리핀, 및 0.82 μM [14C]-트리올레인(110 Ci/mol)의 분산액을 초음파 분해하여 제조한다. 클로로포름중의 지질을 적당량 첨가하고 질소 스트림하에 건조시킨 다음 표준 완충액을 사용하여 수화시킨다. 표준 완충액중의 1.2 mM PC, 2.3 uM 트리올레인 및 30 pM [3H]-PC(50 Ci/mol)의 분산액을 질소하 실온에서 초음파 분해하여 수용체 리포좀을 제조한다. 공여체 및 수용체 리포좀을 7 ℃에서 2시간동안 160,000× g에서 원심분리한다. 작은 단일층 리포좀을 함유하는 상동액의 상부 80%를 조심스럽게 제거하고, 전달 분석에 사용될때까지 4 ℃로 저장한다.
MTP 활성은 공여체 및 수용체 소낭을 가용성 MTP 및 시험 화합물과 함께 혼합하여 개시시킨 전달 분석법을 이용하여 측정한다. 5% BSA(대조물) 또는 시험 화합물을 함유하는 5% BSA 100 ㎕에 500 ㎕의 표준 완충액, 100 ㎕의 공여체 리포좀, 200 ㎕의 수용체 리포좀 및 100 ㎕의 희석된 MTP 단백질을 첨가한다. 37 ℃에서 45분간 배양한 후, 표준 완충액중의 50%(w/v) DEAE 셀룰로즈 현탁액 500 ㎕를 첨가하여 트리글리세리드 전달을 종결시킨다. 4분동안 교반한 후, DEAE 셀룰로즈에 결합된 공여체 리포좀을 저속으로 원심분리하여 선택적으로 침전시킨다. 수용체 리포좀을 함유하는 상등액의 양을 계수하고, 3H 및 14C 계수를 이용하여 수용체 리포좀의 % 회수율을 계산하고 제 1순차 동력학을 이용하여 % 트리글리세리드 전달율을 계산한다. 시험 화합물에 의한 트리글리세리드 전달 억제율은 시험 화합물이 전혀 존재하지 않는 대조물과 비교되는 14C 방사선활성에 있어서의 감소로서 입증된다.
MPT 억제제로서의 시험 화합물의 활성은 또한 하기 시험절차에 따라 생체내에서 측정할 수 있다.
웅성 마우스(20-30g ; 다양한 긴장상태)에게 0.5% 메틸 셀룰로즈 수용액중에 현탁시킨 시험 화합물을 경구 섭취(0.25㎖ /25g 체중)시킨다. 화합물 용액은 수일간에 걸쳐 여러번에 걸쳐 투여하거나, 달리는 마우스를 안락사시켜 혈청 제조용 혈액을 수집하기 90분전에 투여한다. 상업적인 효소 분석법(트리글리세리드 G : Wako Fine Chemicals)을 이용하여 혈청의 트리글리세리드 농도를 분석한다. 부형제와 함께 투여한 대조용 마우스에 비해 혈청 트리글리세리드를 저하시키는 능력에 의해 MTP,억제제를 동정한다.
하기 실시예로써 본 발명을 예시한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 구체적인 예로 제한되는 것이 아님을 알아야만 한다.
[실시예 1]
본 실시예는 일반식(II)의 중간체 화합물의 제조방법을 예시한다.
[N-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-포름아미드]
2-(4-브로모-페닐)-에틸아민 하이드로브로마이드 500g(1.78 mol), 에틸 포르메이트 1ℓ(12.4 mol) 및 트리에틸아민 248mℓ(1.78 mol)을 합하여 3시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 각각 1ℓ의 탈이온수 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기층을 분리하고 각각 1L의 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 고형분 378g을 수득하였다.
MS(C1): 245 (M + NH4 +)
[7-브로모-3,4-디하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드]
12ℓ 들이 3구 환저 플라스크내에서 폴리인산 4kg을 150 ℃로 가열한 다음 교반하였다. 교반된 폴리인산에 오산화인 530g(3.75 mol)을 각각 약 176.7g의 3개의 분획으로 나누어 첨가하였다. 오산화인이 용해된 후, N-[2-(4-브로모-페닐)에틸]-포름아미드 378g(1.66 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응온도를 200 ℃로 상승시킨 다음, 그 온도에서 2시간동안 유지시켰다. 그때에 반응온도를 160 ℃로 냉각시킨 다음 16ℓ의 얼음상에 쏟아부었다. 혼합물을 0.5시간동안 교반하고, 10N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH12로 염기화시킨 다음 디클로로메탄 3ℓ로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염화나트륨 포화용액 1ℓ로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 오일로 농축시켰다. 오일을 메틴올 2.5ℓ에 용해시킨 다음 무수 HC1 가스로 포화시켰다. 생성된 용액을 1ℓ 부피로 농축시킨 다음, 디에틸 에테르 1ℓ를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 디에틸 에테르로 세척한 다음 공기 건조시켜 고형분 219g을 수득하였다.
MS (C1): 210 (M + H+)
[7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린]
7-브로모-3,4-디하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 219g(0.89 mol) 및 물 1.5ℓ를 합하여 50 ℃로 가열하였다. 나트륨 보로하이드라이드 33.7g(0.89 mol)을 0.5 시간에 걸쳐 여러개의 분획으로 첨가하였다. 이때 온도가 62 ℃로 상승하였다. 이어서, 반응물을 주위온도로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 1ℓ로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화용액 1ℓ로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 오일 173g을 수득하였다.
MS (C1): 212 (M + H+)
[7-브로모-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린]
5ℓ 들이 3구 환저 플라스크내에서, 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 173g(0.813 mol)을 진한 황산 950ml내에 조심스럽게 용해 시켰다. 생성된 용액을 -5 ℃로 냉각시키고, 진한 황산 1ℓ중의 질산칼륨 82.7g(0.816 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가후, 반응물을 -5 ℃에서 15분간 유지시킨 후 얼음 3ℓ상에 쏟아부었다. 50% 수산화나트륨 용액을 사용하여 생성된 혼합물을 pH 14로 염기화시켰다. 염기성 용액을 디클로로메탄 1ℓ로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 각각 1ℓ의 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 오일 201g을 수득하였다. 실리키겔상에 미리 흡착시킨 오일을 실리카겔 4kg의 컬럼상에 채운 다음 1-5% 메탄올/디클로로메탄으로 구배용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜 고형물 115g을 수득하였다.
1H NMR(300 MHZCDC13)δ 7.61(s, 1H); 7.38(s, 1H); 4.10(s, 2H); 3.20(t, 2H); 2.90(t,2H)
[7-브로모-6-니트로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르]
7-브로모-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 115g(0.447 mol), TEA 45.2g(0.447 mol), 디-t-부틸 디카보네이트 97.5g(0.447 mol), 디옥산 3.2ℓ 및 물 0.5ℓ를 합하여 주위온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 디옥산을 제거하고, 포화 중탄산나트륨 1ℓ를 첨가한 다음 디클로로메탄 1ℓ로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 생성된 고형분을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 고형분 118g을 수득하였다.
1H NMR(250 MHZ, DMSO)δ 7.89(s, 1H); 7.81(s, 1H); 4.58(s, 2H); 3.56(t, 2H); 2.81(t, 2H); 1.42(s, 9H)
[6-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르]
아세트산 1ℓ중의 7-브로모-6-니트로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르 59g(0.16 mol), 탄산칼슘상 5% 팔라듐 10g 및 암모늄 아세테이트 49g을 파르(parr) 진탕기내에서 5시간동안 수소화시켰다. 셀라이트를 통하여 반응물을 여과하고, 4N 수산화나트륨을 사용하여 pH12로 염기화시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시켜 오일 40g을 수득하였다.
