WO2023112931A1 - ＡＴＮ１ ｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド - Google Patents

ＡＴＮ１ ｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド Download PDF

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WO2023112931A1
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hydrate
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孝男 河野
俊明 小手
明咲 千葉
理 小野寺
泰介 加藤
祥子 廣川
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日本新薬株式会社
国立大学法人 新潟大学
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing

Definitions

  • the present invention provides antisense oligonucleotides targeting ATN1 mRNA or pre-mRNA, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof, the antisense oligonucleotides, pharmaceutically acceptable salts thereof, or them. It relates to a pharmaceutical composition containing a hydrate of
  • DPLA Dentate red nucleus pallidus atrophy
  • myoclonus involuntary movements called myoclonus, epilepsy, and progressive intellectual deterioration in children, and ataxia, ataxia, and progressive intellectual decline in adults.
  • Choreoathetosis is a progressive disease that causes choreoathetosis, dementia, personality changes, etc.
  • DRPLA is a disease (repeat disease) that develops due to abnormal expansion of repeat sequences present in the genome of a specific gene, resulting in functional abnormalities in RNA and proteins.
  • DRPLA is known as a disease in which proteins show toxicity.
  • DRPLA is divided into an adult type that develops after 20 years of age and a pediatric type that develops before 20 years of age, depending on the time of onset. .
  • the present invention provides the following antisense oligonucleotides targeting ATN1 mRNA or pre-mRNA, or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof, the antisense oligonucleotides, or pharmaceutically acceptable
  • the present invention provides a pharmaceutical composition and the like containing a salt or a hydrate thereof.
  • Oligonucleotides or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof Positions 397 to 416, 759 to 778, 1127 to 1146, 1148 to 1173, 1182 to 1213, 1488 to 1525, and 1586 of the base sequence of SEQ ID NO: 471 ⁇ 1629th, 1686th ⁇ 1705th, 1768th ⁇ 1787th, 1870th ⁇ 1908th, 2097th ⁇ 2118th, 2151st ⁇ 2170th, 2239th ⁇ 2258th, 2287th ⁇ 2306th, 2317th ⁇ 2336th 2633rd to 2652nd, 2702nd to 2745th, 2832nd to 2866th, 2959th to 2978th, 3298th to 3317th, 3635th to 3654th, 3671st to 3690th, 3691st to 3710th, (7), which is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 consecutive bases in a target region selected from the group consisting of positions 3750
  • An antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof (10-3) 397th to 416th, 759th to 778th, 1127th to 1146th, 1148th to 1167th, 1151st to 1170th, 1154th to 1173rd, and 1182nd of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471 ⁇ 1201, 1185 ⁇ 1204, 1194 ⁇ 1213, 1488 ⁇ 1507, 1491 ⁇ 1510, 1506 ⁇ 1525, 1586 ⁇ 1605, 1589 ⁇ 1608, 1595 ⁇ 1614 1598th to 1617th, 1601st to 1620th, 1604th to 1623rd, 1607th to 1626th, 1610th to 1629th, 1686th to 1705th, 1768th to 1787th, 1870th to 1889th, 1871st to 1890th, 1874th to 1893rd, 1877th to 1896th, 1886th to 1905th, 1889th to 1908th, 2097th
  • the antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (5), which is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 consecutive bases in a target region selected from the group consisting of positions 1 to 4223, or them. hydrate.
  • (12'-5) at least 15 in the target region selected from the group consisting of positions 1581 to 1624, positions 2703 to 2740, positions 3633 to 3655, and positions 4177 to 4199 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471 or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof according to (5), which is complementary to a nucleic acid comprising consecutive bases of (12'-6) Positions 1581 to 1600, 1582 to 1601, 1584 to 1603, 1585 to 1604, 1587 to 1606, 1588 to 1607, 1594 of the base sequence of SEQ ID NO: 471 1613th, 1596th to 1615th, 1597th to 1616th, 1602nd to 1621st, 1603rd to 1622nd, 1605th to 1624th, 2703rd to 2722nd, 2707th to 2726th, 2709th and up 2728, 2710-2729, 2712-2731, 2713-2732, 2715-2734, 2716-2735, 2718-2737, 2719-27
  • a nucleic acid comprising consecutive bases of (12'-7) comprising at least 15 contiguous bases in the target region selected from the group consisting of positions 1587-1616, positions 2712-2735, and positions 4180-4199 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO:471
  • the antisense oligonucleotide according to (3) or (4) which comprises a nucleotide sequence having a sequence identity of 90% or more to the nucleotide sequence selected from the group consisting of 158, and 160 to 464, or a pharmaceutical thereof acceptable salts or hydrates thereof.
  • (19-2) (i) a base selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 21, 164-171, 173-177, 179-184, 187-214, 216, 219-222, 233-234, and 350-355 arrangement, (ii) 1 or a number in the base sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 21, 164-171, 173-177, 179-184, 187-214, 216, 219-222, 233-234, and 350-355 bases are added, deleted, or substituted, or and the antisense oligo according to (12'-3) or (12'-4), comprising a nucleotide sequence having a sequence identity of 90% or more to a nucleotide sequence selected from the group consisting of 350 to 355 A nucleotide or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the antisense oligonucleotide according to any one of (14) to (20), which comprises the nucleotide sequence of (i), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • (22) 468th to 487th, 474th to 493rd, 583rd to 602nd, 586th to 605th, 619th to 638th, 770th to 789th, 774th to 793th of the base sequence of SEQ ID NO: 471 775-794, 778-797, 804-823, 851-870, 1160-1179, 1162-1181, 1170-1189, 1173-1192, 1205th to 1224th, 1210th to 1229th, 1216th to 1235th, 1217th to 1236th, 1219th to 1238th, 1385th to 1404th, 1441st to 1460th, 1818th to 1837th, 1902th ⁇ 1921st, 1905th ⁇ 1924th, 1908th ⁇ 1927th, 1914
  • SEQ. a base sequence selected from the group consisting of 146 and 159;
  • SEQ. A nucleotide sequence in which one or several nucleotides are added, deleted, or substituted in a nucleotide sequence selected from the group consisting of 159, or
  • a gapmer comprising an antisense oligonucleotide comprising a central gap region and two wing regions (5' wing region and 3' wing region) adjacent to the 5' end side and 3' end side of the gap region is the antisense oligonucleotide according to (26) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the antisense oligonucleotide is composed of, from the 5′ side to the 3′ side, a 5′ wing region with a length of 5 nucleotides, a gap region with a length of 10 nucleotides, and a 3′ wing region with a length of 5 nucleotides. (27-1), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • one or more of the bond between the 2nd and 3rd nucleosides, the bond between the 3rd and 4th nucleosides, and the bond between the 4th and 5th nucleosides from the 5′ side of the 5′ wing region is a phosphodiester bond and/or a bond between the first and second nucleosides, a bond between the second and third nucleosides, and a bond between the third and fourth nucleosides from the 5' side of the 3' wing region
  • the bond between the 2nd and 3rd nucleosides and the bond between the 4th and 5th nucleosides from the 5' side of the 5' wing region is a phosphodiester bond, and/or the 5' of the 3' wing region
  • the bond between the 1st and 2nd nucleosides and the bond between the 3rd and 4th nucleosides from the side are phosphodiester bonds, and the bonds between other nucleosides are all phosphorothioate bonds, according to (29)
  • the bond between the 2nd and 3rd nucleosides, the bond between the 3rd and 4th nucleosides, and the bond between the 4th and 5th nucleosides from the 5' side of the 5' wing region are phosphodiester bonds; and/or the linkages between the 1st and 2nd nucleosides, the 2nd and 3rd nucleosides, and the 3rd and 4th nucleosides from the 5' side of the 3' wing region are phosphodiester bond and all other internucleoside bonds are phosphorothioate bonds, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof according to (29).
  • the wing region comprises a 2'-OMe (2'-O- CH3 ) group and/or a 2'-O-MOE ( 2' -O- CH2CH2OCH3 ) group, ( 27-1 ) ) to (31), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the antisense oligonucleotide according to any one of (1) to (32) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • antisense oligonucleotides targeting ATN1 mRNA or pre-mRNA, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof, and the antisense oligonucleotides, pharmaceutically acceptable salts thereof, or Compositions and the like containing these hydrates are provided.
  • the present invention since it directly inhibits the mutated ATN1 that is the causative gene of DRPLA, it is possible to provide a therapeutic agent for DPLA with high therapeutic satisfaction.
  • antisense oligonucleotides can be designed targeting the mutant ATN1, which is the causative gene of DRPLA. Therefore, according to a preferred embodiment of the present invention, therapeutic agents for DRPLA with less side effects can be provided. According to one aspect of the invention, it is also possible to provide a tailored treatment based on the individual patient's genetic information.
  • the present invention relates to positions 1 to 84, positions 142 to 168, positions 197 to 224, positions 286 to 317, positions 324 to 370, and positions 391 to 434 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • SEQ ID NO: 471 is the sequence of human atrophin-1 (ATN1) mRNA (Gen Bank: NM_001007026).
  • the sequence of SEQ ID NO: 471 is a base sequence containing 4355 bases, and the region consisting of positions 1691 to 1747 of SEQ ID NO: 1 is a repeat region containing the CAG/CAA repeat sequence.
  • the target sequences of the antisense oligonucleotides of the invention do not contain repeat regions containing CAG/CAA repeat sequences.
  • the antisense oligonucleotides of the invention comprise or consist of at least 15, at least 16, at least 17, at least 18, at least 19, at least 20, such as 20 contiguous bases in the target region. is complementary to a nucleic acid that is
  • an antisense oligonucleotide that is "complementary" to a nucleic acid is not limited to an antisense oligonucleotide that forms Watson-Crick base pairs with the nucleic acid of interest. Also includes antisense oligonucleotides that form a (wobble base pair).
  • the Watson-Crick base pair means a base pair in which hydrogen bonds are formed between adenine - thymine, adenine - uracil, and guanine - cytosine
  • the fluctuation base pair means guanine - uracil, inosine - It refers to base pairs in which hydrogen bonds are formed between uracil, inosine-adenine, and inosine-cytosine.
  • the "complementary base sequence" may not have 100% complementarity with the target base sequence.
  • Non-complementary bases of bases, 4 bases, or 5 bases may be included, and base sequences that are 1 base, 2 bases, 3 bases, 4 bases, or 5 bases shorter than the target base sequence may be
  • an antisense oligonucleotide that is "complementary" to a nucleic acid is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 100% complementarity.
  • Complementarity can be readily determined by one skilled in the art, for example, by aligning two sequences, counting the number of bases that form Watson-Crick base pairs or wobble base pairs between the sequences, and determining the base pairs. It can be calculated by dividing the number of bases formed by the total number of bases in the sequence and multiplying this by 100.
  • stringent conditions may be low stringent conditions, moderately stringent conditions, or highly stringent conditions.
  • Low stringent conditions are, for example, 5x SSC, 5x Denhardt's solution, 0.5% SDS, 50% formamide, and 32°C.
  • “moderately stringent conditions” are, for example, 5 x SSC, 5 x Denhardt's solution, 0.5% SDS, 50% formamide at 42°C or 5 x SSC, 1% SDS, 50 mM Tris-HCl (pH 7.0). 5), 50% formamide, 42°C.
  • “Highly stringent conditions” are, for example, conditions of 5 ⁇ SSC, 5 ⁇ Denhardt's solution, 0.5% SDS, 50% formamide, 50 ° C. or 0.2 ⁇ SSC, 0.1% SDS, 65 ° C. be. Under these conditions, it can be expected that base sequences with higher sequence identity can be efficiently obtained as the temperature is raised. However, multiple factors such as temperature, probe concentration, probe length, ionic strength, time, and salt concentration can be considered as factors affecting the stringency of hybridization, and those skilled in the art can appropriately select these factors. Similar stringency can be achieved by
  • a commercially available kit for hybridization for example, AlkPhos Direct Labeling and Detection System (GE Healthcare) can be used.
  • the membrane was washed with a primary washing buffer containing 0.1% (w/v) SDS at 55°C. After washing, hybridization can be detected.
  • DIG digoxigenin
  • a commercially available reagent e.g., PCR labeling mix (Roche Diagnostics), etc.
  • Hybridization can be detected using a DIG nucleic acid detection kit (Roche Diagnostics) or the like.
  • the identity of the nucleotide sequence is determined using the algorithm BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) by Carlin and Arthur (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 872264-2268, 1990; Proc Natl Acad Sci USA 90: 5873, 1993).
  • BLAST Basic Local Alignment Search Tool
  • Programs called BLASTN and BLASTX based on the BLAST algorithm have been developed (Altschul SF, et al: J Mol Biol 215: 403, 1990).
  • BLAST and Gapped BLAST programs use the default parameters of each program.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are, for example, 15 nucleotides or longer, 16 nucleotides or longer, 17 nucleotides or longer, 18 nucleotides or longer, 19 nucleotides or longer, 20 nucleotides or longer, 21 nucleotides or longer, 22 nucleotides or longer, 23 nucleotides or longer, 24 nucleotides or longer, 25 nucleotides or longer, 26 nucleotides or longer, 27 nucleotides or longer, 28 nucleotides or longer, 29 nucleotides or longer, or 30 nucleotides long.
  • Antisense oligonucleotides of the present invention are, for example, It may consist of 17-25 nucleotides, 18-25 nucleotides, 19-25 nucleotides, 20-25 nucleotides, 16-24 nucleotides, 17-23 nucleotides, 18-22 nucleotides, 19-21 nucleotides, such as 20 nucleotides.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of the antisense oligonucleotides of the invention include alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts; salts, metal salts such as iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, cobalt salts; ammonium salts; t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N,N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-phenethylamine salt, piperazine salt, Organic amine salts such as tetramethylammoni
  • inorganic acid salts such as , perchlorate, sulfate, phosphate; lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate; benzenesulfonate, p-toluene arylsulfonates such as sulfonates; organic acid salts such as acetates, malate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate; glycinates, lysines salts, amino acid salts such as arginine salts, ornithine salts, glutamates, aspartates, and the like.
  • the antisense oligonucleotides of the invention may be in their hydrate form.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are composed of nucleotides, which may be ribonucleotides, deoxyribonucleotides, or modified nucleotides.
  • Modified nucleotides refer to those in which all or part of the nucleobases, sugar moieties, and phosphate-binding moieties that make up ribonucleotides or deoxyribonucleotides have been modified.
  • Nucleic acid bases include, for example, adenine, guanine, hypoxanthine, cytosine, thymine, uracil, or modified bases thereof.
  • modified bases include pseudouracil, 3-methyluracil, dihydrouracil, 5-alkylcytosine (eg, 5-methylcytosine), 5-alkyluracil (eg, 5-ethyluracil), 5-halouracil (eg, , 5-bromouracil), 6-azapyrimidine, 6-alkylpyrimidine (e.g., 6-methyluracil), 2-thiouracil, 4-thiouracil, 4-acetylcytosine, 5-(carboxyhydroxymethyl)uracil, 5-carboxy methylaminomethyl-2-thiouracil, 5-carboxymethylaminomethyluracil, 1-methyladenine, 1-methylhypoxanthine, 2,2-dimethylguanine, 3-methylcytosine, 2-methyladenine, 2-methylguanine, N
  • thymine “T” and uracil “U” are interchangeable and either “T” or “U” essentially affects the activity of the antisense oligonucleotides of the invention. does not occur, the nucleotide sequences shown in this specification are indicated by the same SEQ ID NO, including the case where "T” is "U”.
  • sequences containing modified bases are represented by the same SEQ ID numbers as sequences not containing modified bases. For example, “cytosine” and “methylcytosine” are interchangeable, and “cytosine” is " “Methylcytosine” is indicated by the same sequence number.
  • Modifications of the sugar moiety can include, for example, modifications at the 2' position of ribose and modifications at other parts of the sugar.
  • Modifications at the 2'-position of ribose include, for example, -OH group at the 2'-position of ribose with -OR, -OROR, -R, -R'OR, -SH, -SR, -NH 2 , -NHR, - NR 2 , —N 3 , —CN, —F, —Cl, —Br, —I, for example —OMe (—O—CH 3 ) or —Omethoxyethyl (—O—MOE: —O—CH 2 CH 2 OCH 3 ) can be mentioned.
  • R represents alkyl, cycloalkyl, acyl or aryl.
  • R' represents alkylene.
  • Modifications of other parts of the sugar include, for example, those in which the 4'-position of ribose or deoxyribose is replaced with S, those in which the 2'-position and 4'-position of the sugar are crosslinked, for example, LNA (Locked Nucleic Acid ) or ENA (2′-O,4′-C-Ethylene-bridged Nucleic Acids), but are not limited thereto.
  • LNA Locked Nucleic Acid
  • ENA (2′-O,4′-C-Ethylene-bridged Nucleic Acids
  • Modifications of the phosphate binding moiety include, for example, phosphodiester linkages, phosphorothioate linkages, phosphorodithioate linkages, alkylphosphonate linkages, phosphoramidate linkages, boranophosphate linkages (e.g., Enya et al: Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2008, 18, 9154-9160) (see, eg, Republished Patent Publication No. 2006/129594 and Republished Patent Publication No. 2006/038608).
  • alkyl is preferably linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl and isohexyl. be done.
  • the alkyl may be substituted, and examples of such substituents include halogen, alkoxy, cyano, and nitro, and may be substituted with 1 to 3 of these.
  • cycloalkyl having 3 to 12 carbon atoms is preferred as cycloalkyl.
  • Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl and cyclododecyl.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • alkoxy refers to linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert. -butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy and the like.
  • Alkoxy having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • aryl having 6 to 10 carbon atoms is preferred as aryl.
  • Specific examples include phenyl, ⁇ -naphthyl, and ⁇ -naphthyl. Phenyl is particularly preferred.
  • the aryl may be substituted, and examples of such substituents include alkyl, halogen, alkoxy, cyano, and nitro, which may be substituted 1-3 times.
  • alkylene is preferably linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, 2-(ethyl)trimethylene, and 1-(methyl)tetramethylene.
  • acyl can include linear or branched alkanoyl or aroyl.
  • Alkanoyl includes, for example, formyl, acetyl, 2-methylacetyl, 2,2-dimethylacetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, 2,2-dimethylpropionyl, hexanoyl and the like.
