WO2021153747A1 - Ａｔｎ１のアンチセンスオリゴヌクレオチド - Google Patents

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信嗣 橋本
いずみ 後藤
友輔 入山
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日産化学株式会社
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    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===

Definitions

  • the present invention relates to an antisense oligonucleotide of ATN1.
  • DRPLA Dentatorubral-red nucleus globus pallidus Louis body atrophy
  • Non-Patent Document 1 The severity of clinical symptoms is known to correlate with the number of CAG repeats (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • Examples of the substance that inhibits the expression of the ATN1 gene include RNaseH-independent antisense oligonucleotides for CAG repeat (see, for example, Non-Patent Document 2), ss-siRNA (see, for example, Patent Document 1 and Non-Patent Document 3), and the like.
  • RNaseH-independent antisense oligonucleotides for CAG repeat see, for example, Non-Patent Document 2
  • ss-siRNA see, for example, Patent Document 1 and Non-Patent Document 3
  • a morpholino nucleic acid or an RNaseH-dependent LNA gapmer inhibits the expression of the ATN1 gene, but its sequence and degree of inhibition are not described (see, for example, Non
  • An object of the present invention is to provide a novel antisense oligonucleotide that inhibits the expression of the ATN1 gene.
  • the present inventors have diligently studied to find a compound having an antisense effect on ATN1, and found that the compound of the present invention has an excellent expression inhibitory effect on the ATN1 gene, and have completed the present invention. That is, the present invention is characterized by the following.
  • 1. It consists of 8 to 80 nucleosides and contains at least 8 contiguous nucleobases of any one of the nucleobase sequences of SEQ ID NOs: 3-716 and 718-770 (3-487, 488-716 and 718-770).
  • 2. A modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising any one of SEQ ID NOs: 3-716 and 718-770 (3-487, 488-716 and 718-770). The compound described in 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof. 3. 3. 1.
  • a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 8 to 80 nucleosides complementary to a portion of, said modified oligonucleotide being at least 80% with a portion of the selected nucleobase sequence of SEQ ID NO: 1.
  • Complementary compounds or pharmacologically acceptable salts thereof are provided.
  • a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 8 to 80 nucleosides complementary to a portion of the nucleobase sequence selected from the group consisting of sequences, wherein the modified oligonucleotide is the selected selection of SEQ ID NO: 2.
  • Nucleic acid A compound or pharmacologically acceptable salt thereof that is at least 80% complementary to a portion of the acid-base sequence.
  • a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 8 to 80 nucleosides complementary to a portion of, said modified oligonucleotide being at least 80% with a portion of the selected nucleobase sequence of SEQ ID NO: 2.
  • Complementary, 6. The compound described in 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Modification consisting of 8 to 80 nucleobases complementary to a part of the nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences of SEQ ID NO: 2 at positions 4320 to 4390 and 12508 to 12680.
  • a compound comprising an oligonucleotide, wherein the modified oligonucleotide is at least 80% complementary to a portion of the selected nucleobase sequence of SEQ ID NO: 2, a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Modifications consisting of 8 to 80 nucleobases complementary to a part of the nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences 10840 to 1086 and 12572 to 12680 of the nucleobase of SEQ ID NO: 2.
  • a compound comprising an oligonucleotide, wherein the modified oligonucleotide is at least 80% complementary to a portion of the selected nucleobase sequence of SEQ ID NO: 2.
  • a modified oligonucleotide consisting of 8-80 nucleosides having a nucleobase sequence containing at least 8 contiguous nucleobases of any one nucleobase sequence selected from the group consisting of 770. ⁇ 9.
  • a modified oligonucleotide consisting of 12 to 80 nucleosides having a nucleobase sequence containing any one of the nucleobase sequences selected from the group consisting of 240 and 241. ⁇ 12.
  • the modified oligonucleotide comprises a phosphorothioate bond, 1. ⁇ 14. The compound according to any one of the above or a pharmacologically acceptable salt thereof. 16. The modified oligonucleotide comprises at least one nucleoside selected from the group consisting of a 2'modified nucleoside and a 2'-4'-crosslinked nucleoside. ⁇ 15. The compound according to any one of the above or a pharmacologically acceptable salt thereof. 17. The 2'-4'-crosslinked nucleoside is at least one selected from the group consisting of LNA, ENA, cEt, AmNA, scpBNA and GuNA. The compound described in 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof. 18.
  • the 2'-4'-crosslinked nucleoside is LNA, 17.
  • the 2'modified nucleoside is at least one selected from the group consisting of 2'-O-MCE nucleosides, 2'-O-MOE nucleosides, 2'-O-NMA nucleosides, and 2'-O-Me nucleosides. Yes, 16. ⁇ 18.
  • the 2'modified nucleoside is at least one selected from the group consisting of the 2'-O-MCE nucleoside and the 2'-O-MOE nucleoside.
  • the modified oligonucleotide comprises 5-methylcytosine, 1. ⁇ 20.
  • the modified oligonucleotide comprises a gap segment, a 5'wing segment and a 3'wing segment.
  • the gap segment contains at least two deoxyribonucleosides, and the 5'and 3'ends of the gap segment are deoxyribonucleosides.
  • the nucleoside at the 3'end of the 5'wing segment is a sugar-modified nucleoside and is linked to the 5'end of the gap segment.
  • the nucleoside at the 5'end of the 3'wing segment is a sugar-modified nucleoside and is linked to the 3'end of the gap segment.
  • ⁇ 21. The compound according to any one of the above or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the gap segment consists of 5 to 30 deoxyribonucleosides.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment are independently selected from the group consisting of LNA, 2'-O-MCE nucleoside and 2'-O-MOE nucleoside, respectively.
  • Each wing segment contains at least one phosphorothioate bond; Each cytosine in the gap segment and each wing segment has been replaced with 5-methylcytosine, 22.
  • the gap segment consists of 8-12 deoxyribonucleosides.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment each consist of 2 to 5 sugar-modified nucleosides independently selected from the group consisting of LNA and 2'-O-MCE nucleosides, and at least 1 Contains two 2'-O-MCE nucleosides;
  • the gap segment contains at least one phosphorothioate bond, 23.
  • the gap segment consists of 8-12 deoxyribonucleosides.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment each consist of 3 to 6 sugar-modified nucleosides independently selected from the group consisting of 2'-O-MOE nucleosides and 2'-O-MCE nucleosides. ;
  • the gap segment contains at least one phosphorothioate bond, 23.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment each independently consist of five 2'-O-MOE nucleosides.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment each independently consist of five 2'-O-MCE nucleosides.
  • 28. The 5'wing segment and the 3'wing segment are independent of each other. Selected from the group consisting of LLLV, LVVV, VLVV, VVLV, and VVVL, where L represents LNA and V represents 2'-O-MCE nucleosides, 24.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment are independent of each other.
  • VVLV Selected from the group consisting of VVLV, and VVVL, where L represents LNA and V represents 2'-O-MCE nucleoside, 24.
  • the modified oligonucleotide consists of 15 to 25 nucleosides. ⁇ 29.
  • the modified oligonucleotide is an antisense oligonucleotide. ⁇ 30.
  • the compound containing the modified oligonucleotide contains a prodrug moiety.
  • the compound containing the modified oligonucleotide contains a functional molecule.
  • the pharmacologically acceptable salt is a sodium salt.
  • 34. The salt described in any one of.
  • the present invention provides a novel antisense oligonucleotide which has an excellent ATN1 gene expression inhibitory action and is particularly useful for the treatment, amelioration and / or prevention of dentate nucleus red nucleus pallidus Louis body atrophy. be able to.
  • the antisense oligonucleotide may be referred to as "ASO".
  • Nucleic acids in nature are most basically composed of adenosine (A), thymidine (T) (or uridine (U)), cytidine (C), and guanosine (G).
  • Those basic nucleic acids are often referred to as AT (U) GC and the like. Therefore, in the present specification, for example, when the sequence of the ATN1 gene or the like is indicated by "nucleobase sequence” or "SEQ ID NO:”, they are basically sequences of A, T, G, C and U.
  • the nucleic acids constituting the ASO of the present invention include not only basic nucleic acids (AT (U) CG) but also those having undergone structural modification.
  • the modification will be described later, but include modification to a sugar moiety, an internucleoside bond, and / or a nucleobase. Therefore, in the present specification, for example, the ASO and the like of the present invention are A, T, G, C and U in the description of "compound” or “compound numbered (M-number and L-number)".
  • A, T, G, C and U also contain those which have undergone structural modification.
  • May be replaced means that it is not replaced or is replaced.
  • Nucleoside is a term well known to those skilled in the art, and is generally understood to be a molecule to which a sugar and a nucleobase are bound and which can be a unit constituting a nucleic acid. As used herein, nucleosides are a broader concept and include deoxyribonucleosides, ribonucleosides and sugar-modified nucleosides described below. The nucleobase may be modified.
  • Deoxyribonucleoside means a molecule having a nucleobase at the carbon atom at the 1'position of 2'-deoxyribose.
  • the deoxyribonucleoside in the present invention may be a naturally occurring deoxyribonucleoside or a deoxyribonucleoside in which the nucleobase portion of the naturally occurring deoxyribonucleoside is modified. The modification may be applied to one deoxyribonucleoside in combination of a plurality of types.
  • the modified deoxyribonucleosides are, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, pp 9645-9667, Medicinal Chemistry Communication, 2014, 5, pp 1454-1471, Future Medicinal Chemistry, 2011, 3, pp 339-365. It is described in International Publication No. 2018/155450 and the like.
  • “Ribonucleoside” means a molecule having a nucleobase at the carbon atom at the 1'position of ribose.
  • the ribonucleoside in the present invention may be a naturally occurring ribonucleoside or a ribonucleoside in which the nucleobase portion of the naturally occurring ribonucleoside is modified. The modification may be applied to one ribonucleoside in combination of a plurality of types.
  • modified ribonucleosides are, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, pp 9645-9667, Medicinal Chemistry Communication, 2014, 5, pp 1454-1471, Future Medicinal Chemistry, 2011, 3, pp 339-365, It is described in International Publication No. 2018/155450 and the like.
  • Modified sugar is A molecule in which (Z1) ribose or 2'-deoxyribose is partially substituted with one or more substituents.
  • Z2 pentasaccharides or hexasaccharides different from ribose and 2'-deoxyribose (eg, hexitol, threose, etc.),
  • Z3 Ribose or the entire 2'-deoxyribose, or these tetrahydrofuran rings, hydrogen-bond a 5- to 7-membered saturated or unsaturated ring (eg, cyclohexane, cyclohexene, morpholin, etc.), or a 5- to 7-membered ring.
  • Molecules replaced by partial structures that can be formed by Alternatively, it means a molecule in which (Z4) ribose or 2'-deoxyribose is replaced with an alkylene glycol having 2 to 6 carbon atoms (for example, ethylene glycol, propylene glycol, etc.).
  • the modified sugar includes "2'modified sugar” and "2'-4' crosslinked sugar” described later. Examples of the modified sugar and the sugar-modified nucleoside described later include JP-A-10-304889, WO 2005/021570, JP-A-10-195098, JP-A-2002-521310, and WO 2007. / 143315, International Publication No. 2008/043753, International Publication No.
  • C 1-6 alkyl group (Ii) Halogen atom, C 1-6 alkoxy group, halo C 1-6 alkoxy group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group, 5-10-membered heterocyclic group, carboxy group, carbamoyl group, and N.
  • examples of the N-substituted carbamoyl group include an N-methyl-carbamoyl group and an N-ethyl-carbamoyl group, wherein the methyl group and ethyl of the N-methyl-carbamoyl group and the N-ethyl-carbamoyl group are mentioned.
  • the group may be substituted with a 5-10-membered heterocyclic group or a mono- or di-C 1-6 alkylamino group.
  • N-substituted carbamoyl group examples include N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N-dimethylaminoethyl-carbamoyl group, N-morpholinoethylcarbamoyl group, N- (2-pyridylethyl) carbamoyl group, and the like.
  • N-((benzimidazol-1-yl) ethyl) carbamoyl group and the like can be mentioned.
  • “Sugar-modified nucleoside” means a molecule having the "modified sugar” in place of the sugar moiety of deoxyribonucleoside or ribonucleoside. For example, it includes “2'modified nucleosides” and “2'-4' crosslinked nucleosides” described below.
  • the modified sugar is (Z3) as defined above, the sugar-modified nucleoside also includes a molecule in which the modified sugar and the nucleobase are bound via a methylene chain or the like.
  • 2'modified sugar means a non-crosslinked sugar in which the oxygen atom or carbon atom at the 2'position of ribose is modified, and "2'-O-Me", “2'-O-MOE”, Includes “2'-O-MCE”, “2'-O-NMA”, “2'-DMAECE”, “2'-MschreibrECE”, “2'-PyECE” and “BimECE”.
  • the "2'modified nucleoside” means a molecule having a nucleobase at the 1'position of the 2'modified sugar, for example, “2'-O-Me nucleoside", “2'-O-MOE nucleoside”, " Examples include 2'-O-MCE nucleosides, “2'-O-NMA nucleosides”, “2'-DMAECE nucleosides”, “2'-MschreibrECE nucleosides", "2'-PyECE nucleosides” and "BimECE nucleosides”. ..
  • 2'-O-Me (also referred to as 2'-O-methyl) means a sugar in which the hydroxy group at the 2'position of ribose is replaced with a methoxy group.
  • 2'-O-Me nucleoside (also referred to as 2'-O-methyl nucleoside) means a molecule having a nucleobase at the 1'position of "2'-O-Me”.
  • 2'-O-MOE (also referred to as 2'-O-methoxyethyl) means a sugar in which the hydroxy group at the 2'position of ribose is replaced with a 2-methoxyethyloxy group.
  • 2'-O-MOE nucleoside (also referred to as 2'-O-methoxyethyl nucleoside) means a molecule having a nucleobase at the 1'position of "2'-O-MOE”.
  • 2'-O-MCE (also referred to as 2'-O-methylcarbamoylethyl) means a sugar in which the hydroxy group at the 2'position of ribose is replaced with a methylcarbamoylethyloxy group.
  • 2'-O-MCE nucleoside (also referred to as 2'-O-methylcarbamoylethyl nucleoside) means a molecule having a nucleobase at the 1'position of "2'-O-MCE”.
  • 2'-O-NMA means a sugar in which the hydroxy group at the 2'position of ribose is replaced with a [2- (methylamino) -2-oxoethyl] oxy group.
  • 2'-O-NMA nucleoside means a molecule having a nucleobase at the 1'position of "2'-O-NMA”.
  • “2'-AP”("2'-O-AP”) means a sugar in which the hydroxy group at the 2'position of ribose is replaced with a 3-aminopropyloxy group.
  • “2'-AP nucleoside”("2'-O-APnucleoside”) means a molecule having a nucleobase at the 1'position of "2'-AP”.
  • 2'-F means a sugar in which the hydroxy group at the 2'position of ribose is replaced with a fluorine atom.
  • 2'-F nucleoside means a molecule having a nucleobase at the 1'position of "2'-F”.
  • “BimECE” is a modified sugar having the following structure.
  • “2'-4'crosslinked sugar” means a sugar in which the crosslinked unit is replaced by two substitutions at the 2'and 4'positions in ribose.
  • the cross-linking unit for example, a C 2-6 alkylene group (the alkylene group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, an oxo group and a thioxo group).
  • R 1 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl group or halo C 1 ( Indicating a -6 alkyl group) and replaced with a group selected from the group consisting of —S—).
  • 2'-4'crosslinked nucleoside means a molecule having a nucleobase at the 1'position of the 2'-4' crosslinked sugar.
  • ⁇ -L-methyleneoxy (4'-CH 2- O-2') BNA or ⁇ -D-methyleneoxy (4') which is also referred to as LNA (Locked Nucleic Acid (registered trademark)) described later.
  • the bond between the carbon atom at the 1'position and the nucleobase is ⁇ -glycosidic bond and ⁇ .
  • -Glycosidic bond is mentioned, but usually it is ⁇ -glycoside bond.
  • N- means normal, "s-” means secondary, and "t-" means tertiary.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or n.
  • -Butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group and the like can be mentioned.
  • halo C 1-6 alkyl group means a group in which a hydrogen atom at an arbitrary position of the "C 1-6 alkyl group” is substituted with one or more of the "halogen atoms”.
  • the "C 1-6 alkylene group” means a divalent group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, for example.
  • Examples include a methylene group, an ethylene (ethanediyl) group, a propane-1,3-diyl (trimethylene) group, a propane-2,2-diyl group, a 2,2-dimethyl-propane-1,3-diyl group, and a hexane-.
  • Examples thereof include a 1,6-diyl (hexamethylene) group and a 3-methylbutane-1,2-diyl group.
  • the "C 2-6 alkylene group” means a linear or branched divalent group having 2 to 6 carbon atoms among the above “C 1-6 alkylene groups", and as an example, methylene. Except for the group, it is the same as the above-mentioned "C 1-6 alkylene group”.
  • the "C 2-20 alkylene group” means a divalent group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a linear or branched saturated hydrocarbon group having 2 to 20 carbon atoms.
  • the "C 8-12 alkylene group” means a divalent group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a linear or branched saturated hydrocarbon group having 8 to 12 carbon atoms. ..
  • a "C 2-20 alkenylene group” is a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having at least one double bond having 2 to 20 carbon atoms and having one hydrogen atom at an arbitrary position. It means the removed divalent group.
  • C 1-6 alkoxy group means a group in which the "C 1-6 alkyl group” is bonded to an oxy group.
  • halo C 1-6 alkoxy group means a group in which a hydrogen atom at an arbitrary position of the "C 1-6 alkoxy group” is substituted with one or more of the "halogen atoms”.
  • a "mono- or di-C 1-6 alkylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group is replaced with one "C 1-6 alkyl group", or two hydrogen atoms of an amino group. Means a group replaced by two identical or different "C 1-6 alkyl groups", eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino. , And N-ethyl-N-methylamino group and the like.
  • a “5-10-membered heterocyclic group” is a 5- to 10-membered monocyclic or condensed ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. It means a polycyclic aromatic or non-aromatic heterocyclic group.
  • Preferable examples of the "5-10-membered heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridadinyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, benzo.
  • Thiophenyl benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolypyridinyl, thienopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, oxazolopyridinyl , Thiazolopyridinyl, imidazolipyrazinyl, imidazolypyrimidinyl, aziridinyl, oxylanyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, oxopyrrolidinyl, imidazolinyl, oxoimidazolinyl, imidazolinyl, imidazol
  • nucleobase is a purine base or a pyrimidine base, and may be a naturally occurring nucleobase or a modified naturally occurring nucleobase.
  • Naturally occurring nucleobases include adenine (A), guanine (G), thymine (T), cytosine (C) and uracil (U).
  • the “nucleobase” includes a naturally occurring nucleobase and a “modified nucleobase” described later.
  • nucleobase modification in "modified nucleobase” examples include halogenation, methylation, ethylation, n-propylation, isopropylization, cyclopropylation, n-butylation, isobutylation, s-butylation, t. -Butylation, cyclobutylation, hydroxylation, amination, thiolation, demethylation and the like.
  • the nucleobase in the nucleoside is preferably at least one selected from the group consisting of adenine, guanine, thymine, cytosine, uracil and 5-methylcytosine.
  • 5-Methylcytosine means cytosine having a methyl group at the 5-position.
  • Nucleobase sequence means a sequence from the 5'side to the 3'side of the nucleobase contained in each nucleoside contained in the oligonucleotide.
  • Continuous nucleobase means a sequence from the 5'side to the 3'side of a part of the nucleobase that is continuous in the "nucleobase sequence”.
  • Nucleoside bond means a group or bond that forms a covalent bond between adjacent nucleosides in an oligonucleotide.
  • the "nucleoside bond” includes a phosphodiester bond and a “modified nucleoside bond” described below.
  • Modified nucleoside bond means a modified phosphodiester bond, eg, a phosphorothioate bond, a methylphosphonate bond (including a chiral-methylphosphonate bond), a methylthiophosphonate bond, a phosphorodithioate bond, a phosphoramidate. Included are binding, phosphodiester bond, phosphoramide thioate bond, boranophosphate bond and the like. In addition, phosphodiester bond modification to Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, pp 9645-9667, Medicinal Chemistry Communication, 2014, 5, pp 1454-1471, Future Medicinal Chemistry, 2011, 3, pp 339-365, etc. Examples are disclosed and can be used for modified phosphodiester bonds.
  • Modified nucleoside means a nucleoside having a modified sugar moiety and / or a modified nucleobase.
  • “Oligonucleotide” means a molecule having a structure in which two or more identical or different “nucleosides” are independently linked to each other by the “nucleoside bond” (for example, a phosphodiester bond or a modified phosphodiester bond). do.
  • “Modified oligonucleotide” means an oligonucleotide containing at least one selected from the group consisting of modified nucleoside linkages, modified sugars, and modified nucleobases.
  • the "compound containing a modified oligonucleotide” means a compound containing a modified oligonucleotide in its chemical structure, and may be the modified oligonucleotide itself.
  • Examples of the compound containing the modified oligonucleotide include a compound in which a functional molecule is directly or indirectly bound to the modified oligonucleotide, a compound containing a prodrug moiety described below, or the modified oligonucleotide itself.
  • DNA means a polynucleotide or oligonucleotide in which two or more identical or different "deoxyribonucleosides" are linked by the "nucleoside linkage”.
  • RNA means a polynucleotide or oligonucleotide in which two or more identical or different "ribonucleosides" are linked by the "nucleoside linkage”.
  • the "antisense effect” means that the function of the target RNA is controlled by hybridizing the target RNA selected corresponding to the target gene and, for example, an oligonucleotide having a sequence complementary to the partial sequence thereof.
  • the target RNA is degraded by inhibiting the translation of the target RNA by hybridization, the splicing function conversion effect such as exon skipping, and the recognition of the hybridized portion.
  • the target RNA is "ATN1 mRNA" and / or "ATN1 pre-mRNA".
  • Antisense oligonucleotide is an oligonucleotide that produces the antisense effect.
  • DNA, gapmer, mixmer and the like can be mentioned, but the present invention may be limited to RNA or an oligonucleotide designed to normally produce an antisense effect.
  • Hybridization is the act of forming a duplex between oligonucleotides containing complementary sequences or parts thereof, and forming a duplex between oligonucleotides containing complementary sequences or parts thereof. Means a phenomenon.
  • “Complementary” means that two nucleobases can form Watson-Crick base pairs (natural base pairs) or non-Watson-Crick base pairs (Hoogsteen base pairs, etc.) via hydrogen bonds.
  • the two oligonucleotides or parts thereof can "hybridize” if their sequences are complementary. They do not have to be completely complementary for the two oligonucleotides or parts of them to hybridize, but the complementarity for the two oligonucleotides or parts of them to hybridize is preferably 70%. The above is more preferably 80% or more, still more preferably 90% or more (for example, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% or more).
  • Sequence complementarity is determined by utilizing a computer program that automatically identifies subsequences of oligonucleotides.
  • OligoAnalyzer is one such software provided by Integrated DNA Technologies.
  • the program is also available on the website.
  • Gapmer means an oligonucleotide containing "gap segment", "5'wing segment” and “3'wing segment” described later.
  • a “gap segment” is a region containing "at least 4 contiguous nucleosides recognized by RNase H", comprising 4 or more contiguous nucleosides, and is not particularly limited as long as it is recognized by RNase H, but is said to be contiguous.
  • the nucleoside is preferably selected independently of the deoxyribonucleoside and the sugar-modified nucleoside.
  • the 5'and 3'end nucleosides of the gap segment are preferably deoxyribonucleosides.
  • the "5'wing segment” is a region connected to the 5'side of the gap segment and containing "at least one nucleoside” without containing the "at least four contiguous nucleosides recognized by RNaseH".
  • the sugar moiety of the nucleoside at the 3'end of the 5'wing segment is different from the sugar moiety of the nucleoside at the 5'end of the gap segment.
  • the boundary between the 5'wing segment and the gap segment is confirmed by the difference in the sugar portion.
  • the 5'end nucleoside in the gap segment is a deoxyribonucleoside and the 3'end nucleoside in the 5'wing segment is a sugar-modified nucleoside.
  • the 3'end nucleoside in the 5'wing segment is common. In particular, it is a sugar-modified nucleoside.
  • the 5'wing segment is not particularly limited as long as it satisfies the above definition, but the at least one nucleoside is preferably selected independently of the deoxyribonucleoside and the sugar-modified nucleoside, and contains at least one sugar-modified nucleoside.
  • the "3'wing segment” is a region connected to the 3'side of the gap segment and containing "at least one nucleoside” without containing the "at least four contiguous nucleosides recognized by RNaseH".
  • the sugar moiety of the nucleoside at the 5'end of the 3'wing segment is different from the sugar moiety of the nucleoside at the 3'end of the gap segment.