1H NMR(300 MHZ, DMSO)δ 4.87(s, 2H); 4.27(s, 2H); 3.44(t, 2H); 2.57(t, 2H); 1.39(s, 9H)
6-[(4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 7.6g(29mmol), 6-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르 7.1g(29mmol), DMAP 100mg 및 EDCℓ 6.1g(32mmol)을 메틸렌 클로라이드 130ml내에서 12시간동안 혼합하였다. 반응물을 2 X 150ml 1N HC1, 2 X 150ml 1N NaOH, 150ml 물 및 염수로 추출한 다음 농축시켜 베이지색 포움 14g을 수득하였다.
MS(C1): 519(M + Na+)
1H NMR(250 MHZ, CDC13)δ 4.49(s, 2H); 3.60(t, 2H); 2.77(t, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
6-[4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르 4g(8mmol) 및 TFA 6ml(78mmol)을 메틸렌 클로라이드 60ml내에서 5시간동안 혼합하였다. 메틸렌 클로라이드 40ml를 첨가하고 유기층을 포화 중탄산나트륨(50ml X 3) 및 염수로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 고형물 3.1g을 수득하였다.
MS(C1) : 397 (M+H+)
상기에서 설명된 기준에 의해 아미드로서 분류된 하기 화합물들을 하기 기술된 절차에 따라 합성하였다.
[방법 A]
유리 스크류 상부 바이알내에 1,2-디클로로에탄(3 μmol)중의 산클로라이드의 0.020M 용액 150 ㎕을 넣고, 이어서 1,2-디클로로에탄(2.5mol)중의 0.030M 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드 83 ㎕를 넣고, 이어서 중합체 결합된 모르폴리노메틸폴리스티렌 25 mg(@2.5 μmol/g = 62 μmol)을 넣었다. 20 ℃에서 16시간동안 진탕시킨 후, 반응물 10 ㎕를 회수하고, RPHPLC를 위하여 메탄올로 100 ㎕로 희석시킨다음 MS 분석하였다. 중합체를 여과 제거한 다음, 여액을 진공하에 건조 농축시켰다.
[실시예 2]
상술된 방법을 이용하여, 중합체-결합된 모르폴린의 존재하에 화합물 II를 3-사이클로펜틸프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드를 제조하였다.
MS(C1) : 521 M + H+)
[실시예 3 내지 39]
상기 실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법에 따라 화합물 II를 적당한 상응하는 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화합물들을 제조하였다.
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-페닐아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 515 (M + H+)
1H NMR(250 MHZ, CDC13)δ 4.68 및 4.53 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.80 및 3.61(t, 2H); 2.76 및 2.59(t, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 501 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(푸란-2-카보닐)- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 491 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-클로로-부티릴) -1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 501 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-벤질옥시아세틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 545 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페틸-2-카복실산[2-(4-헵틸-벤조일) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 599 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 517 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 582 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-테트라데카노일- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 601 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3,3,-디메틸-부티릴)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 495 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-페녹시아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 531 (M + H+)
아세트산 2-옥소-1-페닐-2-{6-[4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸 에스테르
MS(C1): 573 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(티오펜-2-카보닐) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 507 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(2,2,5,7-테트라메틸-1-옥소-인단-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 611 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-옥타노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 523 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-옥타데크-9-에노일- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 661 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(퀴녹살린-2-카보닐) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 553 (M + H+)
4-옥소-4-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노] - 3, 4-디하이드로-1H-2-일)-부티르산 메틸 에스테르
MS(C1): 511 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(비페닐-4-카보닐)- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 577 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-펜타노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 481 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-이소부티릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 467 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-데카노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 551 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-옥타데카노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 663 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-헥사노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 495 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-페닐-프로피오닐) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 529 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 507 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-사이클로부탄카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 479 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-에틸-헥사노일) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 523 (M + H+)
3-옥소-3-{6-[4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노] - 3, 4-디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일}-프로피온산 메틸 에스테르
MS(C1): 497 (M + H+)
5-옥소-5-{6-[4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노] - 3, 4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-1H-이소퀴놀린-2-일}-펜타노산 메틸 에스테르
MS(C1); 525 (M + H+)
4'-트리플루오로매틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-클로로-프로피오닐) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 487 (M + H+)
5-옥소-5-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노] - 3, 4-디하이드로 1H-이소퀴놀린-2-일}-펜타노산 에틸 에스테르
MS(C1): 539 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(3-메톡시-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 545 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(티오펜-2-일-아세틸) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1) 521 (M + H+)
1H NMR(250 NHZ, CDC13)δ 4.68 및 4.60(s, 2H); 3.97(s, 2H); 3.80 및 3.69(t, 2H); 2.71 (m, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-부티릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 467 (M + H+)
4-옥소-4-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노] - 3, 4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-부티르산 메틸 에스테르
MS(C1): 511 (M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-옥타데크-11-에노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 661 (M + H+)
[방법 B]
[중합체 결합된 EDC]
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(20g, 0.104 mol)를 400ml의 메틸렌 클로라이드, 200ml의 물 및 100ml의 진한 수산화암모늄사이에 분배시켰다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 X 100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 100ml의 10% 수산화암모늄용액에 이서 100ml의 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에서 등명한 무색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 DMF 350ml에 용해시키고, 메리필드(Merrifield) 수지(100g 2%dvb, 200-400 메쉬, 1.0mmol/g)를 첨가한 다음, 교반된 혼합물을 100 ℃에서 16시간동안 가열하였다. 냉각후, 수지를 여과하고, 200ml의 DMF로 2회 및 300ml의 THF로 2회 세척한 다음, 50 ℃의 진공 오븐내에서 20시간동안 건조시켰다.
IR 2131cm-1
[반응]
유리 스크류우 상부 바이알내에 차례로 1,2-디클로로에탄(2.5 μmol)중의 0.050M 산 용액 50 ㎕, 이어서 1,2-디클로로에탄(2.5 μmol)중의 화합물 II의 0.050M 용액 50 ㎕, 이어서 1,2-디클로로에탄(0.5 μmol)중의 DAMP의 0.017M 용액 30 ㎕, 이어서 25mg의 중합체 결합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(@ 1.0 mol/g=25 μmol)을 넣었다. 20 ℃에서 16시간동안 진탕시킨 다음, 반응물 10㎕를 회수하여 RPHPLC 및 MS 분석을 위하여 메탄올로 100 ㎕의 양으로 희석하였다. 중합체를 여과하여 여액을 진공하에 건조 농축시켰다.
[실시예 40]
상기 방법에 B에 기술된 바와 같이, 중합체 결합된 EDC의 존재하에 화합물 II를 나프탈렌-2-일 아세트산과 반응시켜 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(나프탈렌-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드를 제조하였다.
MS(C1): 565(M + H+)
[실시예 41 내지 97]
실시예 40에 기술된 바와 유사하게, 중합체 결합된 EDC의 존재하에 화합물II를 적당한 상응하는 카복실산과 반응시켜 하기 화합물들을 제조하였다.