  • Aroyl includes, for example, benzoyl, toluoyl and naphthoyl. Such aroyl may be optionally substituted at any substitutable position or may be substituted with alkyl.
  • the present invention provides that the antisense oligonucleotide comprises a central gap region and two wing regions flanking the 5′ and 3′ ends of the gap region (5′ wing region and 3′ wing region, respectively). are also described as gapmers.
  • a gap region is a region recognized by RNase H and is composed of deoxyribonucleotides with unmodified sugar moieties.
  • the wing region contains at least one modified nucleotide, for example, all of which are composed of modified nucleotides (eg, ribonucleotides modified at the 2' position of ribose).
  • the nucleosides of the 5' and 3' wing regions each have at least one, such as two or more, three or more, four or more, five or more sugar moiety modifications, such as a 2'-OMe group. and/or contain a 2'-O-MOE group, for example all of the nucleosides in the 5' and 3' wing regions may contain a 2'-OMe group and/or a 2'-O-MOE group. .
  • the nucleosides of the 5' wing region and 3' wing region may contain modifications in the base portion, such as containing at least one methylcytosine.
  • the length of the gap region is not limited, but may be, for example, 5-15, 8-12, 9-11 or 10 bases long.
  • the length of the 5' wing region and the 3' wing region is not limited, but may be, for example, each independently 2-10, 3-8, 4-6 or 5 bases long.
  • the gap region is 10 bases long and the 5' and 3' wing regions are each 5 bases long.
  • gapmers of the invention comprise modifications of one or more phosphate binding moieties, such as phosphorothioate linkages, such as one or more, two or more, three or more, four or more, five internucleotide linkages. One or more, ten or more, fifteen or more, such as all may be phosphorothioate linkages. In one embodiment, the gapmers of the present invention have all phosphorothioate linkages between the nucleosides.
  • the gapmers of the invention have 1 or more, 2 or more, 3 or more, 4 or more, 5 or more, 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more , or 10 or more (eg, 2-6), eg, in the 5′ wing region and/or the 3′ wing region, and all other internucleoside linkages are phosphorothioate linkages.
  • one of the linkages between the 2nd and 3rd nucleosides, the linkages between the 3rd and 4th nucleosides, and the linkages between the 4th and 5th nucleosides from the 5' side of the 5' wing region are phosphodiester bonds, and/or the bond between the first and second nucleosides, the bond between the second and third nucleosides, and the third and fourth nucleosides from the 5′ side of the 3′ wing region
  • One or more of the internucleoside linkages are phosphodiester linkages and all other internucleoside linkages are phosphorothioate linkages.
  • the bond between the second and third nucleosides and the bond between the fourth and fifth nucleosides from the 5′ side of the 5′ wing region are phosphodiester bonds, and/or The bond between the 1st and 2nd nucleosides and the bond between the 3rd and 4th nucleosides from the 5' side are phosphodiester bonds, and all other bonds between nucleosides are phosphorothioate bonds.
  • the linkages between the 2nd and 3rd nucleosides, the 3rd and 4th nucleosides, and the 4th and 5th nucleoside linkages from the 5' side of the 5' wing region are phosphodiester and/or the bond between the 1st and 2nd nucleosides, the 2nd and 3rd nucleosides, and the 3rd and 4th nucleosides from the 5' side of the 3' wing region
  • a phosphodiester bond, and all other internucleoside bonds are phosphorothioate bonds.
  • the bond between the 2nd and 3rd nucleosides from the 5′ side of the 5′ wing region and the bond between the 3rd and 4th nucleosides from the 5′ side are phosphodiester bonds, and/or the 3′ wing region
  • the bonds between the 2nd and 3rd nucleosides and the bonds between the 3rd and 4th nucleosides from the 5′ side of are phosphodiester bonds, and the bonds between other nucleosides are all phosphorothioate bonds.
  • the linkage between the 3rd and 4th nucleosides and the linkage between the 4th and 5th nucleosides from the 5' side of the 5' wing region is a phosphodiester linkage, and/or the 3' wing region
  • the bonds between the first and second nucleosides and the bonds between the second and third nucleosides from the 5' side of are phosphodiester bonds, and the bonds between other nucleosides are all phosphorothioate bonds.
  • the bond between the 5' second and third nucleosides of the 5' wing region is a phosphodiester bond and/or the 5' third and fourth nucleosides of the 3' wing region
  • the internucleoside linkages are phosphodiester linkages, and all other internucleoside linkages are phosphorothioate linkages.
  • the bond between the 3rd and 4th nucleosides from the 5' side of the 5' wing region is a phosphodiester bond and/or the 2nd and 3rd nucleosides from the 5' side of the 3' wing region
  • the internucleoside linkages are phosphodiester linkages, and all other internucleoside linkages are phosphorothioate linkages.
  • the bond between the 4th and 5th nucleosides from the 5' side of the 5' wing region is a phosphodiester bond and/or the 1st and 2nd nucleosides from the 5' side of the 3' wing region
  • the internucleoside linkages are phosphodiester linkages, and all other internucleoside linkages are phosphorothioate linkages.
  • the gapmers of the invention contain no modification of the phosphate linking moiety and all of the internucleotide linkages may be phosphodiester linkages.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are positions 1 to 84, 142 to 168, 197 to 224, 286 to 317, and 324 to 370 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are 1 to 84, 142 to 168, 391 to 434, 697 to 780, and 962 to 980 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are at positions 1 to 69, 331 to 363, 398 to 427, 697 to 773, and 867 to 890 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are positions 1 to 69, 398 to 427, 697 to 773, 1132 to 1167, and 1272 to 1320 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in a target region selected from the group consisting of positions 3898, 3938-4032, and 4177-4225.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are at positions 14 to 33, 34 to 53, 54 to 73, 148 to 167, and 397 to 432 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are positions 14 to 33, 34 to 53, 54 to 73, 148 to 167, and 397 to 416 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • antisense oligonucleotides that are complementary to a nucleic acid containing at least 15 contiguous bases in the target sequence include: (i) SEQ ID NOs:1-6, 8, 9, 11, 14-24, 26, 29, 31-60, 66-67, 73-75, 79-82, 86-89, 92-111, 115-136 , 138-145, 147-158, and a base sequence selected from the group consisting of 160-464, (ii) SEQ.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are at positions 14 to 33, 34 to 53, 398 to 427, 723 to 742, and 747 to 766 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are at positions 14-33, 34-53, 398-417, 399-418, 400-419 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471. , 401st to 420th, 402nd to 421st, 403rd to 422nd, 404th to 423rd, 405th to 424th, 406th to 425th, 407th to 426th, 408th to 427th, 723 1st to 742nd, 747th to 766th, 1148th to 1167th, 1289th to 1308th, 1484th to 1503rd, 1488th to 1507th, 1491st to 1510th, 1493th to 1512th, 1506th and up 1525, 1517-1536, 1531-1550, 1545-1564, 1578-1597, 1579-1598, 1580-1599, 1581-1600, 1582-1601 , 1583rd to 1602
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are at positions 14 to 33, 34 to 53, 54 to 73, 148 to 167, and 397 to 432 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are positions 14 to 33, 34 to 53, 54 to 73, 148 to 167, and 397 to 416 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are at positions 14-33, 34-53, 747-766, 1148-1167, 1289-1308 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471. , 1484-1564, 1578-1623, 1686-1705, 1748-1767, 1768-1787, 1794-1813, 1877-1905, 2151-2170, 2206 2225th, 2239th to 2272nd, 2287th to 2336th, 2337th to 2373rd, 2387th to 2406th, 2613th to 2632nd, 2633rd to 2668th, 2672nd to 2691st, 2699th and up 2748th, 2775th to 2809th, 2826th to 2860th, 3032nd to 3051st, 3052nd to 3071st, 3168th to 3187th, 3232nd to 3270th, 3408th to 3427th, 3590th to 3690th , 3691-3728, 3739-375
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are at positions 14-33, 34-53, 747-766, 1148-1167, 1289-1308 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471. , 1484-1503, 1488-1507, 1491-1510, 1493-1512, 1506-1525, 1517-1536, 1531-1550, 1545-1564, 1578 1597th to 1597th, 1586th to 1605th, 1589th to 1608th, 1592nd to 1611th, 1595th to 1614th, 1598th to 1617th, 1601st to 1620th, 1604th to 1623rd, 1686th and up 1705, 1748-1767, 1768-1787, 1794-1813, 1877-1896, 1880-1899, 1883-1902, 1886-1905, 2151-2170 , 2206-2225, 2239-2258, 2253-2272, 2287-2306, 2301-2320, 2317-2336, 2337-235
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are positive control antisense oligonucleotides for ATN-1 gene expression levels when administered to A204 cells, as measured according to the methods described in the Examples herein.
  • the ratio (mean value) to the ATN-1 gene expression level when the nucleotides OMe-6 or NRH-71 are administered is selected from those that are 1.0 or less in any of the Examples.
  • Examples of such antisense oligonucleotides include positions 397 to 416, positions 759 to 778, positions 1127 to 1146, positions 1148 to 1173, positions 1182 to 1213, and positions 1488 of the base sequence of SEQ ID NO: 471.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are positive control antisense oligonucleotides for ATN-1 gene expression levels when administered to A204 cells, as measured according to the methods described in the Examples herein.
  • the ratio (mean value) to the ATN-1 gene expression level when the nucleotides OMe-6 or NRH-71 are administered is selected from those that are 0.75 or less in any of the examples.
  • Examples of such antisense oligonucleotides include positions 397 to 416, 1194 to 1213, 1506 to 1525, 1586 to 1626, 1870 to 1896 and 2097 of the base sequence of SEQ ID NO: 471.
  • antisense oligonucleotides that are complementary to nucleic acids containing at least 15 contiguous bases in the target sequence include: a base sequence selected from the group consisting of 107, 116, 122, 126, 128, 130-134, 143, 145, 148, 151, 153, 154, 157, and 160-163; (ii) SEQ.
  • antisense oligonucleotides containing or consisting of a base sequence having a sequence identity of 90% or more, such as the base sequence of (i) are exemplified.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are positive control antisense oligonucleotides for ATN-1 gene expression levels when administered to A204 cells, as measured according to the methods described in the Examples herein. It is selected so that the ratio (mean value) to the ATN-1 gene expression level when OMe-6 or NRH-71, which are nucleotides, is administered is 0.5 or less in any of the Examples.
  • Examples of such antisense oligonucleotides include positions 1598 to 1626, positions 1870 to 1890, positions 2097 to 2116, positions 2711 to 2736, positions 2841 to 2860, and 4170 of the base sequence of SEQ ID NO: 471.
  • Antisense oligonucleotides consisting of 15-22 nucleotides complementary to a nucleic acid containing at least 15 contiguous bases in a target region selected from the group consisting of positions 1-4198 are included.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are at positions 400-425, 1581-1624, 1878-1898, 2094-2113, 2629-2656 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471. , 2700-2741, 2839-2863, 2962-2981, 3302-3325, 3631-3658, 3687-3714, 3745-3764, 3980-4007, 4177 It is complementary to a nucleic acid containing at least 15 contiguous bases in a target region selected from the group consisting of positions 4199-4199 and 4204-4223.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are 400-419, 403-422, 406-425, 1581-1600, 1582-1601 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471. , 1583-1602, 1584-1603, 1585-1604, 1587-1606, 1588-1607, 1590-1609, 1591-1610, 1592-1611, 1593 Rank ⁇ 1612th, Rank 1594th ⁇ 1613th, Rank 1596th ⁇ 1615th, Rank 1597th ⁇ 1616th, Rank 1599th ⁇ 1618th, Rank 1600th ⁇ 1619th, Rank 1602nd ⁇ 1621st, Rank 1603rd ⁇ 1622nd, Rank 1605 ⁇ 1624, 1878-1897, 1879-1898, 2094-2113, 2629-2648, 2637-2656, 2700-2719, 2701-2720, 2703-2722 , 2704-2723, 2706-2725,
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are positive control antisense oligonucleotides for ATN-1 gene expression levels when administered to A204 cells, as measured according to the methods described in the Examples herein.
  • the ratio (mean value) to the ATN-1 gene expression level when the nucleotides OMe-6 or NRH-71 are administered is selected from those that are 1.0 or less in any of the examples.
  • Examples of such antisense oligonucleotides include positions 400 to 425, positions 1581 to 1624, positions 1878 to 1898, positions 2637 to 2656, positions 2700 to 2741, and positions 2839 of the base sequence of SEQ ID NO: 471.
  • Antisense oligonucleotides of 15-22 nucleotides that are complementary to nucleic acids containing at least 15 contiguous bases in the target region of choice are included.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are positive control antisense oligonucleotides for ATN-1 gene expression levels when administered to A204 cells, as measured according to the methods described in the Examples herein. It is selected so that the ratio (mean value) to the ATN-1 gene expression level when OMe-6 or NRH-71, which are nucleotides, is administered is 0.75 or less in any of Examples.
  • antisense oligonucleotides include targets selected from the group consisting of positions 1581 to 1624, positions 2703 to 2740, positions 3633 to 3655, and positions 4177 to 4199 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • Antisense oligonucleotides of 15-22 nucleotides complementary to nucleic acids containing at least 15 contiguous bases in the region are included.
  • An antisense oligonucleotide comprising or consisting of a nucleotide sequence having 90% or more sequence identity with the selected nucleotide sequence, such as the nucleotide sequence of
  • the antisense oligonucleotides of the present invention are positive control antisense oligonucleotides for ATN-1 gene expression levels when administered to A204 cells, as measured according to the methods described in the Examples herein. It is selected so that the ratio (mean value) to the ATN-1 gene expression level when OMe-6 or NRH-71, which are nucleotides, is administered is 0.5 or less in any of the Examples.
  • Examples of such antisense oligonucleotides include at least 15 antisense oligonucleotides in the target region selected from the group consisting of positions 1587 to 1616, positions 2712 to 2735, and positions 4180 to 4199 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • Antisense oligonucleotides consisting of 15-22 nucleotides that are complementary to nucleic acids containing consecutive bases are included. Also, in the target region selected from the group consisting of positions 1587 to 1606, positions 1597 to 1616, positions 2712 to 2731, positions 2716 to 2735, and positions 4180 to 4199 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471 Antisense oligonucleotides consisting of 15-22 nucleotides that are complementary to nucleic acids containing at least 15 contiguous bases are included.
  • antisense oligonucleotides complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence include: (i) bases selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 170, 177, 196, 199, and 221; arrangement, (ii) a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 170, 177, 196, 199, and 221 with one or several bases added, deleted, or substituted, or (iii) SEQ ID NO: 170, 177, 196, 199, and 221.
  • the present invention relates to positions 468 to 487, positions 474 to 493, positions 583 to 602, positions 586 to 605, positions 619 to 638, and positions 770 to 789 of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 471.
  • the antisense oligonucleotides of the invention inhibit the function of the target region.
  • inhibiting the function of the target region means that the genomic RNA containing the target region bound to the target region and formed a double strand with the antisense oligonucleotide is cleaved by RNaseH. inhibiting replication of the genomic RNA containing the target region, inhibiting translation of the target region if it is translated, and inhibiting transcription of the genomic RNA containing the target region.
  • RNA-dependent RNA polymerase is synthesized by RNA-dependent RNA polymerase using a portion of (-) strand RNA as a template that is synthesized by RNA-dependent RNA polymerase using (+) strand genomic RNA as a template.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention can be easily synthesized using various automated synthesizers (eg, AKTA oligopilot plus 10/100 (GE Healthcare)), or can be synthesized by third parties (eg, Promega). or Takara) or the like.
  • automated synthesizers eg, AKTA oligopilot plus 10/100 (GE Healthcare)
  • third parties eg, Promega). or Takara
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may contain carriers that facilitate delivery of the antisense nucleotides.
  • Such carriers are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, and examples thereof include cationic carriers such as cationic liposomes and cationic polymers, and carriers utilizing virus envelopes. .
  • Cationic liposomes include, for example, liposomes formed from 2-O-(2-diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol and phospholipids as essential constituents (hereinafter, “liposome A” ), Oligofectamine (registered trademark) (manufactured by Invitrogen), Lipofectin (registered trademark) (manufactured by Invitrogen), Lipofectamine (registered trademark) (manufactured by Invitrogen), Lipofectamine 2000 (registered trademark) (manufactured by Invitrogen ), DMRIE-C (registered trademark) (manufactured by Invitrogen), GeneSilencer (registered trademark) (manufactured by Gene Therapy Systems), TransMessenger (registered trademark) (manufactured by QIAGEN), TransIT TKO (registered trademark) (manufactured by Mir
  • cationic polymers examples include JetSI (registered trademark) (manufactured by Qbiogene) and Jet-PEI (registered trademark) (polyethyleneimine, manufactured by Qbiogene).
  • Carriers using viral envelopes include, for example, GenomeOne (registered trademark) (HVJ-E liposome, manufactured by Ishihara Sangyo Co., Ltd.).
  • GenomeOne registered trademark
  • HVJ-E liposome manufactured by Ishihara Sangyo Co., Ltd.
  • the antisense oligonucleotides of the present invention may be conjugated with lipids and the like in pharmaceutical compositions in order to facilitate delivery of the antisense oligonucleotides.
  • it can be conjugated with cholesterol as described in Bijsterbosch, M.K. et al. (2000) Nucleic Acid Res., 28, 2717-2725.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable additive in addition to the antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof and optionally the above carrier.
  • a pharmaceutically acceptable additive include, for example, emulsifying aids (e.g. C6-22 fatty acids and pharmaceutically acceptable salts thereof, albumin, dextran), stabilizers (e.g. cholesterol, phosphatidic acid, mannitol, sorbitol).
  • tonicity agents e.g., sodium chloride, glucose, maltose, lactose, sucrose, trehalose
  • pH adjusters e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethanolamine
  • the content of the additive in the composition of the present invention is suitably 90% by weight or less, preferably 70% by weight or less, more preferably 50% by weight or less.
  • the method for preparing the pharmaceutical composition of the present invention is not limited, it can be prepared, for example, by adding the antisense oligonucleotide of the present invention to a carrier dispersion and stirring appropriately. Moreover, the additive can be added in an appropriate step before or after the addition of the antisense oligonucleotide of the present invention.