  • the boundary between the 3'wing segment and the gap segment is confirmed by the difference in the sugar portion.
  • the 3'end nucleoside in the gap segment is a deoxyribonucleoside and the 5'end nucleoside in the 3'wing segment is a sugar modified nucleoside.
  • the 5'end nucleoside in the 3'wing segment is common. In particular, it is a sugar-modified nucleoside.
  • the 3'wing segment is not particularly limited as long as it satisfies the above definition, but the at least one nucleoside is preferably selected independently of the deoxyribonucleoside and the sugar-modified nucleoside, and contains at least one sugar-modified nucleoside.
  • RNase H is generally known as a ribonuclease that recognizes a double strand in which DNA and RNA in a living body hybridize and cleaves the RNA to generate a single-stranded DNA.
  • RNase H recognizes not only double strands in which DNA and RNA are hybridized, but also double strands in which at least one of at least one of DNA and RNA, a nucleobase portion, a phosphodiester bond portion, and a sugar moiety, is modified. obtain.
  • a double strand in which RNA modified with phosphorothioate binding and RNA is hybridized can also be recognized. Therefore, DNA can be recognized by RNase H when hybridized with RNA.
  • RNA can be cleaved by RNase H when hybridized with DNA.
  • RNase H the same applies when at least one of the nucleobase moiety, the phosphodiester bond moiety and the sugar moiety is modified in at least one of DNA and RNA.
  • typical examples thereof include oligonucleotides in which the phosphodiester bond portion of DNA is modified with phosphorothioate.
  • RNase H examples include, for example, Nucleic Acids Research, 2014, 42, pp 5378-5389, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, pp 2296-2300, Molecular BioSystems, 2009, 5, pp 838-843, Nucleic Acid Therapeutics, 2015, 25, pp 266-274, The Journal of Biological Chemistry, 2004, 279, pp 36317-36326, etc.
  • the RNase H used in the present invention is preferably mammalian RNase H, more preferably human RNase H, and particularly preferably human RNase H1.
  • the "at least 4 contiguous nucleosides recognized by RNase H” comprises 4 or more contiguous nucleosides and is not particularly limited as long as it is recognized by RNase H, such as "at least 4 contiguous deoxyribonucleosides". Can be mentioned.
  • the number of nucleosides constituting "at least 4 consecutive nucleosides recognized by RNase H” is, for example, 5 to 30, preferably 5 to 15, more preferably 8 to 12, and particularly preferably. 10. Whether or not at least four consecutive nucleosides are "at least four consecutive nucleosides recognized by RNase H” can be determined by one of ordinary skill in the art by the structure of the sugar moiety of the contiguous nucleoside.
  • ATN1 (Atrophin1) means any protein of Atrophin1.
  • ATN1 mRNA means mRNA encoding ATN1 protein
  • ATN1 pre-mRNA means pre-mRNA encoding ATN1 protein.
  • ATN1 nucleic acid means any nucleic acid encoding ATN1, including, for example, “ATN1 mRNA” and "ATN1 pre-mRNA”.
  • ATN1 mRNA is represented by, for example, SEQ ID NO: 1
  • ATN1 pre-mRNA is represented by, for example, SEQ ID NO: 2 or 717. Both "ATN1 mRNA” and “ATN1 pre-mRNA” have nucleosides linked to each other by phosphodiester bonds, and thymine is usually replaced with uracil. "ATN1 mRNA” and “ATN1 pre-mRNA” do not have any other modified sugar, modified nucleobase, or modified nucleoside linkage.
  • Gene expression means that the coding information of a gene is converted into a structure or its function in a cell.
  • Such structures include, but are not limited to, transcription and translation products (mRNA, pre-mRNA, proteins, etc.).
  • DRPLA Dentate nucleus red nucleus pallidus Louis body atrophy
  • the efficacy of antisense oligonucleotides and ss-siRNAs that target the CAG repeat sequence may vary widely.
  • CAG repeat is present in many genes other than ATN1, it may cause an off-target effect.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention has complementarity with ATN1 mRNA and / or ATN1 pre-mRNA and does not target the CAG repeat of the ATN1 gene, that is, it has complementarity with other than the CAG repeat sequence. It is expected that the variation in efficacy is small and the off-target effect is small.
  • CAG repeat sequence is a sequence in which three base units of cytosine (C), adenine (A), and guanine (G) are repeated in this order.
  • C cytosine
  • A adenine
  • G guanine
  • modified oligonucleotide of the present invention or a compound containing the modified oligonucleotide will be described.
  • a modified oligonucleotide or a compound containing the modified oligonucleotide which is a preferable example, will be described using an antisense oligonucleotide (ASO) or a compound containing the ASO.
  • ASO antisense oligonucleotide
  • the ASOs of the present invention target ATN1 mRNA or pre-mRNA.
  • the ASO of the present invention does not need to hybridize with the whole ATN1 mRNA or pre-mRNA, but usually hybridizes with at least a part thereof.
  • an oligonucleotide having a sequence complementary to a partial sequence of ATN1 mRNA or pre-mRNA such as a gapmer or an oligonucleotide usually designed to produce an antisense effect
  • ATN1 mRNA or pre-mRNA a sequence complementary to a partial sequence of ATN1 mRNA or pre-mRNA.
  • the expression of the ATN1 gene is regulated by partial hybridization. Further, it is not necessary that the entire ASO hybridizes, and a part of the ASO does not have to hybridize.
  • the complementarity between the nucleobase sequence of ASO of the present invention and the partial sequence of ATN1 mRNA or pre-mRNA is preferably 70% or more, more preferably 80% or more, still more preferably 90% or more (for example, 95%). , 96%, 97%, 98% or 99% or more).
  • those sequences need not be completely complementary, but they must be. Is even more preferable.
  • the ASO of the present invention has a gap segment, a 5'wing segment and a 3'wing segment.
  • the gap segment consists of at least 5 nucleosides independently selected from the group consisting of deoxyribonucleosides, ribonucleosides and sugar-modified nucleosides, the 3'and 5'ends of which are independently deoxyribonucleosides. ..
  • the gap segment preferably comprises "at least 4 consecutive deoxyribonucleosides".
  • the number of nucleosides contained in the gap segment is preferably 5 to 30, more preferably 5 to 15, still more preferably 8 to 12, even more preferably 9 to 11, particularly preferably. Is 10.
  • the gap segment is composed of a deoxyribonucleoside.
  • the internucleoside bond contained in the gap segment is preferably at least one selected independently of the phosphodiester bond and the modified phosphodiester bond, and more preferably selected independently of the phosphodiester bond and the phosphorothioate bond. It is at least one kind to be done.
  • the internucleoside bond contained in the gap segment preferably contains at least one phosphorothioate bond, more preferably 50% or more is a phosphorothioate bond, more preferably 75% or more is a phosphorothioate bond, and 80%. It is even more preferable that the above is a phosphorothioate bond, 90% or more is a phosphorothioate bond, and it is particularly preferable that all are phosphorothioate bonds.
  • the 5'wing segment consists of at least one nucleoside independently selected from the group consisting of deoxyribonucleosides, ribonucleosides and sugar-modified nucleosides, except that its 3'end that binds to the gap segment is a sugar-modified nucleoside. Yes, and does not contain "at least four contiguous nucleosides recognized by RNase H".
  • the 3'wing segment consists of at least one nucleoside independently selected from the group consisting of deoxyribonucleosides, ribonucleosides and sugar-modified nucleosides, except that its 5'end that binds to the gap segment is a sugar-modified nucleoside. Yes, and does not contain "at least four contiguous nucleosides recognized by RNase H”.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment preferably do not contain "at least 4 consecutive deoxyribonucleosides".
  • wing segments the properties common to the 5'wing segment and the 3'wing segment will be referred to as wing segments.
  • the number of nucleosides contained in the wing segment is 1 to 15, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 7, still more preferably 2 to 6, and even more preferably 3. It is ⁇ 5, and particularly preferably 3 or 5.
  • the sugar-modified nucleoside contained in the wing segment is preferably a nucleoside whose affinity for the partial sequence of ATN1 mRNA and / or ATN1 pre-mRNA is increased by substitution or the like, or a nucleoside whose resistance to nucleoside enzyme is increased. More preferably, it is independently selected from 2'modified nucleosides and 2', 4'-BNA.
  • the 2'modified nucleosides contained in the wing segment are preferably 2'-O-Me nucleosides, 2'-O-MOE nucleosides, 2'-AP nucleosides, 2'-F nucleosides, 2'-O-NMA nucleosides, At least one independently selected from the group consisting of 2'-O-MCE nucleosides, 2'-DMAECE nucleosides, 2'-MschreibrECE nucleosides, 2'-PyECE nucleosides and BimECE nucleosides, more preferably 2'-.
  • the 2', 4'-BNA contained in the wing segment is preferably at least one independently selected from the group consisting of LNA, cEt, ENA, BNA NC , AmNA, GuNA and scpBNA, and more preferably. It is LNA.
  • the sugar-modified nucleoside contained in the wing segment is more preferably at least one selected independently of the 2'-O-MOE nucleoside, LNA and the 2'-O-MCE nucleoside, and even more preferably 2'.
  • 2'-O-MCE nucleosides particularly preferably 2'-O-MOE nucleosides, or LNAs.
  • Each wing segment preferably comprises 1-10 nucleosides independently selected from the group consisting of sugar-modified nucleosides and deoxyribonucleosides, and comprises at least one sugar-modified nucleoside. More preferably, it consists of 2 to 6 nucleosides independently selected from the group consisting of sugar-modified nucleosides and deoxyribonucleosides, and comprises at least 2 sugar-modified nucleosides. More preferably, it consists of 2 to 6 nucleosides independently selected from the group consisting of 2'modified nucleosides and 2', 4'-BNA, and even more preferably 2'modified nucleosides and 2', 4'-.
  • Each wing segment is more specifically selected from 1 to 10, preferably 2 to 6, more preferably 1 to 10 independently selected from LNA, 2'-O-MCE nucleoside and 2'-O-MOE nucleoside. It consists of 3-5 nucleosides, more preferably 2-5, more preferably 3-5 nucleosides independently selected from LNA and 2'-O-MCE nucleosides, among which further It preferably contains at least one 2'-O-MCE nucleoside, and more preferably contains at least one LNA and at least one 2'-O-MCE nucleoside.
  • each wing segment consists of 2-5 nucleosides independently selected from the group consisting of 2', 4'-BNA and deoxyribonucleosides, with at least 2 2', 4'.
  • -Aligonucleotides containing BNA such oligonucleotides can be referred to in International Publication No. 2016/127002 and the like.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment each independently contain 3, 4, 5, or 6 sugar-modified nucleosides and the gap segments are 8, 9, 10 , 11, 12, 13, or 14 deoxyribonucleosides.
  • the number of such gapmer nucleosides can be represented by (5'wing segment-gap segment-3'wing segment), 5-10-5, 5-11-4, 4-11-5, 4 -12-4, 3-14-3, 6-8-6, 3-12-3, 3-10-3, 4-10-4, 3-10-4, 4-10-3, 3-9 Includes -3, 4-9-4, 3-9-4, 4-9-3, 3-8-3, 3-8-4, 4-8-3 and 4-8-4.
  • the ASO has at least 11, 12, 13, 14 or 15 contiguous nucleosides and the gap segment has at least 5, 6, 7, 8 or 9 contiguous nucleosides.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment are any of the following (i) to (iv).
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment each independently contain 3, 4, 5 or 6 2'-O-MOE nucleosides.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment each independently contain 3, 4, 5 or 6 2'-O-MCE nucleosides.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment each independently contain 2, 3, 4, 5 or 6 LNAs.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment each independently contain 3 or 4 selected from 2'-O-MCE nucleosides and LNAs, and at least one 2'-O-MCE nucleoside. And at least one LNA.
  • the 5'wing segment and the 3'wing segment in the ASO of the present invention are preferably VLL, LVL, LLV, LVV, VLV, VVL, LLL, VVLL, VLVL, VLLV, LVLV, LLLV, LVVL, VLLL, LVLL, It is selected from the group consisting of LLVL, LLLV, LVVV, VLVV, VVLV, and VVVL.
  • the 5'wing segment is selected from the group consisting of VLL, VLV, VVL, VVLL, VLVL, VLLL, VVLV, VVLV, and VVVL
  • the 3'wing segment is LLV, VLV, LVV, LLVV, LVLV. , VVLV, VVLV, VVLV, and LVVV.
  • the 5'wing segment is selected from the group consisting of VLL, VLV, VVL, and VLVL
  • the 3'wing segment is selected from the group consisting of LLV, VLV, LVV, and LVLV.
  • the 5'wing segment is VLL and the 3'wing segment is LLV.
  • the 5'wing segment is selected from the group consisting of LLL, VLL, LVL, VVL, LLV, VLVL, LVLV, LLVV and VLLV
  • the 3'wing segment is LLL, LLV, LVL, It is selected from the group consisting of LVV, VLL, LVLV and VLLV.
  • the 5'wing segment is selected from the group consisting of VLL, LVL, VVL, LLV, VLVL and VLLV
  • the 3'wing segment is selected from the group consisting of LLV, LVL, LVV, VLL, LVLV and VLLV. Will be done.
  • L and V in the 5'wing segment and the 3'wing segment are sugar-modified nucleosides having different modified sugars, and the left side indicates the 5'side and the right side indicates the 3'side.
  • L represents a 2'-4'crosslinked nucleoside and V represents a 2'modified nucleoside.
  • L represents LNA and V represents 2'-O-MCE nucleoside.
  • the internucleoside bond contained in the 5'wing segment is preferably at least one selected independently of the phosphodiester bond and the modified phosphodiester bond, and more preferably independent of the phosphodiester bond and the phosphorothioate bond. At least one selected by The internucleoside bond contained in the 5'wing segment preferably contains at least one phosphorothioate bond, preferably 50% or more is a phosphorothioate bond, more preferably 60% or more is a phosphorothioate bond, 75 It is even more preferable that% or more is a phosphorothioate bond, 80% or more is a phosphorothioate bond, 90% or more is a phosphorothioate bond, and all are particularly preferably phosphorothioate bonds. ..
  • the 3'wing segment is similar to the 5'wing segment.
  • the internucleoside bonds contained in the wing segment may be all phosphodiester bonds, but some are preferably phosphodiester bonds, from the viewpoint of reducing toxicity.
  • the nucleoside bond at the 5'end contained in the 5'wing segment is preferably a phosphorothioate bond.
  • the nucleoside bond at the 3'end contained in the 3'wing segment is preferably a phosphorothioate bond.
  • the other nucleoside bonds in the 5'wing segment may be phosphodiester bonds or phosphorothioate bonds, but 50% or more are phosphodiester bonds.
  • 60% or more is a phosphodiester bond, 75% or more is a phosphodiester bond, further preferably 80% or more is a phosphodiester bond, and 90%. It is even more preferable that the above are phosphodiester bonds, and it is particularly preferable that all of them are phosphodiester bonds. Except for the nucleoside bond at the 3'end of the 3'wing segment, the other nucleoside bonds in the 3'wing segment may be phosphodiester bonds or phosphorothioate bonds, but 50% or more are phosphodiester bonds. More preferably, 60% or more is a phosphodiester bond, 75% or more is a phosphodiester bond, further preferably 80% or more is a phosphodiester bond, and 90%.
  • nucleoside bonds contained in each wing segment are phosphodiester bonds, and it is particularly preferable that all of them are phosphodiester bonds.
  • the nucleoside bond located closest to the gap segment is preferably a phosphodiester bond.
  • the nucleoside bond at the 5'end is preferably a phosphorothioate bond, and the nucleoside bond on the gap segment side is preferably a phosphodiester bond.
  • the nucleoside bond at the 5'end is preferably a phosphodiester bond, and the other two nucleoside bonds contained in the 5'wing segment are independent. It is preferably a phosphodiester bond or a phospholothioate bond, and particularly preferably a phosphodiester bond.
  • the nucleoside bond at the 5'end is preferably a phosphodiester bond, and the other 3 nucleoside bonds contained in the 5'wing segment are independent.
  • a phosphodiester bond or a phosphorothioate bond is preferable, and a phosphodiester bond is particularly preferable.
  • the nucleoside bond at the 3'end is preferably a phosphorothioate bond, and the nucleoside bond on the gap segment side is preferably a phosphodiester bond.
  • the nucleoside bond at the 3'end is preferably a phosphodiester bond, and the other two nucleoside bonds contained in the 3'wing segment are independent. It is preferably a phosphodiester bond or a phospholothioate bond, and particularly preferably a phosphodiester bond.
  • the nucleoside bond at the 3'end is preferably a phosphodiester bond, and the other 3 nucleoside bonds contained in the 3'wing segment are independent.
  • a phosphodiester bond or a phosphorothioate bond is preferable, and a phosphodiester bond is particularly preferable.
  • the 3'end of the 5'wing segment and the 5'end of the gap segment are linked to form a phosphodiester bond or a modified phosphodiester bond, and the 5'end of the 3'wing segment is 5'.
  • The'end and the 3'end of the gap segment are linked to form a phosphodiester bond or a modified phosphodiester bond.
  • the 3'end of the 5'wing segment and the 5'end of the gap segment are linked to form a modified phosphodiester bond, and the 5'end of the 3'wing segment and the 3'end of the gap segment are connected. The ends are linked to form a modified phosphodiester bond.
  • the 3'end of the 5'wing segment and the 5'end of the gap segment are linked to form a phosphorothioate bond, and the 5'end of the 3'wing segment and the 3'end of the gap segment are phosphorothioates. They are connected by forming a bond.
  • the 3'end of the 5'wing segment and the 5'end of the gap segment are linked to form a phosphodiester bond with the 5'end of the 3'wing segment.
  • the 3'ends of the gap segment are linked to form a phosphodiester bond.
  • the 3'end of the 5'wing segment and the 5'end of the gap segment are connected to form a phosphodiester bond, and the 5'end of the 3'wing segment and the 3'end of the gap segment are phosphodiester.
  • the 3'end of the 5'wing segment and the 5'end of the gap segment are linked to form a phosphodiester bond, including the ASO that is linked to form a diester bond, and the 5'end of the 3'wing segment. It contains an ASO in which the end and the 3'end of the gap segment are linked to form a phosphodiester bond.
  • the ASO of the present invention preferably has position numbers 59 to 104, 109 to 133, 173 to 192, 207 to 272, 300 to 319, 353 to 372 to 419 to the nucleobases of the ATN1 mRNA represented by SEQ ID NO: 1.
  • nucleobase positions of the ATN1 mRNA represented by SEQ ID NO: 1 are 238 to 272, 537 to 559, 585 to 618, 664 to 683, 787 to 819, 838 to 855, 924 to 943, 972 to 987. , 994-1029, 1055-1074, 1080-1095, 1204-1219, 1310-1329, 1362-1397, 1650-1670, 1806-1833, 1844-1865, 1896-1915, 1955-1992, 2058-2081, 2103.
  • 4118-4137, 4218-4236, and 4266-4281 are complementary to a portion of the nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences. More preferably, it is complementary to a part of the nucleobase sequence shown by position numbers 3419 to 3557 of the nucleobase of ATN1 mRNA represented by SEQ ID NO: 1. Particularly preferred positions complementary to ATN1 mRNA are listed below.
  • the complementarity of the ASO of the present invention with the relevant portion of the ATN1 mRNA represented by SEQ ID NO: 1 is at least 80% or more, preferably 85% or more, more preferably 90% or more. Even more preferably, it is 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or more.
  • the ASO of the present invention preferably consists of 8 to 80 nucleosides complementary to a portion of each of the above target regions of the ATN1 mRNA represented by SEQ ID NO: 1. It is more preferably composed of 10 to 50, even more preferably 16 to 20, particularly preferably 16 or 20 nucleosides.
  • the ASO of the present invention preferably has position numbers 383 to 398, 986 to 1001, 1004 to 1019, 1378 to 1393, 1398 to 1413, 1853 to 1868 of the nucleobase of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2.
  • the ASO of the present invention preferably has position numbers 383 to 398, 986 to 1001, 1004 to 1019, 1378 to 1393, 1398 to 1413, 1853 to 1868 of the nucleobase of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2.
  • the ASO of the present invention preferably has position numbers 5536 to 5563, 5568 to 5592, 5632 to 5651, 5666 to 5715, 5906 to 5925, 5959 to 5978 of the nucleobase of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2.
  • nucleobase positions of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2 are 986 to 1001, 1004 to 1019, 1378 to 1393, 1398 to 1413, 4217 to 4232, 4335 to 4350, 4360 to 4375, 4477.
  • nucleobase positions of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2 are 986 to 1001, 1004 to 1019, 1378 to 1393, 1398 to 1413, 4217 to 4232, 4335 to 4350, 4360 to 4375, 4477.
  • 4562 to 4757, 4636 to 4651, 4387 to 4702, 4734 to 4479, 4840 to 4855, 5697 to 5715, 6963 to 6978, 7262 to 7284, 7310 to 7343, 7389 to 7408, 7512 to 7544, 7563 to 7580 are 986 to 1001, 1004 to 1019, 1378 to 1393, 1398 to 1413, 4217 to 4232, 4335 to 4350, 4360 to 4375,
  • nucleobase positions of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2 are 5697 to 5715, 7262 to 7284, 7310 to 7343, 7389 to 7408, 7512 to 7544, 7563 to 7580, 7649 to 7668, 7679.
  • nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences set forth in ⁇ 13591, 13687 to 13727, 13783 to 13802, 13883 to 13901, and 13931 to 13946. More preferably, it is complementary to a portion of the nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences 10840-10865 and 12572-12680. Particularly preferably, it is complementary to a part of the nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences represented by the nucleobase positions 12572 to 12680.
  • nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2 at position numbers 4320 to 4390 and 12508 to 12680. It is complementary to a part of.
  • nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences represented by the position numbers 4320 to 4390 of the nucleobase of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2. Is the target.
  • nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences represented by the position numbers 12508 to 12680 of the nucleobase of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2. It is complementary. Particularly preferred positions complementary to ATN1 pre-mRNA are listed below. It is complementary to a part of the nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences represented by the nucleobase positions 12575 to 12590 of the nucleobase of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2.
  • nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences represented by the nucleobase positions 12582 to 12597 of the nucleobase of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2. It is complementary to a part of the nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences represented by the nucleobase positions 12583 to 12598 of the nucleobase of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2.
  • nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences represented by the nucleobase positions 12584 to 12599 of the nucleobase of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2. It is complementary to a part of the nucleobase sequence selected from the group consisting of the nucleobase sequences represented by the nucleobase positions 12611 to 12626 of the nucleobase of ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2.
  • the complementarity of the ASO of the present invention with the relevant portion of the ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2 is at least 80% or more, preferably 85% or more, more preferably 90%. Above, even more preferably, it is 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or more.
  • the ASO of the present invention preferably consists of 8 to 80 nucleosides complementary to a portion of each of the above target regions of the ATN1 pre-mRNA represented by SEQ ID NO: 2. It is more preferably composed of 10 to 50, even more preferably 16 to 20, particularly preferably 16 or 20 nucleosides.
  • the nucleobase sequence contained in the ASO of the present invention is preferably at least one of the nucleobase sequences of any of SEQ ID NOs: 3-716 and 717-770 (in one embodiment, 3-487, 488-716, and 717-770). It contains 8, more preferably 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 contiguous nucleobases.
  • the nucleobase sequence contained in the ASO of the present invention is more preferably any of the nucleobase sequences of SEQ ID NOs: 3-716 and 717-770 (in one embodiment, 3-487, 488-716, and 717-770). include.
  • the nucleic acid base sequence contained in the ASO of the present invention is preferably at least eight, more preferably 8, 9, 10, 11 of any one of the nucleic acid base sequence groups A (A1, A2 and A3). , 12, 13, 14 or 15 consecutive nucleobase sequences, more preferably any one of the nucleobase sequence groups A (A1, A2 and A3).
  • nucleic acid base sequences of any one of the nucleic acid base sequence groups C (C1 and C2), and even more preferably 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14
  • it has a nucleobase sequence containing 15 consecutive nucleobases, and particularly preferably contains any one nucleobase sequence of the nucleobase sequence groups C (C1 and C2).
  • Nucleobase sequence group A1 SEQ ID NOs: 3, 4, 9, 10, 12, 13, 18, 19, 20, 21, 26, 29, 34, 37, 38, 39, 40, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 52, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 74, 75, 78, 79, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 94, 95, 97, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 126, 127, 128, 131, 132, 133, 137, 138, 139, 148, 151, 152, 153, 154, 156, 157, 158, 159
  • Nucleobase sequence group A2 SEQ ID NOs: 488, 489, 490, 491, 492, 494, 513, 515, 533, 534, 544, 551, 552, 554, 566, 574, 582, 585, 586, 589, 592, 593, 595, 596, 638, 639, 642, 644, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 696, 697, 699, 706, A group consisting of 713, 715 and 716.