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라하이트로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 481(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2,2-디메틸-펜타노일) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 509(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-디메틸-2-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 545(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-페닐-부티릴) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 543(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-메틸-4-옥소-펜타노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 509(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-에틸-부티릴) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 495(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-에톡시아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 483(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(4-플루오로-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 533(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-페닐티오아세틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 547(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-벤진티오아세틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 561(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-메틸-부티릴) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 481(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-클로로-부티릴) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 501(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-부트-3-에노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 465(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1-아세틸-피롤리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 536(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 570(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(피리딘-4-카보닐) -1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 502(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(퀴놀린-2-카보닐) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 552(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(1-페닐-사이클로펜탄-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]아미드
MS(C1): 569(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(a-메톡시-페닐-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 545(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-클로로-2,2-디메틸-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 515(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-시아노아세틸-1,2,3,4-테트라히이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 464(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-메톡시아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 469(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(4-클로로-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 549(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-에틸티오아세틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 499(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-페닐-프로프-2-이노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 525(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-하이드록시-부티릴)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 483(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 554(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(6-메틸-피리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 516(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(피리딘-2-일-아세틸) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 516(M + H+)
1H NMR (300 MHZ,CDC13)δ 4.67(s, 2H); 3.99(s, 2H); 3.77(m,2H); 2.76 및 2.65(t,2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(4-니트로-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 560(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(6-디에틸카바모일-사이클로헥스-3-엔카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 604(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(아다만탄-1-카보닐)- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 559(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(3-클로로-페닐)아세틸] - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 549(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-디페닐아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 591(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(2,4-디클로로-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 583(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-프탈이미도-아세틸) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 584(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(비페닐-4-일-아세틸) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 591(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-o-톨릴아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 529(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-m-톨릴아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 529(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-페닐-부트-3-에노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 541(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(사이클로펜트-1-예닐-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 505(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 605(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(아다만탄-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 573(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(9H-플루오렌-9-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 589(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(3-트리풀루오로메틸-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 583(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1-메틸-사이클로헥산-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 521(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 598(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-메틸-2-옥소-펜탄노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 509(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-메톡시-사이클로헥산카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 537(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-헥스-3-에노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 493(M + H+)
2-{6-[(4'-트리플루오로-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐}-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
MS(C1): 594(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(테트라하이드로-푸란-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 495(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(a-옥소-티오펜-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 552(M + NH4 +)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(티오펜-3-일-아세틸) - 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 521(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(6-메톡시-3-옥소-인단-1-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 600(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1-아세틸-피롤리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 536(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 533(M + H+)
[실시예 98]
화합물 Ⅱ(200mg, 0.50mmol), 피콜린산(62mg, 0.60mmol) 및 EDCℓ(116mg, 0.60mmol)을 10ml의 메틸렌 클로라이드중에서 14시간동안 혼합하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 실리카겔(용출제: 70-100% EtoAc/Hex)상에서 플래시 크로마토그라피하여 정제하였다. 생성물은 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(피리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드였으며, 수율은 98%였다.
MS(C1): 502(M + H+)
1H NMR(250 MHz, CDC13)δ 4.81 및 4.69(s, 2H); 3.92 및 3.73(t,2H); 2.83(m, 2H)
[방법 C]
유리 스크류우 상부 바이알내에 1,2-디클로로에탄(3.0 μmol)중의 이소시아네이트의 0.020M 용액 150 ㎕에 이어 1,2-디클로로에탄(2.5 μmol)중의 0.030M 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드(화합물 II) 83㎕를 넣었다. 20 C에서 16시간동안 진탕한 후, 반응물 10㎕를 회수한 다음 RPHPLC 및 MS분석을 위해 메탄올로 100㎕로 희석시켰다. 반응물을 진공하에 건조 농축시켰다.
[실시예 99]
방법C 에 기술된 바와 같이, 화합물 II를 페닐 이소시아네이트와 반응시켜 6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 페닐아미드를 제조하였다.
MS(C1): 516(M + H+)
1H NMR(250 MHz, DMSO)δ 4.56(s, 2H); 3.66(t, 2H); 2.77(t, 2H)
[실시예 100 내지 103]
실시 99에 기술된 바와 유사한 방법에 따라 화합물 II를 적당한 상응하는 이소시아네이트와 반응시켜 하기 화합물들을 제조하였다.
6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 헥실아미드
MS(C1): 524(M + H+)
({6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르
MS(C1): 526(M + H+)
6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 벤질아미드
MS(C1): 530(M + H+)
6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 [(R)-1-페닐-에틸]-아미드
* 각주 : 상기 생성물은 방법C에 기술된바와 같이 화합물 II 및 (R)-(+)-a-메틸벤질 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
MS(C1): 544(M + H+)
1H NMR(250 MHzCDC13)δ506(m, 1H); 4.66((d, 1H); 4.46(s, 2H); 3.56(t, 2H); 2.78(t, 2H); 1.52(d, 3H)
[실시예 104]
문헌[Ohsawa, A.; Arai, H. Igeta H., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 3570]에 기술된 방법과 유사한 방법으로 6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 피리딘-2-일아미드를 제조하였다.
수율 : 23%
MS(C1): 517(M + H+)
1H NMR(300 MHZ, CDC13)δ 4.60(s, 2H); 3.69(t, 2H); 2.86(t, 2H)
[방법D]
유리 스크류우 상부 바이알내에 1,2-디클로로에탄(3.0 μmol)중의 설포닐 클로라이드의 0.020M 용액 150 ㎕, 이어서, 1,2-디클로로에탄(2.5 μmol)중의 0.030M의 화합물 II 83㎕, 이어서 중합체 결합된 모르폴리노 메틸폴리스티렌(@2.5mmol/g = 62μmol) 25mg을 넣었다.
20 ℃에서 16시간동안 진탕시킨 다음, RPHPLC 및 MS 분석을 위하여 반응물 10㎕을 회수하여 메탄올로 100㎕까지 희석시켰다.
중합체를 여과하여 제거한 다음 여액을 진공하에 건조 농축시켰다.
[실시예 105]
방법D에서와 같이, 화합물 II를 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(나프탈렌-1-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드를 제조하였다.
MS(C1): 604(M + NH4 +)
[실시예 106 내지 111]
실시예 105에서와 같이 방법D 에 따라 화합물 II를 적당한 상응하는 설포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화합물들을 제조하였다.
2-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설포닐}-벤조산 메틸 에스테르
MS(C1): 595(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(프로판-2-설포닐) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 520(M + NH4 +)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-클로로-프로판-1-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 555(M + NH4 +)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(부탄-1-설포닐) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 534(M + NH4 +)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-디메틸설파모일- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 521(M + NH4 +)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 638(M + NH4 +)
[실시예 112]
본 실시예는 테트라하이드로이소퀴놀린 고리에 XYZ를 결합시키는 XYZ내의 그룹이 티오카바모일인 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.
유리 스크류우 상부 바이알내에 1,2-디클로로에탄(3.0 μmol)중의 티오이소시아테이트(사이클로프로필티오이소시아네이트)의 0.020M 용액 150 ㎕에 이어 1,2-디클로로에탄(2.5 μmol)중의 0.030M 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드 83㎕를 넣었다.
20 ℃에서 16시간동안 진탕시킨 후, RPHPLC 및 MS 분석을 위하여 반응물 100 ㎕까지 희석시켰다.
반응물을 진공하에 건조 농축시켜 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-사이클로프로필티오카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드를 수득하였다.
MS(C1):496(M + H+)
[방법F]
1,2-디클로로에탄 300㎕중의 알데히드(7.5 μmol), 화합물 II(5 μmol), 아세트산(7.5 μmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(10 μmol)의 용액을 실온에서 60시간동안 진탕하였다. TLC 및 MS 분석을 위하여 반응물 7.5 ㎕를 회수하여 메탄올 93 ㎕로 희석시켰다. 나머지 시료는 진공에서 증발 건조시켰다. 조 고형물을 에틸 아세테이트 500㎕에 용해시킨 다음 5% 중탄산나트륨 300 ㎕로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축 건조시켰다.
[실시예 113]
방법F에 기술된 바와 같이 화합물 II를 2,6,6-트리메틸사이클로헥스-2-에닐 알데히드와 반응시켜 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드를 제조하였다.