  • the aqueous solvent that can be used when adding the antisense oligonucleotide of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, water for injection, distilled water for injection, electrolytes such as physiological saline liquid, glucose liquid, sugar liquid such as maltose liquid. Moreover, conditions such as pH and temperature in such a case can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be, for example, a liquid formulation or a lyophilized formulation thereof.
  • the freeze-dried formulation can be prepared by freeze-drying the composition of the present invention in the form of a liquid formulation by a conventional method. For example, after appropriately sterilizing the composition of the present invention in the form of a liquid formulation, a predetermined amount is dispensed into vials and pre-frozen under conditions within the range of about -40°C to -20°C. for about 2 hours, primary drying under reduced pressure within the range of about 0 ° C. to 10 ° C., then secondary drying under reduced pressure within the range of about 15 ° C. to 25 ° C. It can be freeze-dried. . Then, in general, the inside of the vial is replaced with nitrogen gas and capped to obtain a freeze-dried preparation of the composition of the present invention.
  • the freeze-dried formulation of the pharmaceutical composition of the present invention can generally be redissolved by adding any suitable solution (redissolving solution) before use.
  • suitable solution redissolving solution
  • suitable solution include water for injection, physiological saline, and other general infusion solutions.
  • the volume of this re-dissolution solution is not particularly limited depending on the application and the like, but it is suitable to be 0.5 to 2 times the volume of the liquid before freeze-drying or 500 mL or less.
  • the dosage for administering the pharmaceutical composition of the present invention is determined by considering the type of the antisense oligonucleotide of the present invention contained, the dosage form, the patient's condition such as age and weight, the route of administration, and the nature and degree of the disease.
  • the amount of the antisense oligonucleotide of the present invention is 0.01 mg to 20 mg per 1 kg body weight, preferably 0.03 mg to 10 mg per 1 kg body weight, More preferably 0.05 mg to 4 mg per kg of body weight, more preferably 0.1 mg to 2 mg per kg of body weight.
  • Dosing frequency can be once every 1-3 days, once a week, or once every 2-3 weeks. This number may vary depending on the type of target disease, dosage form, and target molecule. Accordingly, a lower dose or administration frequency may be sufficient in some cases, and conversely, a higher dose or administration frequency may be required.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable dosage form, and can be selected according to the treatment method. Examples include administration, subcutaneous administration, oral administration, intra-tissue administration, transdermal administration, pulmonary administration, nasal administration, administration to the central nervous system, and the like. Examples of administration to the central nervous system include intrathecal, intracranial, eg, intraventricular or lateral ventricular, intraparenchymal, and subparietal (pia mater) administration. Moreover, the dosage form that the composition of the present invention can take is not particularly limited, and examples thereof include various injections, oral preparations, infusions, inhalants, ointments, lotions, poultices, and the like. .
  • Subjects to which the antisense oligonucleotides or pharmaceutical compositions of the present invention are administered are, for example, mammals such as primates such as humans, laboratory animals such as rats, mice, and rats, and livestock animals such as pigs, cows, horses, and sheep. etc., preferably human.
  • the present invention provides antisense oligonucleotides of the present invention, pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof, or pharmaceutical compositions, comprising the step of administering to a subject.
  • the present invention relates to a method for treating and/or preventing nucleopallidal Louis body atrophy (DRPLA).
  • the pharmaceutical composition in this embodiment, and the dose and route of administration of the pharmaceutical composition are as described herein.
  • DRPLA dentate nucleopallidal Louis body atrophy
  • DRPLA dentate nucleopallidal louis body atrophy or symptoms thereof (e.g., ataxia, myoclonus, epilepsy, and one or more of progressive intellectual regression, ataxia, choreoathetosis, dementia, or personality changes in adults), alleviation, amelioration, and remission.
  • prevention of DRPLA includes reducing the risk of developing DRPLA or symptoms thereof.
  • a “gapmer” is defined as an oligomeric compound, generally an oligonucleotide, having a central region of 2'-deoxyoligonucleotide flanked by two adjacent non-deoxyoligonucleotide segments. The central region is called the “gap” and the adjacent segments are called the "wings”.
  • the gapmers used in this example have a 10 nucleotide gap flanked by two adjacent wings of 5 nucleotides. This is called a 5-10-5 gapmer.
  • Example 1 Synthesis of gapmer (oligonucleotide)> Gapmers (oligonucleotides) used in this example are generally described in W.W. Brad Wan et al., Nucleic Acid Research, Vol. 42, No. 22 13456 (2014) and the like.
  • Base is 5-methylcytosine (C), thymine (T), adenine (A), or guanine (G) and Me is methyl.
  • a 20-mer subject gapmer (oligonucleotide) having a 2′-OMe group represented by formula (a) or a 2′-O-MOE group represented by formula (b) in the nucleoside of the wing is prepared by an automatic nucleic acid synthesizer. It was synthesized on a 1 ⁇ mol scale using NTS M-8-MX DNA/RNA (Nippon Techno Service Co., Ltd.). Standard phosphoramidite protocol for chain length extension (solid support: Glen UnySupport, DDTT ([(N,N-Dimethylaminomethylidene)amino]-3H-1,2,4-dithiazoline-3-thione) etc.
  • the product was treated with deblocking solution-1 obtained from Fuji Film Wako Co., Ltd. to remove the DMTr group, and then treated with ammonia to cut out the desired product from the solid phase carrier.
  • the target product was obtained by purifying the crude product obtained by distilling off the solvent by reverse phase HPLC.
  • Gapmers (oligonucleotides) of interest were designed as antisense oligonucleotides (ASO) targeting human atrophin-1 (ATN1) (Gen Bank: NM_001007026, SEQ ID NO: 471).
  • ASO antisense oligonucleotides
  • ATN1 human atrophin-1
  • Tables 1, 2, 3 and 4 show the sequences of the oligonucleotides in terms of DNA bases.
  • the Cs in the gap and wing portions are actually methyl Cs
  • the Ts in the wing portions are actually Ts.
  • the C in the gap portion and the wing portion is actually a methyl C
  • the T in the wing portion is actually a T
  • the underlined bases in the 3′ wing portion are the bases that differ from SEQ ID NO:196.
  • Test Example 1 Measurement of ATN-1 gene knockdown activity (inhibitory activity) of gapmer using A204 human rhabdomyosarcoma cell line 1 or Table 2 at a concentration of 1 ⁇ M or 2 ⁇ M of the test subject gapmer or positive control gapmer in Table 2 using SF Cell Line 4D-Nucleofector (TM) X KitS, according to the protocol attached to the kit, 4D-Nucleofector ( TM). The program used was DS-130. After transduction, cells were cultured overnight at 37° C.
  • TM SF Cell Line 4D-Nucleofector
  • T thymine
  • NRH-71 the gap and wing Cs (cytosines) are actually methyl Cs, and the wing Ts are actually Ts.
  • RNA was extracted according to the protocol attached to NucleoSpin(R) RNA (Takara Bio). The concentration of the extracted total RNA was measured using NanoDrop (Thermo Fisher). 200 ng of the extracted total RNA was subjected to reverse transcription (RT) reaction using a High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (applied biosystems) and random primers attached to the kit. Specifically, a reaction solution was prepared according to the protocol attached to the kit. The thermal cycler used was TaKaRa PCR Thermal Cycler Dice Touch (Takara Bio). The RT reaction program used is as follows.
  • the RT reaction solution was qPCR was performed on the template to measure the RNA expression level of ATN1 endogenously expressed in A204 cells.
  • ATN1 endogenously expressed in A204 cells.
  • two sequences within ATN1 (exon 4 to exon 5, exon 6 to exon 7) was used as a template.
  • a reaction solution was prepared according to the protocol attached to the kit.
  • QuantStudio6Flex Real-Time PCR System (applied biosystems) was used. The qPCR program used is as follows.
  • the ratio of inhibition to the ATN1 RNA expression level in cells to which only the introduction operation with 4D-Nucleofector (TM) was performed without the addition of gapmer was calculated from the ratio of the ATN1 RNA expression level at the time of gapmer introduction of the test substance. was analyzed for inhibitory activity of gapmers of The results are shown in Tables 5-9.

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Abstract

本明細書において、配列番号４７１の塩基配列の特定の標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物が提供される。

Description

ＡＴＮ１　ｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
　本発明は、ATN1 mRNA又はpre-mRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、当該アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む医薬組成物等に関する。
　歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）は、小児では運動失調、ミオクローヌス（myoclonus）と呼ばれる不随意運動、てんかん、及び進行性の知的退行等が生じ、成人では運動失調、舞踏病アテトーゼ（choreoathetosis）、認知症、又は性格の変化等が生ずる進行性の疾患である（非特許文献１）。
　DRPLAは、特定の遺伝子のゲノムに存在するリピート配列が異常に伸長することでRNAやタンパク質の機能異常が生じることにより発症する疾患（リピート病）である。DRPLAは、リピート病のうち、タンパク質が毒性を示す疾患として知られている。DRPLAは、発症時期により20歳以降に発症する成人型と20歳以前に発症する小児型に分けられるが、おおよそリピート数が65以上の患者は早期発症の小児型となり、重篤度が高くなる。
　現在、DRPLAの症状のうち、てんかんや精神症状、運動失調等についての対症療法薬は存在するが、その治療満足度は低く、DRPLAの根底にある分子機構に対処することもできない。
Liana Veneziano et al., GeneReviews [Internet] 1999 Aug 6 [updated 2016 Jun 9], 1993-2021.
　このような状況において、より優れた治療効果を奏するDRPLA治療剤を提供することが望まれている。
　本発明は、以下に記載するATN1 mRNA又はpre-mRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、当該アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む医薬組成物等を提供する。
（１－１）配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、197位～224位、286位～317位、324位～370位、391位～434位、519位～540位、623位～643位、690位～780位、824位～855位、860位～897位、948位～987位、1044位～1072位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1327位、1334位～1356位、1416位～1440位、1447位～1631位、1638位～1667位、1675位～1705位、1748位～1823位、1838位～1861位、1870位～1913位、1920位～1941位、2000位～2040位、2047位～2075位、2086位～2120位、2129位～2187位、2194位～2415位、2451位～2497位、2592位～2759位、2766位～2870位、2928位～2948位、2955位～2989位、3021位～3086位、3133位～3209位、3217位～3284位、3295位～3350位、3384位～3436位、3562位～3771位、3858位～3905位、3931位～4039位、4067位～4134位、4170位～4232位、4241位～4283位、及び4286位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１－２）配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、391位～434位、697位～780位、962位～980位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1320位、1454位～1631位、1682位～1705位、1748位～1816位、1870位～1913位、2015位～2040位、2086位～2120位、2129位～2187位、2201位～2408位、2592位～2759位、2773位～2870位、2955位～2982位、3028位～3079位、3133位～3209位、3224位～3277位、3295位～3350位、3391位～3429位、3562位～3771位、3865位～3898位、3938位～4032位、4074位～4127位、及び4170位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２－１）配列番号４７１の塩基配列の1位～69位、331位～363位、398位～427位、697位～773位、867位～890位、955位～980位、1132位～1167位、1272位～1320位、1454位～1624位、1682位～1705位、1748位～1816位、1877位～1906位、2007位～2033位、2093位～2113位、2136位～2180位、2201位～2408位、2458位～2490位、2599位～2752位、2773位～2863位、2962位～2982位、3028位～3079位、3140位～3202位、3224位～3277位、3302位～3343位、3391位～3429位、3569位～3764位、3865位～3898位、3938位～4032位、4074位～4127位、4177位～4225位、4248位～4276位、及び4293位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２－２）配列番号４７１の塩基配列の1位～69位、398位～427位、697位～773位、1132位～1167位、1272位～1320位、1454位～1624位、1682位～1705位、1748位～1816位、1877位～1906位、2093位～2113位、2136位～2180位、2201位～2408位、2599位～2752位、2773位～2863位、2962位～2982位、3028位～3079位、3140位～3202位、3224位～3277位、3302位～3343位、3391位～3429位、3569位～3764位、3865位～3898位、3938位～4032位、及び4177位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～432位、723位～742位、747位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1228位～1254位、1270位～1308位、1484位～1564位、1578位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1913位、2015位～2034位、2086位～2118位、2129位～2148位、2151位～2184位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2598位～2757位、2775位～2809位、2826位～2866位、2959位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3270位、3298位～3344位、3408位～3427位、3563位～3582位、3590位～3728位、3739位～3769位、3877位～3896位、3949位～4030位、及び4170位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（４）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～416位、398位～417位、399位～418位、400位～419位、401位～420位、402位～421位、403位～422位、404位～423位、405位～424位、406位～425位、407位～426位、408位～427位、413位～432位、723位～742位、747位～766位、756位～775位、759位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1188位～1207位、1191位～1210位、1194位～1213位、1228位～1247位、1231位～1250位、1235位～1254位、1270位～1289位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1579位～1598位、1580位～1599位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1586位～1605位、1587位～1606位、1588位～1607位、1589位～1608位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1595位～1614位、1596位～1615位、1597位～1616位、1598位～1617位、1599位～1618位、1600位～1619位、1601位～1620位、1602位～1621位、1603位～1622位、1604位～1623位、1605位～1624位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1878位～1897位、1879位～1898位、1880位～1899位、1881位～1900位、1882位～1901位、1883位～1902位、1884位～1903位、1885位～1904位、1886位～1905位、1887位～1906位、1889位～1908位、1894位～1913位、2015位～2034位、2086位～2105位、2093位～2112位、2094位～2113位、2097位～2116位、2099位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2165位～2184位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2598位～2617位、2613位～2632位、2614位～2633位、2615位～2634位、2616位～2635位、2617位～2636位、2618位～2637位、2619位～2638位、2620位～2639位、2621位～2640位、2622位～2641位、2623位～2642位、2624位～2643位、2625位～2644位、2626位～2645位、2627位～2646位、2628位～2647位、2629位～2648位、2630位～2649位、2631位～2650位、2632位～2651位、2633位～2652位、2634位～2653位、2635位～2654位、2636位～2655位、2637位～2656位、2638位～2657位、2639位～2658位、2640位～2659位、2641位～2660位、2642位～2661位、2643位～2662位、2644位～2663位、2645位～2664位、2646位～2665位、2647位～2666位、2648位～2667位、2649位～2668位、2663位～2682位、2672位～2691位、2673位～2692位、2674位～2693位、2675位～2694位、2676位～2695位、2677位～2696位、2678位～2697位、2679位～2698位、2680位～2699位、2681位～2700位、2682位～2701位、2683位～2702位、2684位～2703位、2685位～2704位、2686位～2705位、2687位～2706位、2688位～2707位、2689位～2708位、2690位～2709位、2691位～2710位、2692位～2711位、2693位～2712位、2694位～2713位、2695位～2714位、2696位～2715位、2697位～2716位、2698位～2717位、2699位～2718位、2700位～2719位、2701位～2720位、2702位～2721位、2703位～2722位、2704位～2723位、2705位～2724位、2706位～2725位、2707位～2726位、2708位～2727位、2709位～2728位、2710位～2729位、2711位～2730位、2712位～2731位、2713位～2732位、2714位～2733位、2715位～2734位、2716位～2735位、2717位～2736位、2718位～2737位、2719位～2738位、2720位～2739位、2721位～2740位、2722位～2741位、2723位～2742位、2724位～2743位、2725位～2744位、2726位～2745位、2727位～2746位、2728位～2747位、2729位～2748位、2730位～2749位、2731位～2750位、2732位～2751位、2733位～2752位、2738位～2757位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2827位～2846位、2828位～2847位、2829位～2848位、2830位～2849位、2831位～2850位、2832位～2851位、2833位～2852位、2834位～2853位、2835位～2854位、2836位～2855位、2837位～2856位、2838位～2857位、2839位～2858位、2840位～2859位、2841位～2860位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2847位～2866位、2959位～2978位、2962位～2981位、2963位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3251位、3251位～3270位、3298位～3317位、3302位～3321位、3303位～3322位、3304位～3323位、3305位～3324位、3306位～3325位、3307位～3326位、3308位～3327位、3309位～3328位、3310位～3329位、3311位～3330位、3312位～3331位、3313位～3332位、3314位～3333位、3315位～3334位、3316位～3335位、3317位～3336位、3318位～3337位、3319位～3338位、3320位～3339位、3321位～3340位、3322位～3341位、3323位～3342位、3324位～3343位、3325位～3344位、3408位