ES2541442T3 - Modulación mediada por microARN de factores estimulantes de colonias - Google Patents

Modulación mediada por microARN de factores estimulantes de colonias Download PDF

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ES2541442T3 ES09781075.8T ES09781075T ES2541442T3 ES 2541442 T3 ES2541442 T3 ES 2541442T3 ES 09781075 T ES09781075 T ES 09781075T ES 2541442 T3 ES2541442 T3 ES 2541442T3
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Susanna Obad
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Abstract

Un inhibidor de microARN-155 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria mediante la inhibición de la expresión de uno o más factores estimulantes de colonias (CSF) en una célula, en el que dicho inhibidor comprende un oligómero de LNA antimiR monocatenario de 7-23 nucleótidos de longitud, en el que dicho oligómero comprende una secuencia nucleotídica contigua que comprende una o más unidades de LNA, en el que dicha secuencia nucleotídica contigua es totalmente complementaria de al menos 6 nucleótidos contiguos presentes en microARN-155.

Description

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La presente invención emplea un mimético de microARN-155 para su uso en la potenciación o suplementación de la función o actividad de un microARN y la potenciación así de la expresión de uno o más factores estimulantes de colonias tales como G-CSF, GM-CSF y/o M-CSF, en una célula.
La invención proporciona un procedimiento de regulación negativa de uno o más factores estimulantes de colonias tales como G-CSF, GM-CSF y/o M-CSF en una célula, comprendiendo dicho procedimiento administrar un inhibidor de microARN a la célula.
La invención proporciona un procedimiento de modulación de la expresión de CSF, tal como uno o más de G-CSF, GMCSF y/o M-CSF, en una célula, comprendiendo dicho procedimiento administrar un inhibidor de microARN-155 a la célula.
Adecuadamente, cuando se añade a una célula, el modulador de microARN se administra a la célula en una cantidad eficaz para modular la expresión de uno o más de los factores CSF, tales como G-CSF, GM-CSF y/o M-CSF.
La invención proporciona un procedimiento de modulación de la concentración de leucocitos, tales como granulocitos y/o macrófagos y/o eosinófilos en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de administración de un modulador de microARN-155 a dicho sujeto.
La invención proporciona un procedimiento de reducción de la concentración de leucocitos, tales como granulocitos y/o macrófagos y/o eosinófilos en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de administración de un inhibidor de microARN-155 a dicho sujeto.
La invención proporciona un modulador de microARN-155 para su uso en la modulación de la expresión de uno o más CSF, tales como G-CSF, GM-CSF y/o M-CSF, en una célula, un tejido o un organismo tal como un mamífero, tal como un ser humano.
La invención proporciona un inhibidor de microARN-155 para su uso en la regulación negativa de uno o más CSF, tales como G-CSF, GM-CSF y/o M-CSF, en una célula.
La invención proporciona el uso de un inhibidor de microARN-155 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de microARN-155, al menos un agente antiinflamatorio adicional y un diluyente, portador o coadyuvante farmacéutico.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento de potenciación del recuento de leucocitos en un paciente tal como un paciente de quimioterapia, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de administración de un modulador de microARN-155, tal como la composición farmacéutica de la invención, a dicho paciente, tal como durante o después del tratamiento de quimioterapia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig.1. Inducción mediada por LPS de miR-155 en macrófagos Raw264.7 de ratón cultivados
(A). Se estimularon células Raw264.7 con las concentraciones indicadas de LPS durante 18 h y se analizó la expresión de miR-155 por PCRc. Los valores representan media ± DE. (B) Análisis del ensayo indicador de luciferasa dual de células Raw264.7 transfectadas con el vector psiCHECK2 de luciferasa de Renilla/luciérnaga vacío o el vector psiCHECK2 que contiene la secuencia coincidente perfecta con miR-155 en la 3’ UTR del transcrito de Renilla-luciérnaga (sensor de miR-155). Después de la transfección, se estimularon las células Raw264.7 con las concentraciones indicadas de LPS durante 18 h. Los valores representan media ± DE. (C) Análisis del ensayo indicador de luciferasa dual de células Raw264.7 cotransfectadas con LNA antimiR o LNA de control junto con el vector psiCHECK2 de luciferasa de Renilla/luciérnaga vacío (datos no mostrados) o el vector psiCHECK2 que contiene la secuencia coincidente perfecta con miR-155 en la 3’ UTR del transcrito de luciferasa de Renilla (sensor de miR-155). Se estimularon las células Raw264.7 con LPS 100 ng/ml durante 18 h. Los valores representan media ± DE. Los datos son representativos de tres experimentos realizados cada uno por triplicado.