  • Nucleobase sequence group A3 SEQ ID NOs: 722, 723, 724, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 748, A group consisting of 750, 751, 752, 753, 754, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769 and 770.
  • Nucleobase sequence group B1 SEQ ID NOs: 19, 37, 38, 47, 55, 59, 61, 62, 67, 68, 70, 72, 75, 78, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 89, 91, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 111, 112, 113, 114, 117, 120, 121, 122, 124, 128, 138, 151, 152, 153, 154, 156, 157, 159, 160, 161 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241 298, 299, 302,
  • Nucleobase sequence group B2 SEQ ID NOs: 488, 489, 490, 491, 492, 513, 515, 533, 534, 585, 586, 589, 592, 593, 595, 596, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, A group consisting of 669,670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 697, 699, 706, 713, 715 and 716.
  • Nucleobase sequence group B3 SEQ ID NOs: 722, 723, 724, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 748, A group consisting of 750, 751, 752, 753, 754, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769 and 770.
  • Nucleobase sequence group C1 SEQ ID NOs: 128, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231.
  • Nucleobase sequence group C2 Group consisting of SEQ ID Nos: 488, 489, 490, 491, 492, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 715 and 716.
  • the nucleobase sequence contained in the ASO of the present invention is preferably at least eight, more preferably 8, 9, 10 of any one of the nucleobase sequences D1, D2 and D4. , 11, 12, 13, 14 or 15 nucleobase sequences, more preferably any one of the nucleobase sequences D1, D2 and D4.
  • the ASOs of the present invention are preferably 8 to 80, more preferably 12 to 80, even more preferably 12 to 50, even more preferably 16 to 20, even more preferably 16 to 18. , Particularly preferably consisting of 16 nucleosides.
  • the nucleobase sequence contained in the ASO of the present invention is preferably at least eight, more preferably 8, 9, 10, 11, 12 of any one of the nucleobase sequences D3. , 13, 14 or 15 nucleobase sequences, more preferably any one of the nucleobase sequence group D3.
  • the ASOs of the present invention preferably consist of 8 to 80, more preferably 12 to 80, even more preferably 12 to 50, even more preferably 16 to 20, particularly preferably 18 nucleosides. Become.
  • the ASOs of the present invention preferably consist of 8 to 80, more preferably 16 to 80, even more preferably 16 to 50, even more preferably 16 to 20, particularly preferably 20 nucleosides. Become.
  • Nucleobase sequence group D1 SEQ ID NOs: 3, 4, 9, 10, 12, 13, 18, 19, 20, 21, 26, 29, 34, 37, 38, 39, 40, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 52, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 74, 75, 78, 79, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 94, 95, 97, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 126, 127, 128, 131, 132, 133, 137, 138, 139, 148, 151, 152, 153, 154, 156, 157, 158, 159
  • SEQ ID NO: 208 SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 221 and SEQ ID NO: 222.
  • Nucleobase sequence group D2 SEQ ID NO: 494, 513, 515, 533, 534, 544, 551, 552, 554, 566, 574, 582, 585, 586, 589, 592, 593, 595, 596, 638, 639, 642, 644, 661, A group consisting of 696, 697, 699, 706 and 713.
  • Nucleobase sequence group D3 Group consisting of SEQ ID NOs: 488, 489, 490, 491, 492, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 715 and 716. ..
  • Nucleobase sequence group D4 SEQ ID NOs: 722, 723, 724, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 748, A group consisting of 750, 751, 752, 753, 754, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769 and 770.
  • Nucleobase sequence group E SEQ ID NOs: 242, 247, 248, 253, 254, 255, 256, 258, 259, 263, 264, 274, 276, 277, 278, 280, 281, 283, 286, 287, 288, 291, 292, 293, 294, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 309, 310, 311, 313, 314, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 335, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 355, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 376, 369, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379
  • An ASO having a nucleobase sequence containing at least eight consecutive nucleobases of any one of the nucleobase sequences D1 and D2 preferably has at least one LNA and at least one in each wing segment. It has 2'-O-MCE nucleosides, preferably 1 or 2 LNAs and 1 or 2 2'-O-MCE nucleosides, more preferably 2 LNAs. It has one 2'-O-MCE nucleoside, or one LNA and two 2'-O-MCE nucleosides. It may have two LNAs and two 2'-O-MCE nucleosides. Particularly preferably, it has two LNAs and one 2'-O-MCE nucleoside.
  • ASOs having a nucleobase sequence containing at least eight contiguous nucleobases of any one of the nucleobase sequences E in each wing segment, particularly preferably at least one 2'-O-MOE. It has a nucleoside or at least one 2'-O-MCE nucleoside, preferably 5 2'-O-MOE nucleosides or 5 2'-O-MCE nucleosides, and even more preferably 5 It has 2'-O-MOE nucleosides.
  • An ASO having a nucleobase sequence containing at least eight consecutive nucleobases of any one nucleobase sequence of the nucleobase sequence group D3 preferably has at least one LNA and at least one wing segment in each wing segment. It has 2'-O-MCE nucleosides, preferably one or two LNAs and one or two 2'-O-MCE nucleosides, particularly preferably two LNAs and two. Has 2'-O-MCE nucleosides.
  • An ASO having a nucleobase sequence containing at least eight consecutive nucleobases of any one nucleobase sequence of the nucleobase sequence group D4 preferably has at least one LNA in each wing segment, among others. It preferably has 1 to 3 LNAs, and particularly preferably has 3 LNAs.
  • a functional molecule may be directly or indirectly bound to the ASO of the present invention.
  • the binding between the functional molecule and the ASO may be direct or indirect via another substance, but it is preferable that the oligonucleotide and the functional molecule are bound by a covalent bond, an ionic bond or a hydrogen bond. .. From the viewpoint of high stability of the bond, it is more preferable that the bond is directly bonded by a covalent bond or bonded via a linker (linking group) by a covalent bond.
  • the functional molecule When the functional molecule is covalently bound to ASO, the functional molecule is preferably directly or indirectly bound to the 3'or 5'end of the ASO molecule.
  • the binding of the linker or functional molecule to the terminal nucleoside of the ASO molecule is selected depending on the functional molecule.
  • the linker or functional molecule and the terminal nucleoside of the ASO molecule are preferably linked by a phosphodiester bond or a modified phosphodiester bond, and more preferably linked by a phosphodiester bond.
  • the linker or functional molecule may be directly linked to the oxygen atom at the 3'position of the nucleoside at the 3'end of the ASO molecule or the oxygen atom at the 5'position of the nucleoside at the 5'end.
  • the structure of the "functional molecule” is not particularly limited, and the desired function is imparted to ASO by binding to it. Desired functions include labeling function, purification function and delivery function to the target site. Examples of molecules that impart a labeling function include compounds such as fluorescent protein and luciferase. Examples of molecules that impart a purification function include compounds such as biotin, avidin, His tag peptide, GST tag peptide, and FLAG tag peptide.
  • ASO is used as a functional molecule from the viewpoint of delivering ASO to a target site (for example, brain, spinal cord) with high specificity and efficiency, and controlling the expression of ATN1 gene very effectively by the ASO. It is preferable that a molecule having a function of delivering to the target site is bound.
  • the molecules having the delivery function are, for example, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2016, 107, pp 321-340, Advanced Drug Delivery Reviews, 2016, 104, pp 78-92, Expert Opinion on Drug Delivery, 2014, 11, You can refer to pp 791-822 etc.
  • lipids and sugars for example, glucose, sucrose, etc.
  • lipids include lipids and sugars (for example, glucose, sucrose, etc.).
  • lipids include cholesterol; fat-soluble vitamins such as vitamin E (tocopherols, tocotrienols), vitamin A, vitamin D, and vitamin K; fatty acids; intermediate metabolites such as acylcarnitine and acyl-CoA; glycolipids; glycerides; Examples include derivatives.
  • a sugar derivative having an interaction with the asialoglycoprotein receptor may be used as a functional molecule capable of delivering the ASO of the present invention with high specificity to the liver.
  • the "asiaroglycoprotein receptor” exists on the surface of liver cells and has the effect of recognizing galactose residues of asialoglycoprotein and taking up and degrading the molecule into the cell.
  • the "sugar derivative that interacts with the asialoglycoprotein receptor” is preferably a compound that has a structure similar to that of a galactose residue and is taken up into cells by interaction with the asialoglycoprotein receptor.
  • GalNAc N- Acetylgalactosamine
  • galactose derivatives and lactose derivatives can be mentioned.
  • Receptor ligands, antibodies, and peptides or proteins of fragments thereof are functional molecules capable of efficiently delivering ASO to the organ by interacting with various proteins on the cell surface of each organ. Can be mentioned.
  • the linker that mediates the binding between the functional molecule and the ASO only needs to be able to exert the function of the functional molecule as the ASO molecule, it is particularly suitable as long as it is a linker that stably binds the functional molecule and the oligonucleotide.
  • the linker include a group derived from an oligonucleotide having a nucleoside number of 1 to 20, a group derived from a polypeptide having an amino acid number of 1 to 20, an alkylene having a carbon number of 1 to 20, and a group having a carbon number of 2 to 20. Alkenylene and the like.
  • the group derived from the oligonucleotide having a nucleoside number of 1 to 20 is a hydrogen atom or the like from the 3'end and the 5'end of the oligonucleotide having a nucleoside number of 1 to 20 (when the nucleoside number is 1, the nucleoside). It is a divalent group from which.
  • International Publication No. 2017/053995 can be referred to.
  • International Publication No. 2017/053995 describes, for example, a 3-base linker having a TCA motif, a 1- to 5-base linker having no TCA motif, and the like.
  • the group derived from the polypeptide having 1 to 20 amino acids is selected from the polypeptide having 1 to 20 amino acids (amino acid when the number of amino acids is 1), hydroxy, hydrogen atom, amino and the like 2 It is a divalent group with one group removed.
  • the compound containing ASO of the present invention may contain a prodrug moiety.
  • a prodrug is a derivative of a pharmaceutical compound having a group that can be chemically or metabolically decomposed, and is a pharmacologically active pharmaceutical compound by decomposition in a solvent or in vivo under physiological conditions. It is a compound that is induced to. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in the Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam, 1985).
  • a prodrug moiety such as an acyloxy derivative produced by reacting the hydroxy group of ASO (or a compound containing ASO) with a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride or a suitable halogenated alkyloxycarbonyl compound.
  • the prodrug of the compound containing ASO of the present invention also includes a complex obtained by hybridizing two or more oligonucleotides.
  • preferred structures include oligonucleotides (eg, RNA) containing ribonucleosides, oligonucleotides containing peptide nucleic acids (PNA), or deoxyribonucleosides that are complementary to ASO (or compounds containing ASO).
  • Single-stranded oligonucleotide in which RNA complementary to ASO is bound by a linker for example, International Publication No. 2017/131124, International Publication No. 2018/143475) and the like.
  • the linker may be an oligonucleotide linker or a linker containing a non-nucleoside structure.
  • Single-stranded oligonucleotides in which RNA complementary to ASO is directly linked can also be mentioned (International Publication No. 2019/022196).
  • the compound of the present invention includes a compound in which two identical or different ASOs are linked.
  • ASOs for example, International Publication No. 2017/131124 and International Publication No. 2018/143475 can be referred to.
  • Compounds containing ASO include those existing via their tautomerism and geometric isomerism, as well as those existing as a mixture thereof or a mixture of their respective isomers.
  • an asymmetric center is present, or when an asymmetric center is generated as a result of isomerization, those existing as a mixture of each optical isomer and an arbitrary ratio are also included.
  • diastereomers due to their respective optical isomerisms.
  • the present invention also includes those containing all of these types in any proportion.
  • optically active substances can be obtained by well-known methods for this purpose.
  • the compound containing ASO of the present invention contains a modified phosphodiester bond (for example, a phosphorothioate bond) and the phosphorus atom becomes an asymmetric atom, the conformation of the phosphorus atom and the phosphorus atom are controlled.
  • a modified phosphodiester bond for example, a phosphorothioate bond
  • Any form of oligonucleotide whose conformation is not controlled is included within the scope of the present invention.
  • the compounds containing ASO of the present invention, prodrugs thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof can exist in any crystalline form depending on the production conditions, and can exist as any hydrate. These crystalline forms, hydrates and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention. Further, it may exist as a solvate containing an organic solvent such as acetone, ethanol, 1-propanol and 2-propanol, but all of these forms are included in the scope of the present invention.
  • the compound containing ASO of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt or liberated from the produced salt, if necessary.
  • the pharmacologically acceptable salts of compounds containing ASO include, for example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, etc.), magnesium, ammonium, organic bases (triethylamine, trimethylamine, etc.), Amino acids (glycine, lysine, glutamate, etc.), inorganic acids (hydrochloride, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid) , P-toluenesulfonic acid, etc.).
  • salts may be formed with alkali metals, alkaline earth metals, ammonium and the like. The same applies to other modified phosphodiester bonds.
  • the pharmacologically acceptable salt is particularly preferably a sodium salt.
  • the compound containing ASO of the present invention can be prepared by those skilled in the art by appropriately selecting a known method.
  • a person skilled in the art designs a nucleoside sequence of ASO based on the information of the nucleoside sequence of the target RNA, and uses a commercially available nucleic acid automatic synthesizer (Applied Biosystems, Beckman, Genedesign, etc.). Can be synthesized. It can also be synthesized by a reaction using an enzyme. Examples of the enzyme include, but are not limited to, polymerases, ligases, restriction enzymes and the like. That is, the method for producing a compound containing ASO according to the present embodiment can include a step of extending the nucleoside chain at the 3'end or the 5'end.
  • a compound containing ASO can be prepared by purifying the obtained oligonucleotide by reverse phase column chromatography or the like.
  • the compound containing ASO of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can effectively inhibit the expression of the ATN1 gene.
  • the disease that can be treated, prevented or ameliorated by the nucleic acid drug using the compound containing ASO of the present invention or the pharmacologically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as the disease has an effective inhibitory effect on the expression of the ATN1 gene.
  • dentatorubral-red nucleus globus pallidus Louis body atrophy for example, dentatorubral-red nucleus globus pallidus Louis body atrophy.
  • the present invention can provide a composition containing the compound containing ASO as an active ingredient, for example, for inhibiting the expression of the ATN1 gene by an antisense effect.
  • the ASO-containing compound of the present invention also comprises a pharmaceutical composition for treating, preventing, and / or ameliorating a disease in which inhibition of ATN1 gene expression is effective, such as dentate nucleus red nucleus pallidus Louis body atrophy. Can be provided.
  • the pharmaceutical composition containing the compound containing ASO of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be formulated by a known pharmaceutical method.
  • carriers that are pharmacologically or acceptable as food and drink, specifically, sterile water, physiological saline, vegetable oil, solvent, base, emulsifier, suspending agent, surfactant, pH adjuster. , Stabilizers, flavoring agents, fragrances, excipients, vehicles, preservatives, binders, diluents, tonicity agents, soothing agents, bulking agents, disintegrants, buffers, coating agents, lubricants, It can be appropriately combined with a colorant, a sweetener, a thickener, a flavoring agent, a solubilizing agent, or other additives.
  • the administration form of the composition containing the compound containing ASO of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is not particularly limited, and examples thereof include transenteral (oral, etc.) or non-enteric administration. More preferably, intravenous administration, intraarterial administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, intradermal administration, intraairway administration, rectal administration, intramuscular administration, intrathecal administration, intraventricular administration, nasal administration and intravitreal administration. Etc. and administration by infusion solution are mentioned, more preferably intravitreal administration, intraventricular administration and nasal administration, and particularly preferably intrathecal administration.
  • a preparation containing the compound containing ASO of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and enabling intrathecal administration can be carried out by a known conventional method.
  • a preparation obtained by adding an additive such as a buffer or an isotonic agent to a compound containing ASO of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is completely dissolved in water for injection, and then sterilized by filtration.
  • the preparation solution is filled in a sterilized syringe, it is a prefilled syringe preparation, if it is filled in a sterilized vial, it is an injectable preparation, and if it is filled in a sterilized vial and then freeze-dried, it is a preparation preparation for use.
  • Various mammalian diseases can be treated, prevented and / or ameliorated by the ASO-containing compounds of the present invention or compositions containing pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • ASO-containing compounds of the present invention or compositions containing pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • mammals are particularly preferably humans.
  • the dose or ingestion thereof is preferably an effective amount.
  • Effective amount means the amount of compound sufficient to produce the desired pharmacological effect in the individual in need of the drug, and the age, weight, symptoms, health status of the individual treating, preventing and / or ameliorating the disease. , Varies according to the composition and the like, and is appropriately selected.
  • the dose or intake is preferably 0.0001 mg / kg / day to 100 mg / kg / day in terms of ASO.
  • a method for controlling the expression of the ATN1 gene which comprises contacting a cell with a compound containing ASO of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a method for controlling the expression of the ATN1 gene in a mammal which comprises a step of administering to the mammal a pharmaceutical composition containing the compound containing ASO of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the nucleoside bond between the bases is a phosphodiester bond.
  • a (L) G (L) the nucleoside bond between A and G is a phosphodiester bond
  • G (L) a G and a
  • the nucleoside bond between the two is a phosphodiester bond.
  • SEQ1 START means "SEQ ID NO: 1 starting site” and is the most 5'targeted by the antisense oligonucleotide in the human ATN1 mRNA sequence (SEQ ID NO: 1). Indicates the position number of the side nucleoside.
  • SEQ1 END means “SEQ ID NO: 1 termination site” and indicates the position number of the most 3'-side nucleoside targeted by the antisense oligonucleotide in the human ATN1 mRNA sequence (SEQ ID NO: 1).
  • SEQ2 START means "SEQ ID NO: 2 start site” and is the position number of the most 5'side nucleoside targeted by the antisense oligonucleotide in the sequence of pre-mRNA of human ATN1 (SEQ ID NO: 2). Is shown.
  • SEQ2 END means "SEQ ID NO: 2 termination site” and the position number of the most 3'-side nucleoside targeted by the antisense oligonucleotide in the pre-mRNA sequence of human ATN1 (SEQ ID NO: 2). show.
  • Each antisense oligonucleotide targets either the human ATN1 mRNA designated herein by SEQ ID NO: 1 and / or the human ATN1 pre-mRNA designated herein by SEQ ID NO: 2 or SEQ ID NO: 717.
  • a "-" indicates that the antisense oligonucleotide does not target its mRNA or pre-mRNA sequence with 100% complementarity.
  • SEQ No indicates the SEQ ID NO:
  • BASE SEQENCE indicates the nucleic acid base sequence of the antisense oligonucleotide.
  • the title lines of Tables 12 to 20 are the same as those of Table 11, and are omitted.
  • Thermo Fisher Scientific reverse transcribed with High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Thermo Fisher Scientific) to prepare cDNA.
  • the ATN1 gene expression level was measured by quantitative real-time PCR using TaqMan® Gene Expression Assays (Thermo Fisher Scientific). The results are shown in Tables 21-24 as the percentage expression of ATN1 relative to untreated control cells.
  • the title lines in Tables 22 to 24 are the same as those in Table 21, and are omitted.
  • each antisense oligonucleotide shown in Tables 26 to 33 in the sequence of human ATN1 mRNA or pre-mRNA, the SEQ ID NO: and the nucleobase sequence corresponding to each antisense oligonucleotide are shown in Table 34. It is shown in 41.
  • the notations in Tables 34 to 41 are the same as those in Tables 11 to 20.
  • the title lines in Tables 36 to 41 are the same as those in Table 35, and are omitted.
  • Table 42 shows the target positions of L-0498 to 0515 shown in Table 40 in the sequence of pre-mRNA of human ATN1, the SEQ ID NOs and nucleic acid base sequences corresponding to each antisense oligonucleotide.
  • SEQ 717 START means "SEQ ID NO: 717 start site” and is the position number of the most 5'side nucleoside targeted by the antisense oligonucleotide in the sequence of pre-mRNA of human ATN1 (SEQ ID NO: 717). Is shown.
  • SEQ 717 END means "SEQ ID NO: 717 termination site” and the position number of the most 3'side nucleoside targeted by the antisense oligonucleotide in the pre-mRNA sequence of human ATN1 (SEQ ID NO: 717). show. Other notations in Table 42 are the same as those in Tables 11 to 20. In addition, SEQ ID NO: 2 corresponds to the position numbers 4451 to 18401 of the nucleobase of SEQ ID NO: 717.
  • Evaluation Example 4 Dose-dependent antisense suppression of human ATN1 in SH-SY5Y cells Using the same evaluation method as in Evaluation Example 2, evaluation Example 1 and Evaluation Example 3 show suppression of ATN1 in SH-SY5Y cells. Antisense oligonucleotides were tested at various doses. Results RNA transcript levels relative to untreated control cells was calculated as the concentration (IC 50 value) is 50%, expressed in Table 45.
  • Antisense suppression of human ATN1 in GM13716 cells [DRPLA patient-derived cells] The effect of an antisense oligonucleotide targeting the ATN1 nucleic acid, which is the causative gene of DRPLA, on the ATN1 RNA transcript was tested in vitro. .. Antisense oligonucleotides (in Production Example 1) were used in GM13716 cells cultured at a density of 7,500 cells / well using Lipofectamine (registered trademark) RNAiMAX Transfection Reagent (Thermo Fisher Scientific) so that the final concentration was 100 nM. (Manufacturing) was added.
  • Lipofectamine registered trademark
  • RNAiMAX Transfection Reagent Thermo Fisher Scientific
  • ATN1 RNA transcript levels were measured by quantitative real-time PCR with TaqMan® Gene Expression Assays (Thermo Fisher Scientific). The results are shown in Table 46 as the percentage expression of ATN1 relative to untreated control cells.
  • Antisense suppression of human ATN1 in GM13716 cells [DRPLA patient-derived cells] (Free-Uptake)
  • the effect of antisense oligonucleotides targeting the ATN1 nucleic acid, the causative gene of DRPLA, on ATN1 RNA transcripts was tested in vitro.
  • Antisense oligonucleotides produced in Production Example 1 were added to GM13716 cells cultured at a density of 7,500 cells / well so that the final concentration was 100 nM (Free-Uptake).
  • ATN1 RNA transcript levels were measured by quantitative real-time PCR with TaqMan® Gene Expression Assays (Thermo Fisher Scientific). The results are shown in Table 47 as the percentage expression of ATN1 relative to untreated control cells.
  • the antisense oligonucleotides (compounds represented by the chemical structure corresponding to the compound number) shown in Table 48 were prepared using an automatic nucleic acid synthesizer nS-8II (manufactured by Gene Design).
  • Table 49 shows the target position of each antisense oligonucleotide shown in Table 48 in the sequence of human ATN1 mRNA or pre-mRNA, the SEQ ID NO: and the nucleobase sequence corresponding to each antisense oligonucleotide.
  • the notation in Table 49 is the same as in Tables 11 to 20.
  • the antisense oligonucleotides (compounds represented by the chemical structures corresponding to the compound numbers) shown in Table 51 were prepared using an automatic nucleic acid synthesizer nS-8II (manufactured by Gene Design).
  • Table 52 shows the target position of each antisense oligonucleotide shown in Table 51 in the sequence of human ATN1 mRNA or pre-mRNA, the SEQ ID NO: and the nucleobase sequence corresponding to each antisense oligonucleotide.
  • the notation in Table 52 is the same as in Tables 11 to 20.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention inhibits the expression of the ATN1 gene, it is effective in inhibiting the expression of the ATN1 gene. It is useful for.