～3427位、3563位～3582位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3618位～3637位、3619位～3638位、3620位～3639位、3621位～3640位、3622位～3641位、3623位～3642位、3624位～3643位、3625位～3644位、3626位～3645位、3627位～3646位、3628位～3647位、3629位～3648位、3630位～3649位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3635位～3654位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3640位～3659位、3641位～3660位、3642位～3661位、3643位～3662位、3644位～3663位、3645位～3664位、3646位～3665位、3647位～3666位、3648位～3667位、3649位～3668位、3650位～3669位、3651位～3670位、3652位～3671位、3653位～3672位、3654位～3673位、3671位～3690位、3672位～3691位、3673位～3692位、3674位～3693位、3675位～3694位、3676位～3695位、3677位～3696位、3678位～3697位、3679位～3698位、3680位～3699位、3681位～3700位、3682位～3701位、3683位～3702位、3684位～3703位、3685位～3704位、3686位～3705位、3687位～3706位、3688位～3707位、3689位～3708位、3690位～3709位、3691位～3710位、3692位～3711位、3693位～3712位、3694位～3713位、3695位～3714位、3696位～3715位、3697位～3716位、3698位～3717位、3699位～3718位、3700位～3719位、3701位～3720位、3702位～3721位、3703位～3722位、3704位～3723位、3705位～3724位、3706位～3725位、3707位～3726位、3708位～3727位、3709位～3728位、3739位～3758位、3740位～3759位、3741位～3760位、3742位～3761位、3743位～3762位、3744位～3763位、3745位～3764位、3750位～3769位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3965位～3984位、3966位～3985位、3967位～3986位、3968位～3987位、3969位～3988位、3970位～3989位、3971位～3990位、3972位～3991位、3973位～3992位、3974位～3993位、3975位～3994位、3976位～3995位、3977位～3996位、3978位～3997位、3979位～3998位、3980位～3999位、3981位～4000位、3982位～4001位、3983位～4002位、3984位～4003位、3985位～4004位、3986位～4005位、3987位～4006位、3988位～4007位、3989位～4008位、3990位～4009位、3991位～4010位、3992位～4011位、3993位～4012位、3994位～4013位、3995位～4014位、3996位～4015位、3997位～4016位、3998位～4017位、3999位～4018位、4011位～4030位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、4177位～4196位、4178位～4197位、4179位～4198位、4180位～4199位、4181位～4200位、4182位～4201位、4183位～4202位、4184位～4203位、4185位～4204位、4186位～4205位、4187位～4206位、4188位～4207位、4189位～4208位、4190位～4209位、4191位～4210位、4192位～4211位、4193位～4212位、4194位～4213位、4195位～4214位、4196位～4215位、4197位～4216位、4198位～4217位、4199位～4218位、4200位～4219位、4201位～4220位、4202位～4221位、4203位～4222位、4204位～4223位、4205位～4224位、及び4206位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（３）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（５）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、398位～427位、723位～742位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1564位、1578位～1624位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1906位、2093位～2113位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2613位～2752位、2775位～2809位、2826位～2863位、2962位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3270位、3302位～3343位、3408位～3427位、3590位～3728位、3739位～3764位、3877位～3896位、3949位～4030位、及び4177位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（２－１）又は（３）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（６）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、398位～417位、399位～418位、400位～419位、401位～420位、402位～421位、403位～422位、404位～423位、405位～424位、406位～425位、407位～426位、408位～427位、723位～742位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1579位～1598位、1580位～1599位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1586位～1605位、1587位～1606位、1588位～1607位、1589位～1608位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1595位～1614位、1596位～1615位、1597位～1616位、1598位～1617位、1599位～1618位、1600位～1619位、1601位～1620位、1602位～1621位、1603位～1622位、1604位～1623位、1605位～1624位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1896位、1878位～1897位、1879位～1898位、1880位～1899位、1881位～1900位、1882位～1901位、1883位～1902位、1884位～1903位、1885位～1904位、1886位～1905位、1887位～1906位、2093位～2112位、2094位～2113位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2614位～2633位、2615位～2634位、2616位～2635位、2617位～2636位、2618位～2637位、2619位～2638位、2620位～2639位、2621位～2640位、2622位～2641位、2623位～2642位、2624位～2643位、2625位～2644位、2626位～2645位、2627位～2646位、2628位～2647位、2629位～2648位、2630位～2649位、2631位～2650位、2632位～2651位、2633位～2652位、2634位～2653位、2635位～2654位、2636位～2655位、2637位～2656位、2638位～2657位、2639位～2658位、2640位～2659位、2641位～2660位、2642位～2661位、2643位～2662位、2644位～2663位、2645位～2664位、2646位～2665位、2647位～2666位、2648位～2667位、2649位～2668位、2663位～2682位、2672位～2691位、2673位～2692位、2674位～2693位、2675位～2694位、2676位～2695位、2677位～2696位、2678位～2697位、2679位～2698位、2680位～2699位、2681位～2700位、2682位～2701位、2683位～2702位、2684位～2703位、2685位～2704位、2686位～2705位、2687位～2706位、2688位～2707位、2689位～2708位、2690位～2709位、2691位～2710位、2692位～2711位、2693位～2712位、2694位～2713位、2695位～2714位、2696位～2715位、2697位～2716位、2698位～2717位、2699位～2718位、2700位～2719位、2701位～2720位、2702位～2721位、2703位～2722位、2704位～2723位、2705位～2724位、2706位～2725位、2707位～2726位、2708位～2727位、2709位～2728位、2710位～2729位、2711位～2730位、2712位～2731位、2713位～2732位、2714位～2733位、2715位～2734位、2716位～2735位、2717位～2736位、2718位～2737位、2719位～2738位、2720位～2739位、2721位～2740位、2722位～2741位、2723位～2742位、2724位～2743位、2725位～2744位、2726位～2745位、2727位～2746位、2728位～2747位、2729位～2748位、2730位～2749位、2731位～2750位、2732位～2751位、2733位～2752位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2827位～2846位、2828位～2847位、2829位～2848位、2830位～2849位、2831位～2850位、2832位～2851位、2833位～2852位、2834位～2853位、2835位～2854位、2836位～2855位、2837位～2856位、2838位～2857位、2839位～2858位、2840位～2859位、2841位～2860位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、2963位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3251位、3251位～3270位、3302位～3321位、3303位～3322位、3304位～3323位、3305位～3324位、3306位～3325位、3307位～3326位、3308位～3327位、3309位～3328位、3310位～3329位、3311位～3330位、3312位～3331位、3313位～3332位、3314位～3333位、3315位～3334位、3316位～3335位、3317位～3336位、3318位～3337位、3319位～3338位、3320位～3339位、3321位～3340位、3322位～3341位、3323位～3342位、3324位～3343位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3618位～3637位、3619位～3638位、3620位～3639位、3621位～3640位、3622位～3641位、3623位～3642位、3624位～3643位、3625位～3644位、3626位～3645位、3627位～3646位、3628位～3647位、3629位～3648位、3630位～3649位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3635位～3654位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3640位～3659位、3641位～3660位、3642位～3661位、3643位～3662位、3644位～3663位、3645位～3664位、3646位～3665位、3647位～3666位、3648位～3667位、3649位～3668位、3650位～3669位、3651位～3670位、3652位～3671位、3653位～3672位、3654位～3673位、3671位～3690位、3672位～3691位、3673位～3692位、3674位～3693位、3675位～3694位、3676位～3695位、3677位～3696位、3678位～3697位、3679位～3698位、3680位～3699位、3681位～3700位、3682位～3701位、3683位～3702位、3684位～3703位、3685位～3704位、3686位～3705位、3687位～3706位、3688位～3707位、3689位～3708位、3690位～3709位、3691位～3710位、3692位～3711位、3693位～3712位、3694位～3713位、3695位～3714位、3696位～3715位、3697位～3716位、3698位～3717位、3699位～3718位、3700位～3719位、3701位～3720位、3702位～3721位、3703位～3722位、3704位～3723位、3705位～3724位、3706位～3725位、3707位～3726位、3708位～3727位、3709位～3728位、3739位～3758位、3740位～3759位、3741位～3760位、3742位～3761位、3743位～3762位、3744位～3763位、3745位～3764位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3965位～3984位、3966位～3985位、3967位～3986位、3968位～3987位、3969位～3988位、3970位～3989位、3971位～3990位、3972位～3991位、3973位～3992位、3974位～3993位、3975位～3994位、3976位～3995位、3977位～3996位、3978位～3997位、3979位～3998位、3980位～3999位、3981位～4000位、3982位～4001位、3983位～4002位、3984位～4003位、3985位～4004位、3986位～4005位、3987位～4006位、3988位～4007位、3989位～4008位、3990位～4009位、3991位～4010位、3992位～4011位、3993位～4012位、3994位～4013位、3995位～4014位、3996位～4015位、3997位～4016位、3998位～4017位、3999位～4018位、4011位～4030位、4177位～4196位、4178位～4197位、4179位～4198位、4180位～4199位、4181位～4200位、4182位～4201位、4183位～4202位、4184位～4203位、4185位～4204位、4186位～4205位、4187位～4206位、4188位～4207位、4189位～4208位、4190位～4209位、4191位～4210位、4192位～4211位、4193位～4212位、4194位～4213位、4195位～4214位、4196位～4215位、4197位～4216位、4198位～4217位、4199位～4218位、4200位～4219位、4201位～4220位、4202位～4221位、4203位～4222位、4204位～4223位、4205位～4224位、及び4206位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（７）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～432位、747位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1228位～1254位、1270位～1308位、1484位～1564位、1578位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1913位、2015位～2034位、2086位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2598位～2632位、2633位～2668位、2672位～2691位、2699位～2757位、2775位～2809位、2826位～2866位、2959位～2978位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3270位、3298位～3317位、3325位～3344位、3408位～3427位、3590位～3690位、3691位～3728位、3739位～3769位、3877位～3896位、3949位～3983位、3984位～4030位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（３）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（８）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～416位、413位～432位、747位～766位、756位～775位、759位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1188位～1207位、1191位～1210位、1194位～1213位、1228位～1247位、1231位～1250位、1235位～1254位、1270位～1289位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1586位～1605位、1589位～1608位、1592位～1611位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1880位～1899位、1883位～1902位、1886位～1905位、1889位～1908位、1894位～1913位、2015位～2034位、2086位～2105位、2097位～2116位、2099位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2598位～2617位、2613位～2632位、2633位～2652位、2649位～2668位、2672位～2691位、2699位～2718位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2723位～2742位、2726位～2745位、2729位～2748位、2738位～2757位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2829位～2848位、2832位～2851位、2835位～2854位、2838位～2857位、2841位～2860位、2847位～2866位、2959位～2978位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3251位、3251位～3270位、3298位～3317位、3325位～3344位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3635位～3654位、3654位～3673位、3671位～3690位、3691位～3710位、3709位～3728位、3739位～3758位、3750位～3769位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3984位～4003位、3999位～4018位、4011位～4030位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（９）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1564位、1578位～1623位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1905位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2633位～2668位、2672位～2691位、2699位～2748位、2775位～2809位、2826位～2860位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3270位、3408位～3427位、3590位～3690位、3691位～3728位、3739位～3758位、3877位～3896位、3949位～3983位、3984位～4030位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）又は（７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１０－１）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1586位～1605位、1589位～1608位、1592位～1611位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1896位、1880位～1899位、1883位～1902位、1886位～1905位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2633位～2652位、2649位～2668位、2672位～2691位、2699位～2718位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2723位～2742位、2726位～2745位、2729位～2748位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2829位～2848位、2832位～2851位、2835位～2854位、2838位～2857位、2841位～2860位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3251位、3251位～3270位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3635位～3654位、3654位～3673位、3671位～3690位、3691位～3710位、3709位～3728位、3739位～3758位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3984位～4003位、3999位～4018位、4011位～4030位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（９）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１０－２）配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、759位～778位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1488位～1525位、1586位～1629位、1686位～1705位、1768位～1787位、1870位～1908位、2097位～2118位、2151位～2170位、2239位～2258位、2287位～2306位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2745位、2832位～2866位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3671位～3690位、3691位～3710位、3750位～3983位、3984位～4003位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１０－３）配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、759位～778位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1194位～1213位、1488位～1507位、1491位～1510位、1506位～1525位、1586位～1605位、1589位～1608位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1768位～1787位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1886位～1905位、1889位～1908位、2097位～2116位、2099位～2118位、2151位～2170位、2239位～2258位、2287位～2306位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2726位～2745位、2832位～2851位、2835位～2854位、2841位～2860位、2847位～2866位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3671位～3690位、3691位～3710位、3750位～3769位、3964位～3983位、3984位～4003位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）又は（８）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１０－４）配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、1194位～1213位、1506位～1525位、1586位～1626位、1870位～1896位、2097位～2116位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2739位、2841位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3691位～3710位、3750位～3769位、3984位～4003位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１０－５）配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、1194位～1213位、1506位～1525位、1586位～1605位、1595位～1614位、1598位～1617位、1604位～1623位、1607位～1626位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、2097位～2116位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2721位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2841位～2860位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3691位～3710位、3750位～3769位、3984位～4003位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）又は（８）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１１）配列番号４７１の塩基配列の1598位～1626位、1870位～1890位、2097位～2116位、2711位～2736位、2841位～2860位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２）配列番号４７１の塩基配列の1598位～1617位、1604位～1623位、1607位～1626位、1870位～1889位、1871位～1890位、2097位～2116位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2841位～2860位、4170位～4189位、4173位～4192位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）又は（８）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－１）配列番号４７１の塩基配列の400位～425位、1581位～1624位、1878位～1898位、2094位～2113位、2629位～2656位、2700位～2741位、2839位～2863位、2962位～2981位、3302位～3325位、3631位～3658位、3687位～3714位、3745位～3764位、3980位～4007位、4177位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－２）配列番号４７１の塩基配列の400位～419位、403位～422位、406位～425位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1599位～1618位、1600位～1619位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、1878位～1897位、1879位～1898位、2094位～2113位、2629位～2648位、2637位～2656位、2700位～2719位、2701位～2720位、2703位～2722位、2704位～2723位、2706位～2725位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、2722位～2741位、2839位～2858位、2840位～2859位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、3302位～3321位、3306位～3325位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3687位～3706位、3695位～3714位、3745位～3764位、3980位～3999位、3988位～4007位、4177位～4196位、4178位～4197位、4180位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）又は（６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－３）配列番号４７１の塩基配列の400位～425位、1581位～1624位、1878位～1898位、2637位～2656位、2700位～2741位、2839位～2863位、2962位～2981位、3302位～3325位、3631位～3658位、3687位～3706位、3745位～3764位、4177位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－４）配列番号４７１の塩基配列の400位～419位、403位～422位、406位～425位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1600位～1619位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、1878位～1897位、1879位～1898位、2637位～2656位、2700位～2719位、2701位～2720位、2703位～2722位、2704位～2723位、2706位～2725位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、2722位～2741位、2839位～2858位、2840位～2859位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、3302位～3321位、3306位～3325位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3687位～3706位、3745位～3764位、4177位～4196位、4178位～4197位、4180位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）又は（６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－５）配列番号４７１の塩基配列の1581位～1624位、2703位～2740位、3633位～3655位、及び4177位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－６）配列番号４７１の塩基配列の1581位～1600位、1582位～1601位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、2703位～2722位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、4177位～4196位、4178位～4197位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）又は（６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－７）配列番号４７１の塩基配列の1587位～1616位、2712位～2735位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－８）配列番号４７１の塩基配列の1587位～1606位、1597位～1616位、2712位～2731位、2716位～2735位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）又は（６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１３）前記標的領域の少なくとも20の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１）～（１２）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１４）（i）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（３）又は（４）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１５）（i）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（５）又は（６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１６）（i）