MS(C1): 533(M + H+)
[실시예 114 내지 162]
실시예 113에서와 같이 방법F 에 따라 화합물 II 를 적당한 상응하는 알데히드와 반응시켜 하기 화합물들을 제조하였다. 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-사이클로헥스-3-에닐메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 491(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-메틸-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 501(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-디메틸아미노-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 530(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 517(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-플루오로-벤질) -1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 505(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3,4-디클로로-벤질 - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 555(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-이소프로필-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 529(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-비페닐-4-일메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 564(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-페녹시-벤질) - 1, 2 3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 580(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 568( M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-나프탈렌-1-일메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 538(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-메틸티오-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 533(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(9-에틸-9H-카바졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 605(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-t-부틸-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 544(M + 2)
3-{6[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
MS(C1): 566(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-t-부틸티오-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 576(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-사이클로헥실메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 494(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-플루오로-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 505(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 531(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-나프탈렌-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 538(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 568(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(4-벤질옥시-3-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 624(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1,3,4-트리메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 533(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[2-(4-클로로-페닐티오)-벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 629(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2,4-디클로로-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 555(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1,5a,6,9,9a,9b-헥사하이드로-4H-디벤조푸란-4a-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 585(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(C1): 603(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 555(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 531(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-벤질옥시-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 594(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-페녹시-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1: 579(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-디메틸아미노-나프탈렌-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 580(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-피롤리딘-1-일-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 557(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티오펜-2-일메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 493(M + H+)
1H NMR(250 MHZ, DMSO)δ 3.83(s, 2H); 3.52(s, 2H); 2.69(m, 4H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-인돌-3-일메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 526(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-피롤-2-일메틸) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 476(M + H+)
!H NMR(300 MHZ, DMSO)δ 3.54(s, 2H); 3,43(s, 2H); 2.72(m, 2H); 2.60(m, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-푸란-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 477(M + H+)
1H NMR(250 MHZ, DMSO)δ 3.65(s, 2H); 3.47(s, 2H); 2.71(m, 2H); 2.65(m, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 598(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 581(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 582(M + 2)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-벤조푸란-3-일메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 527(M + H+)
아세트산5-{6[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노] - 3, 4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸}-푸란-2일메틸 에스테르
MS(C1): 549(M + H+)
1H NMR(300 MHZ, CDC13)δ 5.02(s, 2H);3.70(s, 2H); 3.60(s, 2H); 2.83(t, 2H); 2.75(t, 2H) 2.07(s, 3H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 507(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티오펜-3-일메틸) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(C1): 493(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 540(M + H+)
2-메틸-5-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]- 3, 4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸}-푸란-3-카복실산 에틸 에스테르
MS(C1): 563(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2,5-디메톡시-테트라하이드로푸란-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 541(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(C1): 557(M +NH4 +)
2-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸}-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르
MS(C1): 523(M + H+)
[방법 G]
문헌[Abdel- Magid, A.F,; Maryanoff, C.A.; Carson, K,G., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595]에 기술된 절차와 유사한 방법으로 환원 아민화시켜 하기 화합물들을 제조하였다.
이러한 절차는, 일반적으로 각각의 화합물에 대해 알려진 용매 및 반응온도를 달리 선택한 것을 제외하고는, 본질적으로상기 방법 F 와 동일하며 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용한다.
또한, 별도의 언급이 없는 한, 1.5 내지 2당량의 카보닐 화합물을 사용하였다.
본 단원에서 제조된 화합물에 대하여, 유리 염기를 단리시켰다는 사실을 주목해야 한다.
생물학적 여과에 사용하기 위하여, 대부분의 경우에 유리 염기는 통상의 방법에 의해 모노-하이드로클로라이드로 전환시켰다.
[실시예 163]
하기 사항들을 변형시켜 상기 아브델-매지드(Abdel-Magid)등의 문헌에 기술된바와 유사한 방법을 이용하여 화합물 II를 벤즈알데히드와 반응시켜 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드를 제조하였다.
용매 : DCE
수율 : 56%
MS(C1): 487(M + H+)
1H NMR(250 MHZ, DMSO)δ 3.62(s, 2H); 3.46(s, 2H); 2.74(m, 2H); 2.63(m, 2H)
[실시예 164 내지 193]
아브델-매지드등의 문헌에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 화합물 II를 적당한 상응하는 알데하이드와 반응시켜 하기 화합물들을 제조하였다.
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리딘-2-일메틸- 1, 2 ,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
용매 : THF
수율 : 62 %
MS(C1): 488(M + H+)
1H NMR(300 MHZ, CDC13)δ 3.82(s, 2H); 3.63(s, 2H); 2.84(m, 2H); 2.77(m, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리딘-3-일메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
용매 : THF
MS(C1): 488(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리딘-4-일메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
용매 : THF
MS(C1): 488(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-퀴놀린-2-일메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
용매 : DCE
수율 : 66%
MS(C1): 538(M + H+)
1H NMR(250 MHZ, CDC13)δ 3.99(s, 2H); 3.67(s, 2H) 2.82(s, 4H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(6-메틸-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
수율 : 63 %
MS(C1): 502(M + H+)
1H NMR(250 MHZ, CDC13)δ 3.79(s, 2H); 3.63(s, 2H); 2.81(s, 2H); 2.76(s, 2H) 2.55(s, 3H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 568(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(6-포르밀-피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 :DCE; 10 당량의 알데히드 사용
MS(C1): 516(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2-클로로-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 521(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-클로로-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
수율 69 %
MS(C1) 521(M + H+)
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 3.64(s, 2H); 3.47(s, 2H); 2.74(t, 2H); 2.64(t, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(4-클로로-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 521( M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리미딘-2-일메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
용매 : 메틸렌 클로라이드; 6당량의 알데히드 사용
수율 61%
MS(C1): 489(M + H+)
1H NMR(250 MHz, DMSO)δ 3.87(s, 2H); 3.60(s, 2H); 2.77(m, 4H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-니트로-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
수율 : 76 %
MS(C1): 532(M + H+)
1H NMR(300 MHz, CDC13)δ 3.75(s, 2H); 3.58(s, 2H); 2.84(t, 2H); 2.73(t, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-메톡시-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 517(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-트리플루오로메틸-벤질)1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 555(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-시아노-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 512(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-하이드록시-벤질) - 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 503(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3,5-디클로로-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 556(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 622(M + H+)
아세트산3-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노] - 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸}-페닐 에스테르
용매 : DCE
MS(C1): 545(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-설파모일-벤질) - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 566(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : 7:3 THF:DCE
수율 : 59 %
MS(C1): 477(M + H+)
1H NMR(300 MHz, CDC13)δ 3.79(s, 2H); 3.58(s, 2H); 2.82(m, 2H); 2.74(m, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
수율 : 57 %
MS(C1): 490(M + H+)
1H NMR(250 MHz, CDC13)δ 3.64(s, 3H); 3.57(s, 2H); 3.51(s, 2H); 2.77(t, 2H); 2.65(t, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
수율 : 83 %
MS(C1): 527(M + H+)
1H NMR(250 MHz, DMSO)δ 3.89(s, 2H); 3.58(s, 2H); 2.76(m, 4H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
수율 : 66 %
MS(C1): 477(M + H+)
1H NMR(250 MHz, DMSO)δ 3.56(s, 2H); 3.46(s, 2H); 2.72(m, 2H); 2.63(m, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티아졸-2-일메틸- 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
용매 : DCE
수율 : 38 %
MS(C1): 494(M + H+)
1H NMR(250 MHz, DMSO)δ 3.99(s, 2H); 3.64(s, 2H); 2.76(s. 4H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : DCE
MS(C1): 557(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1-메틸-1H-아미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : 7:3 THF:DCE
수율 : 72 %
MS(C1): 491(M + H+)
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 3.66(s, 2H); 3.63(s, 3H); 3.47(s, 2H); 2.70(m, 2H); 2.62(m, 2H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : THF
MS(C1): 491(M + H+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-[1,2,3]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
용매 : EtOH; 온도 : 70 ℃
수율 : 42 %
MS(C1): 478(M + H+)
1H NMR(250 MHz, CDC13)δ 3.87(s, 2H); 3.63(s, 2H); 2.79(s, 4H)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
용매 : THF; 3당량의 알데히드 사용
MS(C1): 411(M + H+)
[실시예 194]
본 실시예는 반응도식 2 에 예시된 일반식(II) 화합물의 제조방법을 설명하는 것이다. 각각의 표제 화합물에 사용된 번호는 반응도식 2에 나타난 번호에 상응한다.