Abstract

ＡＴＮ１の遺伝子発現を制御し、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症を治療できるアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。　８～８０個の連結したヌクレオシドからなり、ＡＴＮ１の転写物に相補的である少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物又はその薬理学上許容される塩。

Description

ＡＴＮ１のアンチセンスオリゴヌクレオチド
　本発明は、ＡＴＮ１のアンチセンスオリゴヌクレオチドに関する。
　歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）は、小脳歯状核、赤核、淡蒼球、ルイ体に病変を有する常染色体優性遺伝性の脊髄小脳変性症で、ＡＴＮ１遺伝子のＣＡＧリピートの異常伸長が原因である。ＤＲＰＬＡは、小児では運動失調、ミオクローヌス、てんかん、進行性の知能低下を、成人では運動失調、舞踏アテトーゼ、認知症や性格変化をきたす進行性の疾患である。発症年齢は１歳未満から７０代まで幅広く、その平均発症年齢は３１．５歳である。臨床症状の重篤度はＣＡＧリピート数と相関することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
　ＡＴＮ１遺伝子の発現を阻害する物質としては、ＣＡＧリピートに対するＲＮａｓｅＨ非依存のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、非特許文献２参照）及び、ｓｓ－ｓｉＲＮＡ（例えば、特許文献１、非特許文献３参照）等が報告されており、リピートが異常伸長したアレルを選択的に阻害することが示されている。また、モルホリノ核酸あるいはＲＮａｓｅＨ依存のＬＮＡギャップマーが、ＡＴＮ１遺伝子の発現を阻害することが報告されているが、その配列や阻害の程度は記載されていない（例えば、非特許文献４参照）。
国際公開第２０１５／０１７６７５号
Movement Disorders, 2010 Aug 15, 25(11), pp 1694-700 PLoS One, 2011, 6(9), e24308. Biochemistry, 2014 Jul 22, 53(28), pp 4510-8 第３８回日本神経科学学会　２０１５　２Ｐ１０７
　本発明は、ＡＴＮ１遺伝子の発現を阻害する新規なアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供することを目的とする。
　本発明者らは、ＡＴＮ１へのアンチセンス効果を有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ、本発明化合物が優れたＡＴＮ１遺伝子の発現阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は以下を特徴とするものである。
１．
　８～８０個のヌクレオシドからなり、かつ配列番号３～７１６及び７１８～７７０（３～４８７、４８８～７１６及び７１８～７７０）のいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物又はその薬理学上許容される塩。
２．
　配列番号３～７１６及び７１８～７７０（３～４８７、４８８～７１６及び７１８～７７０）のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、１．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
３．
　配列番号３～７１６及び７１８～７７０（３～４８７、４８８～７１６及び７１８～７７０）のいずれか１つの核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、１．又は２．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
４．
　配列番号１の核酸塩基の位置番号５９～１０４、１０９～１３３、１７３～１９２、２０７～２７２、３００～３１９、３５３～３７２、４１９～４３４、４５８～５０９、５２３～５５９、５６１～６１８、６２６～６８５、７６６～７８５、７８７～８１９、８３８～８５５、８８０～９２２、９２４～９４３、９７０～９８９、９９４～１０３９、１０５５～１０７４、１０７９～１０９８、１１５７～１１７６、１１９６～１２２３、１３１０～１３２９、１３３９～１３９９、１４２３～１４４２、１６１４～１６３３、１６５０～１６７０、１８０６～１８３３、１８４４～１８６５、１８９６～１９１５、１９２４～１９９２、２０２３～２０４２、２０５８～２０８１、２１０３～２１２４、２３９８～２４１７、２４８０～２５２０、２５２６～２５６２、２５６８～２５８７、２８５３～２８７２、２８７６～２９２３、２９３１～２９５０、２９７２～３０１６、３０７２～３０９９、３１０９～３１２８、３１９２～３２１１、３２６７～３２９０、３３３３～３３７９、３４１９～３５５７、３７６５～３７８４、３７８９～３８５３、３８８８～３９２６、４０２２～４０６２、４１１８～４１３９、４１４１～４１５６、４２１８～４２３６、及び４２６６～４２８１で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の前記選択された核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、化合物又はその薬理学上許容される塩。
５．
　配列番号１の核酸塩基の位置番号３４１９～３５５７で示される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基の位置番号３４１９～３５５７で示される核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、４．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
６．
　配列番号２の核酸塩基の位置番号３８３～３９８、９８６～１００１、１００４～１０１９、１３７８～１３９３、１３９８～１４１３、１８５３～１８６８、１９７１～１９８６、２１８９～２２０４、２５２２～２５３７、２５６２～２５７７、３６６２～３６７７、３９８７～４００２、４２１７～４２３２、４２６６～４２８１、４３３５～４３５０、４３６０～４３７５、４４７７～４４９２、４５６２～４５７７、４６３６～４６５１、４６８７～４７０２、４７３４～４７４９、４８４０～４８５５、５５３６～５５６３、５５６８～５５９２、５６３２～５６５１、５６６６～５７１５、５９０６～５９２５、５９５９～５９７８、６１７６～６１９１、６２１５～６２６６、６９６３～６９７８、７２４８～７２８４、７２８６～７３４３、７３５１-７４１０、７４９１～７５１０、７５１２～７５４４、７５６３～７５８０、７６０５～７６４７、７６４９～７６６８、７６９５～７７１４、７７１９～７７６４、７７８０～７７９９、７８０４～７８２３、７８８２～７９０１、７９２１～７９４８、８０３５～８０５４、８０６４～８１２４、８１４８～８１６７、８３３９～８３５８、８３７５～８３９５、８５３１～８５５８、８５６９～８５９０、８６２１～８６４０、８６４９～８７１７、８７４８～８７６７、８７８３～８８０６、８８２８～８８４９、９１２３～９１４２、９２０５～９２４５、９３３６～９３５１、９５３４～９５７０、９５７６～９５９５、９９２３～９９３８、１０００１～１００１６、１００５６～１００７１、１０２７４～１０２９３、１０２９７～１０３４４、１０３５２～１０３７１、１０３９３～１０４３７、１０４９３～１０５２０、１０５３０～１０５４９、１０６１３～１０６３２、１０６８８～１０７１１、１０７５４～１０８００、１０８４０～１０８６５、１２５０８～１２６８０、１２７２３～１２７３８、１３４５４～１３５１８、１３５５３～１３５９１、１３６８７～１３７２７、１３７８３～１３８０４、１３８０６～１３８２１、１３８８３～１３９０１、及び１３９３１～１３９４６で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の前記選択された核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、化合物又はその薬理学上許容される塩。
７．
　配列番号２の核酸塩基の位置番号５５３６～５５６３、５５６８～５５９２、５６３２～５６５１、５６６６～５７１５、５９０６～５９２５、５９５９～５９７８、６１７６～６１９１、６２１５～６２６６、７２４８～７２８４、７２８６～７３４３、７３５１-７４１０、７４９１～７５１０、７５１２～７５４４、７５６３～７５８０、７６０５～７６４７、７６４９～７６６８、７６９５～７７１４、７７１９～７７６４、７７８０～７７９９、７８０４～７８２３、７８８２～７９０１、７９２１～７９４８、８０３５～８０５４、８０６４～８１２４、８１４８～８１６７、８３３９～８３５８、８３７５～８３９５、８５３１～８５５８、８５６９～８５９０、８６２１～８６４０、８６４９～８７１７、８７４８～８７６７、８７８３～８８０６、８８２８～８８４９、９１２３～９１４２、９２０５～９２４５、９５３４～９５７０、９５７６～９５９５、１０２７４～１０２９３、１０２９７～１０３４４、１０３５２～１０３７１、１０３９３～１０４３７、１０４９３～１０５２０、１０５３０～１０５４９、１０６１３～１０６３２、１０６８８～１０７１１、１０７５４～１０８００、１０８４０～１０８６５、１２５７２～１２６８０、１３４５４～１３５１８、１３５５３～１３５９１、１３６８７～１３７２７、１３７８３～１３８０４、１３８０６～１３８２１、１３８８３～１３９０１、及び１３９３１～１３９４６で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の前記選択された核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、６．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
８．
　配列番号２の核酸塩基の位置番号４３２０～４３９０、及び１２５０８～１２６８０で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の前記選択された核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、化合物又はその薬理学上許容される塩。
９．
　配列番号２の核酸塩基の位置番号１０８４０～１０８６５、及び１２５７２～１２６８０で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の前記選択された核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、６．又は７．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
１０．
　配列番号３、４、９、１０、１２、１３、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３４、３７、３８、３９、４０、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７２、７４、７５、７８、７９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４７、２４８、２５３、２５４、２５５、２５６、２５８、２５９、２６３、２６４、２７４、２７６、２７７、２７８、２８０、２８１、２８３、２８６、２８７、２８８、２９１、２９２、２９３、２９４、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１９、３２０、３２１、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５５、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６９、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８２、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９４、５１３、５１５、５３３、５３４、５４４、５５１、５５２、５５４、５６６、５７４、５８２、５８５、５８６、５８９、５９２、５９３、５９５、５９６、６３８、６３９、６４２、６４４、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９，６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６９６、６９７、６９９、７０６、７１３、７１５、７１６、７２２、７２３、７２４、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４８、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９及び７７０からなる群から選択されるいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、１．～９．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
１１．
　配列番号３、４、９、１０、１２、１３、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３４、３７、３８、３９、４０、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７２、７４、７５、７８、７９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４７、２４８、２５３、２５４、２５５、２５６、２５８、２５９、２６３、２６４、２７４、２７６、２７７、２７８、２８０、２８１、２８３、２８６、２８７、２８８、２９１、２９２、２９３、２９４、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１９、３２０、３２１、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５５、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６９、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８２、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６及び４８７からなる群から選択されるいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、１．～１０．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
１２．
　配列番号３、４、９、１０、１２、１３、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３４、３７、３８、３９、４０、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７２、７４、７５、７８、７９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９４、５１３、５１５、５３３、５３４、５４４、５５１、５５２、５５４、５６６、５７４、５８２、５８５、５８６、５８９、５９２、５９３、５９５、５９６、６３８、６３９、６４２、６４４、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９，６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６９６、６９７、６９９、７０６、７１３、７１５、７１６、７２２、７２３、７２４、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４８、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９及び７７０からなる群から選択されるいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１２～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、１．～１１．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
１３．
　配列番号３、４、９、１０、１２、１３、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３４、３７、３８、３９、４０、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７２、７４、７５、７８、７９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０及び２４１からなる群から選択されるいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１２～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、１．～１２．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
１４．
　配列番号２４２、２４７、２４８、２５３、２５４、２５５、２５６、２５８、２５９、２６３、２６４、２７４、２７６、２７７、２７８、２８０、２８１、２８３、２８６、２８７、２８８、２９１、２９２、２９３、２９４、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１９、３２０、３２１、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５５、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６９、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８２、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６及び４８７からなる群から選択されるいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、１．～１１．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
１５．
　前記修飾オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を含む、１．～１４．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
１６．
　前記修飾オリゴヌクレオチドは、２’修飾ヌクレオシド及び２’－４’－架橋ヌクレオシドからなる群から選択される少なくとも１つのヌクレオシドを含む、１．～１５．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
１７．
　前記２’－４’－架橋ヌクレオシドは、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ｃＥｔ、ＡｍＮＡ、ｓｃｐＢＮＡ及びＧｕＮＡからなる群から選択される少なくとも１つである、１６．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
１８．
　前記２’－４’－架橋ヌクレオシドは、ＬＮＡである、１７．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
１９．
　前記２’修飾ヌクレオシドは、２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド、２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド、２’－Ｏ－ＮＭＡヌクレオシド、及び２’－Ｏ－Ｍｅヌクレオシドからなる群から選択される少なくとも１つである、１６．～１８．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
２０．
　前記２’修飾ヌクレオシドは、２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド及び２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドからなる群から選択される少なくとも１つである、１９．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
２１．
　前記修飾オリゴヌクレオチドは、５－メチルシトシンを含む、１．～２０．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
２２．
　前記修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップセグメント、５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントを含み、
　前記ギャップセグメントは、少なくとも２つのデオキシリボヌクレオシドを含み、ギャップセグメントの５’末端及び３’末端は、デオキシリボヌクレオシドであり、
　前記５’ウィングセグメントの３’末端のヌクレオシドは、糖修飾ヌクレオシドであり、かつ前記ギャップセグメントの５’末端と連結し、
　前記３’ウィングセグメントの５’末端のヌクレオシドは、糖修飾ヌクレオシドであり、かつ前記ギャップセグメントの３’末端と連結する、１．～２１．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
２３．
　前記ギャップセグメントは、５～３０個のデオキシリボヌクレオシドからなり、
　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、ＬＮＡ、２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド及び２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドからなる群から独立して選択される１～１０個の糖修飾ヌクレオシドからなり；
　それぞれのウィングセグメントは、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含み；
　ギャップセグメント及びそれぞれのウィングセグメントのそれぞれのシトシンは、５－メチルシトシンへ置き換えられている、２２．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
２４．
　前記ギャップセグメントは、８～１２個のデオキシリボヌクレオシドからなり、
　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、ＬＮＡ及び２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドからなる群から独立して選択される２～５個の糖修飾ヌクレオシドからなり、少なくとも１つの２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを含み；
　ギャップセグメントは、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む、２３．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
２５．
　前記ギャップセグメントは、８～１２個のデオキシリボヌクレオシドからなり、
　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド及び２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドからなる群から選択される３～６個の糖修飾ヌクレオシドからなり；
　ギャップセグメントは、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む、２３．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
２６．
　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、５個の２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドからなる、２５．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
２７．
　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、５個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドからなる、２５．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
２８．
　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、ＶＬＬ、ＬＶＬ、ＬＬＶ、ＬＶＶ、ＶＬＶ、ＶＶＬ、ＬＬＬ、ＶＶＬＬ、ＶＬＶＬ、ＶＬＬＶ、ＬＶＬＶ、ＬＬＶＶ、ＬＶＶＬ、ＶＬＬＬ、ＬＶＬＬ、ＬＬＶＬ、ＬＬＬＶ、ＬＶＶＶ、ＶＬＶＶ、ＶＶＬＶ、及びＶＶＶＬからなる群から選ばれ、ここで、ＬはＬＮＡを示し、Ｖは２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを示す、２４．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
２９．
　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、ＶＬＬ、ＬＶＬ、ＬＬＶ、ＬＶＶ、ＶＬＶ、ＶＶＬ、ＶＶＬＬ、ＶＬＶＬ、ＬＶＬＶ、ＬＬＶＶ、ＶＬＬＬ、ＬＶＬＬ、ＬＬＶＬ、ＬＬＬＶ、ＬＶＶＶ、ＶＬＶＶ、ＶＶＬＶ、及びＶＶＶＬからなる群から選ばれ、ここで、ＬはＬＮＡを示し、Ｖは２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを示す、２４．に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
３０．
　前記修飾オリゴヌクレオチドは、１５～２５個のヌクレオシドからなる、１．～２９．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
３１．
　前記修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、１．～３０．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
３２．
　前記修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物は、プロドラッグ部分を含む、１．～３１．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
３３．
　前記修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物は、機能性分子を含む、１．～３２．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
３４．
　前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、１．～３３．のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
３５．
　前記薬理学上許容される塩は、ナトリウム塩である、１．～３４．のいずれか一つに記載の塩。
３６．
　１．～３５．のいずれか一つに記載の化合物又は薬理学上許容される塩を有効成分として含む医薬。
３７．
　１．～３５．のいずれか一つに記載の化合物又は薬理学上許容される塩を有効成分として含む、ＡＴＮ１遺伝子の発現阻害作用が有効な疾患若しくは状態の治療、予防及び／又は改善薬。
３８．
　１．～３５．のいずれか一つに記載の化合物又は薬理学上許容される塩を有効成分として含む、ＡＴＮ１遺伝子の発現阻害剤。
３９．
　１．～３５．のいずれか一つに記載の化合物又は薬理学上許容される塩を有効成分として含む、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症の治療、予防、及び／又は改善薬。
　本発明により、優れたＡＴＮ１遺伝子の発現阻害作用を有し、特に歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症の治療、改善及び／又は予防に有用な、新規なアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供することができる。
　上記の概要及び以下の詳細な説明の両方は、例示的及び説明的なものにすぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことが理解される。本明細書において、単数形の使用は、別途具体的に記述されない限り、複数形を含む。
　また本説明において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは「ＡＳＯ」と記載することがある。
　自然界における核酸は、もっとも基本的には、アデノシン（Ａ）、チミジン（Ｔ）（又はウリジン（Ｕ））、シチジン（Ｃ）、グアノシン（Ｇ）で構成される。それらの基本的な核酸はしばしばＡＴ（Ｕ）ＧＣ等と言及される。したがって、本明細書において、例えばＡＴＮ１遺伝子の配列等に関し、「核酸塩基配列」や「配列番号」で配列を示す場合、それらは基本的にＡ、Ｔ、Ｇ、Ｃ及びＵによる配列である。
　一方、本発明のＡＳＯを構成する核酸は、基本的な核酸（ＡＴ（Ｕ）ＣＧ）のほか、それらが構造修飾を受けたものも含む。修飾の詳細については後述されるが、糖部分、ヌクレオシド間結合、及び／又は核酸塩基への修飾等が含まれる。
　したがって、本明細書において、例えば本発明のＡＳＯ等が、「化合物」又は「化合物番号（Ｍ－番号及びＬ－番号）が付与された化合物」の説明において、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ及びＵにより核酸塩基配列が記載された場合、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ及びＵは、それらが構造修飾を受けたものも含有する。
　以下、さらに詳細に本発明を説明する。
　別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
　「置換されていてもよい」とは、無置換であるか、又は置換されていることを意味する。
　「ヌクレオシド」は、当業者に周知の用語であり、一般的に、糖及び核酸塩基が結合した分子であって、核酸を構成する単位となりうる分子と理解される。本明細書において、ヌクレオシドは、より広義の概念であり、後述のデオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド及び糖修飾ヌクレオシドを包含する。前記核酸塩基は、修飾されていてもよい。
　「デオキシリボヌクレオシド」は、２’－デオキシリボースの１’位の炭素原子に核酸塩基を有する分子を意味する。本発明におけるデオキシリボヌクレオシドは、天然に存在するデオキシリボヌクレオシドであっても、天然に存在するデオキシリボヌクレオシドの核酸塩基部分が修飾されたデオキシリボヌクレオシドであってもよい。修飾は１つのデオキシリボヌクレオシドに対して、複数種組み合わせて施されていてもよい。前記修飾されたデオキシリボヌクレオシドは、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, pp 9645-9667、Medicinal Chemistry Communication, 2014, 5, pp 1454-1471、Future Medicinal Chemistry, 2011, 3, pp 339-365、国際公開第２０１８／１５５４５０号等に記載されている。
　「リボヌクレオシド」は、リボースの１’位の炭素原子に核酸塩基を有する分子を意味する。本発明におけるリボヌクレオシドは、天然に存在するリボヌクレオシドであっても、天然に存在するリボヌクレオシドの核酸塩基部分が修飾されたリボヌクレオシドであってもよい。修飾は１つのリボヌクレオシドに対して、複数種組み合わせて施されてもよい。前記修飾されたリボヌクレオシドは、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, pp 9645-9667、Medicinal Chemistry Communication, 2014, 5, pp 1454-1471、Future Medicinal Chemistry, 2011, 3, pp 339-365、国際公開第２０１８／１５５４５０号等に記載されている。
　「修飾糖」は、
（Ｚ１）リボース又は２’－デオキシリボースが、部分的に１つ以上の置換基によって置換されている分子、
（Ｚ２）リボース及び２’－デオキシリボースとは異なる五単糖又は六単糖（例えば、ヘキシトール、トレオース等）、
（Ｚ３）リボース又は２’－デオキシリボース全体、あるいはこれらのテトラヒドロフラン環が、５から７員の飽和若しくは不飽和環（例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、モルホリン等）、又は５から７員の環を水素結合によって形成し得る部分構造（例えば、ペプチド構造）へ置き換えられた分子、
又は
（Ｚ４）リボース又は２’－デオキシリボースが、炭素数が２～６のアルキレングリコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール等）へ置き換えられた分子
を意味する。
　修飾糖は、後述の「２’修飾糖」及び「２’－４’架橋糖」を含む。
　修飾糖及び、後述の糖修飾ヌクレオシドとしては、例えば、特開平１０－３０４８８９号公報、国際公開第２００５／０２１５７０号、特開平１０－１９５０９８号公報、特表２００２－５２１３１０号公報、国際公開第２００７／１４３３１５号、国際公開第２００８／０４３７５３号、国際公開第２００８／０２９６１９号、国際公開第２００８／０４９０８５号及び国際公開２０１７／１４２０５４号（以下、これら文献を「アンチセンス法に関する文献」と称する）等において、アンチセンス法に好適に用いられるとして開示されている糖及び糖修飾ヌクレオシド等が挙げられる。また、Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, pp 9645-9667、Medicinal Chemistry Communication, 2014, 5, pp 1454-1471、Future Medicinal Chemistry, 2011, 3, pp 339-365、国際公開第２０１８／１５５４５０号等にも、修飾糖及び糖修飾ヌクレオシドが開示されている。
　部分的に１つの置換基によって置換されている修飾糖の例としては、糖部分の任意の位置が、以下の（ｉ）又は（ｉｉ）で置換されたリボース若しくは２’－デオキシリボースが挙げられる。
（ｉ）Ｃ１－６アルキル基。
（ｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、５－１０員複素環基、カルボキシ基、カルバモイル基、及びＮ－置換カルバモイル基からなる群から選択される少なくとも１つで置換されたＣ１－６アルキル基。
　ここで、前記Ｎ－置換カルバモイル基としては、Ｎ－メチル－カルバモイル基及びＮ－エチル－カルバモイル基が挙げられ、ここで、Ｎ－メチル－カルバモイル基及びＮ－エチル－カルバモイル基のメチル基及びエチル基は、５－１０員複素環基又はモノ－若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基で置換されていてもよい。Ｎ－置換カルバモイル基の具体例としては、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ－ジメチルアミノエチル－カルバモイル基、Ｎ－モルホリノエチルカルバモイル基、Ｎ－（２－ピリジルエチル）カルバモイル基、Ｎ－（（ベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバモイル基等が挙げられる。
　「糖修飾ヌクレオシド」は、デオキシリボヌクレオシド又はリボヌクレオシドの糖部分の代わりに、前記「修飾糖」を有する分子を意味する。例えば、後述の「２’修飾ヌクレオシド」及び「２’－４’架橋ヌクレオシド」を包含する。修飾糖が、前記定義の（Ｚ３）である場合、糖修飾ヌクレオシドは、修飾糖と核酸塩基とが、メチレン鎖等を介して結合した分子も含む。
　「２’修飾糖」は、リボースの２’位の酸素原子又は炭素原子が修飾された、非架橋の糖を意味し、「２’－Ｏ－Ｍｅ」、「２’－Ｏ－ＭＯＥ」、「２’－Ｏ－ＭＣＥ」、「２’－Ｏ－ＮＭＡ」、「２’－ＤＭＡＥＣＥ」、「２’－ＭоｒＥＣＥ」、「２’－ＰｙＥＣＥ」及び「ＢｉｍＥＣＥ」を包含する。