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（７）又は（８）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１７－１）（i）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（９）又は（１０－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１７－２）（i）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１０－２）又は（１０－３）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１７－３）（i）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１０－４）又は（１０－５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１８）（i）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１１）又は（１２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１９－１）（i）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１２’－１）又は（１２’－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１９－２）（i）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１２’－３）又は（１２’－４）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１９－３）（i）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１２’－５）又は（１２’－６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２０）（i）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１２’－７）又は（１２’－８）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２１）（i）の塩基配列を含む、（１４）～（２０）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２２）配列番号４７１の塩基配列の468位～487位、474位～493位、583位～602位、586位～605位、619位～638位、770位～789位、774位～793位、775位～794位、778位～797位、804位～823位、851位～870位、1160位～1179位、1162位～1181位、1170位～1189位、1173位～1192位、1205位～1224位、1210位～1229位、1216位～1235位、1217位～1236位、1219位～1238位、1385位～1404位、1441位～1460位、1818位～1837位、1902位～1921位、1905位～1924位、1908位～1927位、1914位～1933位、1931位～1950位、2117位～2136位、2749位～2768位、3100位～3119位、及び4125位～4144位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２３）（i）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（２２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２４）（i）の塩基配列を含む、（２３）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２５）アンチセンスオリゴヌクレオチドが20ヌクレオチドからなる、（１）～（２４）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２６）前記オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも1つのヌクレオチドの糖部分及び／又はリン酸結合部分が修飾されている、（１）～（２５）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２７－１）アンチセンスオリゴヌクレオチドが中央のギャップ領域、及びギャップ領域の５’末端側及び３’末端側に隣接する２つのウイング領域（５’ウイング領域及び３’ウイング領域）を含むギャップマーである、（２６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２７－２）アンチセンスオリゴヌクレオチドが、5'側から3'側にむかって、ヌクレオチド長５の５’ウイング領域、ヌクレオチド長１０のギャップ領域、及びヌクレオチド長５の３’ウイング領域で構成されている、（２７－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２８）ヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２７－１）又は（２７－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２９）５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２７―１）又は（２７－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３０）５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２９）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３１）５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２９）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３２）ウイング領域が2'-OMe（2'-O-CH3）基及び／又は2'-O-MOE（2'-O-CH2CH2OCH3）基を含む、（２７－１）～（３１）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３３）（１）～（３２）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む、医薬組成物。
（３４）歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）を治療及び／又は予防するための、（１）～（３２）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は（３３）に記載の医薬組成物。
（３５）（１）～（３２）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は（３３）又は（３４）に記載の医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の治療及び／又は予防方法。
　本発明により、ATN1 mRNA又はpre-mRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、及び当該アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む組成物等が提供される。
　本発明においては、DRPLAの原因遺伝子である変異ATN1を直接阻害するので、治療満足度の高いDPLA治療剤を提供し得る。本発明では、DRPLAの原因遺伝子である変異ATN1を標的としてアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し得るので、本発明の好ましい態様によれば、副作用が少ないDRPLA治療剤を提供し得る。本発明の一態様によれば、個々の患者の遺伝子情報に基づいて、テイラーメード治療を提供することも可能である。
　一実施形態において、本発明は、配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、197位～224位、286位～317位、324位～370位、391位～434位、519位～540位、623位～643位、690位～780位、824位～855位、860位～897位、948位～987位、1044位～1072位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1327位、1334位～1356位、1416位～1440位、1447位～1631位、1638位～1667位、1675位～1705位、1748位～1823位、1838位～1861位、1870位～1913位、1920位～1941位、2000位～2040位、2047位～2075位、2086位～2120位、2129位～2187位、2194位～2415位、2451位～2497位、2592位～2759位、2766位～2870位、2928位～2948位、2955位～2989位、3021位～3086位、3133位～3209位、3217位～3284位、3295位～3350位、3384位～3436位、3562位～3771位、3858位～3905位、3931位～4039位、4067位～4134位、4170位～4232位、4241位～4283位、及び4286位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物に関する。
　配列番号４７１は、ヒトatrophin-1(ATN1)のmRNAの配列(Gen Bank:NM_001007026）である。配列番号４７１の配列は、4355塩基を含む塩基配列であり、配列番号1のうち、1691位～1747位からなる領域が、CAG/CAAリピート配列を含むリピート領域である。一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの標的配列は、CAG/CAAリピート配列を含むリピート領域を含まない。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的領域中の少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、例えば20の連続する塩基を含む、又はこれらの塩基からなる核酸に相補的である。
　本明細書において、ある核酸に「相補的である」アンチセンスオリゴヌクレオチドとは、対象となる核酸とワトソン・クリック型塩基対を形成するアンチセンスオリゴヌクレオチドに限定されるものではなく、揺らぎ塩基対（Wobble base pair）を形成するアンチセンスオリゴヌクレオチドも含む。ここで、ワトソン・クリック型塩基対とは、アデニン－チミン、アデニン－ウラシル、及びグアニン－シトシン間に水素結合が形成される塩基対を意味し、揺らぎ塩基対とは、グアニン－ウラシル、イノシン－ウラシル、イノシン－アデニン、及びイノシン－シトシン間に水素結合が形成される塩基対を意味する。また、「相補的な塩基配列」とは、対象となる塩基配列と１００％の相補性を有していなくてもよく、例えば、対象となる塩基配列に対して、１塩基、２塩基、３塩基、４塩基、又は５塩基の非相補的塩基が含まれていてもよく、また、対象となる塩基配列に対して、１塩基、２塩基、３塩基、４塩基、又は５塩基短い塩基配列であってもよい。一実施形態において、ある核酸に「相補的である」アンチセンスオリゴヌクレオチドは、その核酸に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の相補性を有する。相補性は当業者であれば容易に決定することができ、例えば２つの配列をアライメントし、配列間でワトソン・クリック型塩基対又は揺らぎ塩基対を形成する塩基の数をカウントし、塩基対を形成した塩基の数を配列中の塩基の総数により除し、これに１００を乗じることにより算出することができる。
　ある核酸に「相補的である」アンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、その核酸に、例えばストリンジェントな条件でハイブリダイズ可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。本明細書において、「ストリンジェントな条件」とは、低ストリンジェントな条件、中ストリンジェントな条件、及び高ストリンジェントな条件のいずれでもよい。「低ストリンジェントな条件」は、例えば、５×ＳＳＣ、５×デンハルト溶液、０．５％ＳＤＳ、５０％ホルムアミド、３２℃の条件である。また、「中ストリンジェントな条件」は、例えば、５×ＳＳＣ、５×デンハルト溶液、０．５％ＳＤＳ、５０％ホルムアミド、４２℃又は５×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０％ホルムアミド、４２℃の条件である。「高ストリンジェントな条件」は、例えば、５×ＳＳＣ、５×デンハルト溶液、０．５％ＳＤＳ、５０％ホルムアミド、５０℃又は０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６５℃の条件である。これらの条件において、温度を上げるほど高い配列同一性を有する塩基配列が効率的に得られることが期待できる。ただし、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーに影響する要素としては温度、プローブ濃度、プローブの長さ、イオン強度、時間、塩濃度等の複数の要素が考えられ、当業者であればこれらの要素を適宜選択することで同様のストリンジェンシーを実現することが可能である。
　なお、ハイブリダイゼーションに市販のキットを用いる場合は、例えばAlkPhos DirectLabelling and Detection System（ＧＥヘルスケア社）を用いることができる。この場合は、キットに添付のプロトコルにしたがい、標識したプローブとのインキュベーションを一晩行った後、メンブレンを５５℃の条件下で０．１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳを含む１次洗浄バッファーで洗浄後、ハイブリダイゼーションを検出することができる。あるいは、標的配列に基づいてプローブを作製する際に、市販の試薬（例えば、ＰＣＲラベリングミックス（ロシュ・ダイアグノスティックス社）等）を用いて該プローブをジゴキシゲニン（ＤＩＧ）ラベルした場合には、ＤＩＧ核酸検出キット（ロシュ・ダイアグノスティックス社）等を用いてハイブリダイゼーションを検出することができる。
　なお、塩基配列の同一性は、カーリン及びアルチュールによるアルゴリズムＢＬＡＳＴ（Basic Local Alignment Search Tool）（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 872264-2268, 1990; Proc Natl Acad Sci USA 90: 5873, 1993）を用いて決定できる。ＢＬＡＳＴのアルゴリズムに基づいたＢＬＡＳＴＮやＢＬＡＳＴＸと呼ばれるプログラムが開発されている（Altschul SF, et al: J Mol Biol 215: 403, 1990）。ＢＬＡＳＴＮを用いて塩基配列を解析する場合は、パラメーターは、例えばｓｃｏｒｅ＝１００、ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ＝１２とする。ＢＬＡＳＴとＧａｐｐｅｄ　ＢＬＡＳＴプログラムを用いる場合は、各プログラムのデフォルトパラメーターを用いる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば15ヌクレオチド長以上、16ヌクレオチド長以上、17ヌクレオチド長以上、18ヌクレオチド長以上、19ヌクレオチド長以上、20ヌクレオチド長以上、21ヌクレオチド長以上、22ヌクレオチド長以上、23ヌクレオチド長以上、24ヌクレオチド長以上、25ヌクレオチド長以上、26ヌクレオチド長以上、27ヌクレオチド長以上、28ヌクレオチド長以上、29ヌクレオチド長以上、又は30ヌクレオチド長であってよく、30ヌクレオチド長以下、29ヌクレオチド長以下、28ヌクレオチド長以下、27ヌクレオチド長以下、26ヌクレオチド長以下、25ヌクレオチド長以下、24ヌクレオチド長以下、23ヌクレオチド長以下、22ヌクレオチド長以下、21ヌクレオチド長以下、20ヌクレオチド長以下、19ヌクレオチド長以下、18ヌクレオチド長以下、17ヌクレオチド長以下、16ヌクレオチド長以下、又は15ヌクレオチド長であってよい。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば15～30ヌクレオチド、15～25ヌクレオチド、15～24ヌクレオチド、15～23ヌクレオチド、15～22ヌクレオチド、15～21ヌクレオチド、15～20ヌクレオチド、16～25ヌクレオチド、17～25ヌクレオチド、18～25ヌクレオチド、19～25ヌクレオチド、20～25ヌクレオチド、16～24ヌクレオチド、17～23ヌクレオチド、18～22ヌクレオチド、19～21ヌクレオチド、例えば20ヌクレオチドからなってもよい。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの医薬的に許容可能な塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩などの金属塩；アンモニウム塩；ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。これらの塩は、公知の方法で製造することができる。あるいは、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、その水和物の形態にあってもよい。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドを構成単位とし、かかるヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、又は修飾ヌクレオチドのいずれであってもよい。
　修飾ヌクレオチドとは、リボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチドを構成する核酸塩基、糖部分、及びリン酸結合部分の全部又は一部が修飾されているものをいう。
　核酸塩基としては、例えば、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、シトシン、チミン、ウラシル、又はそれらの修飾塩基を挙げることができる。かかる修飾塩基としては、例えば、シュードウラシル、３－メチルウラシル，ジヒドロウラシル、５－アルキルシトシン（例えば、５－メチルシトシン）、５－アルキルウラシル（例えば、５－エチルウラシル）、５－ハロウラシル（例えば、５－ブロモウラシル）、６－アザピリミジン、６－アルキルピリミジン（例えば、６－メチルウラシル）、２－チオウラシル、４－チオウラシル、４－アセチルシトシン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチルウラシル、１－メチルアデニン、１－メチルヒポキサンチン、２，２－ジメチルグアニン、３－メチルシトシン、２－メチルアデニン、２－メチルグアニン、Ｎ６－メチルアデニン、７－メチルグアニン、５－メトキシアミノメチル－２－チオウラシル、５－メチルアミノメチルウラシル、５－メチルカルボニルメチルウラシル、５－メチルオキシウラシル、５－メチル－２－チオウラシル、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデニン、ウラシル－５－オキシ酢酸、２－チオシトシン、プリン、２，６－ジアミノプリン、２－アミノプリン、イソグアニン、インドール、イミダゾール、キサンチン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　本明細書において、チミン「Ｔ」とウラシル「Ｕ」は相互に交換可能であり、「Ｔ」であっても「Ｕ」であっても本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性に本質的に影響は生じないので、本明細書で示される塩基配列においては「Ｔ」が「Ｕ」である場合も含み、同一の配列番号で示すこととする。また、本明細書において、修飾塩基を含む配列は修飾塩基を含まない配列と同一の配列番号で表され、例えば「シトシン」と「メチルシトシン」は相互に交換可能であり、「シトシン」が「メチルシトシン」である場合も、同一の配列番号で示すこととする。
　糖部分の修飾としては、例えば、リボースの２’位の修飾及び糖のその他の部分の修飾を挙げることができる。リボースの２’位の修飾としては、例えば、リボースの２’位の－ＯＨ基を－ＯＲ、－ＯＲＯＲ、－Ｒ、－Ｒ’ＯＲ、－ＳＨ、－ＳＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－Ｎ３、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、例えば－ＯＭｅ（－Ｏ－ＣＨ３）又は－Ｏメトキシエチル（－Ｏ－ＭＯＥ：－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）に置換する修飾を挙げることができる。ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アシル又はアリールを表す。Ｒ’はアルキレンを表す。
　糖のその他の部分の修飾としては、例えば、リボース又はデオキシリボースの４’位のＯをＳに置換したもの、糖の２’位と４’位を架橋したもの、例えば、ＬＮＡ（Locked Nucleic Acid）又はＥＮＡ（2'-O,4'-C-Ethylene-bridged Nucleic Acids）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　リン酸結合部分の修飾としては、例えば、ホスホジエステル結合をホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホネート結合、ホスホロアミデート結合、ボラノフォスフェート結合（例えば、Enya et al: Bioorganic & Medicinal Chemistry,2008, 18, 9154-9160を参照）に置換する修飾を挙げることができる（例えば、再公表特許公報第２００６／１２９５９４号及び再公表特許公報第２００６／０３８６０８号を参照）。
　本明細書において、アルキルとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルキルが好ましい。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。当該アルキルは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらで１～３個置換されていてもよい。
　本明細書において、シクロアルキルとしては、炭素数３～１２のシクロアルキルが好ましい。具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルが挙げられる。
　本明細書において、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
　本明細書において、アルコキシとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等を挙げることができる。とりわけ、炭素数１～３のアルコキシが好ましい。
　本明細書において、アリールとしては、炭素数６～１０のアリールが好ましい。具体的には、例えば、フェニル、α－ナフチル、β－ナフチルを挙げることができる。とりわけフェニルが好ましい。当該アリールは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらが１～３個置換されていてもよい。
　本明細書において、アルキレンとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルキレンが好ましい。具体的には、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２－（エチル）トリメチレン、１－（メチル）テトラメチレンを挙げることができる。
本明細書において、アシルとしては、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルカノイル又はアロイルを挙げることができる。アルカノイルとしては、例えば、ホルミル、アセチル、２－メチルアセチル、２，２－ジメチルアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、２，２－ジメチルプロピオニル、ヘキサノイル等が挙げられる。アロイルとしては、例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルを挙げることができる。かかるアロイルは置換可能な位置において置換されていてもよく、アルキルで置換されていてもよい。
　一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが中央のギャップ領域、及びギャップ領域の５’末端側及び３’末端側に隣接する２つのウイング領域（それぞれ５’ウイング領域及び３’ウイング領域とも記載される）を含むギャップマーである。ギャップ領域とはRNase Hにより認識される領域であり、糖部が修飾されていないデオキシリボヌクレオチドで構成される。ウイング領域は修飾ヌクレオチドを少なくとも一つ含み、例えばそのすべてが修飾ヌクレオチド（例えばリボースの２’位が修飾されたリボヌクレオチド）で構成される。一実施形態において、５’ウイング領域及び３’ウイング領域のヌクレオシドは、それぞれ少なくとも一個、例えば二個以上、三個以上、四個以上、五個以上の糖部分の修飾、例えば2'-OMe基及び／又は2'-O-MOE基を含み、例えば５’ウイング領域及び３’ウイング領域のヌクレオシドのすべてが2'-OMe基及び／又は2'-O-MOE基を含むものであってよい。また、５’ウイング領域及び３’ウイング領域のヌクレオシドは、塩基部分に修飾を含んでもよく、例えばメチルシトシンを少なくとも一個含んでよい。
ギャップ領域の長さは限定されないが、例えば５～１５、８～１２、９～１１又は１０塩基長であってよい。５’ウイング領域及び３’ウイング領域の長さは限定されないが、例えばそれぞれ独立して２～１０、３～８、４～６又は５塩基長であってよい。一実施形態において、ギャップ領域の長さは１０塩基長であり、５’ウイング領域及び３’ウイング領域の長さはそれぞれ５塩基長である。
　一実施形態において、本発明のギャップマーは、一つ以上のリン酸結合部分の修飾、例えばホスホロチオエート結合を含み、例えばヌクレオチド間結合の一個以上、二個以上、三個以上、四個以上、五個以上、十個以上、十五個以上、例えば全てがホスホロチオエート結合であってよい。一実施形態において、本発明のギャップマーは、ヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、本発明のギャップマーは、ホスホジエステル結合を一個以上、二個以上、三個以上、四個以上、五個以上、六個以上、七個以上、八個以上、九個以上、又は十個以上（例えば二個～六個）、例えば５’ウイング領域及び／又は３’ウイング領域に含み、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、及び２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、本発明のギャップマーは、リン酸結合部分の修飾を含まず、ヌクレオチド間結合の全てがホスホジエステル結合であってよい。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、197位～224位、286位～317位、324位～370位、391位～434位、519位～540位、623位～643位、690位～780位、824位～855位、860位～897位、948位～987位、1044位～1072位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1327位、1334位～1356位、1416位～1440位、1447位～1631位、1638位～1667位、1675位～1705位、1748位～1823位、1838位～1861位、1870位～1913位、1920位～1941位、2000位～2040位、2047位～2075位、2086位～2120位、2129位～2187位、2194位～2415位、2451位～2497位、2592位～2759位、2766位～2870位、2928位～2948位、2955位～2989位、3021位～3086位、3133位～3209位、3217位～3284位、3295位～3350位、3384位～3436位、3562位～3771位、3858位～3905位、3931位～4039位、4067位～4134位、4170位～4232位、4241位～4283位、及び4286位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、391位～434位、697位～780位、962位～980位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1320位、1454位～1631位、1682位～1705位、1748位～1816位、1870位～1913位、2015位～2040位、2086位～2120位、2129位～2187位、2201位～2408位、2592位～2759位、2773位～2870位、2955位～2982位、3028位～3079位、3133位～3209位、3224位～3277位、3295位～3350位、3391位～3429位、3562位～3771位、3865位～3898位、3938位～4032位、4074位～4127位、及び4170位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の1位～69位、331位～363位、398位～427位、697位～773位、867位～890位、955位～980位、1132位～1167位、1272位～1320位、1454位～1624位、1682位～1705位、1748位～1816位、1877位～1906位、2007位～2033位、2093位～2113位、2136位～2180位、2201位～2408位、2458位～2490位、2599位～2752位、2773位～2863位、2962位～2982位、3028位～3079位、3140位～3202位、3224位～3277位、3302位～3343位、3391位～3429位、3569位～3764位、3865位～3898位、3938位～4032位、4074位～4127位、4177位～4225位、4248位～4276位、及び4293位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の1位～69位、398位～427位、697位～773位、1132位～1167位、1272位～1320位、1454位～1624位、1682位～1705位、1748位～1816位、1877位～1906位、2093位～2113位、2136位～2180位、2201位～2408位、2599位～2752位、2773位～2863位、2962位～2982位、3028位～3079位、3140位～3202位、3224位～3277位、3302位～3343位、3391位～3429位、3569位～3764位、3865位～3898位、3938位～4032位、及び4177位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～432位、723位～742位、747位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1228位～1254位、1270位～1308位、1484位～1564位、1578位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1913位、2015位～2034位、2086位～2118位、2129位～2148位、2151位～2184位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2598位～2757位、2775位～2809位、2826位～2866位、2959位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3270位、3298位～3344位、3408位～3427位、3563位～3582位、3590位～3728位、3739位～3769位、3877位～3896位、3949位～4030位、及び4170位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～416位、398位～417位、399位～418位、400位～419位、401位～420位、402位～421位、403位～422位、404位～423位、405位～424位、406位～425位、407位～426位、408位～427位、413位～432位、723位～742位、747位～766位、756位～775位、759位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1188位～1207位、1191位～1210位、1194位～1213位、1228位～1247位、1231位～1250位、1235位～1254位、1270位～1289位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1579位～1598位、1580位～1599位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1586位～1605位、1587位～1606位、1588位～1607位、1589位～1608位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1595位～1614位、1596位～1615位、1597位～1616位、1598位～1617位、1599位～1618位、1600位～1619位、1601位～1620位、1602位～1621位、1603位～1622位、1604位～1623位、1605位～1624位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1878位～1897位、1879位～1898位、1880位～1899位、1881位～1900位、1882位～1901位、1883位～1902位、1884位～1903位、1885位～1904位、1886位～1905位、1887位～1906位、1889位～1908位、1894位～1913位、2015位～2034位、2086位～2105位