(a). 2-(카복시-5-니트로-페닐)말론산 디메틸 에스테르 (2)
디메틸 말로네이트(900ml)중의 2-클로로-4-니트로벤조산(75g, 372mmol)의 용액을 15분동안 질소로 스파징시켰다. 나트륨 메톡사이드(48.3g, 894mmol)를 일분획으로 첨가하였더니 내용물이 48℃로 발열하였다. 15분 후, 브롬화구리(Ⅰ)(5.4g, 37mmol)를 일분획으로 첨가하고, 내용물을 24시간동안 70 ℃로 가열하였다. NMR로 분석하여 반응이 70% 완결되었을 때, 내용물을 5시간동안 85 ℃로 가열하여 2-클로로-4-니트로벤조산을 완전히 소모시켰다. 냉각된 반응물에 물(900ml)에 이어 헥산(900ml)를 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 톨루엔(900ml)을 첨가하고, 셀라이트를 통하여 여과한 다음, 수성층을 분리하였다. 새로운 톨루엔(1800ml)를 수성층에 첨가하고, 6N 수성 HCl(90ml)로 2상 혼합물을 산성화시켰다. 형성된 백색 침전물 및 내용물을 18시간동안 교반하였다. 생성물을 여과한 다음 건조시켜 백색 고체(78.1g, 70%)를 수득하였다. mp=153 ℃
1H NMR (CD3)2SOδ 8.37(d,J=2 Hz, 1H), 8.30(d,J=1Hz, 2H), 5.82(s, 1H), 3.83(s, 6H)
13C NMR (CD3)2SOδ 168.0, 167.3, 149.4, 137.1, 135.8, 132.5, 125.4, 123.7, 54.5, 53.4.
C11H10NO8에 대한 원소분석:
이론치 : C, 48.49; H, 3.73; N, 4.71
실측치 : C, 48.27; H, 3.72; N, 4.76
(b). 2-카복시메틸-4-니트로-벤조산(3)
메탄올(200ml)중의 2-(카복시-5-니트로-페닐)말론산 디메틸 에스테르(25.0g, 84mmol)의 용액에 물(200ml)중의 수산화나트륨(5g, 125mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결된지 3시간후, 진공하에 메탄올을 제거하고, 내용물을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 진한 HCl(37ml)을 사용하여 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회(200ml에 이어 100ml로) 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 대부분의 용매를 진공하에 제거한 다음. 메틸렌 클로라이드(30ml)를 첨가하였다. 백색 고체를 여과한 다음 건조시켜 생성물 19.3g을 백색 고체로서 수득하였다. mp=180-182 ℃
IR(KBr) 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 1585, 1516, 1491, 1424, 1358, 1298, 1237 ㎝-1
13C NMR (CD3)2SOδ 172.3, 167.5 149.2, 138.8, 137.3, 132.1, 127.2, 122.4, 39.8.
C9H17NO6에 대한 원소분석:
이론치 : C, 48.01; H, 3.13; N, 6.22
실측치 : C, 47.67; H, 3.19; N, 6.31
(c). 2-(2-하이드록시메틸-5-니트로-페닐)-에탄올 (4)
0 ℃에서 15분간에 걸쳐 2-카복시메틸-4-니트로-벤조산(3.0g, 13.3mmol)의 THF(60ml) 용액을 보탄-THF 착체(53.3ml, 53.3mmol)로 처리하였다. 반응물을 18.5시간동안 교반하고, THF/물(1:1, 30ml)로 급냉시키고, 물(20ml)을 첨가한 다음, 층들을 분리하였다. 수성층을 THF(30ml)로 재추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이어서 진공하에 용매를 제거하여 생성물을 백색고체(2.05g, 78%)로서 수득하였다. mp=79-81 ℃
IR(KBr) 3277, 3192, 2964, 2932, 1614, 1525, 1507, 1170, 1134, 1089, 1067 ㎝-m
13C NMR (CD3)2SOδ 149.1, 146.6, 139.2, 127.8, 124.3, 121.3, 61.2, 60.6, 34.9
C9H11NO4에 대한 원소분석:
이론치 : C, 54.82; H, 5.63; N, 7.10
실측치 : C, 54.54; H, 5.49; N, 7.07
(c').2-(2-하이드록시메틸-5-니트로-페닐)-에탄올 (4), 대용 절차
2-카복시메틸-4-니트로-벤조산(13g, 57.7mmol), 아세트산 무수물(5.45ml, 57.7mmol) 및 톨루엔(130ml)의 혼합물을 5시간동안 환류 가열 하였다. 진공하에 용매를 제거하여 6-니트로- 이소크로만-1,3-디온(반응도식2에서의 화합물(3a)을 황색 고체(10,51g, 88%)로서 수득하였다. 보란-테트라하이드로푸란 착제(35.6ml, THF중 1M)를 40분간에 걸쳐 THF(40㎖)중의 6-니트로-이소크로만-1,3-디온(2g, 9.66mmol)의 0 ℃ 용액에 적가하였다. 내용물을 25 ℃에서 18시간동안 가열하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 메탄올(30ml)로 급냉시키고, 이어서 1시간동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(30ml)를 첨가한 다음, 10% 수성 염산으로 유기상을 세척하였다. 수성 산성층을 에틸 아세테이트(30ml)로 제추출하고, 황산마그네슘을 사용하여 합한 유기층을 건조시키고, 이어서 2ml의 에틸 아세테이트가 남을때까지 진공에서 증발시켰다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드(30ml)로 세척하면서 실리카겔을 통해 여과하여 불순물을 제거하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔을 정화시키고, 진공하에 용매를 제거하여 고체를 수득한 다음, 이 고체를 메틸렌 클로라이드내에 슬러리화시키고 여과하여 디올을 백색 고체로서 수득하였다(1.38g, 73%).
(d). 6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 (5)
메틸렌 클로라이드(20ml)중의 2-(2-하이드록시메틸-5-니트로-페닐)-에탄올(1.0g, 5.07mmol) 및 트리에틸 아민(1.8ml, 12.91mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.9ml, 11.63mmol)를 10분간에 걸쳐 적가하였다. TLC 분석한 결과 30분후에 반응이 완결되었음을 나타내었다.
1H NMR(CD3C1)δ 8.17-11(m, 2H), 7.65(d, J=9Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.49(t, J=6Hz, 2H), 3.25(t, J=6Hz, 2H),3.08(s, 3H), 2.98(s, 3H).
반응 혼합물을 10% 수성 HCL, 포화 수성 중탄산타트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 메틸렌 클로라이드를 제거한 다음, THF(3×100mol)로 추출하였다. 생성물 1.9g을 추가의 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다. 암모니아(50ml)를 -78 ℃에서 THF(30ml)중의 디메실레이트(1.9g)에 첨가하였다. 반응물을 60시간동안 24 ℃로 가온하고, 암모니아를 증류 제거하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물(786 mg, 82%)을 수득하였다. 톨루엔을 첨가하고, 황산마그네슘을 통하여 용액을 여과한 다음 진공하에 용매를 제거하여 호박색 오일 721 mg(75%)을 수득하였다.
1H NMR(CDC13)δ 7.97(s, 1H), 7.95(d, J=9Hz, 1H), 7.15(d,J=9Hz,1H), 4.07(s,2H), 3.15(t, J=6Hz, 2H), 2.89(t, J=6Hz, 2H), 1.98(bs, 1H).