　「２’修飾ヌクレオシド」は、前記２’修飾糖の１’位に核酸塩基を有する分子を意味し、例えば、「２’－Ｏ－Ｍｅヌクレオシド」、「２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド」、「２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド」、「２’－Ｏ－ＮＭＡヌクレオシド」、「２’－ＤＭＡＥＣＥヌクレオシド」、「２’－ＭоｒＥＣＥヌクレオシド」、「２’－ＰｙＥＣＥヌクレオシド」及び「ＢｉｍＥＣＥヌクレオシド」が挙げられる。
　「２’－Ｏ－Ｍｅ」（２’－Ｏ－メチルとも称される）は、リボースの２’位のヒドロキシ基が、メトキシ基に置き換えられた糖を意味する。
　「２’－Ｏ－Ｍｅヌクレオシド」（２’－Ｏ－メチルヌクレオシドとも称される）は、「２’－Ｏ－Ｍｅ」の１’位に核酸塩基を有する分子を意味する。
　「２’－Ｏ－ＭＯＥ」（２’－Ｏ－メトキシエチルとも称される）は、リボースの２’位のヒドロキシ基が、２－メトキシエチルオキシ基に置き換えられた糖を意味する。
　「２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド」（２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドとも称される）は、「２’－Ｏ－ＭＯＥ」の１’位に核酸塩基を有する分子を意味する。
　「２’－Ｏ－ＭＣＥ」（２’－Ｏ－メチルカルバモイルエチルとも称される）は、リボースの２’位のヒドロキシ基が、メチルカルバモイルエチルオキシ基に置き換えられた糖を意味する。
　「２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド」（２’－Ｏ－メチルカルバモイルエチルヌクレオシドとも称される）は、「２’－Ｏ－ＭＣＥ」の１’位に核酸塩基を有する分子を意味する。
　「２’－Ｏ－ＮＭＡ」は、リボースの２’位のヒドロキシ基が、［２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル］オキシ基に置き換えられた糖を意味する。
　「２’－Ｏ－ＮＭＡヌクレオシド」は、「２’－Ｏ－ＮＭＡ」の１’位に核酸塩基を有する分子を意味する。
　「２’－ＡＰ」（「２’－Ｏ－ＡＰ」）は、リボースの２’位のヒドロキシ基が、３－アミノプロピルオキシ基に置き換えられた糖を意味する。
　「２’－ＡＰヌクレオシド」（「２’－Ｏ－ＡＰヌクレオシド」）は、「２’－ＡＰ」の１’位に核酸塩基を有する分子を意味する。
　「２’－Ｆ」は、リボースの２’位のヒドロキシ基が、フッ素原子に置き換えられた糖を意味する。
　「２’－Ｆヌクレオシド」は、「２’－Ｆ」の１’位に核酸塩基を有する分子を意味する。
　「２’－ＤＭＡＥＣＥ」は、以下の構造の修飾糖である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　「２’－ＭоｒＥＣＥ」は、以下の構造の修飾糖である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　「２’－ＰｙＥＣＥ」は、以下の構造の修飾糖である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　「ＢｉｍＥＣＥ」は、以下の構造の修飾糖である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　「２’－ＤＭＡＥＣＥヌクレオシド」、「２’－ＭоｒＥＣＥヌクレオシド」、「２’－ＰｙＥＣＥヌクレオシド」及び「ＢｉｍＥＣＥヌクレオシド」は、それぞれ「２’－ＤＭＡＥＣＥ」、「２’－ＭоｒＥＣＥ」、「２’－ＰｙＥＣＥ」及び「ＢｉｍＥＣＥ」の１’位に核酸塩基を有する分子を意味する。
　「２’－４’架橋糖」は、リボースにおける２’位及び４’位の２箇所の置換によって架橋ユニットが置換された糖を意味する。架橋ユニットとしては、例えば、Ｃ２－６アルキレン基（前記アルキレン基は無置換であるか、又はハロゲン原子、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、かつ前記アルキレン基の１若しくは２つのメチレン基は、置き換えられていないか、又は独立して－Ｏ－、－ＮＲ１－（Ｒ１は水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はハロＣ１－６アルキル基を示す）及び－Ｓ－からなる群から選択される基で置き換えられている）が挙げられる。
　「２’－４’架橋ヌクレオシド」（２’，４’－ＢＮＡ）は、前記２’－４’架橋糖の１’位に核酸塩基を有する分子を意味する。例えば、後述のＬＮＡ（ロックド核酸；Ｌｏｃｋｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ（登録商標））とも称されるα－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ又はβ－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、ＥＮＡとも称されるエチレンオキシ（４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、β－Ｄ－チオ（４’－ＣＨ２－Ｓ－２’）ＢＮＡ、アミノオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ１１）－２’）ＢＮＡ（Ｒ１１は、Ｈ又はＣＨ３である）、２’，４’－ＢＮＡＮＣとも称されるオキシアミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）－Ｏ－２’）ＢＮＡ（Ｒ１２は、Ｈ又はＣＨ３である）、２’，４’－ＢＮＡＣＯＣ、３’－アミノ－２’，４’－ＢＮＡ、５’－メチルＢＮＡ、ｃＥｔとも称される（４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’）ＢＮＡ、ｃＭＯＥ－ＢＮＡとも称される（４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’）ＢＮＡ、ＡｍＮＡとも称されるアミド型ＢＮＡ（４’－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）－２’）ＢＮＡ（Ｒ１３は、Ｈ又はＣＨ３である）、ｓｃｐＢＮＡとも称される（４’－Ｃ（スピロ－シクロプロピル）－Ｏ－２’）ＢＮＡ、ＧｕＮＡとも称される（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１４）－２’）ＢＮＡ（Ｒ１４は、Ｃ（＝ＮＨ２ ＋）ＮＨＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｈ又はＣＨ３である）、当業者に知られた他のＢＮＡ等が挙げられる。
　前記「デオキシリボヌクレオシド」、「リボヌクレオシド」、「２’修飾ヌクレオシド」及び「２’－４’架橋ヌクレオシド」等において、１’位の炭素原子と核酸塩基との結合は、α－グリコシド結合及びβ－グリコシド結合が挙げられるが、通常は、β－グリコシド結合である。
　「ｎ－」はノルマル、「ｓ－」はセカンダリー、「ｔ－」はターシャリーを意味する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数が１から６の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基及びイソヘキシル基等が挙げられる。
　「ハロＣ１－６アルキル基」とは、前記「Ｃ１－６アルキル基」の任意の位置の水素原子が、１個以上の前記「ハロゲン原子」で置換された基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキレン基」とは、炭素数が１から６の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の基を意味し、例としては、メチレン基、エチレン（エタンジイル）基、プロパン－１，３－ジイル（トリメチレン）基、プロパン－２，２－ジイル基、２，２－ジメチル－プロパン－１，３－ジイル基、ヘキサン－１，６－ジイル（ヘキサメチレン）基及び３－メチルブタン－１，２－ジイル基等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキレン基」とは、前記「Ｃ１－６アルキレン基」のうち、炭素数が２から６の直鎖又は分枝状の２価の基を意味し、例としては、メチレン基を除き、前記「Ｃ１－６アルキレン基」と同様である。
　「Ｃ２－２０アルキレン基」とは、炭素数が２から２０の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の基を意味する。同様に「Ｃ８－１２アルキレン基」とは、炭素数が８から１２の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の基を意味する。
　「Ｃ２－２０アルケニレン基」とは、炭素数が２から２０の、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖又は分枝状の不飽和炭化水素基から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の基を意味する。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１－６アルキル基」がオキシ基に結合した基を意味する。
　「ハロＣ１－６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１－６アルコキシ基」の任意の位置の水素原子が、１個以上の前記「ハロゲン原子」で置換された基を意味する。
　「モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１つの水素原子が１つの「Ｃ１－６アルキル基」に置き換えられた基、又はアミノ基の２つの水素原子が同一又は異なる２つの「Ｃ１－６アルキル基」に置き換えられた基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、及びＮ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基等が挙げられる。
　「５－１０員複素環基」は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から４個のヘテロ原子を含有する５から１０員の単環系又は縮合多環系の芳香族又は非芳香族の複素環基を意味する。
　前記「５－１０員複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、イミダゾリニル、オキソイミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル等が挙げられる。
　「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換した基（＝Ｏ）を示す。オキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニル基を形成する。
　「チオキソ基」とは、硫黄原子が二重結合を介して置換した基（＝Ｓ）を示す。チオキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってチオカルボニルを形成する。
　「核酸塩基」は、プリン塩基又はピリミジン塩基であり、天然に存在する核酸塩基であっても、天然に存在する核酸塩基が修飾されたものであってもよい。天然に存在する核酸塩基としては、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）が挙げられる。前記「核酸塩基」は、天然に存在する核酸塩基及び、後述の「修飾核酸塩基」を含む。
　「修飾核酸塩基」における核酸塩基の修飾の例としては、ハロゲン化、メチル化、エチル化、ｎ－プロピル化、イソプロピル化、シクロプロピル化、ｎ－ブチル化、イソブチル化、ｓ－ブチル化、ｔ－ブチル化、シクロブチル化、水酸化、アミノ化、チオ化及びデメチル化等が挙げられる。より具体的には、シトシンの５－メチル化、５－フルオロ化、５－ブロモ化、５－ヨード化及びＮ４－メチル化；チミンの２－チオ化、５－デメチル化、５－フルオロ化、５－ブロモ化及び５－ヨード化；ウラシルの２－チオ化、５－フルオロ化、５－ブロモ化及び５－ヨード化；アデニンのＮ６－メチル化及び８－ブロモ化；グアニンのＮ２－メチル化及び８－ブロモ化等が挙げられる。また、Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, pp 9645-9667、Medicinal Chemistry Communication, 2014, 5, pp 1454-1471、Future Medicinal Chemistry, 2011, 3, pp 339-365、国際公開第２０１８／１５５４５０号等に、ヌクレオシドにおける核酸塩基部分の修飾の例が開示されている。
　ヌクレオシドにおける核酸塩基は、好ましくは、アデニン、グアニン、チミン、シトシン、ウラシル及び５－メチルシトシンからなる群から選ばれる少なくとも１種である。
　「５－メチルシトシン」は、５位にメチル基を有するシトシンを意味する。
　「核酸塩基配列」は、オリゴヌクレオチドに含有される各ヌクレオシドが有する核酸塩基の５’側から３’側への配列を意味する。
　「連続核酸塩基」は、前記「核酸塩基配列」において連続する一部分の核酸塩基の５’側から３’側への配列を意味する。
　「ヌクレオシド間結合」は、オリゴヌクレオチド中の隣接ヌクレオシド間の共有結合を形成する基又は結合を意味する。「ヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステル結合及び後述の「修飾ヌクレオシド間結合」を含む。
　「修飾ヌクレオシド間結合」は、修飾されたホスホジエステル結合を意味し、例えば、ホスホロチオエート結合、メチルホスホネート結合（キラル－メチルホスホネート結合を含む）、メチルチオホスホネート結合、ホスホロジチオエート結合、ホスホロアミデート結合、ホスホロジアミデート結合、ホスホロアミドチオエート結合及びボラノホスフェート結合等が挙げられる。また、Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, pp 9645-9667、Medicinal Chemistry Communication, 2014, 5, pp 1454-1471、Future Medicinal Chemistry, 2011, 3, pp 339-365等に、ホスホジエステル結合の修飾の例が開示されており、修飾されたホスホジエステル結合に用いることができる。
　「修飾ヌクレオシド」は、修飾糖部分及び／又は修飾核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。
　「オリゴヌクレオチド」は、同一又は異なる２以上の「ヌクレオシド」が、互いに独立して前記「ヌクレオシド間結合」（例えば、ホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合）で連結した構造を有する分子を意味する。
　「修飾オリゴヌクレオチド」は、修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖、及び修飾核酸塩基からなる群から選択される少なくとも１つを含むオリゴヌクレオチドを意味する。
　「修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物」は、その化学構造中に修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を意味し、修飾オリゴヌクレオチド自体であってもよい。修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物の例としては、修飾オリゴヌクレオチドに、後述の直接的に又は間接的に機能的分子が結合した化合物、後述のプロドラッグ部分を含む化合物あるいは修飾オリゴヌクレオチド自体が挙げられる。
　「ＤＮＡ」は、同一又は異なる２以上の前記「デオキシリボヌクレオシド」が前記「ヌクレオシド間結合」によって、連結したポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドを意味する。
　「ＲＮＡ」は、同一又は異なる２以上の前記「リボヌクレオシド」が前記「ヌクレオシド間結合」によって、連結したポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドを意味する。
　「アンチセンス効果」とは、標的遺伝子に対応して選択される標的ＲＮＡと、例えば、その部分配列に相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドとがハイブリダイズすることによって、標的ＲＮＡの機能が制御されることを意味する。例えば、標的ＲＮＡがｍＲＮＡの場合、ハイブリダイゼーションにより前記標的ＲＮＡの翻訳が阻害されること、エキソンスキッピング等のスプライシング機能変換効果、ハイブリダイズした部分が認識されることにより前記標的ＲＮＡが分解されること等を意味する。
　本発明において、標的ＲＮＡは、「ＡＴＮ１　ｍＲＮＡ」及び／又は「ＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡ」である。
　「アンチセンスオリゴヌクレオチド」（ＡＳＯ）は、前記アンチセンス効果が生じるオリゴヌクレオチドである。例えば、ＤＮＡ、ギャップマー、及びミックスマー等が挙げられるが、これらに限定されず、ＲＮＡ又はアンチセンス効果が通常生じるように設計されたオリゴヌクレオチド等でもよい。
　「ハイブリダイズ」とは、相補的な配列を含むオリゴヌクレオチド又はその一部同士で二重鎖を形成させる行為、及び相補的な配列を含むオリゴヌクレオチド又はその一部同士が二重鎖を形成する現象を意味する。
　「相補的」とは、２つの核酸塩基が、水素結合を介して、ワトソン－クリック型塩基対（天然型塩基対）又は非ワトソン－クリック型塩基対（フーグスティーン型塩基対等）を形成できることを意味する。２つのオリゴヌクレオチド又はその一部は、それらの配列が相補的である場合に「ハイブリダイズ」し得る。２つのオリゴヌクレオチド又はその一部がハイブリダイズするために、それらが完全に相補的である必要はないが、２つのオリゴヌクレオチド又はその一部がハイブリダイズするための相補性は、好ましくは７０％以上であり、より好ましくは８０％以上であり、さらに好ましくは９０％以上（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％以上）である。配列の相補性は、オリゴヌクレオチドの部分配列を自動的に同定するコンピュータープログラムを利用することにより決定される。例えば、ＯｌｉｇｏＡｎａｌｙｚｅｒは、そのようなソフトウエアの１つであり、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　ＤＮＡ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社が提供している。このプログラムは、ウェブサイトでも利用することができる。
　「ギャップマー」は、後述する「ギャップセグメント」、「５’ウィングセグメント」及び「３’ウィングセグメント」を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
　「ギャップセグメント」は、「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオシド」を含む領域であり、４個以上の連続するヌクレオシドを含み、ＲＮａｓｅＨによって認識される限り特に限定されないが、前記連続するヌクレオシドは、好ましくはデオキシリボヌクレオシド及び糖修飾ヌクレオシドから独立して選ばれる。ギャップセグメントの５’末端及び３’末端のヌクレオシドは、好ましくはデオキシリボヌクレオシドである。
　「５’ウィングセグメント」は、ギャップセグメントの５’側に連結し、前記「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオシド」を含まずに「少なくとも１個のヌクレオシド」を含む領域であり、ここで、５’ウィングセグメントの３’末端のヌクレオシドの糖部分は、ギャップセグメントの５’末端のヌクレオシドの糖部分と異なっている。糖部分の違いにより、５’ウィングセグメントとギャップセグメントの境界が確認される。（例えば、ギャップセグメントの５’末端のヌクレオシドは、デオキシリボヌクレオシドであり、５’ウィングセグメントの３’末端のヌクレオシドは、糖修飾ヌクレオシドである。）５’ウィングセグメントの３’末端のヌクレオシドは、一般的に、糖修飾ヌクレオシドである。５’ウィングセグメントは、上記定義を満たす限り特に限定されないが、前記少なくとも１個のヌクレオシドは、好ましくはデオキシリボヌクレオシド及び糖修飾ヌクレオシドから独立して選ばれ、少なくとも１個の糖修飾ヌクレオシドを含む。
　「３’ウィングセグメント」は、ギャップセグメントの３’側に連結し、前記「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオシド」を含まずに「少なくとも１個のヌクレオシド」を含む領域であり、ここで、３’ウィングセグメントの５’末端のヌクレオシドの糖部分は、ギャップセグメントの３’末端のヌクレオシドの糖部分と異なっている。糖部分の違いにより、３’ウィングセグメントとギャップセグメントの境界が確認される。（例えば、ギャップセグメントの３’末端のヌクレオシドは、デオキシリボヌクレオシドであり、３’ウィングセグメントの５’末端のヌクレオシドは、糖修飾ヌクレオシドである。）３’ウィングセグメントの５’末端のヌクレオシドは、一般的に、糖修飾ヌクレオシドである。３’ウィングセグメントは、上記定義を満たす限り特に限定されないが、前記少なくとも１個のヌクレオシドは、好ましくはデオキシリボヌクレオシド及び糖修飾ヌクレオシドから独立して選ばれ、少なくとも１個の糖修飾ヌクレオシドを含む。
　「ＲＮａｓｅＨ」は、一般的には、生体内のＤＮＡとＲＮＡとがハイブリダイズした二重鎖を認識して、そのＲＮＡを切断し一本鎖ＤＮＡを生じさせるリボヌクレアーゼとして知られている。ＲＮａｓｅＨは、ＤＮＡとＲＮＡがハイブリダイズした二重鎖に限らず、ＤＮＡ及びＲＮＡの少なくとも一方の、核酸塩基部分、ホスホジエステル結合部分及び糖部分の少なくとも１つが修飾された二重鎖をも認識し得る。例えば、ホスホロチオエート結合で修飾されたＤＮＡと、ＲＮＡとがハイブリダイズした二重鎖をも認識し得る。
　よって、ＤＮＡは、ＲＮＡとハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識され得る。また、ＲＮＡは、ＤＮＡとハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって切断され得る。ＤＮＡ及びＲＮＡの少なくとも一方において、核酸塩基部分、ホスホジエステル結合部分及び糖部分の少なくとも１つが修飾された場合も、同様である。例えば、代表的なものとして、ＤＮＡのホスホジエステル結合部分が、ホスホロチオエートに修飾されたオリゴヌクレオチド等が挙げられる。
　ＲＮａｓｅＨによって認識され得るＤＮＡ及び／又はＲＮＡの修飾例は、例えば、Nucleic Acids Research, 2014, 42, pp 5378-5389、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, pp 2296-2300、Molecular BioSystems, 2009, 5, pp 838-843、Nucleic Acid Therapeutics, 2015, 25, pp 266-274、The Journal of Biological Chemistry, 2004, 279, pp 36317-36326等に記載されている。
　本発明に用いられるＲＮａｓｅＨは、好ましくは哺乳動物のＲＮａｓｅＨであり、より好ましくはヒトのＲＮａｓｅＨであり、特に好ましくはヒトＲＮａｓｅＨ１である。
　「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオシド」は、４個以上の連続するヌクレオシドを含み、ＲＮａｓｅＨによって認識される限り特に限定されないが、例えば、「少なくとも４個の連続するデオキシリボヌクレオシド」等が挙げられる。「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオシド」を構成するヌクレオシドの数は、例えば、５～３０であり、好ましくは５～１５であり、より好ましくは８～１２であり、特に好ましくは、１０である。
　ある少なくとも４個の連続するヌクレオシドが、「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオシド」であるかどうか、当業者は、その連続するヌクレオシドの糖部分の構造により、判断できる。
　「ＡＴＮ１」（Ａｔｒｏｐｈｉｎ１）は、Ａｔｒｏｐｈｉｎ１の任意のタンパク質を意味する。「ＡＴＮ１　ｍＲＮＡ」は、ＡＴＮ１タンパク質をコードするｍＲＮＡを、「ＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡ」は、ＡＴＮ１タンパク質をコードするｐｒｅ－ｍＲＮＡを意味する。「ＡＴＮ１核酸」は、ＡＴＮ１をコードする任意の核酸を意味し、例えば、「ＡＴＮ１　ｍＲＮＡ」及び「ＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡ」を含む。
　「ＡＴＮ１　ｍＲＮＡ」は、例えば配列番号１で表され、「ＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡ」は、例えば配列番号２又は７１７で表される。「ＡＴＮ１　ｍＲＮＡ」及び「ＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡ」のいずれも、互いにホスホジエステル結合で連結されたヌクレオシドを有し、通常チミンは、ウラシルに置き換えられている。「ＡＴＮ１　ｍＲＮＡ」及び「ＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡ」は、その他に、修飾糖、修飾核酸塩基、修飾ヌクレオシド間結合のいずれも有さない。
　「遺伝子の発現」は、遺伝子のコード情報が、細胞中における構造又はその機能に変換されることをいう。このような構造としては、限定されるものではないが、転写及び翻訳の産物（ｍＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ、タンパク質等）が挙げられる。
　歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）は、小脳歯状核、赤核、淡蒼球及び／又はルイ体に病変を有する常染色体優性遺伝性の脊髄小脳変性症である。ＤＲＰＬＡの原因は、ＡＴＮ１遺伝子のＣＡＧリピートの異常伸長であることが明らかにされている。健常人では、７～２３回のＣＡＧリピート配列を有するが、ＤＲＰＬＡ患者は、例えば、４９回以上のＣＡＧリピート配列を有する。
　ＤＲＰＬＡ患者のＡＴＮ１遺伝子におけるＣＡＧリピートの長さは、患者ごとに異なるため、ＣＡＧリピート配列を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド及びｓｓ－ｓｉＲＮＡは、その有効性のばらつきが大きい可能性がある。また、ＣＡＧリピートは、ＡＴＮ１以外の多くの遺伝子に存在するため、オフターゲット効果を生ずる可能性がある。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＡＴＮ１　ｍＲＮＡ及び／又はＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡと相補性を有し、かつＡＴＮ１遺伝子のＣＡＧリピートを標的としない、すなわちＣＡＧリピート配列以外と相補性を有するものであるため、有効性のばらつきが小さく、かつオフターゲット効果が小さいことが期待される。
　「ＣＡＧリピート配列」は、シトシン（Ｃ）、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）の３塩基単位が、この順で反復した配列である。当業者は、ＣＡＧリピート配列が標的でないことを、ＡＳＯの塩基配列より判断することができる。
　次に、本発明の修飾オリゴヌクレオチド又は修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物の好適な形態について説明する。なお、以下の説明では、修飾オリゴヌクレオチド又は修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物の好適例である、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又はＡＳＯを含む化合物を用いて説明するが、これらの説明は修飾オリゴヌクレオチド又は修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物に適宜適用される。
　本発明のＡＳＯは、ＡＴＮ１のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とする。本発明のＡＳＯは、ＡＴＮ１のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡの全体とハイブリダイズする必要はなく、通常は、少なくとも一部とハイブリダイズする。例えば、ＡＴＮ１のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡの部分配列に相補的な配列を有するオリゴヌクレオチド（ギャップマー又は通常アンチセンス効果が生じるように設計されたオリゴヌクレオチド等）と、ＡＴＮ１のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡの一部がハイブリダイズすることによって、ＡＴＮ１遺伝子の発現が制御される。また、ＡＳＯの全体がハイブリダイズする必要はなく、一部がハイブリダイズしなくてもよい。
　本発明のＡＳＯの核酸塩基配列と、ＡＴＮ１のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡの部分配列との相補性は、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％以上）である。本発明のＡＳＯと、ＡＴＮ１のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡの部分配列の少なくとも一部とがハイブリダイズするために、それらの配列が完全に相補的である必要はないが、完全に相補的であることがさらにより好ましい。
　本発明のＡＳＯは、ギャップセグメント、５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントを有する。
　ギャップセグメントは、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド及び糖修飾ヌクレオシドからなる群より独立して選択される少なくとも５個のヌクレオシドからなり、その３’末端及び５’末端が、それぞれ独立して、デオキシリボヌクレオシドである。ギャップセグメントは、好ましくは、「少なくとも４個の連続するデオキシリボヌクレオシド」を含む。
　ギャップセグメントに含まれるヌクレオシドの数は、好ましくは、５～３０であり、より好ましくは５～１５であり、さらに好ましくは８～１２であり、さらにより好ましくは、９から１１であり、特に好ましくは、１０である。
　ある実施態様において、ギャップセグメントは、デオキシリボヌクレオシドから構成される。
　ギャップセグメントに含まれるヌクレオシド間結合は、好ましくはホスホジエステル結合及び修飾されたホスホジエステル結合から独立して選択される少なくとも１種であり、より好ましくは、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から独立して選択される少なくとも１種である。ギャップセグメントに含まれるヌクレオシド間結合は、少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含むことが好ましく、５０％以上がホスホロチオエート結合であることがより好ましく、７５％以上がホスホロチオエート結合であることがより好ましく、８０％以上がホスホロチオエート結合であることがさらに好ましく、９０％以上がホスホロチオエート結合であることがさらにより好ましく、全てがホスホロチオエート結合であることが特に好ましい。
　５’ウィングセグメントは、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド及び糖修飾ヌクレオシドからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヌクレオシドからなり、但し、ギャップセグメントに結合するその３’末端は、糖修飾ヌクレオシドであり、そして「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオシド」を含まない。
　３’ウィングセグメントは、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド及び糖修飾ヌクレオシドからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヌクレオシドからなり、但し、ギャップセグメントに結合するその５’末端は、糖修飾ヌクレオシドであり、そして「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオシド」を含まない。
　５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントは、好ましくは、「少なくとも４個の連続するデオキシリボヌクレオシド」を含まない。
　以下、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントに共通する性質について、ウィングセグメントとして言及する。
　ウィングセグメントに含まれるヌクレオシドの数は、それぞれ、１～１５であり、好ましくは１～１０であり、より好ましくは１～７であり、さらに好ましくは２～６であり、さらにより好ましくは、３～５であり、特に好ましくは、３又は５である。
　ウィングセグメントに含まれる糖修飾ヌクレオシドは、置換等により、ＡＴＮ１　ｍＲＮＡ及び／又はＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの部分配列に対する親和性が増大したヌクレオシド又は核酸分解酵素に対する耐性が増大したヌクレオシドが好ましい。より好ましくは、２’修飾ヌクレオシド及び２’，４’－ＢＮＡから独立して選択される。
　ウィングセグメントに含まれる２’修飾ヌクレオシドは、好ましくは、２’－Ｏ－Ｍｅヌクレオシド、２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド、２’－ＡＰヌクレオシド、２’－Ｆヌクレオシド、２’－Ｏ－ＮＭＡヌクレオシド、２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド、２’－ＤＭＡＥＣＥヌクレオシド、２’－ＭоｒＥＣＥヌクレオシド、２’－ＰｙＥＣＥヌクレオシド及びＢｉｍＥＣＥヌクレオシドからなる群から独立して選択される少なくとも１つであり、より好ましくは２’－Ｏ－Ｍｅヌクレオシド、２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド、２’－Ｏ－ＮＭＡヌクレオシド及び２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドからなる群から独立して選択される少なくとも１つであり、さらにより好ましくは、２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド及び２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドから独立して選択される少なくとも１つである。
　ウィングセグメントに含まれる２’，４’－ＢＮＡは、好ましくは、ＬＮＡ、ｃＥｔ、ＥＮＡ、ＢＮＡＮＣ、ＡｍＮＡ、ＧｕＮＡ及びｓｃｐＢＮＡからなる群から独立して選択される少なくとも１つであり、より好ましくはＬＮＡである。
　ウィングセグメントに含まれる糖修飾ヌクレオシドは、より好ましくは、２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド、ＬＮＡ及び２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドから独立して選択される少なくとも１つであり、さらに好ましくは、２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドであるか、２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドであるか、又はＬＮＡ及び２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドであり、特に好ましくは、２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドであるか、又はＬＮＡ及び２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドである。