、2093位～2112位、2094位～2113位、2097位～2116位、2099位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2165位～2184位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2598位～2617位、2613位～2632位、2614位～2633位、2615位～2634位、2616位～2635位、2617位～2636位、2618位～2637位、2619位～2638位、2620位～2639位、2621位～2640位、2622位～2641位、2623位～2642位、2624位～2643位、2625位～2644位、2626位～2645位、2627位～2646位、2628位～2647位、2629位～2648位、2630位～2649位、2631位～2650位、2632位～2651位、2633位～2652位、2634位～2653位、2635位～2654位、2636位～2655位、2637位～2656位、2638位～2657位、2639位～2658位、2640位～2659位、2641位～2660位、2642位～2661位、2643位～2662位、2644位～2663位、2645位～2664位、2646位～2665位、2647位～2666位、2648位～2667位、2649位～2668位、2663位～2682位、2672位～2691位、2673位～2692位、2674位～2693位、2675位～2694位、2676位～2695位、2677位～2696位、2678位～2697位、2679位～2698位、2680位～2699位、2681位～2700位、2682位～2701位、2683位～2702位、2684位～2703位、2685位～2704位、2686位～2705位、2687位～2706位、2688位～2707位、2689位～2708位、2690位～2709位、2691位～2710位、2692位～2711位、2693位～2712位、2694位～2713位、2695位～2714位、2696位～2715位、2697位～2716位、2698位～2717位、2699位～2718位、2700位～2719位、2701位～2720位、2702位～2721位、2703位～2722位、2704位～2723位、2705位～2724位、2706位～2725位、2707位～2726位、2708位～2727位、2709位～2728位、2710位～2729位、2711位～2730位、2712位～2731位、2713位～2732位、2714位～2733位、2715位～2734位、2716位～2735位、2717位～2736位、2718位～2737位、2719位～2738位、2720位～2739位、2721位～2740位、2722位～2741位、2723位～2742位、2724位～2743位、2725位～2744位、2726位～2745位、2727位～2746位、2728位～2747位、2729位～2748位、2730位～2749位、2731位～2750位、2732位～2751位、2733位～2752位、2738位～2757位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2827位～2846位、2828位～2847位、2829位～2848位、2830位～2849位、2831位～2850位、2832位～2851位、2833位～2852位、2834位～2853位、2835位～2854位、2836位～2855位、2837位～2856位、2838位～2857位、2839位～2858位、2840位～2859位、2841位～2860位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2847位～2866位、2959位～2978位、2962位～2981位、2963位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3251位、3251位～3270位、3298位～3317位、3302位～3321位、3303位～3322位、3304位～3323位、3305位～3324位、3306位～3325位、3307位～3326位、3308位～3327位、3309位～3328位、3310位～3329位、3311位～3330位、3312位～3331位、3313位～3332位、3314位～3333位、3315位～3334位、3316位～3335位、3317位～3336位、3318位～3337位、3319位～3338位、3320位～3339位、3321位～3340位、3322位～3341位、3323位～3342位、3324位～3343位、3325位～3344位、3408位～3427位、3563位～3582位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3618位～3637位、3619位～3638位、3620位～3639位、3621位～3640位、3622位～3641位、3623位～3642位、3624位～3643位、3625位～3644位、3626位～3645位、3627位～3646位、3628位～3647位、3629位～3648位、3630位～3649位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3635位～3654位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3640位～3659位、3641位～3660位、3642位～3661位、3643位～3662位、3644位～3663位、3645位～3664位、3646位～3665位、3647位～3666位、3648位～3667位、3649位～3668位、3650位～3669位、3651位～3670位、3652位～3671位、3653位～3672位、3654位～3673位、3671位～3690位、3672位～3691位、3673位～3692位、3674位～3693位、3675位～3694位、3676位～3695位、3677位～3696位、3678位～3697位、3679位～3698位、3680位～3699位、3681位～3700位、3682位～3701位、3683位～3702位、3684位～3703位、3685位～3704位、3686位～3705位、3687位～3706位、3688位～3707位、3689位～3708位、3690位～3709位、3691位～3710位、3692位～3711位、3693位～3712位、3694位～3713位、3695位～3714位、3696位～3715位、3697位～3716位、3698位～3717位、3699位～3718位、3700位～3719位、3701位～3720位、3702位～3721位、3703位～3722位、3704位～3723位、3705位～3724位、3706位～3725位、3707位～3726位、3708位～3727位、3709位～3728位、3739位～3758位、3740位～3759位、3741位～3760位、3742位～3761位、3743位～3762位、3744位～3763位、3745位～3764位、3750位～3769位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3965位～3984位、3966位～3985位、3967位～3986位、3968位～3987位、3969位～3988位、3970位～3989位、3971位～3990位、3972位～3991位、3973位～3992位、3974位～3993位、3975位～3994位、3976位～3995位、3977位～3996位、3978位～3997位、3979位～3998位、3980位～3999位、3981位～4000位、3982位～4001位、3983位～4002位、3984位～4003位、3985位～4004位、3986位～4005位、3987位～4006位、3988位～4007位、3989位～4008位、3990位～4009位、3991位～4010位、3992位～4011位、3993位～4012位、3994位～4013位、3995位～4014位、3996位～4015位、3997位～4016位、3998位～4017位、3999位～4018位、4011位～4030位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、4177位～4196位、4178位～4197位、4179位～4198位、4180位～4199位、4181位～4200位、4182位～4201位、4183位～4202位、4184位～4203位、4185位～4204位、4186位～4205位、4187位～4206位、4188位～4207位、4189位～4208位、4190位～4209位、4191位～4210位、4192位～4211位、4193位～4212位、4194位～4213位、4195位～4214位、4196位～4215位、4197位～4216位、4198位～4217位、4199位～4218位、4200位～4219位、4201位～4220位、4202位～4221位、4203位～4222位、4204位～4223位、4205位～4224位、及び4206位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（i）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　本明細書において、1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列における数個は、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個を意味する。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、398位～427位、723位～742位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1564位、1578位～1624位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1906位、2093位～2113位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2613位～2752位、2775位～2809位、2826位～2863位、2962位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3270位、3302位～3343位、3408位～3427位、3590位～3728位、3739位～3764位、3877位～3896位、3949位～4030位、及び4177位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、398位～417位、399位～418位、400位～419位、401位～420位、402位～421位、403位～422位、404位～423位、405位～424位、406位～425位、407位～426位、408位～427位、723位～742位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1579位～1598位、1580位～1599位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1586位～1605位、1587位～1606位、1588位～1607位、1589位～1608位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1595位～1614位、1596位～1615位、1597位～1616位、1598位～1617位、1599位～1618位、1600位～1619位、1601位～1620位、1602位～1621位、1603位～1622位、1604位～1623位、1605位～1624位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1896位、1878位～1897位、1879位～1898位、1880位～1899位、1881位～1900位、1882位～1901位、1883位～1902位、1884位～1903位、1885位～1904位、1886位～1905位、1887位～1906位、2093位～2112位、2094位～2113位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2614位～2633位、2615位～2634位、2616位～2635位、2617位～2636位、2618位～2637位、2619位～2638位、2620位～2639位、2621位～2640位、2622位～2641位、2623位～2642位、2624位～2643位、2625位～2644位、2626位～2645位、2627位～2646位、2628位～2647位、2629位～2648位、2630位～2649位、2631位～2650位、2632位～2651位、2633位～2652位、2634位～2653位、2635位～2654位、2636位～2655位、2637位～2656位、2638位～2657位、2639位～2658位、2640位～2659位、2641位～2660位、2642位～2661位、2643位～2662位、2644位～2663位、2645位～2664位、2646位～2665位、2647位～2666位、2648位～2667位、2649位～2668位、2663位～2682位、2672位～2691位、2673位～2692位、2674位～2693位、2675位～2694位、2676位～2695位、2677位～2696位、2678位～2697位、2679位～2698位、2680位～2699位、2681位～2700位、2682位～2701位、2683位～2702位、2684位～2703位、2685位～2704位、2686位～2705位、2687位～2706位、2688位～2707位、2689位～2708位、2690位～2709位、2691位～2710位、2692位～2711位、2693位～2712位、2694位～2713位、2695位～2714位、2696位～2715位、2697位～2716位、2698位～2717位、2699位～2718位、2700位～2719位、2701位～2720位、2702位～2721位、2703位～2722位、2704位～2723位、2705位～2724位、2706位～2725位、2707位～2726位、2708位～2727位、2709位～2728位、2710位～2729位、2711位～2730位、2712位～2731位、2713位～2732位、2714位～2733位、2715位～2734位、2716位～2735位、2717位～2736位、2718位～2737位、2719位～2738位、2720位～2739位、2721位～2740位、2722位～2741位、2723位～2742位、2724位～2743位、2725位～2744位、2726位～2745位、2727位～2746位、2728位～2747位、2729位～2748位、2730位～2749位、2731位～2750位、2732位～2751位、2733位～2752位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2827位～2846位、2828位～2847位、2829位～2848位、2830位～2849位、2831位～2850位、2832位～2851位、2833位～2852位、2834位～2853位、2835位～2854位、2836位～2855位、2837位～2856位、2838位～2857位、2839位～2858位、2840位～2859位、2841位～2860位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、2963位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3251位、3251位～3270位、3302位～3321位、3303位～3322位、3304位～3323位、3305位～3324位、3306位～3325位、3307位～3326位、3308位～3327位、3309位～3328位、3310位～3329位、3311位～3330位、3312位～3331位、3313位～3332位、3314位～3333位、3315位～3334位、3316位～3335位、3317位～3336位、3318位～3337位、3319位～3338位、3320位～3339位、3321位～3340位、3322位～3341位、3323位～3342位、3324位～3343位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3618位～3637位、3619位～3638位、3620位～3639位、3621位～3640位、3622位～3641位、3623位～3642位、3624位～3643位、3625位～3644位、3626位～3645位、3627位～3646位、3628位～3647位、3629位～3648位、3630位～3649位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3635位～3654位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3640位～3659位、3641位～3660位、3642位～3661位、3643位～3662位、3644位～3663位、3645位～3664位、3646位～3665位、3647位～3666位、3648位～3667位、3649位～3668位、3650位～3669位、3651位～3670位、3652位～3671位、3653位～3672位、3654位～3673位、3671位～3690位、3672位～3691位、3673位～3692位、3674位～3693位、3675位～3694位、3676位～3695位、3677位～3696位、3678位～3697位、3679位～3698位、3680位～3699位、3681位～3700位、3682位～3701位、3683位～3702位、3684位～3703位、3685位～3704位、3686位～3705位、3687位～3706位、3688位～3707位、3689位～3708位、3690位～3709位、3691位～3710位、3692位～3711位、3693位～3712位、3694位～3713位、3695位～3714位、3696位～3715位、3697位～3716位、3698位～3717位、3699位～3718位、3700位～3719位、3701位～3720位、3702位～3721位、3703位～3722位、3704位～3723位、3705位～3724位、3706位～3725位、3707位～3726位、3708位～3727位、3709位～3728位、3739位～3758位、3740位～3759位、3741位～3760位、3742位～3761位、3743位～3762位、3744位～3763位、3745位～3764位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3965位～3984位、3966位～3985位、3967位～3986位、3968位～3987位、3969位～3988位、3970位～3989位、3971位～3990位、3972位～3991位、3973位～3992位、3974位～3993位、3975位～3994位、3976位～3995位、3977位～3996位、3978位～3997位、3979位～3998位、3980位～3999位、3981位～4000位、3982位～4001位、3983位～4002位、3984位～4003位、3985位～4004位、3986位～4005位、3987位～4006位、3988位～4007位、3989位～4008位、3990位～4009位、3991位～4010位、3992位～4011位、3993位～4012位、3994位～4013位、3995位～4014位、3996位～4015位、3997位～4016位、3998位～4017位、3999位～4018位、4011位～4030位、4177位～4196位、4178位～4197位、4179位～4198位、4180位～4199位、4181位～4200位、4182位～4201位、4183位～4202位、4184位～4203位、4185位～4204位、4186位～4205位、4187位～4206位、4188位～4207位、4189位～4208位、4190位～4209位、4191位～4210位、4192位～4211位、4193位～4212位、4194位～4213位、4195位～4214位、4196位～4215位、4197位～4216位、4198位～4217位、4199位～4218位、4200位～4219位、4201位～4220位、4202位～4221位、4203位～4222位、4204位～4223位、4205位～4224位、及び4206位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～432位、747位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1228位～1254位、1270位～1308位、1484位～1564位、1578位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1913位、2015位～2034位、2086位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2598位～2632位、2633位～2668位、2672位～2691位、2699位～2757位、2775位～2809位、2826位～2866位、2959位～2978位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3270位、3298位～3317位、3325位～3344位、3408位～3427位、3590位～3690位、3691位～3728位、3739位～3769位、3877位～3896位、3949位～3983位、3984位～4030位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～416位、413位～432位、747位～766位、756位～775位、759位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1188位～1207位、1191位～1210位、1194位～1213位、1228位～1247位、1231位～1250位、1235位～1254位、1270位～1289位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1586位～1605位、1589位～1608位、1592位～1611位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1880位～1899位、1883位～1902位、1886位～1905位、1889位～1908位、1894位～1913位、2015位～2034位、2086位～2105位、2097位～2116位、2099位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2598位～2617位、2613位～2632位、2633位～2652位、2649位～2668位、2672位～2691位、2699位～2718位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2723位～2742位、2726位～2745位、2729位～2748位、2738位～2757位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2829位～2848位、2832位～2851位、2835位～2854位、2838位～2857位、2841位～2860位、2847位～2866位、2959位～2978位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3251位、3251位～3270位、3298位～3317位、3325位～3344位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3635位～3654位、3654位～3673位、3671位～3690位、3691位～3710位、3709位～3728位、3739位～3758位、3750位～3769位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3984位～4003位、3999位～4018位、4011位～4030位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1564位、1578位～1623位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1905位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2633位～2668位、2672位～2691位、2699位～2748位、2775位～2809位、2826位～2860位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3270位、3408位～3427位、3590位～3690位、3691位～3728位、3739位～3758位、3877位～3896位、3949位～3983位、3984位～4030位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1586位～1605位、1589位～1608位、1592位～1611位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1896位、1880位～1899位、1883位～1902位、1886位～1905位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2633位～2652位、2649位～2668位、2672位～2691位、2699位～2718位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2723位～2742位、2726位～2745位、2729位～2748位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2829位～2848位、2832位～2851位、2835位～2854位、2838位～2857位、2841位～2860位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3251位、3251位～3270位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3635位～3654位、3654位～3673位、3671位～3690位、3691位～3710位、3709位～3728位、3739位～3758位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3984位～4003位、3999位～4018位、4011位～4030位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において1.0以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、759位～778位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1488位～1525位、1586位～1629位、1686位～1705位、1768位～1787位、1870位～1908位、2097位～2118位、2151位～2170位、2239位～2258位、2287位～2306位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2745位、2832位～2866位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3671位～3690位、3691位～3710位、3750位～3983位、3984位～4003位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、759位～778位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1194位～1213位、1488位～1507位、1491位～1510位、1506位～1525位、1586位～1605位、1589位～1608位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1768位～1787位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1886位～1905位、1889位～1908位、2097位～2116位、2099位～2118位、2151位～2170位、2239位～2258位、2287位～2306位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2726位～2745位、2832位～2851位、2835位～2854位、2841位～2860位、2847位～2866位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3671位～3690位、3691位～3710位、3750位～3769位、3964位～3983位、3984位～4003位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において0.75以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、1194位～1213位、1506位～1525位、1586位～1626位、1870位～1896位、2097位～2116位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2739位、2841位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3691位～3710位、3750位～3769位、3984位～4003位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、1194位～1213位、1506位～1525位、1586位～1605位、1595位～1614位、1598位～1617位、1604位～1623位、1607位～1626位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、2097位～2116位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2721位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2841位～2860位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3691位～3710位、3750位～3769位、3984位～4003位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。　　　
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において0.5以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の1598位～1626位、1870位～1890位、2097位～2116位、2711位～2736位、2841位～2860位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の1598位～1617位、1604位～1623位、1607位～1626位、1870位～1889位、1871位～1890位、2097位～2116位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2841位～2860位、4170位～4189位、4173位～4192位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の400位～425位、1581位～1624位、1878位～1898位、2094位～2113位、2629位～2656位、2700位～2741位、2839位～2863位、2962位～2981位、3302位～3325位、3631位～3658位、3687位～3714位、3745位～3764位、3980位～4007位、4177位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の400位～419位、403位～422位、406位～425位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1599位～1618位、1600位～1619位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、1878位～1897位、1879位～1898位、2094位～2113位、2629位～2648位、2637位～2656位、2700位～2719位、2701位～2720位、2703位～2722位、2704位～2723位、2706位～2725位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、2722位～2741位、2839位～2858位、2840位～2859位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、3302位～3321位、3306位～3325位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3687位～3706位、3695位～3714位、3745位～3764位、3980位～3999位、3988位～4007位、4177位～4196位、4178位～4197位、4180位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において1.0以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の400位～425位、1581位～1624位、1878位～1898位、2637位～2656位、2700位～2741位、2839位～2863位、2962位～2981位、3302位～3325位、3631位～3658位、3687位～3706位、3745位～3764位、4177位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の400位～419位、403位～422位、406位～425位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1600位～1619位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、1878位～1897位、1879位～1898位、2637位～2656位、2700位～2719位、2701位～2720位、2703位～2722位、2704位～2723位、2706位～2725位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、2722位～2741位、2839位～2858位、2840位～2859位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、3302位～3321位、3306位～3325位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3687位～3706位、3745位～3764位、4177位～4196位、4178位～4197位、4180位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において0.75以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の1581位～1624位、2703位～2740位、3633位～3655位、及び4177位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の1581位～1600位、1582位～1601位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、2703位～2722位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、4177位～4196位、4178位～4197位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において0.5以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の1587位～1616位、2712位～2735位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の1587位～1606位、1597位～1616位、2712位～2731位、2716位～2735位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明は、配列番号４７１の塩基配列の468位～487位、474位～493位、583位～602位、586位～605位、619位～638位、770位～789位、774位～793位、775位～794位、778位～797位、804位～823位、851位～870位、1160位～1179位、1162位～1181位、1170位～1189位、1173位～1192位、1205位～1224位、1210位～1229位、1216位～1235位、1217位～1236位、1219位～1238位、1385位～1404位、1441位～1460位、1818位～1837位、1902位～1921位、1905位～1924位、1908位～1927位、1914位～1933位、1931位～1950位、2117位～2136位、2749位～2768位、3100位～3119位、及び4125位～4144位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物に関する。