(e). 6-니트로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르 (6)
트리에틸아민(0.72 ml, 5.17 mmol)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(17 ml)중의 6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(840 mg, 4.71mmol)의 용액에 BOC-무수물(1.44 ml, 6.26 mmol)을 첨가하였다. 5시간후, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 상들을 분리하고, 황산마그네슘을 사용하여 유기층을 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 옅은 백색 고체(1.2g, 92%)로서 수득하였다. mp=138 내지 141 ℃.
IR(KBr) 3056, 3018, 2982, 2935, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236 ㎝-1
1H NMR(CDC13)δ 8.04(t, J=Hz, 1H) 8.01(s, 1H), 726(t, J=5Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 3.68(t, J=6Hz, 2H), 2.93(t, J=6Hz, 2H), 1.49(s, 9H).
(f) 6-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-카복실산 t-부틸 에스테르 (7)
THF(2 ml)중의 6-니트로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르(82 mg, 0.29mmol)를 50 psi에서 5시간동안 5% Pt-C(50% 물로 습윤, 10 mg)를 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 진공하에 용매를 제거한 다음, 실리카상에서 에틸 아세테이트/ 헥산을 사용하여 크로마토그라피하여 생성물 42mg(57%)을 수득하였다.
IR(KBr) 3005, 2975, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423, 1365, 1166 ㎝-1
1H NMR(CDCl3)δ 6.90(d, J=6Hz, 1H), 6.56(d, J=6Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 4.47(s, 2H), 3.60(m, J=6Hz, 4H), 2.73(t,J=6Hz, 2H), 1.49(s, 9H).
상기 실시예 194 에서와 같이 제조한 생성물을 실시예 1에 기술된 바와 같은 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산과 반응시켜 N-차단된 화합물 II 를 수득하고, 이를 다시 탈차단시켜 화합물 II 를 수득하였다.
[실시예 195]
본 실시예는 반응도식 3 에 예시된 화합물(II)를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 화합물에 사용된 번호는 반응도식 2 에 나타난 번호에 상응한다.
(a). 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐 클로라이드
4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐 카복실산(9.08g, 34 mmol), 티오닐클로라이드(12 ml) 및 디메틸포름아미드(0.05 ml)의 용액을 2시간동안 환류 가열하였다. NMR에 의해 반응을 완결시켰다. 티오닐 클로라이드를 증류하여 톨루엔(50㎖)로 대체하여 증류시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 산 클로라이드를 백색 고체(9.46g, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR(CDC13)δ8.12(dd, J=1Hz, J=8Hz 1H), 7.70-7.37(m, 7H).
13C NMR(CD3C1)(CO) 168
(b). 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[3-(2-하이드록시-에틸)-4-하이드록시메틸-페닐]-아미드 (10)
2-(2-하이드록시메틸-5-니트로-페닐)-에탄올(1.0g, 5mmol)의 THF(40ml)용액에 Pt-C(50% 물로 습윤,200mg)를 첨가한 다음 반응물을 50 psi에서 2시간동안 수소화시켰다. NMR 분석 결과 반응이 완결되어2-(5-아미노-2-하이드록시메틸-페닐)-에탄올(반응도식 3 의 화합물(9))이 형성되었음을 나타내었다.
1H NMR(CD3C1)δ 7.08(d,J=2Hz,1H), 6.54-6.50(m,2H), 4.51(s,2H),3.82(t,J=6Hz,2H), 3.80-2.95(bs,4H), 2.84(t,J=6Hz,2H)
촉매를 여과하여 제거하고, 트리에틸아민(1.4 ml, 10 mmol)을 첨가하고, 이어서 1시간에 걸쳐 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐 클로라이드(1.44g, 5 mmol)의 THF(10ml) 용액을 적가하였다. 반응물을 24시간동안 교반하고, 진공하에 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트(40ml)를 첨가하였다. 유기상을 물(2 X 40ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거한 다음 톨루엔(3 X 40ml)로 추출하였다. 용매를 제거하여 백색 고체 2.11g을 수득하고, 이를 메틸렌클로라이드(21ml)내에서 18시간동안 재펄프화시키고, 생성물을 여과한 다음 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체(1.71g, 81%)로서 수득하였다,.
1H NMR(CD3)2SO δ 10.22(s, 1H), 7.73(d J=8Hz,2H), 7.62-28(m, 8H) 7.20(d,J=8Hz,1H),4.96(bs,1H),4.96(bs,1H),4.43(s,2H),3.51(t,J=7Hz,2H),2.67(t,J=7Hz, 2H).
IR(KBr) 3264, 3232, 31278, 3124, 3106, 2956, 2928, 1649, 1613,1533, 1328, 1129㎝-1.
(c). 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드 (화합물 II)
THF(8.5ml)중의 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[3-(2-하이드록시-에틸)-4-하이드록시메틸-페닐]-아미드(214mg, 0.51mmol) 및 트리에틸아민(0.18ml)의 0 ℃ 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.085ml)를 첨가하였다. TLC 분석 결과 30분후에 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고, 암모니아를 참가한 다음 반응물을 25 ℃에서 18시간동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 메틸렌클로라이드(10ml) 및 1N 수성 HC1을 첨가한 다음, 반응물을 1시간동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 수산화나트륨을 사용하여 수성상을 pH 12로 알칼리화시켰다. 메틸렌 클로라이드(4 x 10ml)로 수성상을 추출하고, 진공하에 용매를 제거하여 백색 고체 108mg을 수득하고, 이를 실리카상에서 0.5% 수산화암모늄을 함유한 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 생성물을 백색 고체(40mg, 20%)로서 수득하였다.
1H NMR(CDC13)δ 7.76-6.83(m, 11H), 3.89(s, 2H), 3.52(d,J=7Hz, 0.5H), 3.04(t, J=6Hz, 2H) 2.74(m,0.5H), 2.66(t, J=7Hz, 2H) 2.27(s, 1H).
13C NMR CD3Cl δ (지방족탄소 단독) 47.8, 43.6, 29.1.
하기 실시예 196 및 197은 반응도식 3 에 예시된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 방법을 설명한다.
[실시예 196]
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
THF(2ml)중의 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[3-(2-하이드록시-에틸)-4-하이드록시메틸-페닐]-아미드(100mg, 0.24mmol) 및 트리에틸아민(0.084ml)의 0 ℃ 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.041ml)를 첨가하였다. TLC 분석 결과 30분후에 반응이 완결되었음을 나타내었다. 벤질아민(0.132ml)을 첨가하고, 반응물을 25 ℃에서 18시간 및 50 ℃에서 60시간동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(15ml)에 용해시키고, pH9 완충액으로 세척하고, 상들을 분리한 다음, 황산마그네슘상에서 유기상을 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 조 생성물을 백색 고체(204mg)로서 수득하였다. 수득된 조생성물을 CDCl3내에서 재펄프화시켜 여과한 다음 건조시켜 생성물을 백색 고체(46mg, 39%)로서 수득하였다.
mp=230 내 232 ℃.
1H NMR(CD3)2SO δ7.73(d, J=8Hz, 2H),7.60-23(m,12H),7.17(d, J=8Hz, 1H),6.87(d,J=8Hz,1H)3.60(s, 2H),3.43(s, 2H),2.71(m, 2H),2.62(m, 2H)
C30F3H25N20에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 74.06; H, 5.18; N, 5.76
실측치 : C, 74.08; H, 5.38; N,5.76
[실시예 197]
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-알릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
트리에틸아민(0.084ml, 0.60mmlo) 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[3-(2-하이드록시-에틸)-4-하이드록시메틸-페닐]-아미드(0.1g,0.24mmol)의 -20 ℃ THF(2ml) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.041ml, 0.53mmol)를 적가하였다. 첨가 완료후 15분 후에, 알릴 아민(0.09ml, 1.2mmol)을 첨가하고, 반응물을 25 ℃에서 18시간동안 교반한 다음 60 ℃에서 70시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 메틸렌 클로라이드(10ml)를 첨가한 다음 유기상을 pH12의 물(10ml)로 세척하였다. 진공하에 유기 용매를 제거하여 조 생성물 281mg을 수득하였다. 생성된 물질을 실리카상에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 용출하면서 크로마토그라피하여 생성물을 백색 고체(91mg, 87%)로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.80(d,J=8Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,2H), 7.60-7.42(m,5H), 6.93-6.83(m,3H), 6.00-5.86(m,1H), 5.27-5.17(m,2H), 3.55(s,2H), 3.15(d,J=7Hz,2H), 2.83(t,J=6Hz,2H), 2.69(t,J=6Hz,2H), 1.66(bs, 1H).