　それぞれのウィングセグメントは、好ましくは、糖修飾ヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドからなる群から独立して選択される１～１０個のヌクレオシドからなり、糖修飾ヌクレオシドを少なくとも１個含む。より好ましくは、糖修飾ヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドからなる群から独立して選択される２～６個のヌクレオシドからなり、糖修飾ヌクレオシドを少なくとも２個含む。さらに好ましくは、２’修飾ヌクレオシド及び２’，４’－ＢＮＡからなる群から独立して選択される２～６個のヌクレオシドからなり、さらに好ましくは、２’修飾ヌクレオシド及び２’，４’－ＢＮＡからなる群から独立して選択される３～５個のヌクレオシドからなる。
　それぞれのウィングセグメントは、より具体的にはＬＮＡ、２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド及び２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドから独立して選択される１～１０個、好ましくは２～６個、より好ましくは３～５個のヌクレオシドからなり、さらに好ましくは、ＬＮＡ及び２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドから独立して選択される２～５個、より好ましくは３～５個のヌクレオシドからなり、その中でもさらに、好ましくは、少なくとも１個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを含み、さらに好ましくは、少なくとも１個のＬＮＡ及び少なくとも１個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを含む。さらにより好ましくは、２個のＬＮＡ及び１又は２個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドからなり、特に好ましくは、２個のＬＮＡ及び１個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドからなる。別の態様として、好ましくは、３～６個、特に好ましくは５個の２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドからなる。さらに別の態様として、好ましくは、３～６個、特に好ましくは５個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドからなる。
　別の好ましい態様として、それぞれのウィングセグメントは、２’，４’－ＢＮＡ及びデオキシリボヌクレオシドからなる群から独立して選択される２～５個のヌクレオシドからなり、少なくとも２個の２’，４’－ＢＮＡを含むオリゴヌクレオチドであり、そのようなオリゴヌクレオチドは国際公開第２０１６／１２７００２号等を参考にできる。
　本発明のいくつかの実施形態では、５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して３、４、５、又は６個の糖修飾ヌクレオシドを含み、ギャップセグメントは、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個のデオキシリボヌクレオシドからなる。そのようなギャップマーのヌクレオシドの数は、（５’ウィングセグメント－ギャップセグメント－３’ウィングセグメント）で表すことができ、５－１０－５、５－１１－４、４－１１－５、４－１２－４、３－１４－３、６－８－６、３－１２－３、３－１０－３、４－１０－４、３－１０－４、４－１０－３、３－９－３、４－９－４、３－９－４、４－９－３、３－８－３、３－８－４、４－８－３及び４－８－４個を含む。
　いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、少なくとも１１、１２、１３、１４又は１５個の連続するヌクレオシドを有し、ギャップセグメントは、少なくとも５、６、７、８、又は９個の連続するヌクレオシドを含み、５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントは、下記（ｉ）から（ｉｖ）のいずれかである。
（ｉ）５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントが、それぞれ独立して、３、４、５又は６個の２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドを含む。
（ｉｉ）５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントが、それぞれ独立して、３、４、５又は６個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを含む。
（ｉｉｉ）５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントが、それぞれ独立して、２、３、４、５又は６個のＬＮＡを含む。
（ｉｖ）５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントが、それぞれ独立して、２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド及びＬＮＡから選択される３又は４個を含み、少なくとも１個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド及び少なくとも１個のＬＮＡを含む。
　本発明のＡＳＯにおける、５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントは、好ましくは、ＶＬＬ、ＬＶＬ、ＬＬＶ、ＬＶＶ、ＶＬＶ、ＶＶＬ、ＬＬＬ、ＶＶＬＬ、ＶＬＶＬ、ＶＬＬＶ、ＬＶＬＶ、ＬＬＶＶ、ＬＶＶＬ、ＶＬＬＬ、ＬＶＬＬ、ＬＬＶＬ、ＬＬＬＶ、ＬＶＶＶ、ＶＬＶＶ、ＶＶＬＶ、及びＶＶＶＬからなる群から選択される。
　より好ましくは、ＶＬＬ、ＬＶＬ、ＬＬＶ、ＬＶＶ、ＶＬＶ、ＶＶＬ、ＶＶＬＬ、ＶＬＶＬ、ＶＬＬＶ、ＬＶＬＶ、ＬＬＶＶ、ＬＶＶＬ、ＶＬＬＬ、ＬＶＬＬ、ＬＬＶＬ、ＬＬＬＶ、ＬＶＶＶ、ＶＬＶＶ、ＶＶＬＶ、及びＶＶＶＬからなる群から選択される。
　より好ましくは、ＶＬＬ、ＬＶＬ、ＬＬＶ、ＬＶＶ、ＶＬＶ、ＶＶＬ、ＶＶＬＬ、ＶＬＶＬ、ＬＶＬＶ、ＬＬＶＶ、ＶＬＬＬ、ＬＶＬＬ、ＬＬＶＬ、ＬＬＬＶ、ＬＶＶＶ、ＶＬＶＶ、ＶＶＬＶ、及びＶＶＶＬからなる群から選択される。
　より好ましくは、５’ウィングセグメントは、ＶＬＬ、ＶＬＶ、ＶＶＬ、ＶＶＬＬ，ＶＬＶＬ、ＶＬＬＬ、ＶＬＶＶ、ＶＶＬＶ、及びＶＶＶＬからなる群から選択され、３’ウィングセグメントは、ＬＬＶ、ＶＬＶ、ＬＶＶ、ＬＬＶＶ、ＬＶＬＶ、ＶＬＬＶ、ＶＶＬＶ、ＶＬＶＶ、及びＬＶＶＶからなる群から選択される。
　さらにより好ましくは、５’ウィングセグメントは、ＶＬＬ、ＶＬＶ、ＶＶＬ、及びＶＬＶＬからなる群から選択され、３’ウィングセグメントは、ＬＬＶ、ＶＬＶ、ＬＶＶ、及び、ＬＶＬＶからなる群から選択される。
　特に好ましくは、５’ウィングセグメントは、ＶＬＬであり、３’ウィングセグメントは、ＬＬＶである。
　その他の態様として、好ましくは、５’ウィングセグメントは、ＬＬＬ、ＶＬＬ、ＬＶＬ、ＶＶＬ、ＬＬＶ、ＶＬＶＬ、ＬＶＬＶ、ＬＬＶＶ及びＶＬＬＶからなる群から選択され、３’ウィングセグメントは、ＬＬＬ、ＬＬＶ、ＬＶＬ、ＬＶＶ、ＶＬＬ、ＬＶＬＶ及びＶＬＬＶからなる群から選択される。
　より好ましくは、５’ウィングセグメントは、ＶＬＬ、ＬＶＬ、ＶＶＬ、ＬＬＶ、ＶＬＶＬ及びＶＬＬＶからなる群から選択され、３’ウィングセグメントは、ＬＬＶ、ＬＶＬ、ＬＶＶ、ＶＬＬ、ＬＶＬＶ及びＶＬＬＶからなる群から選択される。
　ここで、前記５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントにおけるＬ及びＶは、それぞれ異なる修飾糖を有する糖修飾ヌクレオシドであり、左側が５’側を示し右側が３’側を示す。好ましくは、Ｌは２’－４’架橋ヌクレオシドを示し、Ｖは２’修飾ヌクレオシドを示す。特に好ましくは、ＬはＬＮＡを示し、Ｖは２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを示す。
　５’ウィングセグメントに含まれるヌクレオシド間結合は、好ましくはホスホジエステル結合及び修飾されたホスホジエステル結合から独立して選択される少なくとも１種であり、より好ましくは、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から独立して選択される少なくとも１種である。５’ウィングセグメントに含まれるヌクレオシド間結合は、少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含むことが好ましく、５０％以上がホスホロチオエート結合であることが好ましく、６０％以上がホスホロチオエート結合であることがより好ましく、７５％以上がホスホロチオエート結合であることがさらに好ましく、８０％以上がホスホロチオエート結合であることがさらにより好ましく、９０％以上がホスホロチオエート結合であることがさらにより好ましく、全てがホスホロチオエート結合であることが特に好ましい。
　３’ウィングセグメントは、５’ウィングセグメントと同様である。
　別の態様として、ウィングセグメントに含まれるヌクレオシド間結合は、毒性を低減できるという観点から、全てがホスホジエステル結合であってもよいが、一部がホスホジエステル結合であることが好ましい。
　５’ウィングセグメントに含まれる５’末端のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合が好ましい。３’ウィングセグメントに含まれる３’末端のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合が好ましい。５’ウィングセグメントの５’末端のヌクレオシド間結合を除く５’ウィングセグメントの他のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合であってもホスホロチオエート結合であってもよいが、５０％以上がホスホジエステル結合であることが好ましく、６０％以上がホスホジエステル結合であることがより好ましく、７５％以上がホスホジエステル結合であることがさらに好ましく、８０％以上がホスホジエステル結合であることがさらにより好ましく、９０％以上がホスホジエステル結合であることがさらにより好ましく、全てがホスホジエステル結合であることが特に好ましい。３’ウィングセグメントの３’末端のヌクレオシド間結合を除く３’ウィングセグメントの他のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合であってもホスホロチオエート結合であってもよいが、５０％以上がホスホジエステル結合であることが好ましく、６０％以上がホスホジエステル結合であることがより好ましく、７５％以上がホスホジエステル結合であることがさらに好ましく、８０％以上がホスホジエステル結合であることがさらにより好ましく、９０％以上がホスホジエステル結合であることがさらにより好ましく、全てがホスホジエステル結合であることが特に好ましい。各ウィングセグメントに含まれるヌクレオシド間結合のうち、ギャップセグメントに最も近くに位置するヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合が好ましい。
　例えば、５’ウィングセグメントに含まれるヌクレオシド間結合が２個であるとき、５’末端のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合が好ましく、ギャップセグメント側のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合が好ましい。
　５’ウィングセグメントに含まれるヌクレオシド間結合が３個であるとき、５’末端のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合が好ましく、５’ウィングセグメントに含まれる他の２個のヌクレオシド間結合は、独立してホスホジエステル結合又はホスホロチオエート結合であることが好ましく、ホスホジエステル結合であることが特に好ましい。
　５’ウィングセグメントに含まれるヌクレオシド間結合が４個であるとき、５’末端のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合が好ましく、５’ウィングセグメントに含まれる他の３個のヌクレオシド間結合は、独立してホスホジエステル結合又はホスホロチオエート結合が好ましく、ホスホジエステル結合であることが特に好ましい。
　３’ウィングセグメントに含まれるヌクレオシド間結合が２個であるとき、３’末端のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合が好ましく、ギャップセグメント側のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合が好ましい。
　３’ウィングセグメントに含まれるヌクレオシド間結合が３個であるとき、３’末端のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合が好ましく、３’ウィングセグメントに含まれる他の２個のヌクレオシド間結合は、独立してホスホジエステル結合又はホスホロチオエート結合であることが好ましく、ホスホジエステル結合であることが特に好ましい。
　３’ウィングセグメントに含まれるヌクレオシド間結合が４個であるとき、３’末端のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合が好ましく、３’ウィングセグメントに含まれる他の３個のヌクレオシド間結合は、独立してホスホジエステル結合又はホスホロチオエート結合が好ましく、ホスホジエステル結合であることが特に好ましい。
　本発明のＡＳＯは、好ましくは５’ウィングセグメントの３’末端とギャップセグメントの５’末端が、ホスホジエステル結合若しくは修飾されたホスホジエステル結合を形成して連結されており、３’ウィングセグメントの５’末端とギャップセグメントの３’末端が、ホスホジエステル結合若しくは修飾されたホスホジエステル結合を形成して連結されている。より好ましくは、５’ウィングセグメントの３’末端とギャップセグメントの５’末端が、修飾されたホスホジエステル結合を形成して連結されており、３’ウィングセグメントの５’末端とギャップセグメントの３’末端が、修飾されたホスホジエステル結合を形成して連結されている。さらに好ましくは、５’ウィングセグメントの３’末端とギャップセグメントの５’末端が、ホスホロチオエート結合を形成して連結されており、３’ウィングセグメントの５’末端とギャップセグメントの３’末端が、ホスホロチオエート結合を形成して連結されている。
　本発明のＡＳＯの別の好ましい実施形態では、５’ウィングセグメントの３’末端とギャップセグメントの５’末端が、ホスホジエステル結合を形成して連結されており、３’ウィングセグメントの５’末端とギャップセグメントの３’末端が、ホスホロチオエート結合を形成して連結されている。
　本発明は、５’ウィングセグメントの３’末端とギャップセグメントの５’末端が、ホスホロチオエート結合を形成して連結されており、３’ウィングセグメントの５’末端とギャップセグメントの３’末端が、ホスホジエステル結合を形成して連結されているＡＳＯを含み、５’ウィングセグメントの３’末端とギャップセグメントの５’末端が、ホスホジエステル結合を形成して連結されており、３’ウィングセグメントの５’末端とギャップセグメントの３’末端が、ホスホジエステル結合を形成して連結されているＡＳＯを含む。
　本発明のＡＳＯは、好ましくは、配列番号１で表されるＡＴＮ１　ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号５９～１０４、１０９～１３３、１７３～１９２、２０７～２７２、３００～３１９、３５３～３７２、４１９～４３４、４５８～５０９、５２３～５５９、５６１～６１８、６２６～６８５、７６６～７８５、７８７～８１９、８３８～８５５、８８０～９２２、９２４～９４３、９７０～９８９、９９４～１０３９、１０５５～１０７４、１０７９～１０９８、１１５７～１１７６、１１９６～１２２３、１３１０～１３２９、１３３９～１３９９、１４２３～１４４２、１６１４～１６３３、１６５０～１６７０、１８０６～１８３３、１８４４～１８６５、１８９６～１９１５、１９２４～１９９２、２０２３～２０４２、２０５８～２０８１、２１０３～２１２４、２３９８～２４１７、２４８０～２５２０、２５２６～２５６２、２５６８～２５８７、２８５３～２８７２、２８７６～２９２３、２９３１～２９５０、２９７２～３０１６、３０７２～３０９９、３１０９～３１２８、３１９２～３２１１、３２６７～３２９０、３３３３～３３７９、３４１９～３５５７、３７６５～３７８４、３７８９～３８５３、３８８８～３９２６、４０２２～４０６２、４１１８～４１３９、４１４１～４１５６、４２１８～４２３６、及び４２６６～４２８１で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　より好ましくは、配列番号１で表されるＡＴＮ１　ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号２３８～２７２、５３７～５５９、５８５～６１８、６６４～６８３、７８７～８１９、８３８～８５５、９２４～９４３、９７２～９８７、９９４～１０２９、１０５５～１０７４、１０８０～１０９５、１２０４～１２１９、１３１０～１３２９、１３６２～１３９７、１６５０～１６７０、１８０６～１８３３、１８４４～１８６５、１８９６～１９１５、１９５５～１９９２、２０５８～２０８１、２１０３～２１２４、２４８０～２５０３、２８７６～２９２３、２９３１～２９４６、２９７９～３０１６、３１０９～３１２８、３１９２～３２１１、３２６７～３２９０、３３３３～３３７９、３４１９～３５５７、３８１２～３８３３、３８８８～３９２６、４０２２～４０６２、４１１８～４１３７、４２１８～４２３６、及び４２６６～４２８１で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　さらに好ましくは、配列番号１で表されるＡＴＮ１　ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号３４１９～３５５７で示される核酸塩基配列の一部と相補的である。
　特に好ましいＡＴＮ１　ｍＲＮＡのへの相補的な位置は、以下に挙げられる。
　配列番号１で表されるＡＴＮ１　ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号３４５２～３４６７で示される核酸塩基配列の一部と相補的である。
　配列番号１で表されるＡＴＮ１　ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号３４５９～３４７４で示される核酸塩基配列の一部と相補的である。
　配列番号１で表されるＡＴＮ１　ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号３４６０～３４７５で示される核酸塩基配列の一部と相補的である。
　配列番号１で表されるＡＴＮ１　ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号３４６１～３４７６で示される核酸塩基配列の一部と相補的である。
　配列番号１で表されるＡＴＮ１　ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号３４８８～３５０３で示される核酸塩基配列の一部と相補的である。
　本発明のＡＳＯと配列番号１で表されるＡＴＮ１　ｍＲＮＡ（例えば、上述の各標的領域）の該当部分との相補性は、少なくとも８０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上である。
　本発明のＡＳＯは、好ましくは配列番号１で表されるＡＴＮ１　ｍＲＮＡの上述の各標的領域の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる。さらに好ましくは１０～５０個、さらに好ましくは１６～２０個、特に好ましくは１６個又は２０個のヌクレオシドからなる。
　本発明のＡＳＯは、好ましくは、配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号３８３～３９８、９８６～１００１、１００４～１０１９、１３７８～１３９３、１３９８～１４１３、１８５３～１８６８、１９７１～１９８６、２１８９～２２０４、２５２２～２５３７、２５６２～２５７７、３６６２～３６７７、３９８７～４００２、４２１７～４２３２、４２６６～４２８１、４３３５～４３５０、４３６０～４３７５、４４７７～４４９２、４５６２～４５７７、４６３６～４６５１、４６８７～４７０２、４７３４～４７４９、４８４０～４８５５、５５３６～５５６３、５５６８～５５９２、５６３２～５６５１、５６６６～５７１５、５９０６～５９２５、５９５９～５９７８、６１７６～６１９１、６２１５～６２６６、６９６３～６９７８、７２４８～７２８４、７２８６～７３４３、７３５１-７４１０、７４９１～７５１０、７５１２～７５４４、７５６３～７５８０、７６０５～７６４７、７６４９～７６６８、７６９５～７７１４、７７１９～７７６４、７７８０～７７９９、７８０４～７８２３、７８８２～７９０１、７９２１～７９４８、８０３５～８０５４、８０６４～８１２４、８１４８～８１６７、８３３９～８３５８、８３７５～８３９５、８５３１～８５５８、８５６９～８５９０、８６２１～８６４０、８６４９～８７１７、８７４８～８７６７、８７８３～８８０６、８８２８～８８４９、９１２３～９１４２、９２０５～９２４５、９３３６～９３５１、９５３４～９５７０、９５７６～９５９５、９９２３～９９３８、１０００１～１００１６、１００５６～１００７１、１０２７４～１０２９３、１０２９７～１０３４４、１０３５２～１０３７１、１０３９３～１０４３７、１０４９３～１０５２０、１０５３０～１０５４９、１０６１３～１０６３２、１０６８８～１０７１１、１０７５４～１０８００、１０８４０～１０８６５、１２５０８～１２６８０、１２７２３～１２７３８、１３４５４～１３５１８、１３５５３～１３５９１、１３６８７～１３７２７、１３７８３～１３８０４、１３８０６～１３８２１、１３８８３～１３９０１、及び１３９３１～１３９４６で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　本発明のＡＳＯは、好ましくは、配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号３８３～３９８、９８６～１００１、１００４～１０１９、１３７８～１３９３、１３９８～１４１３、１８５３～１８６８、１９７１～１９８６、２１８９～２２０４、２５２２～２５３７、２５６２～２５７７、３６６２～３６７７、３９８７～４００２、４２１７～４２３２、４２６６～４２８１、４３３５～４３５０、４３６０～４３７５、４４７７～４４９２、４５６２～４５７７、４６３６～４６５１、４６８７～４７０２、４７３４～４７４９、４８４０～４８５５、５５３６～５５６３、５５６８～５５９２、５６３２～５６５１、５６６６～５７１５、５９０６～５９２５、５９５９～５９７８、６１７６～６１９１、６２１５～６２６６、６９６３～６９７８、７２４８～７２８４、７２８６～７３４３、７３５１-７４１０、７４９１～７５１０、７５１２～７５４４、７５６３～７５８０、７６０５～７６４７、７６４９～７６６８、７６９５～７７１４、７７１９～７７６４、７７８０～７７９９、７８０４～７８２３、７８８２～７９０１、７９２１～７９４８、８０３５～８０５４、８０６４～８１２４、８１４８～８１６７、８３３９～８３５８、８３７５～８３９５、８５３１～８５５８、８５６９～８５９０、８６２１～８６４０、８６４９～８７１７、８７４８～８７６７、８７８３～８８０６、８８２８～８８４９、９１２３～９１４２、９２０５～９２４５、９３３６～９３５１、９５３４～９５７０、９５７６～９５９５、９９２３～９９３８、１０００１～１００１６、１００５６～１００７１、１０２７４～１０２９３、１０２９７～１０３４４、１０３５２～１０３７１、１０３９３～１０４３７、１０４９３～１０５２０、１０５３０～１０５４９、１０６１３～１０６３２、１０６８８～１０７１１、１０７５４～１０８００、１０８４０～１０８６５、１２５０８～１２５２３、１２５７２～１２６８０、１２７２３～１２７３８、１３４５４～１３５１８、１３５５３～１３５９１、１３６８７～１３７２７、１３７８３～１３８０４、１３８０６～１３８２１、１３８８３～１３９０１、及び１３９３１～１３９４６で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　本発明のＡＳＯは、好ましくは、配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号５５３６～５５６３、５５６８～５５９２、５６３２～５６５１、５６６６～５７１５、５９０６～５９２５、５９５９～５９７８、６１７６～６１９１、６２１５～６２６６、７２４８～７２８４、７２８６～７３４３、７３５１～７４１０、７４９１～７５１０、７５１２～７５４４、７５６３～７５８０、７６０５～７６４７、７６４９～７６６８、７６９５～７７１４、７７１９～７７６４、７７８０～７７９９、７８０４～７８２３、７８８２～７９０１、７９２１～７９４８、８０３５～８０５４、８０６４～８１２４、８１４８～８１６７、８３３９～８３５８、８３７５～８３９５、８５３１～８５５８、８５６９～８５９０、８６２１～８６４０、８６４９～８７１７、８７４８～８７６７、８７８３～８８０６、８８２８～８８４９、９１２３～９１４２、９２０５～９２４５、９５３４～９５７０、９５７６～９５９５、１０２７４～１０２９３、１０２９７～１０３４４、１０３５２～１０３７１、１０３９３～１０４３７、１０４９３～１０５２０、１０５３０～１０５４９、１０６１３～１０６３２、１０６８８～１０７１１、１０７５４～１０８００、１０８４０～１０８６５、１２５７２～１２６８０、１３４５４～１３５１８、１３５５３～１３５９１、１３６８７～１３７２７、１３７８３～１３８０４、１３８０６～１３８２１、１３８８３～１３９０１、及び１３９３１～１３９４６で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　より好ましくは、配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号９８６～１００１、１００４～１０１９、１３７８～１３９３、１３９８～１４１３、４２１７～４２３２、４３３５～４３５０、４３６０～４３７５、４４７７～４４９２、４５６２～４５７７、４６３６～４６５１、４６８７～４７０２、４７３４～４７４９、４８４０～４８５５、５６９７～５７１５、６９６３～６９７８、７２６２～７２８４、７３１０～７３４３、７３８９～７４０８、７５１２～７５４４、７５６３～７５８０、７６４９～７６６８、７６９７～７７１２、７７１９～７７５４、７７８０～７７９９、７８０５～７８２０、７９２９～７９４４、８０３５～８０５４、８０８７～８１２２、８３７５～８３９５、８５３１～８５５８、８５６９～８５９０、８６２１～８６４０、８６８０～８７１７、８７８３～８８０６、８８２８～８８４９、９２０５～９２２８、１０２９７～１０３４４、１０３５２～１０３６７、１０４００～１０４３７、１０５３０～１０５４９、１０６１３～１０６３２、１０６８８～１０７１１、１０７５４～１０８００、１０８４０～１０８６５、１２５０８～１２５２３、１２５７２～１２６８０、１２７２３～１２７３８、１３４７７～１３４９８、１３５５３～１３５９１、１３６８７～１３７２７、１３７８３～１３８０２、１３８８３～１３９０１、及び１３９３１～１３９４６で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　より好ましくは、配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号５６９７～５７１５、７２６２～７２８４、７３１０～７３４３、７３８９～７４０８、７５１２～７５４４、７５６３～７５８０、７６４９～７６６８、７６９７～７７１２、７７１９～７７５４、７７８０～７７９９、７８０５～７８２０、７９２９～７９４４、８０３５～８０５４、８０８７～８１２２、８３７５～８３９５、８５３１～８５５８、８５６９～８５９０、８６２１～８６４０、８６８０～８７１７、８７８３～８８０６、８８２８～８８４９、９２０５～９２２８、１０２９７～１０３４４、１０３５２～１０３６７、１０４００～１０４３７、１０５３０～１０５４９、１０６１３～１０６３２、１０６８８～１０７１１、１０７５４～１０８００、１０８４０～１０８６５、１２５７２～１２６８０、１３４７７～１３４９８、１３５５３～１３５９１、１３６８７～１３７２７、１３７８３～１３８０２、１３８８３～１３９０１、及び１３９３１～１３９４６で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　さらに好ましくは、核酸塩基の位置番号１０８４０～１０８６５、及び１２５７２～１２６８０で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　特に好ましくは、核酸塩基の位置番号１２５７２～１２６８０で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　その他の態様として、好ましくは、配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号４３２０～４３９０、及び１２５０８～１２６８０で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　その他の態様として、好ましくは、配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号４３２０～４３９０で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　その他の態様として、より好ましくは、配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号１２５０８～１２６８０で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　特に好ましいＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡのへの相補的な位置は、以下に挙げられる。
　配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号１２５７５～１２５９０で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号１２５８２～１２５９７で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号１２５８３～１２５９８で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号１２５８４～１２５９９で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの核酸塩基の位置番号１２６１１～１２６２６で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的である。
　本発明のＡＳＯと配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡ（例えば、上述の各標的領域）の該当部分との相補性は、少なくとも８０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上である。
　本発明のＡＳＯは、好ましくは配列番号２で表されるＡＴＮ１　ｐｒｅ－ｍＲＮＡの上述の各標的領域の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる。さらに好ましくは１０～５０個、さらに好ましくは１６～２０個、特に好ましくは１６個又は２０個のヌクレオシドからなる。
　本発明のＡＳＯが有する核酸塩基配列は、好ましくは、配列番号３～７１６及び７１７～７７０（一態様では、３～４８７、４８８～７１６、及び７１７～７７０）のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８個、より好ましくは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の連続核酸塩基を含む。
　本発明のＡＳＯが有する核酸塩基配列は、より好ましくは、配列番号３～７１６及び７１７～７７０（一態様では、３～４８７、４８８～７１６、及び７１７～７７０）の核酸塩基配列のいずれかを含む。
　本発明のＡＳＯが有する核酸塩基配列は、好ましくは、核酸塩基配列群Ａ（Ａ１、Ａ２及びＡ３）のいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個、より好ましくは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、さらに好ましくは核酸塩基配列群Ａ（Ａ１、Ａ２及びＡ３）のいずれか１つの核酸塩基配列を含む。
　その他の態様として、より好ましくは、核酸塩基配列群Ｂ（Ｂ１、Ｂ２及びＢ３）のいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個、より好ましくは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、さらに好ましくは核酸塩基配列群Ｂ（Ｂ１、Ｂ２及びＢ３）のいずれか１つの核酸塩基配列を含む。
　その他の態様として、さらに好ましくは、核酸塩基配列群Ｃ（Ｃ１及びＣ２）のいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個、さらにより好ましくは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、特に好ましくは核酸塩基配列群Ｃ（Ｃ１及びＣ２）のいずれか１つの核酸塩基配列を含む。
核酸塩基配列群Ａ１：
配列番号３、４、９、１０、１２、１３、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３４、３７、３８、３９、４０、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７２、７４、７５、７８、７９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４７、２４８、２５３、２５４、２５５、２５６、２５８、２５９、２６３、２６４、２７４、２７６、２７７、２７８、２８０、２８１、２８３、２８６、２８７、２８８、２９１、２９２、２９３、２９４、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１９、３２０、３２１、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５５、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６９、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８２、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６及び４８７からなる群。
核酸塩基配列群Ａ２：
配列番号４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９４、５１３、５１５、５３３、５３４、５４４、５５１、５５２、５５４、５６６、５７４、５８２、５８５、５８６、５８９、５９２、５９３、５９５、５９６、６３８、６３９、６４２、６４４、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９，６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６９６、６９７、６９９、７０６、７１３、７１５及び７１６からなる群。
核酸塩基配列群Ａ３：
配列番号７２２、７２３、７２４、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６，７４８、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９及び７７０からなる群。
核酸塩基配列群Ｂ１：
配列番号１９、３７、３８、４７、５５、５９、６１、６２、６７、６８、７０、７２、７５、７８、８２、８３、８４、８５、８６、８８、８９、９１、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１７、１２０、１２１、１２２、１２４、１２８、１３８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５９、１６０、１６１、１６３、１６８、１６９、１７１、１７４、１８０、１８１、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９２、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、２９８、２９９、３０２、３１０、３１６、３２０、３２６、３２７、３２８、３３２、３３３、３３７、３４５、３４６、３５０、３５５、３５７、３５８、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３７２、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８２、３９４、３９５、３９７、３９８、４００、４０１、４０３、４０４、４０７、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７７、４７８、４７９、４８０、４８２、４８３、４８４、４８５、及び４８６からなる群。
核酸塩基配列群Ｂ２：
配列番号４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、５１３、５１５、５３３、５３４、５８５、５８６、５８９、５９２、５９３、５９５、５９６、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９，６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６９７、６９９、７０６、７１３、７１５及び７１６からなる群。
核酸塩基配列群Ｂ３：
配列番号７２２、７２３、７２４、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６，７４８、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９及び７７０からなる群。
核酸塩基配列群Ｃ１：
配列番号１２８、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１５、２１６、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、３６３、３６４、３６５、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、及び４６７からなる群。
核酸塩基配列群Ｃ２：
配列番号４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、７１５及び７１６からなる群。
　別の態様では、本発明のＡＳＯが有する核酸塩基配列は、好ましくは、核酸塩基配列群Ｄ１、Ｄ２及びＤ４のいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個、より好ましくは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、さらに好ましくは核酸塩基配列群Ｄ１、Ｄ２及びＤ４のいずれか１つの核酸塩基配列を含む。かかる態様において、本発明のＡＳＯは、好ましくは８～８０個、より好ましくは１２～８０個、さらに好ましくは１２～５０個、さらにより好ましくは１６～２０個、さらにより好ましくは１６～１８個、特に好ましくは１６個のヌクレオシドからなる。
　別の態様では、本発明のＡＳＯが有する核酸塩基配列は、好ましくは、核酸塩基配列群Ｄ３のいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個、より好ましくは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、さらに好ましくは核酸塩基配列群Ｄ３のいずれか１つの核酸塩基配列を含む。かかる態様において、本発明のＡＳＯは、好ましくは８～８０個、より好ましくは１２～８０個、さらに好ましくは１２～５０個、さらにより好ましくは１６～２０個、特に好ましくは１８個のヌクレオシドからなる。
　さらに別の態様として、より好ましくは、核酸塩基配列群Ｅのいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個、より好ましくは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、さらに好ましくは核酸塩基配列群Ｅのいずれか１つの核酸塩基配列を含む。かかる態様において、本発明のＡＳＯは、好ましくは８～８０個、より好ましくは１６～８０個、さらに好ましくは１６～５０個、さらにより好ましくは１６～２０個、特に好ましくは２０個のヌクレオシドからなる。
核酸塩基配列群Ｄ１：
配列番号３、４、９、１０、１２、１３、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３４、３７、３８、３９、４０、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７２、７４、７５、７８、７９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０及び２４１からなる群。
　核酸塩基配列群Ｄ１に列挙された配列番号のうち、特に好ましい配列番号は、以下に挙げられる。
　配列番号２０８、配列番号２１５、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２。
核酸塩基配列群Ｄ２：
配列番号４９４、５１３、５１５、５３３、５３４、５４４、５５１、５５２、５５４、５６６、５７４、５８２、５８５、５８６、５８９、５９２、５９３、５９５、５９６、６３８、６３９、６４２、６４４、６６１、６９６、６９７、６９９、７０６及び７１３からなる群。
核酸塩基配列群Ｄ３：
配列番号４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９，６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、７１５及び７１６からなる群。
核酸塩基配列群Ｄ４：
配列番号７２２、７２３、７２４、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６，７４８、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９及び７７０からなる群。
核酸塩基配列群Ｅ：
配列番号２４２、２４７、２４８、２５３、２５４、２５５、２５６、２５８、２５９、２６３、２６４、２７４、２７６、２７７、２７８、２８０、２８１、２８３、２８６、２８７、２８８、２９１、２９２、２９３、２９４、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１９、３２０、３２１、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５５、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６９、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８２、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６及び４８７からなる群。
　核酸塩基配列群Ｄ１及びＤ２のいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するＡＳＯは、好ましくは、それぞれのウィングセグメントに、少なくとも１個のＬＮＡ及び少なくとも１個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを有し、中でも好ましくは、１又は２個のＬＮＡと１又は２個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドとを有し、さらに好ましくは、２個のＬＮＡと１個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドとを、あるいは１個のＬＮＡと２個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドとを有する。２個のＬＮＡと２個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドとを有してもよい。特に好ましくは、２個のＬＮＡ及び１個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを有する。
　核酸塩基配列群Ｅのいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するＡＳＯは、それぞれのウィングセグメントに、特に好ましくは少なくとも１個の２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド又は少なくとも１個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを有し、中でも好ましくは５個の２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド又は５個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを有し、さらに特に好ましくは５個の２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドを有する。
　核酸塩基配列群Ｄ３のいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するＡＳＯは、好ましくは、それぞれのウィングセグメントに、少なくとも１個のＬＮＡ及び少なくとも１個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを有し、中でも好ましくは、１又は２個のＬＮＡと１又は２個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドとを有し、特に好ましくは、２個のＬＮＡ及び２個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを有する。
　核酸塩基配列群Ｄ４のいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有するＡＳＯは、好ましくは、それぞれのウィングセグメントに、少なくとも１個のＬＮＡを有し、中でも好ましくは、１から３個のＬＮＡを有し、特に好ましくは、３個のＬＮＡを有する。
　本発明のＡＳＯには、直接的に又は間接的に機能性分子が結合していてもよい。機能性分子とＡＳＯとの結合は、直接的でも、他の物質を介して間接的でもよいが、共有結合、イオン結合又は水素結合でオリゴヌクレオチドと機能性分子とが結合していることが好ましい。その結合の安定性が高いという観点から、共有結合で直接的に結合していること、又は共有結合でリンカー（連結基）を介して結合していることがより好ましい。
　前記機能性分子が、共有結合でＡＳＯに結合する場合、前記機能性分子は、ＡＳＯ分子の３’末端又は５’末端に、直接的に又は間接的に結合していることが好ましい。前記リンカー又は機能性分子と、ＡＳＯ分子の末端ヌクレオシドとの結合は、機能性分子に応じて選択される。
　前記リンカー又は機能性分子と、ＡＳＯ分子の末端ヌクレオシドとは、ホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合で連結されていることが好ましく、ホスホジエステル結合で連結されていることがより好ましい。
　前記リンカー又は機能性分子は、ＡＳＯ分子の３’末端のヌクレオシドが有する３’位の酸素原子又は５’末端のヌクレオシドが有する５’位の酸素原子に直接連結されていてもよい。
　「機能性分子」（コンジュゲート）の構造は、特に制限はなく、それが結合することによりＡＳＯに所望の機能が付与される。所望の機能としては、標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能が挙げられる。標識機能を付与する分子の例としては、蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ等の化合物が挙げられる。精製機能を付与する分子の例としては、ビオチン、アビジン、Ｈｉｓタグペプチド、ＧＳＴタグペプチド、ＦＬＡＧタグペプチド等の化合物が挙げられる。
　また、ＡＳＯを特異性高く効率的に標的部位（例えば、脳、脊髄）に送達し、かつ当該ＡＳＯによってＡＴＮ１遺伝子の発現を非常に効果的に制御するという観点から、機能性分子として、ＡＳＯを標的部位に送達させる機能を有する分子が結合していることが好ましい。前記送達機能を有する分子は、例えば、European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2016, 107, pp 321-340、Advanced Drug Delivery Reviews, 2016, 104, pp 78-92、Expert Opinion on Drug Delivery, 2014, 11, pp 791-822等を参照できる。
　例えば、脳、脊髄等に特異性高く効率的に本発明のＡＳＯを送達できる機能性分子としては、脂質、糖（例えば、グルコース、スクロース等）が挙げられる。脂質としては、コレステロール；ビタミンＥ（トコフェロール類、トコトリエノール類）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミン；脂肪酸；アシルカルニチン、アシルＣｏＡ等の中間代謝物；糖脂質；グリセリド；それらの誘導体等が挙げられる。
　肝臓に特異性高く本発明のＡＳＯを送達できる機能性分子として、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用を有する糖誘導体を用いてもよい。
　「アシアロ糖タンパク質受容体」は肝臓細胞表面に存在し、アシアロ糖タンパク質のガラクトース残基を認識して、その分子を細胞内に取り込み分解する作用を持つ。「アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体」は、ガラクトース残基と類似した構造を持ち、アシアロ糖タンパク質受容体との相互作用により細胞内に取り込まれる化合物が好ましく、例えば、ＧａｌＮＡｃ（Ｎ－アセチルガラクトサミン）誘導体、ガラクトース誘導体及びラクトース誘導体が挙げられる。
　各臓器の細胞表面にある各種タンパク質に相互作用することにより、当該臓器に特異性高く効率的にＡＳＯを送達できる機能性分子としては、受容体のリガンド、抗体、それらの断片のペプチド又はタンパク質が挙げられる。
　機能性分子と、ＡＳＯとの結合を介するリンカーは、ＡＳＯ分子として機能性分子が有する機能を発揮できればよいため、前記機能性分子と前記オリゴヌクレオチドとを、安定して結合させるリンカーであれば特に限定されない。前記リンカーとしては、例えば、ヌクレオシド数が１～２０のオリゴヌクレオチドに由来する基、アミノ酸数が１～２０のポリペプチドに由来する基、炭素数が１～２０のアルキレン及び炭素数が２～２０のアルケニレン等が挙げられる。前記ヌクレオシド数が１～２０のオリゴヌクレオチドに由来する基は、ヌクレオシド数が１～２０のオリゴヌクレオチド（ヌクレオシド数が１の場合は、ヌクレオシド）の３’末端及び５’末端から、それぞれ水素原子等を取り除いた２価の基である。前記ヌクレオシド数が１～２０のオリゴヌクレオチドに由来する基は、例えば国際公開第２０１７/０５３９９５号が参照できる。国際公開第２０１７/０５３９９５号には、例えば、ＴＣＡモチーフを有する３塩基のリンカー、ＴＣＡモチーフを有さない１～５塩基のリンカー等が記載されている。前記アミノ酸数が１～２０のポリペプチドに由来する基は、アミノ酸数が１～２０のポリペプチド（アミノ酸数が１の場合は、アミノ酸）から、ヒドロキシ、水素原子及びアミノ等から選択される２つの基を取り除いた２価の基である。
　本発明のＡＳＯを含む化合物は、プロドラッグ部分を含んでいてもよい。
　プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解又は生理的条件下のインビボ（in vivo）での分解により、薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適切なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs（Elsevier, Amsterdam, 1985）に記載されている。例えば、ＡＳＯ（又はＡＳＯを含む化合物）のヒドロキシ基を適切なアシルハライド、適切な酸無水物又は適切なハロゲン化アルキルオキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグ部分として、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ｔ－Ｂｕ）、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（ｍ－ＣＯ２Ｎａ－Ｐｈ）、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は－Ｏ－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３等が挙げられる。
　本発明のＡＳＯを含む化合物のプロドラッグは、２以上のオリゴヌクレオチドがハイブリダイズすることによる複合体等も含む。そのような好ましい構造（プロドラッグ）は、ＡＳＯ（又はＡＳＯを含む化合物）と相補的な、リボヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）を含むオリゴヌクレオチド、又はデオキシリボヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ）を含む二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、国際公開第２０１３／０８９２８３号、国際公開第２０１７/０６８７９１号、国際公開第２０１７/０６８７９０号又は国際公開第２０１８/００３７３９号）、ＡＳＯと相補的なＲＮＡをリンカーにより結合した一本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、国際公開第２０１７／１３１１２４号、国際公開第２０１８／１４３４７５号）等が挙げられる。前記リンカーは、オリゴヌクレオチドリンカーであっても、非ヌクレオシド構造を含むリンカーであってもよい。ＡＳＯと相補的なＲＮＡが直接連結した一本鎖オリゴヌクレオチドも挙げられる（国際公開第２０１９／０２２１９６号）。
　本発明の化合物は、同一又は異なる２つのＡＳＯが連結された化合物を含む。２つのＡＳＯを連結する構造は、例えば、国際公開第２０１７／１３１１２４号、国際公開第２０１８／１４３４７５号を参照できる。
　ＡＳＯを含む化合物は、それらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物あるいはそれぞれの異性体の混合物として存在するものも含む。また不斉中心が存在する場合、あるいは異性化の結果、不斉中心が生じる場合は、それぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在するものも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。また、光学活性体はこの目的のためによく知られた方法によって得ることができる。
　例えば、本発明のＡＳＯを含む化合物が、修飾されたホスホジエステル結合（例えば、ホスホロチオエート結合）を含み、且つリン原子が不斉原子となる場合、リン原子の立体が制御されたオリゴヌクレオチド及びリン原子の立体が制御されていないオリゴヌクレオチドのいずれの形態も、本発明の範囲に含有される。
　本発明のＡＳＯを含む化合物、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学上許容される塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等の有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
　本発明のＡＳＯを含む化合物は、必要に応じて薬理学上許容される塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。ＡＳＯを含む化合物の薬理学上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム等）、マグネシウム、アンモニウム、有機塩基（トリエチルアミン、トリメチルアミン等）、アミノ酸（グリシン、リシン、グルタミン酸等）、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）又は有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。
　特に、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－で表される部分構造が、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－）－で表されるアニオン性の部分構造へ変換されて、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム等）、マグネシウム又はアンモニウム等と塩を形成してもよい。また、ホスホロチオエート結合を形成する、－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－で表される部分構造が、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｓ－）－で表されるアニオン性の部分構造へ変換されて、同様に、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム等と塩を形成してもよい。その他の修飾されたホスホジエステル結合についても同様である。
　薬理学上許容される塩は、特に好ましくはナトリウム塩である。
　本発明のＡＳＯを含む化合物は、当業者であれば公知の方法を適宜選択することにより調製することができる。例えば、当業者は、標的ＲＮＡのヌクレオシド配列の情報に基づいて、ＡＳＯのヌクレオシド配列を設計し、市販の核酸自動合成機（アプライドバイオシステムズ社製、ベックマン社製、ジーンデザイン社製等）を用いて合成することができる。また、酵素を用いた反応によって合成することもできる。前記酵素としては、ポリメラーゼ、ライゲース及び制限酵素等が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、本実施形態に係るＡＳＯを含む化合物の製造方法は、３’末端又は５’末端でヌクレオシド鎖を伸長する工程を含むことができる。
　機能性分子とオリゴヌクレオチドとを結合させるための多くの方法は、当該分野においてよく知られており、例えば、European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2016, 107, pp 321-340、Advanced Drug Delivery Reviews, 2016, 104, pp 78-92、Expert Opinion on Drug Delivery, 2014, 11, pp 791-822等を参照できる。例えば、機能性分子とリンカーとを公知の方法により結合させた後に、それをアミダイト化試薬によりアミダイト体へ、又はＨ－ホスホネート試薬によりＨ－ホスホネート体へと誘導し、オリゴヌクレオチドと結合させることができる。
　得られるオリゴヌクレオチドを逆相カラムクロマトグラフィー等により精製することにより、ＡＳＯを含む化合物を調製することができる。
　本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩は、ＡＴＮ１遺伝子の発現を効果的に阻害することができる。本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩を利用した核酸医薬品が治療、予防、改善できる疾患は、ＡＴＮ１遺伝子の発現阻害作用が有効な疾患であれば、特に制限されないが、例えば、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症が挙げられる。
　本発明は、前記ＡＳＯを含む化合物を有効成分として含有する、例えば、ＡＴＮ１遺伝子の発現をアンチセンス効果によって阻害するための組成物を、提供することができる。特に、本発明のＡＳＯを含む化合物は、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症といったＡＴＮ１遺伝子の発現阻害が有効な疾患を治療、予防、及び／又は改善するための医薬組成物も、提供することができる。
　本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩を含む医薬組成物は、公知の製剤学的方法により製剤化することができる。例えば、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、液剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、咀嚼剤、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、塗布剤、軟膏剤、硬膏剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、ローション剤、吸引剤、エアゾール剤、坐剤等として、経腸管的（経口的等）又は非経腸管的に使用することができる。
　これら製剤化においては、薬理学上若しくは飲食品として許容される担体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、溶剤、基剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、安定剤、香味剤、芳香剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤、希釈剤、等張化剤、無痛化剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤あるいはその他の添加剤等と適宜組み合わせることができる。
　本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩を含む組成物の投与形態としては特に制限はなく、経腸管的（経口的等）又は非経腸管的投与が挙げられる。より好ましくは、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、皮内投与、気道内投与、直腸投与、筋肉内投与、髄腔内投与、脳室内投与、経鼻投与及び硝子体内投与等及び輸液による投与が挙げられ、さらに好ましくは、髄腔内投与、脳室内投与及び経鼻投与が挙げられ、特に好ましくは、髄腔内投与が挙げられる。
　本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩を含み、髄腔内投与を可能にする製剤の製造は、公知の慣用法により実施可能である。例えば、本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩に、緩衝剤、等張化剤等の添加剤を加えた調製物を注射用水に完全に溶解した後、ろ過滅菌する。前記調製液を、滅菌済のシリンジに充填すればプレフィルドシリンジ製剤が、滅菌済のバイアルに充填すれば注射用製剤が、滅菌済のバイアルに充填後に凍結乾燥すれば用時調製用製剤が、それぞれ製造できる。ろ過滅菌に替えて、オートクレーブ、ガンマ線照射等の最終滅菌を行ってもよい。
　様々な哺乳動物の疾患を、本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩を含む組成物により治療、予防及び／又は改善することができる。例えば、それだけに限らないが、ヒト、ウシ（cow）、ヒツジ（sheep）、ヤギ、ウマ（horse）、イヌ（dog）、ネコ（cat）、テンジクネズミ、ラット、ウサギ、チンパンジー又は他のウシ（bovine）、ヒツジ（ovine）、ウマ（equine）、イヌ（canine）、ネコ（feline）、マウス等の齧歯類の種を含めた哺乳動物の疾患を治療、予防及び／又は改善することができる。哺乳動物は特に好ましくはヒトである。
　本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩を含む組成物を、ヒトを含む哺乳動物に投与又は摂取する場合、その投与量又は摂取量は、有効量が好ましい。有効量は、薬剤が必要とされる個体における所望の薬理学的効果もたらすために十分な化合物の量を意味し、疾患を治療、予防及び／又は改善する個体の年齢、体重、症状、健康状態、組成物の配合等に応じて変動し、適宜選択される。投与量又は摂取量は、ＡＳＯ換算で０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日が好ましい。
　本発明のＡＳＯを使用する好ましい方法としては以下に示すものが挙げられる。
　本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩と細胞を接触させる工程を含む、ＡＴＮ１遺伝子の発現を制御する方法。
　本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩を含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物におけるＡＴＮ１遺伝子の発現を制御する方法。
　哺乳動物において、ＡＴＮ１遺伝子の発現を制御するための、本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩の使用。
　哺乳動物において、ＡＴＮ１遺伝子の発現を制御するための薬剤を製造するための、本発明のＡＳＯを含む化合物又はその薬理学上許容される塩の使用。
　以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明の実施形態は以下の実施例に限定されるものではない。
　実施例中の表（１から５３）において、「Ｃｍｐｄ　Ｎｏ」は化合物番号を意味する。
　実施例中の配列の化学構造表記（表１から１０、２６から３３、４８及び５１の化学構造）において、特に記載がない限り、「（Ｌ）」はＬＮＡを、「（Ｖ）」は２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを、「（ｍ）」は２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドを、小文字のアルファベット（前記（ｍ）における「ｍ」を除く）はデオキシリボヌクレオシドを、「＾」はホスホロチオエート結合を、「５（ｘ）」は、そのデオキシリボヌクレオシドの核酸塩基が５－メチルシトシンであることを、「５（ｍ）」、「５（Ｖ）」及び「５（Ｌ）」における「５」は、そのヌクレオシドの核酸塩基が５－メチルシトシンであることを意味する。
　なお、実施例中の化学構造の表記（表１から１０、２６から３３、４８及び５１）において、隣り合う２つの核酸塩基の間に、「＾」が記載されていないとき、その２つの核酸塩基の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合である。例えば、「Ａ（Ｌ）Ｇ（Ｌ）」との表記では、ＡとＧとの間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合であり、「Ｇ（Ｌ）ａ」との表記では、Ｇとａの間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合である。
（製造例１）
　表１から１０に記載されたアンチセンスオリゴヌクレオチド（化合物番号に対応する化学構造で表される化合物）を、核酸自動合成機ｎＳ－８II（ジーンデザイン社製）又は３９００ ＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を使用して調製した。なお、表２から１０のタイトル行は、表１と同じであるため、省略した。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表１から１０に示された各アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトＡＴＮ１のｍＲＮＡ又はｐrｅ－ｍＲＮＡの配列中で標的とする位置、各アンチセンスオリゴヌクレオチドに対応する配列番号及び核酸塩基配列を、表１１から２０に示す。
　表１１から２０の配列表記において、「ＳＥＱ１　ＳＴＡＲＴ」は、「配列番号１　開始部位」を意味し、ヒトＡＴＮ１のｍＲＮＡ配列（配列番号１）中でアンチセンスオリゴヌクレオチドにより標的化される最も５’側のヌクレオシドの位置番号を示す。「ＳＥＱ１　ＥＮＤ」は、「配列番号１　終止部位」を意味し、ヒトＡＴＮ１のｍＲＮＡ配列（配列番号１）中でアンチセンスオリゴヌクレオチドにより標的化される最も３’側のヌクレオシドの位置番号を示す。
　「ＳＥＱ２　ＳＴＡＲＴ」は、「配列番号２　開始部位」を意味し、ヒトＡＴＮ１のｐrｅ－ｍＲＮＡの配列（配列番号２）中でアンチセンスオリゴヌクレオチドにより標的化される最も５’側のヌクレオシドの位置番号を示す。「ＳＥＱ２　ＥＮＤ」は、「配列番号２　終止部位」を意味し、ヒトＡＴＮ１のｐrｅ－ｍＲＮＡ配列（配列番号２）中でアンチセンスオリゴヌクレオチドにより標的化される最も３’側のヌクレオシドの位置番号を示す。
　各アンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書において配列番号１と指定されるヒトＡＴＮ１　ｍＲＮＡ、及び／又は本明細書において配列番号２又は配列番号７１７と指定されるヒトＡＴＮ１　ｐrｅ－ｍＲＮＡのいずれかに標的化される。
　「－」（ハイフン）は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがそのｍＲＮＡ又はｐrｅ－ｍＲＮＡの配列を１００％の相補性で標的化しないことを示す。
　「ＳＥＱ　Ｎｏ」は、配列番号を、「ＢＡＳＥ　ＳＥＱＵＥＮＣＥ」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列を示す。
　なお、表１２から２０のタイトル行は、表１１と同じであるため、省略した。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
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［評価例１］ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞中のヒトＡＴＮ１のアンチセンス抑制
　ＤＲＰＬＡの原因遺伝子であるＡＴＮ１核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドのＡＴＮ１　ＲＮＡ転写物に与える効果をインビトロで試験した。１２，０００細胞／ウェルの密度で９６　ｗｅｌｌプレートに播種したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に、約２４時間後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ（登録商標）　ＲＮＡｉＭＡＸ　Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、３００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチド（製造例１で製造）を形質移入（その最終濃度が３００ｎＭとなるようにＡＳＯを添加）した。約４８時間後、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｃｒｏ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて、ＲＮＡを細胞から単離した後に、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により逆転写してｃＤＮＡを作成した。作成したｃＤＮＡを用いて、ＴａｑＭａｎ（登録商標）　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙｓ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）による定量リアルタイムＰＣＲでＡＴＮ１遺伝子発現レベルを測定した。結果を未処理対照細胞に対する、ＡＴＮ１のパーセント発現として表２１～２４に表した。なお、表２２から２４のタイトル行は、表２１と同じであるため、省略した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
［評価例２］ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞中のヒトＡＴＮ１の用量依存性アンチセンス抑制
　評価例１でＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞中のＡＴＮ１の抑制を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドを種々の用量で試験した。１２，０００細胞／ウェルの密度で９６　ｗｅｌｌプレートに播種したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に、約２４時間後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ（登録商標）　ＲＮＡｉＭＡＸ　Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、０．００３ｎＭ、０．０３ｎＭ、０．３ｎＭ、３ｎＭ、３０ｎＭ及び３００ｎＭの濃度の各アンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入（その最終濃度が前記濃度となるようにＡＳＯを添加）した。約４８時間後、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｃｒｏ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて、ＲＮＡを細胞から単離した後に、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により逆転写してｃＤＮＡを作成した。作成したｃＤＮＡを用いて、ＴａｑＭａｎ（登録商標）　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙｓ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）による定量リアルタイムＰＣＲでＡＴＮ１遺伝子発現レベルを測定した。結果を未処理対照細胞に対してＲＮＡ転写物レベルが５０％となる濃度（ＩＣ５０値）として算出し、表２５に表した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
（製造例２）
　表２６から３３に記載されたアンチセンスオリゴヌクレオチド（化合物番号に対応する化学構造で表される化合物）を、核酸自動合成機ｎＳ－８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。なお、表２８から３３のタイトル行は、表２７と同じであるため、省略した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　表２６から３３に示された各アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトＡＴＮ１のｍＲＮＡ又はｐrｅ－ｍＲＮＡの配列中で標的とする位置、各アンチセンスオリゴヌクレオチドに対応する配列番号及び核酸塩基配列を、表３４から４１に示す。表３４から４１中の表記は、表１１から２０と同じである。
　なお、表３６から４１のタイトル行は、表３５と同じであるため、省略した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
　表４０に示されたＬ－０４９８～０５１５がヒトＡＴＮ１のｐrｅ－ｍＲＮＡの配列中で標的とする位置、各アンチセンスオリゴヌクレオチドに対応する配列番号及び核酸塩基配列を、表４２に示す。
　「ＳＥＱ７１７　ＳＴＡＲＴ」は、「配列番号７１７　開始部位」を意味し、ヒトＡＴＮ１のｐrｅ－ｍＲＮＡの配列（配列番号７１７）中でアンチセンスオリゴヌクレオチドにより標的化される最も５’側のヌクレオシドの位置番号を示す。「ＳＥＱ７１７　ＥＮＤ」は、「配列番号７１７　終止部位」を意味し、ヒトＡＴＮ１のｐrｅ－ｍＲＮＡ配列（配列番号７１７）中でアンチセンスオリゴヌクレオチドにより標的化される最も３’側のヌクレオシドの位置番号を示す。その他、表４２中の表記は、表１１から２０と同様である。
　なお、配列番号２は、配列番号７１７の核酸塩基の位置番号４４５１～１８４０１に相当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
［評価例３］ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞中のヒトＡＴＮ１のアンチセンス抑制
　評価例１と同じ評価方法を用いて、アンチセンスオリゴヌクレオチドのＡＴＮ１　ＲＮＡ転写物に与える効果をインビトロで試験した。結果を未処理対照細胞に対する、ＡＴＮ１のパーセント発現として表４３、４４に表した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
［評価例４］ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞中のヒトＡＴＮ１の用量依存性アンチセンス抑制
　評価例２と同じ評価方法を用いて、評価例１及び評価例３でＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞中のＡＴＮ１の抑制を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドを種々の用量で試験した。結果を未処理対照細胞に対してＲＮＡ転写物レベルが５０％となる濃度（ＩＣ５０値）として算出し、表４５に表した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
［評価例５］ＧＭ１３７１６細胞［ＤＲＰＬＡ患者由来細胞］中のヒトＡＴＮ１のアンチセンス抑制
　ＤＲＰＬＡの原因遺伝子であるＡＴＮ１核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドのＡＴＮ１　ＲＮＡ転写物に与える効果をインビトロで試験した。７，５００細胞／ウェルの密度で培養したＧＭ１３７１６細胞に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ（登録商標）　ＲＮＡｉＭＡＸ　Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、その最終濃度が１００ｎＭとなるようにアンチセンスオリゴヌクレオチド（製造例１で製造）を添加した。約４８時間後、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｃｒｏ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて、ＲＮＡを細胞から単離した後に、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により逆転写してｃＤＮＡを作成した。ＴａｑＭａｎ（登録商標）　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙｓ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）による定量リアルタイムＰＣＲでＡＴＮ１　ＲＮＡ転写物レベルを測定した。結果を未処理対照細胞に対する、ＡＴＮ１のパーセント発現として表４６に表した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
［評価例６］ＧＭ１３７１６細胞［ＤＲＰＬＡ患者由来細胞］中のヒトＡＴＮ１のアンチセンス抑制（Ｆｒｅｅ－Ｕｐｔａｋｅ）
　ＤＲＰＬＡの原因遺伝子であるＡＴＮ１核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドのＡＴＮ１　ＲＮＡ転写物に与える効果をインビトロで試験した。７，５００細胞／ウェルの密度で培養したＧＭ１３７１６細胞に、その最終濃度が１００ｎＭとなるようにアンチセンスオリゴヌクレオチド（製造例１で製造）を添加した（Ｆｒｅｅ－Ｕｐｔａｋｅ）。約４８時間後、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｃｒｏ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて、ＲＮＡを細胞から単離した後に、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により逆転写してｃＤＮＡを作成した。ＴａｑＭａｎ（登録商標）　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙｓ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）による定量リアルタイムＰＣＲでＡＴＮ１　ＲＮＡ転写物レベルを測定した。結果を未処理対照細胞に対する、ＡＴＮ１のパーセント発現として表４７に表した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
（製造例３）
　表４８に記載されたアンチセンスオリゴヌクレオチド（化合物番号に対応する化学構造で表される化合物）を、核酸自動合成機ｎＳ－８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
　表４８に示された各アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトＡＴＮ１のｍＲＮＡ又はｐrｅ－ｍＲＮＡの配列中で標的とする位置、各アンチセンスオリゴヌクレオチドに対応する配列番号及び核酸塩基配列を、表４９に示す。表４９中の表記は、表１１から２０と同じである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
［評価例７］ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞中のヒトＡＴＮ１のアンチセンス抑制
　評価例１と同じ評価方法を用いて、アンチセンスオリゴヌクレオチドのＡＴＮ１　ＲＮＡ転写物に与える効果をインビトロで試験した。結果を未処理対照細胞に対する、ＡＴＮ１のパーセント発現として表５０に表した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
（製造例４）
　表５１に記載されたアンチセンスオリゴヌクレオチド（化合物番号に対応する化学構造で表される化合物）を、核酸自動合成機ｎＳ－８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
　表５１に示された各アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトＡＴＮ１のｍＲＮＡ又はｐrｅ－ｍＲＮＡの配列中で標的とする位置、各アンチセンスオリゴヌクレオチドに対応する配列番号及び核酸塩基配列を、表５２に示す。表５２中の表記は、表１１から２０と同じである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
［評価例８］ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞中のヒトＡＴＮ１のアンチセンス抑制
　評価例１と同じ評価方法を用いて、アンチセンスオリゴヌクレオチドのＡＴＮ１　ＲＮＡ転写物に与える効果をインビトロで試験した。結果を未処理対照細胞に対する、ＡＴＮ１のパーセント発現として表５３に表した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　本明細書で引用した全ての刊行物又はその一部、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＡＴＮ１遺伝子の発現を阻害するため、ＡＴＮ１遺伝子の発現阻害が有効な疾患、特に歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症の治療、予防、及び／又は改善に有用である。

Claims (39)

  1. 　８～８０個のヌクレオシドからなり、かつ配列番号３～７１６、及び７１８～７７０のいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物又はその薬理学上許容される塩。
  2. 　配列番号３～７１６、及び７１８～７７０のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  3. 　配列番号３～７１６、及び７１８～７７０のいずれか１つの核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  4. 　配列番号１の核酸塩基の位置番号５９～１０４、１０９～１３３、１７３～１９２、２０７～２７２、３００～３１９、３５３～３７２、４１９～４３４、４５８～５０９、５２３～５５９、５６１～６１８、６２６～６８５、７６６～７８５、７８７～８１９、８３８～８５５、８８０～９２２、９２４～９４３、９７０～９８９、９９４～１０３９、１０５５～１０７４、１０７９～１０９８、１１５７～１１７６、１１９６～１２２３、１３１０～１３２９、１３３９～１３９９、１４２３～１４４２、１６１４～１６３３、１６５０～１６７０、１８０６～１８３３、１８４４～１８６５、１８９６～１９１５、１９２４～１９９２、２０２３～２０４２、２０５８～２０８１、２１０３～２１２４、２３９８～２４１７、２４８０～２５２０、２５２６～２５６２、２５６８～２５８７、２８５３～２８７２、２８７６～２９２３、２９３１～２９５０、２９７２～３０１６、３０７２～３０９９、３１０９～３１２８、３１９２～３２１１、３２６７～３２９０、３３３３～３３７９、３４１９～３５５７、３７６５～３７８４、３７８９～３８５３、３８８８～３９２６、４０２２～４０６２、４１１８～４１３９、４１４１～４１５６、４２１８～４２３６、及び４２６６～４２８１で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の前記選択された核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、化合物又はその薬理学上許容される塩。
  5. 　配列番号１の核酸塩基の位置番号３４１９～３５５７で示される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基の位置番号３４１９～３５５７で示される核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、請求項４に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  6. 　配列番号２の核酸塩基の位置番号３８３～３９８、９８６～１００１、１００４～１０１９、１３７８～１３９３、１３９８～１４１３、１８５３～１８６８、１９７１～１９８６、２１８９～２２０４、２５２２～２５３７、２５６２～２５７７、３６６２～３６７７、３９８７～４００２、４２１７～４２３２、４２６６～４２８１、４３３５～４３５０、４３６０～４３７５、４４７７～４４９２、４５６２～４５７７、４６３６～４６５１、４６８７～４７０２、４７３４～４７４９、４８４０～４８５５、５５３６～５５６３、５５６８～５５９２、５６３２～５６５１、５６６６～５７１５、５９０６～５９２５、５９５９～５９７８、６１７６～６１９１、６２１５～６２６６、６９６３～６９７８、７２４８～７２８４、７２８６～７３４３、７３５１-７４１０、７４９１～７５１０、７５１２～７５４４、７５６３～７５８０、７６０５～７６４７、７６４９～７６６８、７６９５～７７１４、７７１９～７７６４、７７８０～７７９９、７８０４～７８２３、７８８２～７９０１、７９２１～７９４８、８０３５～８０５４、８０６４～８１２４、８１４８～８１６７、８３３９～８３５８、８３７５～８３９５、８５３１～８５５８、８５６９～８５９０、８６２１～８６４０、８６４９～８７１７、８７４８～８７６７、８７８３～８８０６、８８２８～８８４９、９１２３～９１４２、９２０５～９２４５、９３３６～９３５１、９５３４～９５７０、９５７６～９５９５、９９２３～９９３８、１０００１～１００１６、１００５６～１００７１、１０２７４～１０２９３、１０２９７～１０３４４、１０３５２～１０３７１、１０３９３～１０４３７、１０４９３～１０５２０、１０５３０～１０５４９、１０６１３～１０６３２、１０６８８～１０７１１、１０７５４～１０８００、１０８４０～１０８６５、１２５０８～１２６８０、１２７２３～１２７３８、１３４５４～１３５１８、１３５５３～１３５９１、１３６８７～１３７２７、１３７８３～１３８０４、１３８０６～１３８２１、１３８８３～１３９０１、及び１３９３１～１３９４６で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の前記選択された核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、化合物又はその薬理学上許容される塩。
  7. 　配列番号２の核酸塩基の位置番号５５３６～５５６３、５５６８～５５９２、５６３２～５６５１、５６６６～５７１５、５９０６～５９２５、５９５９～５９７８、６１７６～６１９１、６２１５～６２６６、７２４８～７２８４、７２８６～７３４３、７３５１-７４１０、７４９１～７５１０、７５１２～７５４４、７５６３～７５８０、７６０５～７６４７、７６４９～７６６８、７６９５～７７１４、７７１９～７７６４、７７８０～７７９９、７８０４～７８２３、７８８２～７９０１、７９２１～７９４８、８０３５～８０５４、８０６４～８１２４、８１４８～８１６７、８３３９～８３５８、８３７５～８３９５、８５３１～８５５８、８５６９～８５９０、８６２１～８６４０、８６４９～８７１７、８７４８～８７６７、８７８３～８８０６、８８２８～８８４９、９１２３～９１４２、９２０５～９２４５、９５３４～９５７０、９５７６～９５９５、１０２７４～１０２９３、１０２９７～１０３４４、１０３５２～１０３７１、１０３９３～１０４３７、１０４９３～１０５２０、１０５３０～１０５４９、１０６１３～１０６３２、１０６８８～１０７１１、１０７５４～１０８００、１０８４０～１０８６５、１２５７２～１２６８０、１３４５４～１３５１８、１３５５３～１３５９１、１３６８７～１３７２７、１３７８３～１３８０４、１３８０６～１３８２１、１３８８３～１３９０１、及び１３９３１～１３９４６で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の前記選択された核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、請求項６に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  8. 　配列番号２の核酸塩基の位置番号４３２０～４３９０、及び１２５０８～１２６８０で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の前記選択された核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、化合物又はその薬理学上許容される塩。
  9. 　配列番号２の核酸塩基の位置番号１０８４０～１０８６５、及び１２５７２～１２６８０で示される核酸塩基配列からなる群から選択される核酸塩基配列内の一部と相補的な８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の前記選択された核酸塩基配列内の一部と少なくとも８０％相補的である、請求項６又は７に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  10. 　配列番号３、４、９、１０、１２、１３、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３４、３７、３８、３９、４０、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７２、７４、７５、７８、７９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４７、２４８、２５３、２５４、２５５、２５６、２５８、２５９、２６３、２６４、２７４、２７６、２７７、２７８、２８０、２８１、２８３、２８６、２８７、２８８、２９１、２９２、２９３、２９４、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１９、３２０、３２１、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５５、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６９、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８２、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９４、５１３、５１５、５３３、５３４、５４４、５５１、５５２、５５４、５６６、５７４、５８２、５８５、５８６、５８９、５９２、５９３、５９５、５９６、６３８、６３９、６４２、６４４、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９，６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６９６、６９７、６９９、７０６、７１３、７１５、７１６、７２２、７２３、７２４、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４８、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９及び７７０からなる群から選択されるいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１～９のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  11. 　配列番号３、４、９、１０、１２、１３、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３４、３７、３８、３９、４０、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７２、７４、７５、７８、７９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４７、２４８、２５３、２５４、２５５、２５６、２５８、２５９、２６３、２６４、２７４、２７６、２７７、２７８、２８０、２８１、２８３、２８６、２８７、２８８、２９１、２９２、２９３、２９４、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１９、３２０、３２１、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５５、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６９、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８２、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６及び４８７からなる群から選択されるいずれか１つの核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する８～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  12. 　配列番号３、４、９、１０、１２、１３、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３４、３７、３８、３９、４０、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７２、７４、７５、７８、７９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９４、５１３、５１５、５３３、５３４、５４４、５５１、５５２、５５４、５６６、５７４、５８２、５８５、５８６、５８９、５９２、５９３、５９５、５９６、６３８、６３９、６４２、６４４、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９，６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６９６、６９７、６９９、７０６、７１３、７１５、７１６、７２２、７２３、７２４、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４８、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９及び７７０からなる群から選択されるいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１２～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１～１１のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  13. 　配列番号３、４、９、１０、１２、１３、１８、１９、２０、２１、２６、２９、３４、３７、３８、３９、４０、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７２、７４、７５、７８、７９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９５、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０及び２４１からなる群から選択されるいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１２～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  14. 　配列番号２４２、２４７、２４８、２５３、２５４、２５５、２５６、２５８、２５９、２６３、２６４、２７４、２７６、２７７、２７８、２８０、２８１、２８３、２８６、２８７、２８８、２９１、２９２、２９３、２９４、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１９、３２０、３２１、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５５、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６９、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８２、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６及び４８７からなる群から選択されるいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６～８０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  15. 　前記修飾オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  16. 　前記修飾オリゴヌクレオチドは、２’修飾ヌクレオシド及び２’－４’－架橋ヌクレオシドからなる群から選択される少なくとも１つのヌクレオシドを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  17. 　前記２’－４’－架橋ヌクレオシドは、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ｃＥｔ、ＡｍＮＡ、ｓｃｐＢＮＡ及びＧｕＮＡからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１６に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  18. 　前記２’－４’－架橋ヌクレオシドは、ＬＮＡである、請求項１７に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  19. 　前記２’修飾ヌクレオシドは、２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド、２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド、２’－Ｏ－ＮＭＡヌクレオシド、及び２’－Ｏ－Ｍｅヌクレオシドからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  20. 　前記２’修飾ヌクレオシドは、２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド及び２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１９に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  21. 　前記修飾オリゴヌクレオチドは、５－メチルシトシンを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  22. 　前記修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップセグメント、５’ウィングセグメント及び３’ウィングセグメントを含み、
    　前記ギャップセグメントは、少なくとも２つのデオキシリボヌクレオシドを含み、ギャップセグメントの５’末端及び３’末端は、デオキシリボヌクレオシドであり、
    　前記５’ウィングセグメントの３’末端のヌクレオシドは、糖修飾ヌクレオシドであり、かつ前記ギャップセグメントの５’末端と連結し、
    　前記３’ウィングセグメントの５’末端のヌクレオシドは、糖修飾ヌクレオシドであり、かつ前記ギャップセグメントの３’末端と連結する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  23. 　前記ギャップセグメントは、５～３０個のデオキシリボヌクレオシドからなり、
    　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、ＬＮＡ、２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシド及び２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドからなる群から独立して選択される１～１０個の糖修飾ヌクレオシドからなり；
    　それぞれのウィングセグメントは、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含み；
    　ギャップセグメント及びそれぞれのウィングセグメントのそれぞれのシトシンは、５－メチルシトシンへ置き換えられている、請求項２２に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  24. 　前記ギャップセグメントは、８～１２個のデオキシリボヌクレオシドからなり、
    　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、ＬＮＡ及び２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドからなる群から独立して選択される２～５個の糖修飾ヌクレオシドからなり、少なくとも１つの２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを含み；　ギャップセグメントは、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む、請求項２３に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  25. 　前記ギャップセグメントは、８～１２個のデオキシリボヌクレオシドからなり、
    　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシド及び２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドからなる群から選択される３～６個の糖修飾ヌクレオシドからなり；
    　ギャップセグメントは、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む、請求項２３に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  26. 　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、５個の２’－Ｏ－ＭＯＥヌクレオシドからなる、請求項２５に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  27. 　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、５個の２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドからなる、請求項２５に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  28. 　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、ＶＬＬ、ＬＶＬ、ＬＬＶ、ＬＶＶ、ＶＬＶ、ＶＶＬ、ＬＬＬ、ＶＶＬＬ、ＶＬＶＬ、ＶＬＬＶ、ＬＶＬＶ、ＬＬＶＶ、ＬＶＶＬ、ＶＬＬＬ、ＬＶＬＬ、ＬＬＶＬ、ＬＬＬＶ、ＬＶＶＶ、ＶＬＶＶ、ＶＶＬＶ、及びＶＶＶＬからなる群から選ばれ、ここで、ＬはＬＮＡを示し、Ｖは２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを示す、請求項２４に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  29. 　前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントは、それぞれ独立して、ＶＬＬ、ＬＶＬ、ＬＬＶ、ＬＶＶ、ＶＬＶ、ＶＶＬ、ＶＶＬＬ、ＶＬＶＬ、ＬＶＬＶ、ＬＬＶＶ、ＶＬＬＬ、ＬＶＬＬ、ＬＬＶＬ、ＬＬＬＶ、ＬＶＶＶ、ＶＬＶＶ、ＶＶＬＶ、及びＶＶＶＬからなる群から選ばれ、ここで、ＬはＬＮＡを示し、Ｖは２’－Ｏ－ＭＣＥヌクレオシドを示す、請求項２４に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  30. 　前記修飾オリゴヌクレオチドは、１５～２５個のヌクレオシドからなる、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  31. 　前記修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  32. 　前記修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物は、プロドラッグ部分を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  33. 　前記修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物は、機能性分子を含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  34. 　前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。
  35. 　前記薬理学上許容される塩は、ナトリウム塩である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の塩。
  36. 　請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学上許容される塩を有効成分として含む医薬。
  37. 　請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学上許容される塩を有効成分として含む、ＡＴＮ１遺伝子の発現阻害作用が有効な疾患若しくは状態の治療、予防及び／又は改善薬。
  38. 　請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学上許容される塩を有効成分として含む、ＡＴＮ１遺伝子の発現阻害剤。
  39. 　請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学上許容される塩を有効成分として含む、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症の治療、予防、及び／又は改善薬。
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