Fig.2. Represión traduccional de isoformas de c/ebp Beta por miR-155.
(A) Visión esquemática del transcrito de c/ebp Beta. La secuencia diana de miR-155 (semilla) se indica en la 3’ UTR. TAD= dominio de transactivación, bZIP= dominio de cremallera de leucina de región básica, ATG= sitio de inicio traduccional; LAP= proteína de activación transcripcional enriquecida hepáticamente; LIP= proteína inhibidora transcripcional enriquecida hepáticamente. (B) Análisis del ensayo indicador de luciferasa dual de células HeLa cotransfectaads con premiR-155 en combinación con el vector psiCHECK2 de luciferasa de Renilla/luciérnaga vacío,
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En algunas realizaciones, los oligómeros de la invención efectúan la inhibición de la expresión o potencian la expresión del gen diana en al menos un 10 o 20 % en comparación con el nivel de expresión normal, más preferiblemente al menos un 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 95 % en comparación con el nivel de expresión normal, medida a nivel de ARNm o proteína. En algunas realizaciones, se observa dicha modulación cuando se usan concentraciones entre 0,04 y 25 nM, tales como entre 0,8 y 20 nM, del compuesto de la invención. En la misma o una realización diferente, la modulación de la expresión es menor del 100 %, tal como menor del 98 %, menor del 95 %, menor del 90 %, menor del 80 %, tal como menor del 70 %. La modulación del nivel de expresión puede determinarse midiendo los niveles de proteína, p.ej. mediante procedimientos tales como PAGE-SDS, seguido de transferencia Western usando anticuerpos adecuados generados contra la proteína diana. Como alternativa, la modulación de los niveles de expresión puede determinarse midiendo los niveles de ARNm, p.ej. mediante transferencia Northern o PCR-TI cuantitativa.
La célula
La célula es preferiblemente una célula de mamífero, tal como una célula inmunitaria, tal como un leucocito o precursor del mismo. El término célula engloba una población de células que pueden ser, por ejemplo, leucocitos.
En algunas realizaciones, la célula puede seleccionarse del grupo consistente en células precursoras hematopoyéticas, células no hematopoyéticas, leucocitos, monocitos, macrófagos, esplenocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, células dendríticas, células dendríticas inmaduras, células mieloides, células mieloides maduras, fibroblastos y células endoteliales.
En algunas realizaciones, la célula puede ser un esplenocito. En algunas realizaciones, la célula puede ser un monocito.
En algunas realizaciones, la célula puede ser una célula de médula ósea o una célula precursora de médula ósea.
En algunas realizaciones preferidas, la célula es un macrófago o una célula precursora de macrófago. En algunas realizaciones, la célula puede ser un neutrófilo o una célula precursora de neutrófilo. En algunas realizaciones, la célula puede ser un basófilo o una célula precursora de basófilo.
En algunas realizaciones, la célula está in vivo, tal como en un sujeto o paciente. En algunas realizaciones, la célula está in vitro.
Oligómero modulador de microARN
Un modulador de microARN es un compuesto que inhibe (inhibidor de microARN) o suplementa o potencia (mimético de microARN) la actividad de un microARN.
Preferiblemente, el inhibidor de microARN (antimiR) es un compuesto oligomérico (al que se hace referencia en la presente memoria como un oligómero). Adecuadamente, el oligómero es complementario (antimiR) de la secuencia de microARN o una región de la misma, aunque se considera que el oligómero puede comprender uno o más desaparejamientos con la correspondiente secuencia de microARN o complemento inverso de la misma.
En algunas realizaciones, la presente invención emplea un inhibidor de microARN, tal como un oligómero, para su uso en la inhibición de la función de un microARN y la inhibición así de la expresión de uno o más de los genes diana, tales como CSF, en una célula.
El término “oligómero”, en el contexto de la presente invención, hace referencia a una molécula formada mediante ligamiento covalente de dos o más nucleótidos (concretamente un oligonucleótido). El oligómero, en algunas realizaciones tales como los oligómeros antimiR, puede consistir en o comprender una secuencia nucleotídica contigua de entre 6-30 nucleótidos de longitud. La longitud del oligómero o secuencia nucleotídica contigua del mismo puede ser de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25; 26, 27, 28, 29 o 30 nucleótidos de longitud. Se reconocerá que, en relación con los miméticos de microARN, el tamaño del oligómero puede ser mayor, tal como de hasta 70, hasta 80, hasta 90 o hasta 100 nucleótidos de longitud, ya que pueden utilizarse miméticos de premicroARN que se procesan en la célula formando un mimético de microARN maduro funcional. En algunos aspectos, los miméticos de microARN pueden ser de al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, menos 20 o al menos 21 nucleótidos de longitud.
En diversas realizaciones, el oligómero puede no comprender ARN (unidades), por ejemplo en algunas realizaciones de antimiR. El oligómero puede ser, en alguna realización, una molécula lineal o se sintetiza como una molécula lineal. En alguna realización, el oligómero puede ser una molécula monocatenaria, y preferiblemente no comprende regiones cortas de, por ejemplo, al menos 3, 4 o 5 nucleótidos contiguos que sean complementarias de regiones equivalentes en el mismo oligómero (concretamente dúplex); en este sentido, el oligómero puede no ser, en algunos aspectos, (esencialmente) bicatenario. En algunas realizaciones, el oligómero es esencialmente no bicatenario, tal
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consecutivos que son totalmente complementarios de la SEQ ID NO 2, o que comprenden no más de 1 o 2 desaparejamientos con el complemento inverso de la SEQ ID NO 2 o subsecuencia de la misma, y preferiblemente comprenden una región que es totalmente complementaria de la región de semilla de microARN-155. Se ha encontrado que los antimiR fuertemente modificados son particularmente eficaces: WO2007/112754,
5 WO2007/112753, solicitud EP número 08104780 y solicitudes provisionales de EE.UU. 60/979217 y US 61/028062 proporcionan inhibidores de microARN que pueden usarse en la presente invención.
En algunas realizaciones, la secuencia nucleotídica contigua consiste en o comprende una secuencia que es complementaria (tal como 100 % complementaria) de la secuencia de semilla de dicho microARN (concretamente,
10 un “semillómero”) tal como miR-155 .
Preferiblemente, el oligómero antimiR comprende análogos nucleotídicos, tales como LNA, que forman parte de o pueden formar la secuencia nucleotídica contigua entera
15 En una realización del oligómero antimiR, al menos un 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 % o todas las unidades nucleobásicas de la secuencia nucleotídica contigua son unidades nucleobásicas de ácido nucleico bloqueado (LNA). En una realización, todas las unidades nucleobásicas de la secuencia nucleotídica contigua del oligómero antimiR son unidades nucleobásicas de LNA. En una realización del oligómero antimiR, la secuencia nucleotídica contigua comprende o consiste en 7, 8, 9 o 10, unidades análogas a nucleótidos preferiblemente contiguas tales
20 como unidades nucleobásicas de LNA.
Aunque se prevé que puedan ser útiles otros análogos nucleotídicos, tales como 2’-MOE-ARN o 2’-fluoronucleótidos, en los oligómeros antimiR según la invención, en algunas realizaciones los oligómeros tienen una alta proporción, tal como al menos un 50 %, de nucleótidos de LNA. En una realización, al menos un 75 %, tal como un 80 u 85 o 90 o
25 95 % o todos los ligamientos internucleosídicos presentes entre las bases nucleobásicas de la secuencia nucleotídica contigua son ligamientos internucleosídicos de fosforotioato. En una realización, dicho oligómero se conjuga con uno o más compuestos no nucleobásicos. En una realización, el oligómero está constituido como un profármaco.
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alquinilo C2-6 sustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido, acilo, acilo sustituido, aminoalquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6 sustituido. Para todos los centros quirales, pueden encontrarse grupos asimétricos en cualquier orientación R o
S.
En algunas realizaciones, R1*, R2, R3, R5 y R5* son hidrógeno.
En algunas realizaciones, R1*, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 o alquinilo C2-6 sustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido, acilo, acilo sustituido, aminoalquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6 sustituido. Para todos los centros quirales, pueden encontrarse grupos asimétricos en cualquier orientación R o S.
En algunas realizaciones, R1*, R2 y R3 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, R5 y R5* se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en H, -CH3, -CH2-CH3,- CH2-O-CH3 y -CH=CH2. Adecuadamente en algunas realizaciones, cualquiera de R5 o R5* es hidrógeno, en que el otro grupo (R5 o R5* respectivamente) se selecciona del grupo consistente en alquilo C1-5, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o acilo sustituido (-C(=O)-); en los que cada grupo sustituido está mono- o polisustituido con grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, OJ1, SJ1, NJ1J2, N3, COOJ1, CN, OC(=O)NJ1J2, N(H)C(=NH)NRR2 o N(H)C(=X)N(H)J2, en la que X es O o S; y cada uno de J1 y J2 es, independientemente, H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, aminoalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6 sustituido o un grupo protector. En algunas realizaciones, cualquiera de R5 o R5* es alquilo C1-6 sustituido. En algunas realizaciones, cualquiera de R5 o R5* es metileno sustituido en el que los grupos sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos seleccionados independientemente de F, NJ1J2, N3, CN, OJ1, SJ1, O-C(=O)NJ1J2, N(H)C(=NH)NJ, J2 o N(H)C(O)N(H)J2. En algunas realizaciones, cada J1 y J2 es, independientemente, H o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, cualquiera de R5 o R5* es metilo, etilo o metoximetilo. En algunas realizaciones, cualquiera de R5 o R5* es metilo. En una realización adicional, cualquiera de R5 o R5* es etilenilo. En algunas realizaciones, cualquiera de R5 o R5* es acilo sustituido. En algunas realizaciones, cualquiera de R5 o R5* es C(=O)NJ1J2. Para todos los centros quirales, pueden encontrarse grupos asimétricos en cualquier orientación R o S. Dichos nucleótidos bicíclicos 5’ modificados se dan a conocer en el documento WO 2007/134181.
En algunas realizaciones, B es una nucleobase, incluyendo análogos nucleobásicos y nucleobases de origen natural tales como una purina o pirimidina, o una purina sustituida o pirimidina sustituida, tales como una nucleobase a la que se hace referencia en la presente memoria, tales como una nucleobase seleccionada del grupo consistente en adenina, citosina, timina, adenina, uracilo y/o una nucleobase modificada o sustituida, tal como 5-tiazolouracilo, 2tiouracilo, 5-propiniluracilo, 2’-tiotimina, 5-metilcitosina, 5-tiozolocitosina, 5-propinilcitosina y 2,6-diaminopurina.
En algunas realizaciones, R4* y R2* designan conjuntamente un dirradical seleccionado de -C(RaRb)-O-, -C(RaRb)-C(RcRd)-O-, -C(RaRb)-C(RcRd)-C(ReRf)-O-, -C(RaRb)-O-C(RcRd)-, -C(RaRb)-O-C(RcRd)-O-, -C(RaRb)-C(RcRd)-, C(RaRb)-C(RcRd)-C(ReRf)-, -C(Ra)=C(Rb)-C(RcRd)-, -C(RaRb)-N(Rc)-, -C(RaRb)-C(RcRd)- N(Re)-, -C(RaRb)-N(Rc)-O- y -C(RaRb)-S-, -C(RaRb)-C(RcRd)-S-, en los que Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, hidroxilo, alcoxilo C1-12, alcoxi C2-12-alquilo, alquenil C2-12-oxilo, carboxilo, alcoxi C1-12carbonilo, alquil C1-12-carbonilo, formilo, arilo, ariloxicarbonilo, ariloxilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroariloxicarbonilo, heteroariloxilo, heteroarilcarbonilo, amino, mono- y dialquil C1-6-amino, carbamoílo, mono- y dialquil C1-6-aminocarbonilo, aminoalquil C1-6-aminocarbonilo, mono- y dialquil C1-6-aminoalquil C1-6-aminocarbonilo, alquil C1-6-carbonilamino, carbamido, alcanoil C1-6-oxilo, sulfono, alquil C1-6-sulfoniloxilo, nitro, azido, sulfanilo, alquil C1-6-tio, halógeno, intercalantes de ADN, grupos fotoquímicamente activos, grupos termoquímicamente activos, grupos quelantes, grupos indicadores y ligandos, en que arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos, y en que dos sustituyentes geminales Ra y Rb pueden designar conjuntamente metileno opcionalmente sustituido (=CH2). Para todos los centros quirales, pueden encontrarse grupos asimétricos en cualquier orientación R o S.
En una realización adicional, R4* y R2* designan conjuntamente un dirradical (grupo divalente) seleccionado de -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -CH2-O-CH2-O-, -CH2-NH-O-, -CH2-N(CH3)-O-, -CH2-O-CH2-, -CH(CH3)-O- y -CH(CH2-O-CH3)-O- y/o, -CH2-CH2 y -CH=CH-. Para todos los centros quirales, pueden encontrarse grupos asimétricos en cualquier orientación R o S.
En algunas realizaciones, R4* y R2* designan conjuntamente el dirradical C(RaRb)-N(Rc)-O-, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 o alquinilo C2-6 sustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido, acilo, acilo sustituido, aminoalquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6 sustituido, tal como hidrógeno y; en los que Rc se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 o alquinilo C2-6 sustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido, acilo, acilo sustituido, aminoalquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6 sustituido, tal como hidrogeno.
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