13C NMR CD3Cl δ(지방족 탄소 단독)61.4, 55.6, 50.3, 29.1.

Claims (30)

  1. 하기 일반식(1)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, X는 CH2, CO, CS 또는 SO2이고, Y는 직접 결합; 하이드록시, (C1- C10)알콕시, (C1- C10)아실,(C1- C10)아실옥시, 또는 (C6 -C10)아릴에 의해 일치환될 수 있는 탄소수 20 이하의 지방족 하이드로카빌렌 라디칼; NH 및 O 중에서 선택되나, 단 X가 CH2일 경우 Y는 직접 결합이고, Z는 (1) H, 할로, 시아노,
    (2) 하이드록시, (C1- C10)알콕시, (C1- C10)알킬티오, (C1- C10)아실, 티오페닐카보닐, (C1- C10)알콕시카보닐,
    (3) (C1- C10)알킬아미노, 디(C1- C10)알킬아미노, (C6- C10)아릴(C1- C10)알킬아미노(단, Y는 O 또는 NH가 아니다),
    (4) 비치환된 비닐 (C6- C10)아릴, (C3-C8)사이클로알킬 및 그의 융합된 벤즈 유도체, (C7- C10)폴리사이클로알킬, (C4- C8)사이클로알케닐, (C7- C10)폴리사이클로알케닐,
    (5) (C6- C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴티오, (C6- C10)아릴, (C1- C10)알콕시, (C6- C10)아릴(C1- C10)알킬티오, (C3- C8) 사이클로알킬옥시, (C4- C8)사이클로알케닐옥시,
    (6) 모노사이클릭 라디칼 및 융합된 폴리사이클릭 라디칼(여기서, 상기 라디칼들은 총 5 내지 14개의 고리원자를 함유하고, 상기 라디칼들은 산소, 질소 및 황중에서 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 상기 라디칼들의 개개의 고리는 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족일 수 있다)로 이루어진 군중에서 선택된 헤테로사이클릴로 이루어진 군중에서 선택되고, 단, X가 CH2인 경우,Z는 H 또는 상기 그룹 (4) 및 (6)중에서 선택되고, Z가 하나 이상의 고리를 함유하는 경우, 상기 고리는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 할로페닐티오, 벤질, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시, (C1-C3)퍼플루오로알킬, (C1-C3)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)아실옥시, (C1-C10)아실옥시 (C1-C10)알킬 및 피롤리디닐중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 함유할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X는 CH2, CO 또는 SO2이고, Y는 직접 결합; NH; (C1- C10)알킬렌 및 (C2- C10)알케닐렌 (이들중 하나가 페닐로 치환될 수 있음)중에서 선택되나, X가 CH2인 경우 Y는 직접 결합이며, Z는 (1) H,
    (2) (C1- C10)알콕시, (C1- C10)알킬티오,
    (3) (C1- C10)알킬아미노, 디(C1- C10)알킬아미노, (C6-C10)아릴,(C1- C10)알킬아미노(단, Y는 NH가 아니다),
    (4) 비치환된 비닐, (C6- C10)아릴, (C3- C8))사이클로알킬, (C4- C8)사이클로알케닐,
    (5) (C6- C10)아릴옥시,
    (6) 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있는 5-원 및 6원 헤테로사이클릴 라디칼 및 그의 융합된 벤즈 유도체(여기서, 상기 라디칼들은 산소, 질소 및 황중에서 독립적으로 선택된 총 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있다)로 이루어진 군중에서 선택되고,
    단, X가 CH2인 경우, Z는 상기 그룹 (4) 및 (6)중에서 선택되고, Z가 하나 이상의 고리를 함유하는 경우, 상기 고리는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)퍼플루오로알콕시, (C1- C10)아실, 및(C1- C10)아실옥시중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 함유할 수 있는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, X 가 메틸렌이고, Y 가 직접 결합이고, Z 가 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)아실, 및 (C1-C10)아실옥시중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 각각 함유할 수 있는 (C6- C10)아릴, (C3- C8)사이클로알킬 및 (C4- C8)사이클로알케닐 중에서 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, X 가 메틸렌 또는 CO이고, Y 가 직접 결합이고, Z 가 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)아실, 및 (C1-C10)아실옥시중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 각각 함유할 수 있는 티오페닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 및 이들의 융합된 비사이클릭(오르토) 벤즈 유도체중에서 선택된 헤테로사이클릴인 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서, X 가 CH2또는 CO이고, Y 가 직접 결합이고, Z가 H, 비치환된 비닐, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 1,2,4-트리아졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, X 가 CO인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, X 가 CH2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, -XYZ내의 그룹과 함께 상기 일반식(I)에 나타나 있는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 고리의 고리 질소에 의해 형성된 것으로 상기 고리 질소에 상기 XYZ 잔기를 연결시켜 주는 결합 그룹이 하기 그룹들중에서 선택되는 화합물:
  9. 제8항에 있어서, 상기 결합 그룹이 아미드인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군중에서 선택된 화합물: 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-페닐-아세틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-페녹시-아세틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-펜타노일- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-사이클로부탄-카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(티오펜-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-부티릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-에톡시-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산{2-[(4-플루오로-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}-아미드,4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-메틸-부티릴)- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-부트-3-에노일- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-메톡시-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-에틸티오-아세틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(6-디에틸-카바모일-사이클로헥스-3-엔카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(사이클로펜트-1-에닐-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-헥스-3-에노일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(테트라하이드로푸란-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(티오펜-3-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(피리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드.
  11. 제8항에 있어서, 상기 결합 그룹이 우레아인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군중에서 선택된 화합물: 6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 페닐아미드, 6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 헥실아미드, 6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 벤질아미드, 6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산[(R)-1-페닐-에틸]-아미드, 및 6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 피리딘-2-일아미드.
  13. 제8항에 있어서, 상기 결합 그룹이 설폰아미드인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군중에서 선택된 화합물: 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(프로판-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-디메틸설파모일-12,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(2-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드.
  15. 제8항에 있어서, 상기 결합 그룹이 티오우레아인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-사이클로프로필티오카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드인 화합물.
  17. 제8항에 있어서, 상기 결합 그룹이 N-알킬인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군중에서 선택된 화합물: 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2,4-디클로로-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(1,5a,6,9,9a,9b-헥사하이드로-4H-디벤조푸란-4a-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티오펜-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-피롤-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-푸란-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 아세트산 5-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸}-푸란-2-일메틸 에스테르, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티오펜-3-일메틸-1,2,3,4-테트라하아드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(2,5-디메톡시-테트라하이드로푸란-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-퀴놀린-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-클로로-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리미딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(3-니트로-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1-메틸-피롤-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티아졸-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[(2-알릴)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드.
  19. 제8항에 있어서, 상기 결합 그룹이 카바메이트인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르인 화합물.
  21. 제8항에 있어서, 상기 결합 그룹이 티오아미드인 화합물.
  22. 제8항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군중에서 선택된 화합물:
    4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(티오펜-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
    6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 ([R]-1-페닐-에틸)-아미드,
    4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,
    4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,
    4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-티아졸-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 및
    4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
  23. 제22항에 있어서, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(티오펜-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 (1-페닐-에틸)-아미드인 화합물.