　上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列、
　（ii）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（iii）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的領域の機能を阻害する。本明細書において、「標的領域の機能を阻害する」とは、標的領域に結合してアンチンセンスオリゴヌクレオチドと二本鎖を形成した標的領域を含むゲノムRNAがRNaseHにより切断されること、標的領域を含むゲノムRNAの複製を阻害すること、標的領域が翻訳される場合にはその翻訳を阻害すること、及び標的領域を含むゲノムRNAの転写を阻害することの一つ以上を含む。本明細書において、「サブゲノムRNA」とは、（＋）鎖のゲノムRNAを鋳型としてRNA-dependent RNA polymeraseにより合成される（－）鎖のRNAの一部分を鋳型としてRNA-dependent RNA polymeraseで合成される
ゲノムRNAより短いRNAであって、ウイルスタンパク質合成（翻訳）のためのmRNAとして働くRNAを意味する。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、各種自動合成装置（例えば、AKTA oligopilot plus 10 / 100（GE Healthcare））を用いて容易に合成することが可能であり、あるいは、第三者機関（例えば、Promega社又はTakara社）等に委託して作製することもできる。
　一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む、医薬組成物に関する。本発明のアンチセンスヌクレオチドを対象に投与する場合、本発明の医薬組成物は、アンチセンスヌクレオチドの送達を促進する担体を含んでもよい。このような担体は、医薬的に許容可能なものであれば特に制限されず、その例として、カチオン性リポソーム、カチオン性ポリマー等のカチオン性担体、又はウイルスエンベロープを利用した担体を挙げることができる。カチオン性リポソームとしては、例えば、２－Ｏ－（２－ジエチルアミノエチル）カルバモイル－１，３－Ｏ－ジオレオイルグリセロールとリン脂質とを必須構成成分として形成されるリポソーム（以下、「リポソームＡ」という）、オリゴフェクトアミン（登録商標）（Invitrogen社製）、リポフェクチン（登録商標）（Invitrogen社製）、リポフェクトアミン（登録商標）（Invitrogen社製）、Lipofectamine 2000（登録商標）（Invitrogen社製）、DMRIE-C（登録商標）（Invitrogen社製）、GeneSilencer（登録商標）（Gene Therapy Systems社製）、TransMessenger（登録商標）（QIAGEN社製）、TransIT TKO（登録商標）（Mirus社製）、Nucleofector II（Lonza）を挙げることができる。カチオン性ポリマーとしては、例えば、JetSI（登録商標）（Qbiogene社製）、Jet-PEI（登録商標）（ポリエチレンイミン、Qbiogene社製）を挙げることができる。ウイルスエンベロープを利用した担体としては、例えば、GenomeOne（登録商標）（HVJ-Eリポソーム、石原産業社製）を挙げることができる。あるいは、特許２９２４１７９号に記載の医薬デバイス、再公表特許公報第２００６／１２９５９４号及び再公表特許公報第２００８／０９６６９０号に記載のカチオン性担体を用いることもできる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの送達を促進するために、医薬組成物中で脂質等との複合体（コンジュゲート）となっていてもよい。例えば、Bijsterbosch, M.K. et al. (2000) Nucleic Acid Res., 28, 2717-2725に記載されているように、コレステロールとのコンジュゲートとすることができる。
　本発明の医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物及び任意に上記担体に加えて、医薬的に許容可能な添加剤を含んでもよい。かかる添加剤として、例えば、乳化補助剤（例えば、炭素数６～２２の脂肪酸やその医薬的に許容可能な塩、アルブミン、デキストラン）、安定化剤（例えば、コレステロール、ホスファチジン酸、マンニトール、ソルビトール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グルコース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン）を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。本発明の組成物中の当該添加剤の含有量は、９０重量％以下が適当であり、７０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましい。
　本発明の医薬組成物の調製法は限定しないが、例えば担体の分散液に本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを加え、適当に攪拌することにより調製することができる。また、添加剤は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの添加前でも添加後でも適当な工程で添加することができる。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを添加させる際に用い得る水性溶媒としては、医薬的に許容可能なものであれば特に制限されず、例えば、注射用水、注射用蒸留水、生理食塩水等の電解質液、ブドウ糖液、マルトース液等の糖液を挙げることができる。また、かかる場合のｐＨ及び温度等の条件は、当業者が適宜選択することができる。
　本発明の医薬組成物は、例えば、液剤やその凍結乾燥製剤とすることができる。当該凍結乾燥製剤は、常法により、液剤の形態を有している本発明の組成物を凍結乾燥処理することにより調製することができる。例えば、液剤の形態を有している本発明の組成物を適当な滅菌を行った後、所定量をバイアル瓶に分注し、約－４０℃～－２０℃の範囲内の条件で予備凍結を２時間程度行い、約０℃～１０℃の範囲内で減圧下に一次乾燥を行い、次いで、約１５℃～２５℃の範囲内で減圧下に二次乾燥して凍結乾燥することができる。そして、一般的にはバイアル内部を窒素ガスで置換し、打栓して本発明の組成物の凍結乾燥製剤を得ることができる。
　本発明の医薬組成物の凍結乾燥製剤は、一般には任意の適当な溶液（再溶解液）の添加によって再溶解し使用することができる。このような再溶解液としては、注射用水、生理食塩水、その他一般輸液を挙げることができる。この再溶解液の液量は、用途等によって異なり特に制限されないが、凍結乾燥前の液量の０．５倍量～２倍量又は５００ｍＬ以下が適当である。
　本発明の医薬組成物を投与する際の用量としては、含有される本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの種類、剤形、年齢や体重等の患者の状態、投与経路、疾患の性質と程度を考慮した上で調節することが望ましいが、成人に対して本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの量として、１回の投与に体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり０．０３ｍｇ～１０ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇ～４ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ～２ｍｇで投与することができる。投与頻度は、１～３日に１回、１週間に１回、又は２～３週に１回であってもよい。この数値は標的とする疾患の種類、投与形態、標的分子によっても異なる場合がある。したがって、場合によってはこれ以下の用量又は投与頻度でも十分であるし、また逆にこれ以上の用量又は投与頻度を必要とするときもある。
　本発明の医薬組成物の投与形態は、医薬的に許容可能な投与形態であれば特に制限されず、治療方法に応じて選択することができるが、例えば静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、組織内投与、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、中枢神経への投与等が挙げられる。中枢神経への投与の例として、髄腔内投与、頭蓋内投与、例えば脳室内投与又は側脳室投与、実質内投与、及び柔膜（軟膜）下投与が挙げられる。また、本発明の組成物が取り得る剤型としては、特に制限されないが、例えば、各種の注射剤、経口剤、点滴剤、吸入剤、軟膏剤、ローション剤、パップ剤等を挙げることができる。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド又は医薬組成物の投与対象は、例えば哺乳動物、例えばヒト等の霊長類、ラット、マウス、及びドブネズミ等の実験動物、ブタ、ウシ、ウマ、及びヒツジ等の家畜動物等が挙げられ、好ましくはヒトである。
　一実施形態において、本発明は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の治療及び／又は予防方法に関する。本実施形態における医薬組成物、ならびに医薬組成物の投与量及び投与経路等は、本明細書に記載するとおりである。
　本明細書において、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の治療とは、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症又はその症状（例えば、小児では運動失調、ミオクローヌス、てんかん、及び進行性の知的退行、成人では運動失調、舞踏病アテトーゼ（choreoathetosis）、認知症、又は性格の変化の一以上）の緩和、改善、及び寛解の一つ以上を包含する。本明細書において、DRPLAの予防とは、DRPLA又はその症状が生ずるリスクの低減を包含する。
　以下に、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例に示される範囲に限定されるものではない。
　「ギャップマー（ｇａｐｍｅｒ）」は、隣接する非デオキシオリゴヌクレオチドのセグメント２つに挟まれた２’－デオキシオリゴヌクレオチドの中央領域を有する、オリゴマー化合物、一般にオリゴヌクレオチドとして定義される。中央領域は「ギャップ（ｇａｐ）」と呼ばれ、隣接するセグメントは「ウイング（ｗｉｎｇ）」と呼ばれる。本実施例で用いたギャップマーは、隣接する５ヌクレオチドのウイング２つに挟まれた１０ヌクレオチドのギャップを有する。これは５－１０－５ギャップマーと呼ばれる。
＜実施例１：ギャップマー（オリゴヌクレオチド）の合成＞
　本実施例で用いたギャップマー（オリゴヌクレオチド）は、一般的にＷ．Ｂｒａｄ　Ｗａｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．２２　１３４５６（２０１４）等に記載される方法に従って製造することができる。　　　
　本実施例で用いたギャップマーのうち、ウイングのヌクレオシドに式（ａ）で示される２’-メトキシ（２’－ＯＭｅ）基を有する具体的なオリゴヌクレオチドの一部は、上記のとおりＷ．Ｂｒａｄ　Ｗａｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．　２２　１３４５６（２０１４）に記載される方法を参照して合成した。また、残りは株式会社ジーンデザインに合成を委託して入手した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式中、Ｂａｓｅは、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、アデニン（Ａ）、またはグアニン（Ｇ）であり、Ｍｅはメチルである。）
　本実施例で用いたギャップマーのうち、ウイングのヌクレオシドに式（ｂ）で示される２’-メトキシエチル（２’－Ｏ－ＭＯＥ）基を有する具体的なオリゴヌクレオチドは、上記のとおりＷ．Ｂｒａｄ　Ｗａｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．　２２　１３４５６（２０１４）に記載される方法を参照して合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｂａｓｅは、５－メチルシトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）、またはグアニン（Ｇ）であり、Ｍｅはメチルである。）
　ウイングのヌクレオシドに式（ａ）で示される２’－ＯＭｅ基又は式（ｂ）で示される２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有する２０ｍｅｒの被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）は、核酸自動合成機ＮＴＳ　Ｍ－８－ＭＸ　ＤＮＡ／ＲＮＡ（日本テクノサービス株式会社）を用いて、１μｍｏｌスケールで合成した。鎖長の伸長は標準的なホスホロアミダイトプロトコール（固相担体：Ｇｌｅｎ　ＵｎｙＳｕｐｐｏｒｔ、硫化はＤＤＴＴ（［（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）ａｍｉｎｏ］－３Ｈ－１，２，４－ｄｉｔｈｉａｚｏｌｉｎｅ－３－ｔｈｉｏｎｅ）等を使用、酸化は０．０２Ｍのヨウ素／テトロヒドロフラン：ピリジン：水＝７：１：２等を使用）にて実施し、末端の５’位の水酸基がジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基で保護され、かつ３’位が固相に担持されたオリゴヌクレオチドを得た。続いて富士フィルム和光株式会社より入手したデブロッキング溶液－１で処理することにより、ＤＭＴｒ基を除去したのち、アンモニア処理することにより、目的物を固相担体から切り出した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにて精製することにより目的物を得た。
＜実施例２：被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）の設計＞
　被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）は、ヒトａｔｒｏｐｈｉｎ－１（ＡＴＮ１）（Ｇｅｎ　Ｂａｎｋ：ＮＭ＿００１００７０２６、配列番号４７１）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）として設計した。ＤＮＡの塩基で表記したオリゴヌクレオチドの配列を表１、表２、表３、表４に示す。
　表１及び表２中、オリゴヌクレオチドは全て５－１０－５のギャップマーであり、ヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。また、表１の２’－ＯＭｅ基を有するギャップマーについて、ウイング部分のＴ（チミン）は、実際はＵ（ウラシル）である。また、表２の２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有するギャップマーについて、ギャップ部分及びウイング部分のＣ（シトシン）は実際はメチルＣであり、ウイング部分のＴは実際はＴである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 　表３中、オリゴヌクレオチドは全て２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有する５－１０－５のギャップマーであり、５’ウイング部分及び３’ウイング部分のヌクレオシド間の結合はホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）またはホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）であり、ギャップ部分のヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。表３中、ホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）である結合を＾で示す。また、ギャップ部分及びウイング部分のＣは実際はメチルＣであり、ウイング部分のＴは実際はＴである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 　表４中、オリゴヌクレオチドは全て２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有する５－１０－５のギャップマーであり、５’ウイング部分及び３’ウイング部分のヌクレオシド間の結合はホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）またはホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）であり、ギャップ部分のヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。表４中、ホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）である結合を＾で示す。また、ギャップ部分及びウイング部分のＣは実際はメチルＣであり、ウイング部分のＴは実際はＴであり、３’ウイング部分の下線が引かれた塩基は配列番号１９６と相違する塩基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
[試験例1]　Ａ２０４ヒト横紋筋肉腫細胞株を用いたギャップマーのＡＴＮ－１遺伝子ノックダウン活性（阻害活性）測定
　Ａ２０４細胞（ＡＴＣＣより入手）３．０×１０５ｃｅｌｌｓに対して、表１または表２の被験対象のギャップマーまたは陽性対照のギャップマーを１μＭまたは２μＭの濃度で、ＳＦ　Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅ　４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）　Ｘ　ＫｉｔＳを用いて、キットに添付のプロトコルに従って、４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）により導入した。プログラムはＤＳ－１３０を用いた。導入後、細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＮＩＣＨＩＲＥＩ）及び１ｍＭ　Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＭｃＣｏｙ’ｓ　５Ａ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＳＩＧＭＡ）中、３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した。陽性対照のギャップマーには、予備試験（データ示さず）を行って活性が確認された、ウイングのヌクレオシドに２’－ＯＭｅ基を有するＯＭｅ－６（5’-AGAGACCTGGTCCAAGATTC-3’、配列番号４７２）またはウイングのヌクレオシドに２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有するＮＲＨ－７１（5’-AGAGACCTGGTCCAAGATTC-3’、配列番号４７２）を用いた。両オリゴヌクレオチドはいずれも５－１０－５のギャップマーであり、ヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。また、ＯＭｅ－６について、ウイング部分のＴ（チミン）は、実際はＵ（ウラシル）である。また、ＮＲＨ－７１について、ギャップ部分及びウイング部分のＣ（シトシン）は実際はメチルＣであり、ウイング部分のＴは実際はＴである。これらの陽性対照のギャップマーも、被験対象のギャップマーと同様に合成した。翌日に、細胞をＰＢＳ（ナカライテスク）で洗浄した後、１％の２－メルカプトエタノール（ナカライテスク）を含むＲＡ１（タカラバイオ）を添加して細胞を溶解させ、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（Ｒ）　Ｆｉｌｔｅｒ（タカラバイオ）上に回収した。遠心により不溶画分を除いたのち、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（Ｒ）　ＲＮＡ　（タカラバイオ）に添付のプロトコルに従ってｔｏｔａｌ　ＲＮＡを抽出した。抽出したｔｏｔａｌ　ＲＮＡの濃度はＮａｎｏＤｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて測定した。抽出したｔｏｔａｌ　ＲＮＡ　２００　ｎｇに対し、Ｈｉｇｈ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（ａｐｐｌｉｅｄ　ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）及びＫｉｔ付属のランダムプライマーを用いて逆転写（ＲＴ）反応を行った。具体的には、上記キットに添付のプロトコルに従って、反応液を調製した。サーマルサイクラーはＴａＫａＲａ　ＰＣＲ　Ｔｈｅｒｍａｌ　Ｃｙｃｌｅｒ　Ｄｉｃｅ　Ｔｏｕｃｈ（タカラバイオ）を用いた。用いたＲＴ反応のプログラムは、以下の通りである。
　２５℃、１０分間：プライマーのアニーリング
　３７℃、１２０分間：逆転写反応
　８５℃、5分間：逆転写酵素不活性化
　その後、Ｆａｓｔ　ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、ＲＴ反応液を鋳型にｑＰＣＲを行い、Ａ２０４細胞で内在的に発現していたＡＴＮ１のＲＮＡ発現量を測定した。ｑＰＣＲ反応には、ＡＴＮ１内の２か所の配列（ｅｘｏｎ　４～ｅｘｏｎ　５，ｅｘｏｎ　６～ｅｘｏｎ
　７）を鋳型として用いた。具体的には、上記キットに添付のプロトコルに従って、反応液を調製した。ｑＰＣＲは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ６Ｆｌｅｘ　Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｓｙｓｔｅｍ（ａｐｐｌｉｅｄ　ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。用いたｑＰＣＲのプログラムは、以下の通りである。
　５０℃、２分間；９５℃、１０分間：ポリメラーゼ活性化、ｃＤＮＡ熱変性
　［９５℃、１５秒間；６０℃、１分間］×４０サイクル：ＰＣＲ増幅
　９５℃、１５秒間；６０℃、１分間→９５℃、１５秒間（Ｍｅｌｔｉｎｇ　Ｃｕｒｖｅ
　０．０５℃／ｓ）：融解曲線解析
　ＡＴＮ１　ＲＮＡの検出に用いたプライマーを表４に示す。ＡＴＮ１　ＲＮＡ発現量は、ハウスキーピング遺伝子のβ－ａｃｔｉｎ　ＲＮＡ発現量で補正した。β－ａｃｔｉｎ
　ＲＮＡの検出に用いたプライマーを表４に示す。ギャップマーを添加せず４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）による導入操作のみを行った細胞のＡＴＮ１　ＲＮＡ発現量に対する阻害割合を、被験物質のギャップマー導入時のＡＴＮ１　ＲＮＡ発現量の比率から算出し、被験物質のギャップマーの阻害活性を解析した。結果を表５～９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025

Claims (35)

  1. 　配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、197位～224位、286位～317位、324位～370位、391位～434位、519位～540位、623位～643位、690位～780位、824位～855位、860位～897位、948位～987位、1044位～1072位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1327位、1334位～1356位、1416位～1440位、1447位～1631位、1638位～1667位、1675位～1705位、1748位～1823位、1838位～1861位、1870位～1913位、1920位～1941位、2000位～2040位、2047位～2075位、2086位～2120位、2129位～2187位、2194位～2415位、2451位～2497位、2592位～2759位、2766位～2870位、2928位～2948位、2955位～2989位、3021位～3086位、3133位～3209位、3217位～3284位、3295位～3350位、3384位～3436位、3562位～3771位、3858位～3905位、3931位～4039位、4067位～4134位、4170位～4232位、4241位～4283位、及び4286位～4355位からなる群から選択される領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  2. 　配列番号４７１の塩基配列の1位～69位、331位～363位、398位～427位、697位～773位、867位～890位、955位～980位、1132位～1167位、1272位～1320位、1454位～1624位、1682位～1705位、1748位～1816位、1877位～1906位、2007位～2033位、2093位～2113位、2136位～2180位、2201位～2408位、2458位～2490位、2599位～2752位、2773位～2863位、2962位～2982位、3028位～3079位、3140位～3202位、3224位～3277位、3302位～3343位、3391位～3429位、3569位～3764位、3865位～3898位、3938位～4032位、4074位～4127位、4177位～4225位、4248位～4276位、及び4293位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  3. 　配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～432位、723位～742位、747位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1228位～1254位、1270位～1308位、1484位～1564位、1578位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1913位、2015位～2034位、2086位～2118位、2129位～2148位、2151位～2184位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2598位～2757位、2775位～2809位、2826位～2866位、2959位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3270位、3298位～3344位、3408位～3427位、3563位～3582位、3590位～3728位、3739位～3769位、3877位～3896位、3949位～4030位、及び4170位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  4. 　配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～416位、398位～417位、399位～418位、400位～419位、401位～420位、402位～421位、403位～422位、404位～423位、405位～424位、406位～425位、407位～426位、408位～427位、413位～432位、723位～742位、747位～766位、756位～775位、759位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1188位～1207位、1191位～1210位、1194位～1213位、1228位～1247位、1231位～1250位、1235位～1254位、1270位～1289位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1579位～1598位、1580位～1599位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1586位～1605位、1587位～1606位、1588位～1607位、1589位～1608位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1595位～1614位、1596位～1615位、1597位～1616位、1598位～1617位、1599位～1618位、1600位～1619位、1601位～1620位、1602位～1621位、1603位～1622位、1604位～1623位、1605位～1624位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1878位～1897位、1879位～1898位、1880位～1899位、1881位～1900位、1882位～1901位、1883位～1902位、1884位～1903位、1885位～1904位、1886位～1905位、1887位～1906位、1889位～1908位、1894位～1913位、2015位～2034位、2086位～2105位、2093位～2112位、2094位～2113位、2097位～2116位、2099位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2165位～2184位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2598位～2617位、2613位～2632位、2614位～2633位、2615位～2634位、2616位～2635位、2617位～2636位、2618位～2637位、2619位～2638位、2620位～2639位、2621位～2640位、2622位～2641位、2623位～2642位、2624位～2643位、2625位～2644位、2626位～2645位、2627位～2646位、2628位～2647位、2629位～2648位、2630位～2649位、2631位～2650位、2632位～2651位、2633位～2652位、2634位～2653位、2635位～2654位、2636位～2655位、2637位～2656位、2638位～2657位、2639位～2658位、2640位～2659位、2641位～2660位、2642位～2661位、2643位～2662位、2644位～2663位、2645位～2664位、2646位～2665位、2647位～2666位、2648位～2667位、2649位～2668位、2663位～2682位、2672位～2691位、2673位～2692位、2674位～2693位、2675位～2694位、2676位～2695位、2677位～2696位、2678位～2697位、2679位～2698位、2680位～2699位、2681位～2700位、2682位～2701位、2683位～2702位、2684位～2703位、2685位～2704位、2686位～2705位、2687位～2706位、2688位～2707位、2689位～2708位、2690位～2709位、2691位～2710位、2692位～2711位、2693位～2712位、2694位～2713位、2695位～2714位、2696位～2715位、2697位～2716位、2698位～2717位、2699位～2718位、2700位～2719位、2701位～2720位、2702位～2721位、2703位～2722位、2704位～2723位、2705位～2724位、2706位～2725位、2707位～2726位、2708位～2727位、2709位～2728位、2710位～2729位、2711位～2730位、2712位～2731位、2713位～2732位、2714位～2733位、2715位～2734位、2716位～2735位、2717位～2736位、2718位～2737位、2719位～2738位、2720位～2739位、2721位～2740位、2722位～2741位、2723位～2742位、2724位～2743位、2725位～2744位、2726位～2745位、2727位～2746位、2728位～2747位、2729位～2748位、2730位～2749位、2731位～2750位、2732位～2751位、2733位～2752位、2738位～2757位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2827位～2846位、2828位～2847位、2829位～2848位、2830位～2849位、2831位～2850位、2832位～2851位、2833位～2852位、2834位～2853位、2835位～2854位、2836位～2855位、2837位～2856位、2838位～2857位、2839位～2858位、2840位～2859位、2841位～2860位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2847位～2866位、2959位～2978位、2962位～2981位、2963位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3251位、3251位～3270位、3298位～3317位、3302位～3321位、3303位～3322位、3304位～3323位、3305位～3324位、3306位～3325位、3307位～3326位、3308位～3327位、3309位～3328位、3310位～3329位、3311位～3330位、3312位～3331位、3313位～3332位、3314位～3333位、3315位～3334位、3316位～3335位、3317位～3336位、3318位～3337位、3319位～3338位、3320位～3339位、3321位～3340位、3322位～3341位、3323位～3342位、3324位～3343位、3325位～3344位、3408位～3427位、3563位～3582位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3618位～3637位、3619位～3638位、3620位～3639位、3621位～3640位、3622位～3641位、3623位～3642位、3624位～3643位、3625位～3644位、3626位～3645位、3627位～3646位、3628位～3647位、3629位～3648位、3630位～3649位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3635位～3654位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3640位～3659位、3641位～3660位、3642位～3661位、3643位～3662位、3644位～3663位、3645位～3664位、3646位～3665位、3647位～3666位、3648位～3667位、3649位～3668位、3650位～3669位、3651位～3670位、3652位～3671位、3653位～3672位、3654位～3673位、3671位～3690位、3672位～3691位、3673位～3692位、3674位～3693位、3675位～3694位、3676位～3695位、3677位～3696位、3678位～3697位、3679位～3698位、3680位～3699位、3681位～3700位、3682位～3701位、3683位～3702位、3684位～3703位、3685位～3704位、3686位～3705位、3687位～3706位、3688位～3707位、3689位～3708位、3690位～3709位、3691位～3710位、3692位～3711位、3693位～3712位、3694位～3713位、3695位～3714位、3696位～3715位、3697位～3716位、3698位～3717位、3699位～3718位、3700位～3719位、3701位～3720位、3702位～3721位、3703位～3722位、3704位～3723位、3705位～3724位、3706位～3725位、3707位～3726位、3708位～3727位、3709位～3728位、3739位～3758位、3740位～3759位、3741位～3760位、3742位～3761位、3743位～3762位、3744位～3763位、3745位～3764位、3750位～3769位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3965位～3984位、3966位～3985位、3967位～3986位、3968位～3987位、3969位～3988位、3970位～3989位、3971位～3990位、3972位～3991位、3973位～3992位、3974位～3993位、3975位～3994位、3976位～3995位、3977位～3996位、3978位～3997位、3979位～3998位、3980位～3999位、3981位～4000位、3982位～4001位、3983位～4002位、3984位～4003位、3985位～4004位、3986位～4005位、3987位～4006位、3988位～4007位、3989位～4008位、3990位～4009位、3991位～4010位、3992位～4011位、3993位～4012位、3994位～4013位、3995位～4014位、3996位～4015位、3997位～4016位、3998位～4017位、3999位～4018位、4011位～4030位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、4177位～4196位、4178位～4197位、4179位～4198位、4180位～4199位、4181位～4200位、4182位～4201位、4183位～4202位、4184位～4203位、4185位～4204位、4186位～4205位、4187位～4206位、4188位～4207位、4189位～4208位、4190位～4209位、4191位～4210位、4192位～4211位、4193位～4212位、4194位～4213位、4195位～4214位、4196位～4215位、4197位～4216位、4198位～4217位、4199位～4218位、4200位～4219位、4201位～4220位、4202位～4221位、4203位～4222位、4204位～4223位、4205位～4224位、及び4206位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  5. 　配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、398位～427位、723位～742位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1564位、1578位～1624位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1906位、2093位～2113位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2613位～2752位、2775位～2809位、2826位～2863位、2962位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3270位、3302位～3343位、3408位～3427位、3590位～3728位、3739位～3764位、3877位～3896位、3949位～4030位、及び4177位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項２又は３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  6. 　配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、398位～417位、399位～418位、400位～419位、401位～420位、402位～421位、403位～422位、404位～423位、405位～424位、406位～425位、407位～426位、408位～427位、723位～742位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1579位～1598位、1580位～1599位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1586位～1605位、1587位～1606位、1588位～1607位、1589位～1608位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1595位～1614位、1596位～1615位、1597位～1616位、1598位～1617位、1599位～1618位、1600位～1619位、1601位～1620位、1602位～1621位、1603位～1622位、1604位～1623位、1605位～1624位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1896位、1878位～1897位、1879位～1898位、1880位～1899位、1881位～1900位、1882位～1901位、1883位～1902位、1884位～1903位、1885位～1904位、1886位～1905位、1887位～1906位、2093位～2112位、2094位～2113位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2614位～2633位、2615位～2634位、2616位～2635位、2617位～2636位、2618位～2637位、2619位～2638位、2620位～2639位、2621位～2640位、2622位～2641位、2623位～2642位、2624位～2643位、2625位～2644位、2626位～2645位、2627位～2646位、2628位～2647位、2629位～2648位、2630位～2649位、2631位～2650位、2632位～2651位、2633位～2652位、2634位～2653位、2635位～2654位、2636位～2655位、2637位～2656位、2638位～2657位、2639位～2658位、2640位～2659位、2641位～2660位、2642位～2661位、2643位～2662位、2644位～2663位、2645位～2664位、2646位～2665位、2647位～2666位、2648位～2667位、2649位～2668位、2663位～2682位、2672位～2691位、2673位～2692位、2674位～2693位、2675位～2694位、2676位～2695位、2677位～2696位、2678位～2697位、2679位～2698位、2680位～2699位、2681位～2700位、2682位～2701位、2683位～2702位、2684位～2703位、2685位～2704位、2686位～2705位、2687位～2706位、2688位～2707位、2689位～2708位、2690位～2709位、2691位～2710位、2692位～2711位、2693位～2712位、2694位～2713位、2695位～2714位、2696位～2715位、2697位～2716位、2698位～2717位、2699位～2718位、2700位～2719位、2701位～2720位、2702位～2721位、2703位～2722位、2704位～2723位、2705位～2724位、2706位～2725位、2707位～2726位、2708位～2727位、2709位～2728位、2710位～2729位、2711位～2730位、2712位～2731位、2713位～2732位、2714位～2733位、2715位～2734位、2716位～2735位、2717位～2736位、2718位～2737位、2719位～2738位、2720位～2739位、2721位～2740位、2722位～2741位、2723位～2742位、2724位～2743位、2725位～2744位、2726位～2745位、2727位～2746位、2728位～2747位、2729位～2748位、2730位～2749位、2731位～2750位、2732位～2751位、2733位～2752位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2827位～2846位、2828位～2847位、2829位～2848位、2830位～2849位、2831位～2850位、2832位～2851位、2833位～2852位、2834位～2853位、2835位～2854位、2836位～2855位、2837位～2856位、2838位～2857位、2839位～2858位、2840位～2859位、2841位～2860位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、2963位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3251位、3251位～3270位、3302位～3321位、3303位～3322位、3304位～3323位、3305位～3324位、3306位～3325位、3307位～3326位、3308位～3327位、3309位～3328位、3310位～3329位、3311位～3330位、3312位～3331位、3313位～3332位、3314位～3333位、3315位～3334位、3316位～3335位、3317位～3336位、3318位～3337位、3319位～3338位、3320位～3339位、3321位～3340位、3322位～3341位、3323位～3342位、3324位～3343位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3618位～3637位、3619位～3638位、3620位～3639位、3621位～3640位、3622位～3641位、3623位～3642位、3624位～3643位、3625位～3644位、3626位～3645位、3627位～3646位、3628位～3647位、3629位～3648位、3630位～3649位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3635位～3654位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3640位～3659位、3641位～3660位、3642位～3661位、3643位～3662位、3644位～3663位、3645位～3664位、3646位～3665位、3647位～3666位、3648位～3667位、3649位～3668位、3650位～3669位、3651位～3670位、3652位～3671位、3653位～3672位、3654位～3673位、3671位～3690位、3672位～3691位、3673位～3692位、3674位～3693位、3675位～3694位、3676位～3695位、3677位～3696位、3678位～3697位、3679位～3698位、3680位～3699位、3681位～3700位、3682位～3701位、3683位～3702位、3684位～3703位、3685位～3704位、3686位～3705位、3687位～3706位、3688位～3707位、3689位～3708位、3690位～3709位、3691位～3710位、3692位～3711位、3693位～3712位、3694位～3713位、3695位～3714位、3696位～3715位、3697位～3716位、3698位～3717位、3699位～3718位、3700位～3719位、3701位～3720位、3702位～3721位、3703位～3722位、3704位～3723位、3705位～3724位、3706位～3725位、3707位～3726位、3708位～3727位、3709位～3728位、3739位～3758位、3740位～3759位、3741位～3760位、3742位～3761位、3743位～3762位、3744位～3763位、3745位～3764位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3965位～3984位、3966位～3985位、3967位～3986位、3968位～3987位、3969位～3988位、3970位～3989位、3971位～3990位、3972位～3991位、3973位～3992位、3974位～3993位、3975位～3994位、3976位～3995位、3977位～3996位、3978位～3997位、3979位～3998位、3980位～3999位、3981位～4000位、3982位～4001位、3983位～4002位、3984位～4003位、3985位～4004位、3986位～4005位、3987位～4006位、3988位～4007位、3989位～4008位、3990位～4009位、3991位～4010位、3992位～4011位、3993位～4012位、3994位～4013位、3995位～4014位、3996位～4015位、3997位～4016位、3998位～4017位、3999位～4018位、4011位～4030位、4177位～4196位、4178位～4197位、4179位～4198位、4180位～4199位、4181位～4200位、4182位～4201位、4183位～4202位、4184位～4203位、4185位～4204位、4186位～4205位、4187位～4206位、4188位～4207位、4189位～4208位、4190位～4209位、4191位～4210位、4192位～4211位、4193位～4212位、4194位～4213位、4195位～4214位、4196位～4215位、4197位～4216位、4198位～4217位、4199位～4218位、4200位～4219位、4201位～4220位、4202位～4221位、4203位～4222位、4204位～4223位、4205位～4224位、及び4206位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項５に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  7. 　配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～432位、747位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1228位～1254位、1270位～1308位、1484位～1564位、1578位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1913位、2015位～2034位、2086位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2598位～2632位、2633位～2668位、2672位～2691位、2699位～2757位、2775位～2809位、2826位～2866位、2959位～2978位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3270位、3298位～3317位、3325位～3344位、3408位～3427位、3590位～3690位、3691位～3728位、3739位～3769位、3877位～3896位、3949位～3983位、3984位～4030位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  8. 　配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～416位、413位～432位、747位～766位、756位～775位、759位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1188位～1207位、1191位～1210位、1194位～1213位、1228位～1247位、1231位～1250位、1235位～1254位、1270位～1289位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1586位～1605位、1589位～1608位、1592位～1611位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1880位～1899位、1883位～1902位、1886位～1905位、1889位～1908位、1894位～1913位、2015位～2034位、2086位～2105位、2097位～2116位、2099位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2598位～2617位、2613位～2632位、2633位～2652位、2649位～2668位、2672位～2691位、2699位～2718位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2723位～2742位、2726位～2745位、2729位～2748位、2738位～2757位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2829位～2848位、2832位～2851位、2835位～2854位、2838位～2857位、2841位～2860位、2847位～2866位、2959位～2978位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3251位、3251位～3270位、3298位～3317位、3325位～3344位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3635位～3654位、3654位～3673位、3671位～3690位、3691位～3710位、3709位～3728位、3739位～3758位、3750位～3769位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3984位～4003位、3999位～4018位、4011位～4030位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  9. 　配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1564位、1578位～1623位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1905位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2633位～2668位、2672位～2691位、2699位～2748位、2775位～2809位、2826位～2860位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3270位、3408位～3427位、3590位～3690位、3691位～3728位、3739位～3758位、3877位～3896位、3949位～3983位、3984位～4030位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項５又は７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  10. 　配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1586位～1605位、1589位～1608位、1592位～1611位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1896位、1880位～1899位、1883位～1902位、1886位～1905位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2633位～2652位、2649位～2668位、2672位～2691位、2699位～2718位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2723位～2742位、2726位～2745位、2729位～2748位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2829位～2848位、2832位～2851位、2835位～2854位、2838位～2857位、2841位～2860位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3251位、3251位～3270位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3635位～3654位、3654位～3673位、3671位～3690位、3691位～3710位、3709位～3728位、3739位～3758位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3984位～4003位、3999位～4018位、4011位～4030位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  11. 　配列番号４７１の塩基配列の1598位～1626位、1870位～1890位、2097位～2116位、2711位～2736位、2841位～2860位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  12. 　配列番号４７１の塩基配列の1598位～1617位、1604位～1623位、1607位～1626位、1870位～1889位、1871位～1890位、2097位～2116位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2841位～2860位、4170位～4189位、4173位～4192位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項７又は８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  13. 　前記標的領域の少なくとも20の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１～１２のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  14. 　（i）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列、
    　（ii）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（iii）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
    を含む、請求項３又は４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  15. 　（i）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列、
    　（ii）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（iii）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
    を含む、請求項５又は６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  16. 　（i）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
    　（ii）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（iii）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
    を含む、請求項７又は８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  17. 　（i）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列、
    　（ii）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（iii）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
    を含む、請求項９又は１０に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  18. 　（i）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列、
    　（ii）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（iii）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
    を含む、請求項１１又は１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  19. 　（i）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列、
    　（ii）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（iii）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
    を含む、請求項１１又は１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  20. 　（i）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列、
    　（ii）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（iii）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
    を含む、請求項１１又は１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  21. 　（i）の塩基配列を含む、請求項１４～２０のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  22. 　配列番号４７１の塩基配列の468位～487位、474位～493位、583位～602位、586位～605位、619位～638位、770位～789位、774位～793位、775位～794位、778位～797位、804位～823位、851位～870位、1160位～1179位、1162位～1181位、1170位～1189位、1173位～1192位、1205位～1224位、1210位～1229位、1216位～1235位、1217位～1236位、1219位～1238位、1385位～1404位、1441位～1460位、1818位～1837位、1902位～1921位、1905位～1924位、1908位～1927位、1914位～1933位、1931位～1950位、2117位～2136位、2749位～2768位、3100位～3119位、及び4125位～4144位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  23. 　（i）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列、
    　（ii）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（iii）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
    を含む、請求項２２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  24. 　（i）の塩基配列を含む、請求項２３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  25. 　アンチセンスオリゴヌクレオチドが20ヌクレオチドからなる、請求項１～２４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  26. 　前記オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも1つのヌクレオチドの糖部分及び／又はリン酸結合部分が修飾されている、請求項１～２５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  27. 　アンチセンスオリゴヌクレオチドが中央のギャップ領域、及びギャップ領域の５’末端側及び３’末端側に隣接する２つのウイング領域（５’ウイング領域及び３’ウイング領域）を含むギャップマーである、請求項２６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  28. 　ヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  29. 　５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  30. 　５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  31. 　５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  32. 　ウイング領域が2'-OMe（2'-O-CH3）基及び／又は2'-O-MOE（2'-O-CH2CH2OCH3）基を含む、請求項２７～３１のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  33. 　請求項１～３２のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む、医薬組成物。
  34. 　歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）を治療及び／又は予防するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 　請求項１～３２のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は請求項３３又は３４に記載の医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の治療及び／又は予防方法。
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