  25. 제22항에 있어서, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(2-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드인 화합물.
  26. 제22항에 있어서, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산[2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드인 화합물.
  27. 22항에 있어서, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (2-티아졸-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드인 화합물.
  28. 제22항에 있어서, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드인 화합물.
  29. 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이로이소퀴놀린-6-일-아미드; 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[3-(2-하이드록시-에틸)-4-하이드록시메틸-페닐]-아미드; 2-(2-하이드록시메틸-5-니트로-페닐)-에탄올; 6-니트로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르; 및 2-(5-아미노-2-하이드록시메틸-페닐)에탄올중에서 선택된 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아미드; 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[3-(2-하이드록시-에틸)-4-하이드록시메틸-페닐]-아미드중에서 선택된 화합물.
KR1019960020168A 1995-06-07 1996-06-05 치료학적 아미드 KR100225713B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/IB95/00448 1995-06-07
PCT/IB1995/000448 WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1995-06-07 BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970003589A KR970003589A (ko) 1997-01-28
KR100225713B1 true KR100225713B1 (ko) 1999-10-15

Family

ID=11004342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960020168A KR100225713B1 (ko) 1995-06-07 1996-06-05 치료학적 아미드

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5919795A (ko)
KR (1) KR100225713B1 (ko)
AR (1) AR003424A1 (ko)
AT (1) ATE233734T1 (ko)
AU (1) AU703493B2 (ko)
BG (1) BG62442B1 (ko)
CO (1) CO4440626A1 (ko)
DE (1) DE69529849T2 (ko)
DK (1) DK0832069T3 (ko)
DZ (1) DZ2045A1 (ko)
IL (3) IL135377A (ko)
MA (1) MA23895A1 (ko)
MX (1) MX9709914A (ko)
OA (1) OA10363A (ko)
RO (1) RO116897B1 (ko)
RU (1) RU2141478C1 (ko)
TN (1) TNSN96085A1 (ko)
TR (1) TR199600481A2 (ko)
TW (1) TW476756B (ko)
YU (1) YU35296A (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT902785E (pt) * 1996-04-30 2002-12-31 Pfizer Processos e intermediarios de preparacao de ¬2-(2h-¬1,2,4|triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il|-amida de acido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxilico
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
EP1259484B1 (en) * 2000-01-18 2005-05-18 Novartis AG Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6953671B2 (en) * 2001-02-23 2005-10-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Plasma phospholipid transfer protein (PLTP) deficiency represents an anti-atherogenic state and PLTP inhibitor has anti-atherosclerosis action
KR100575944B1 (ko) 2001-06-28 2006-05-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(ｍｔｐ) 및/또는아포지방단백질 ｂ(ａｐｏ ｂ)분비의 억제제로서의트리아미드-치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜
CA2478909A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Duane D. Miller Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use
KR20060109926A (ko) 2003-11-19 2006-10-23 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들
US20080207685A1 (en) * 2003-11-20 2008-08-28 Eli Lilly And Company Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
EP1716137A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Pfizer Products Incorporated Substituted quinoline compounds
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
JP2006249022A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法
NZ563009A (en) * 2005-04-19 2011-05-27 Surface Logix Inc Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and Apo-B secretion
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
KR101407707B1 (ko) 2006-04-03 2014-06-19 산타리스 팔마 에이/에스 Ａｎｔｉ-ｍｉｒｎａ 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 함유하는 약학적 조성물
EA201100811A1 (ru) * 2006-04-03 2012-06-29 Сантарис Фарма А/С Фармацевтическая композиция
GB0619176D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Lectus Therapeutics Ltd Ion channel modulators & uses thereof
EP2444494B1 (en) * 2006-10-09 2016-09-28 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Rna antagonist compounds for the modulation of pcsk9
TW200831497A (en) * 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
DK2149605T3 (da) * 2007-03-22 2013-09-30 Santaris Pharma As Korte RNA antagonist forbindelser til modulering af det ønskede mRNA
WO2008113830A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Santaris Pharma A/S Rna antagonist compounds for the inhibition of apo-b100 expression
AU2008292091A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Santaris Pharma A/S RNA antagonist compounds for the modulation of FABP4/aP2
WO2009043354A2 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Santaris Pharma A/S Combination treatment for the treatment of hepatitis c virus infection
CA2708364A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Efrat Ben-Zeev Carboxamide compounds and their use as chemokine receptor agonists
WO2009109665A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases
US8492357B2 (en) 2008-08-01 2013-07-23 Santaris Pharma A/S Micro-RNA mediated modulation of colony stimulating factors
MX2011003951A (es) * 2008-10-29 2011-05-03 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenilamida o de piridilamida y su uso como agonistas de receptor acoplado a proteina g (gpbar1).
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
US9034837B2 (en) * 2009-04-24 2015-05-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical compositions for treatment of HCV patients that are poor-responders to interferon
WO2010127208A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
WO2010127212A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
WO2011009697A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting pcsk9
WO2012067963A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-24 Abbott Laboratories Nampt inhibitors
CN112263682A (zh) 2013-06-27 2021-01-26 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 靶向pcsk9的反义寡聚体和缀合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
CA1248536A (en) * 1982-09-10 1989-01-10 Wellcome Foundation Limited (The) Benzoil acid derivatives
GB9127306D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
AU716151B2 (en) * 1996-11-27 2000-02-17 Pfizer Inc. Apo B-secretion/MTP inhibitory amides

Also Published As

Publication number Publication date
OA10363A (en) 2001-11-15
IL135376A (en) 2001-05-20
DE69529849D1 (de) 2003-04-10
US5919795A (en) 1999-07-06
AR003424A1 (es) 1998-08-05
BG100637A (bg) 1997-03-31
IL135375A (en) 2001-07-24
IL135375A0 (en) 2001-05-20
MA23895A1 (fr) 1996-12-31
ATE233734T1 (de) 2003-03-15
DK0832069T3 (da) 2003-04-22
TW476756B (en) 2002-02-21
AU5478496A (en) 1996-12-19
RU2141478C1 (ru) 1999-11-20
YU35296A (sh) 1999-06-15
TR199600481A2 (tr) 1996-12-21
CO4440626A1 (es) 1997-05-07
MX9709914A (es) 1998-03-31
IL135377A0 (en) 2001-05-20
DE69529849T2 (de) 2003-09-04
AU703493B2 (en) 1999-03-25
IL135376A0 (en) 2001-05-20
BG62442B1 (bg) 1999-11-30
TNSN96085A1 (fr) 2005-03-15
KR970003589A (ko) 1997-01-28
DZ2045A1 (fr) 2002-07-21
IL135377A (en) 2001-05-20
RO116897B1 (ro) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100225713B1 (ko) 치료학적 아미드
EP0832069B1 (en) BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
JP3270764B2 (ja) アポｂ−分泌／ｍｔｐ阻害性アミド
US7034039B2 (en) Fused heterocyclic compounds
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
KR20000029538A (ko) 세포유착억제제
KR20000070983A (ko) 3-피페리딜-4-옥소퀴나졸린 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물
US7612091B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
JP5149794B2 (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
EP1181954A2 (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
CA2223574C (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
AP760A (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquiolin-6-yl amide derivatives.
SK72696A3 (en) Amides and pharmauceutical compositions on their base
JPH11514964A (ja) ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質ｂ（アポｂ）分泌の阻害としての該誘導体の使用
AU1639101A (en) Therapeutic amides and compositions containing the same
AU3585399A (en) Intermediates for the preparation of therapeutic amides
CZ185899A3 (cs) Amidy, farmaceutické kompozice, způsoby výroby a způsoby léčení

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20020625

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee