CN108138180A - 用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤（ctcl）的mir-155抑制剂 - Google Patents

用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤（ctcl）的mir-155抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了miR‑155的寡核苷酸抑制剂及其组合物。本发明进一步提供了通过向受试者施用miR‑155的寡核苷酸抑制剂来治疗受试者中的癌症，如T细胞淋巴瘤的方法。本发明还提供了通过施用miR‑155的寡核苷酸抑制剂来减少或抑制恶性T细胞增殖的方法。

Description

用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的MIR-155抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年6月5日提交的美国临时申请No.62/171,758的优先权的权益，其内容以其整体通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及miR-155的寡核苷酸抑制剂及其组合物。本发明还提供了通过施用miR-155的寡核苷酸抑制剂在有需要的受试者中治疗或预防癌症的方法。在施用寡核苷酸抑制剂后，受试者的癌细胞中miR-155的活性或功能降低。
发明背景
MicroRNA(miRNA)是小的内源性非编码RNA，其起到基因表达的转录后阻遏物的作用。MiRNA通过促进其降解(当它们的序列完全互补时)，或通过抑制翻译(当它们的序列含有错配时)起到靶mRNA的阻遏物的作用。
MiRNA由RNA聚合酶II(pol II)或RNA聚合酶III(pol III；参见Qi et al.(2006)Cellular&Molecular Immunology，Vol.3：411-419)转录并由初始转录物产生，所述初始转录物称为初级miRNA转录物(pri-miRNA)，其通常有数千个碱基长。在核中pri-miRNA由RNA酶Drosha加工为约70-至约100-个核苷酸的发夹形前体(pre-miRNA)。运送到细胞质后，该发夹pre-miRNA进一步由Dicer处理以产生双链miRNA。成熟的miRNA链然后整合进入RNA诱导的沉默复合物(RISC)，在那里其通过碱基对互补与其靶标mRNA关联。在miRNA与mRNA靶标完全碱基配对的相对罕见的情况下，它促进mRNA降解。更常见的是，miRNA与靶mRNA形成不完美的异源双链体，影响mRNA稳定性或抑制mRNA翻译。
MicroRNA已经涉及几种疾病，包括癌症。例如，人类miRNA基因miR15a和miR16-1在约60％的B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)病例中缺失或下调(Calin et al.Proc NatlAcad Sci，2002；99：15524-15529)。类似地，miR-155-5p的调节异常已经与涉及皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)发病机理的信号传导事件有关。已经显示恶性T细胞组成型表达IL-2受体复合物和相关Janus激酶(JAK)，其通过信号转导物和转录激活因子(STAT)蛋白激活转录。染色质免疫沉淀实验显示STAT-5与miR-155-5p的宿主基因MIR155HG的启动子相关。这提示miR-155-5p可调节CTCL恶性T细胞中的STAT-5信号传导途径。JAK/STAT途径的抑制导致miR-155-5p表达的下调，而用激活STAT-5的细胞因子处理细胞导致miR-155-5p水平升高(Kopp et al.2013)。这些结果提示miR-155-5p可能在CTCL的发病机制中起作用。
目前没有治愈或延长晚期CTCL患者存活的疗法(Prince et al.，2009)。在疾病的早期阶段对CTCL患者的治疗是姑息性的和非侵入性的，并且需要谨慎的医师监测。通常用全身药物如类视黄醇(贝沙罗汀，bexarotene)或组蛋白脱乙酰酶抑制剂(伏立诺他)治疗较晚期阶段的CTCL患者。放射治疗通常是最后一道防线，并且可导致部分疾病消退，但不能完全根除。许多治疗具有严重的副作用或随着时间推移产生耐药性。因此，对于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的新疗法仍存在未得到满足的医疗需求。
发明概述
本发明提供用于调节受试者的细胞中miR-155的活性或功能的寡核苷酸抑制剂。在一个实施方案中，施用后，miR-155的寡核苷酸抑制剂的施用下调受试者的癌细胞中miR-155的活性或功能。在某些实施方案中，癌细胞是恶性T细胞，包括皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、αβT细胞、γδT细胞和记忆T细胞。
在一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含11至16个核苷酸的序列，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中自寡核苷酸抑制剂的3’末端起的至少前三个核苷酸是锁定的核苷酸，并且自寡核苷酸抑制剂的5’末端起的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。在这些实施方案的一些中，自寡核苷酸抑制剂的3’末端起的第四个核苷酸也是锁定的核苷酸。在这些实施方案的一些中，自寡核苷酸抑制剂的5’末端起的第一个核苷酸是锁定的核苷酸。
在另一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含11至14个核苷酸的序列，其中寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且自寡核苷酸抑制剂的5’末端起的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。在这些实施方案中，寡核苷酸抑制剂可以含有至少5、6、7、8、9或10个修饰的核苷酸。在这些实施方案的一些中，寡核苷酸抑制剂含有7、8、9或10个修饰的核苷酸。在这些实施方案中的一些中，存在于寡核苷酸抑制剂中的7、8、9或10个修饰的核苷酸均是锁定的核苷酸。在又一些其他实施方案中，存在于寡核苷酸抑制剂中的7、8、9或10个修饰的核苷酸是锁定的核苷酸和其他修饰，如乙烯桥接的核苷酸、2’-C-桥接的双环核苷酸，和糖修饰，如2’-取代的核苷酸的组合。在这些实施方案的一些中，来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的第二个DNA核苷酸可以是未修饰的DNA核苷酸。在这些实施方案的一些中，来自寡核苷酸抑制剂的3’末端的前三个修饰的核苷酸是锁定的核苷酸。
在又一实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含11至14个核苷酸的序列，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中所述寡核苷酸抑制剂的至少7个核苷酸是修饰的核苷酸，并且自寡核苷酸抑制剂的5’末端起的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。在这些实施方案中，寡核苷酸抑制剂可以含有至少7、8、9或10个修饰的核苷酸。在这些实施方案的一些中，存在于寡核苷酸抑制剂中的7、8、9或10个修饰的核苷酸均是锁定的核苷酸。在又一些其他实施方案中，存在于寡核苷酸抑制剂中的7、8、9或10个修饰的核苷酸是锁定的核苷酸和其他修饰，如乙烯桥接的核苷酸、2’-C-桥接的双环核苷酸，和糖修饰，如2’-取代的核苷酸的组合。在这些实施方案的一些中，自寡核苷酸抑制剂的3’末端起的前三个核苷酸是修饰的核苷酸。在这些实施方案的一些中，自寡核苷酸抑制剂的3’末端起的前三个修饰的核苷酸是锁定的核苷酸。在这些实施方案的一些中，自寡核苷酸抑制剂的3’末端起的第二或第三个核苷酸是DNA核苷酸。在这些实施方案的一些中，自寡核苷酸抑制剂的5’末端起的第二个DNA核苷酸可以是未修饰的DNA核苷酸。
在又一实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含11至14个核苷酸的序列，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且自寡核苷酸抑制剂的5’末端起的至少第四和第五个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。在这些实施方案中，寡核苷酸抑制剂可以含有至少7、8、9或10个修饰的核苷酸。在这些实施方案中的一些中，存在于寡核苷酸抑制剂中的7、8、9或10个修饰的核苷酸均是锁定的核苷酸。在这些实施方案中的一些中，自寡核苷酸抑制剂的3’末端起的前三个修饰的核苷酸是锁定的核苷酸。在这些实施方案的一些中，自寡核苷酸抑制剂的5’末端起的第四和/或第五个DNA核苷酸可以是未修饰的DNA核苷酸。
可以存在于本发明的寡核苷酸抑制剂中的修饰的核苷酸包括，但不限于锁定的核苷酸、乙烯桥接的核苷酸、2’-C-桥接的双环核苷酸、2’-取代核苷酸和在本文中描述的其他糖和/或碱基修饰。在一些实施方案中，存在于本发明的寡核苷酸抑制剂中的所有修饰的核苷酸均是锁定的核苷酸。在一些其他实施方案中，存在于寡核苷酸抑制剂中的修饰的核苷酸是锁定的核苷酸和其他修饰，如乙烯桥接的核苷酸、2’-C-桥接的双环核苷酸和2’-取代核苷酸，以及在本文中描述的其他糖和/或碱基修饰的组合。
在一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂具有12至14个核苷酸的长度。在一些实施方案中，寡核苷酸抑制剂含有至少5、6、7、8、9或10个锁定的核苷酸。在一些其他实施方案中，寡核苷酸抑制剂含有至少1、2、3、4、5或更多个DNA核苷酸。在某些实施方案中，自寡核苷酸抑制剂的5’末端起的至少第二个核苷酸是DNA核苷酸。在某些另外的实施方案中，自寡核苷酸抑制剂的5’末端起的至少第二个和第四个核苷酸是DNA核苷酸。在进一步的实施方案中，自寡核苷酸抑制剂的5’末端起的至少第六和/或第八个核苷酸是DNA核苷酸。在更进一步的实施方案中，寡核苷酸抑制剂在距5’末端的第二、第六和第八个位置包含DNA核苷酸。
在一些实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂具有选自SEQ ID NO：3-27和29-120的序列。在一个示例性的实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：25的序列。在另一个示例性的实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：22或23的序列。在又另一个示例性实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂具有选自SEQ ID NO：33、39、43、44、47、58、84、99、111、115和120的序列。
在一个实施方案中，根据本发明的miR-155的寡核苷酸抑制剂减少或抑制癌细胞的增殖和/或诱导癌细胞的凋亡。在另一个实施方案中，寡核苷酸抑制剂上调癌细胞中miR-155的一个或多个靶基因。
本发明还提供了包含miR-155的寡核苷酸抑制剂的组合物及其用途。在一个实施方案中，本发明提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的miR-155的寡核苷酸抑制剂。在施用寡核苷酸抑制剂后，癌细胞中miR-155的活性或功能降低。在一个实施方案中，癌症是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，用于治疗癌症的方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的miR-155的寡核苷酸抑制剂和治疗有效量的第二治疗剂，如类视黄醇或组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了用于减少或抑制恶性T细胞增殖的方法，其包括施用根据本发明的miR-155的寡核苷酸抑制剂。在施用寡核苷酸抑制剂后，恶性T细胞中miR-155的活性或功能降低。
附图简述
图1显示了与正常外周CD4+ T辅助细胞相比，通过定量实时PCR测量的多个CTCL细胞系中miR-155-5p的绝对表达。
图2显示响应于用10μM的四种抗miR-155化合物之一处理72小时，多个CTCL细胞中miR-155的9个靶基因的基因表达变化的“热图”表示。
图3A显示在HuT102细胞中响应于用2μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。图3B显示在HuT102细胞中响应于用10μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。图3C显示在HuT102细胞中响应于用50μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图3D显示在HuT102细胞中响应于用2μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图3E显示在HuT102细胞中响应于用10μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图3F显示在HuT102细胞中响应于用50μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。*通过非参数Mann-Whitney测试与未处理相比p值＜0.0001。
图4A显示在MJ细胞中响应于用2μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。图4B显示在MJ细胞中响应于用10μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。图4C显示在MJ细胞中响应于用50μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图4D显示在MJ细胞中响应于用2μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图4E显示在MJ细胞中响应于用10μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图4F显示在MJ细胞中响应于用50μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。*通过非参数Mann-Whitney测试与未处理相比p值＜0.0001。
图5A显示在HH细胞中响应于用2μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。图5B显示在HH细胞中响应于用10μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。图5C显示在HH细胞中响应于用50μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图5D显示在HH细胞中响应于用2μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图5E显示在HH细胞中响应于用10μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图5F显示在HH细胞中响应于用50μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。*通过非参数Mann-Whitney测试与未处理相比p值＜0.0001。
图6A显示在My-LA细胞中响应于用2、10和50μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。图6B显示在My-La细胞中响应于用2、10和50μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。*通过非参数Mann-Whitney测试与未处理相比p值＜0.0001。
图7A显示在HuT78细胞中响应于用2μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。图7B显示在HuT78细胞中响应于用10μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。图7C显示在HuT78细胞中响应于用50μM抗miR-155化合物处理72小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图7D显示在HuT78细胞中响应于用2μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图7E显示在HuT78细胞中响应于用10μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图7F显示在HuT78细胞中响应于用50μM抗miR-155化合物处理96小时，4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。
图8A显示在HuT102细胞中响应于用10μM抗miR-155化合物或对照寡聚物处理的4个miR-155靶基因表达的倍数变化。图8B显示在MJ细胞中响应于用10μM抗miR-155化合物或对照寡聚物处理的4个miR-155靶基因的表达的倍数变化。*通过非参数Mann-Whitney测试与未处理相比p值＜0.0001。
图9显示用抗miR-155化合物处理4或8天的MJ细胞中差异基因表达特征(signature)的热图。用抗miR-155处理的MJ细胞进行全基因组表达谱分析。对差异表达特征过滤显著变化的基因，其错误发现率校正的p值≤0.05。
图10显示了用抗miR-155化合物处理4或8天的HuT102细胞中差异基因表达特征的热图。用抗miR-155处理的HuT102细胞进行全基因组表达谱分析。对差异表达特征过滤显著变化的基因，其错误发现率校正的p值≤0.05。
图11A显示了在MJ和HuT102细胞中响应于抗miRs-155上调的基因的基因表达谱的注释。该基因特征富含miR-155种子匹配的直接靶标，具有1.6e-25的富集的超几何p值。与未处理组相比，利用抗miR-155处理，本文鉴定的基因发生显著变化，其错误发现率校正后的p值≤0.05。图11B显示了与含有非种子的转录物相比，含有8-、7-或6-核苷酸种子序列的miR-155直接靶基因的差异表达的累积分布函数图。显示的p值是Kolmogorov-Smirnov检验的结果，以确定两个数据集之间的显著差异。
图12显示在MJ和HuT102细胞中响应于用抗miR-155化合物处理8天而上调或下调的基因的注释基因表达谱。
图13显示在CTCL细胞中响应于用具有SEQ ID NO：25的序列的抗miR-155处理8天而上调或下调的基因的表达谱。
图14A显示了抗miR-155化合物对HuT102细胞增殖的影响。图14B显示了抗miR-155化合物对HuT102细胞中的胱天蛋白酶3/7活性的影响。
图15A显示在处理的第8天，响应于多种浓度的抗miR-155化合物的HuT102细胞的增殖。图15B显示在处理的第8天，响应于多种浓度的抗miR-155化合物的HuT102细胞中的胱天蛋白酶3/7活性。
图16A显示了抗miR-155化合物对HuT102细胞增殖的影响。图16B显示了抗miR-155化合物对HuT102细胞中的胱天蛋白酶3/7活性的影响。
图17A显示了抗miR-155化合物对My-La细胞增殖的影响。图17B显示了抗miR-155化合物对My-La细胞中的胱天蛋白酶3/7活性的影响。
图18A显示了在处理的第8天，响应于多种浓度的抗miR-155化合物的My-La细胞的增殖。图18B显示在处理的第8天，响应于多种浓度的抗miR-155化合物的My-La细胞中的胱天蛋白酶3/7活性。
图19A显示了10μM抗miR-155化合物和0.25μM HDAC抑制剂对HuT102细胞增殖的影响。图19B显示了10μM抗miR-155化合物和0.50μM HDAC抑制剂对HuT102细胞增殖的影响。
图20A显示了10μM抗miR-155化合物和0.25μM HDAC抑制剂对HuT102细胞中的胱天蛋白酶3/7活性的影响。图20B显示了10μM抗miR-155化合物和0.50μM HDAC抑制剂对HuT102细胞中的胱天蛋白酶3/7活性的影响。
图21显示响应于化合物4(SEQ ID NO：25)，在第4天或第8天在所有三种蕈样肉芽肿细胞系中上调或下调的587个基因中的表达变化的热图。
图22显示使用含有miR-155结合位点的双荧光素酶报告质粒测量的不同长度的寡核苷酸抑制剂的抗miR-155活性。
图23A、23B、23C和23D显示了使用含有miR-155结合位点的双荧光素酶报告质粒测量的含有不同数目的锁定的核苷酸修饰的寡核苷酸抑制剂的抗miR-155活性。
图24A、24B、24C和24D显示了使用含有miR-155结合位点的双荧光素酶报告质粒测量的在多个位置含有锁定的核苷酸修饰的寡核苷酸抑制剂的抗miR-155活性。
图25显示了使用含有miR-155结合位点的双荧光素酶报告质粒测量的含有多种核苷酸修饰的寡核苷酸抑制剂的抗miR-155活性。
图26显示了使用含有miR-155结合位点的双荧光素酶报告质粒测量的多种14核苷酸长的寡核苷酸抑制剂的抗miR-155活性。
图27显示了使用含有miR-155结合位点的双荧光素酶报告质粒测量的SEQ ID NO：25和23的寡核苷酸抑制剂的抗miR-155活性。
图28显示响应于用SEQ ID NO：25和120的寡核苷酸抑制剂处理的miR-155靶基因的表达的倍数变化。
发明详述
贯穿本公开引用的所有专利和非专利文献以其整体通过引用并入本文。
本发明提供了抑制癌细胞中miR-155的活性或功能的寡核苷酸抑制剂。在人类中，miR-155由MIR155宿主基因或MIR155HG编码，并位于人21号染色体上。由于pre-miR-155的两条臂可以产生成熟的miRNA，所以pre-miR-155的加工产物被命名为miR-155-5p(来自5’臂)和miR-155-3p(来自3’臂)。人miR-155-5和miR-155-3p的成熟序列如下给出：
人成熟miR-155-5p(SEQ ID NO：1)
5’-UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGGU-3’
人成熟miR-155-3p(SEQ ID NO：2)
5’-CUCCUACAUAUUAGCAUUAACA-3’
miR-155-5p在包括B细胞、T细胞、单核细胞和粒细胞的造血细胞中表达(Landgrafet al.2007)。miR-155-5p是控制髓细胞生成和红细胞生成的重要分子。该miRNA在早期干-祖细胞阶段在造血干-祖细胞中高度表达，并阻断它们分化成更成熟的造血细胞(例如淋巴细胞，红细胞)。当细胞沿着这些谱系成熟时，miR-155-5p的表达逐渐降低，而在成熟的造血细胞中则低～200倍(Masaki et al.2007；Gerloff et al.2015)。
miR-155-5p在介导炎症和免疫应答中起重要作用。缺乏miR-155-5p的小鼠显示正常的T和B淋巴细胞亚群的数量和分布，但显示出缺陷的免疫应答，特别是在调节T辅助细胞分化和生发中心反应以产生最佳的T细胞依赖性抗体应答中(Rodriguez et al.2007；Thaiet al.2007)。miR-155-5p控制CD4+T细胞向T辅助细胞的T辅助类型1(Th1)、Th2和Th17亚群的分化，并影响调节性T细胞(Treg)的发育(Baumjohann和Ansel，2013)。miR-155-5p还调节效应和记忆CD8+T细胞对病毒感染的应答(Dudda et al.2013；Gracias et al.2013)，以及正常B细胞分化和抗体产生。在人类中，miR-155-5p表达在非淋巴器官以及静止的原始CD4+T细胞中低。通过B细胞和T细胞的抗原受体刺激(Tam 2001；Haasch etal.2002；van den Berg et al.2003；Rodriguez et al.2007；Thai et al.2007；Vigoritoet al.2007；Banerjee et al.2010)，以及通过巨噬细胞和树突细胞的Toll样受体激动剂刺激(Taganov et al.2006；O′Connell et al.2007；Ceppi et al.2009；Mao et al.2011)极大地增强了miR-155-5p的表达。MIR155HG激活涉及AP1-和NF-κB-介导的机制。
被诊断为患有CTCL的蕈样肉芽肿(MF)亚型的患者中的皮肤斑块或肿瘤具有升高水平的miR-155-5p。几个研究组已经报道了与对照皮肤活检组织相比，MF患者皮肤活检组织中miR-155-5p增加(van Kester et al.2011；Maj et al.2012；Kopp et al.2013b；Moyal et al.2013)。在一项研究中，与早期MF活检组织相比，肿瘤阶段活检组织中miR-155-5p水平高4.16倍(Moyal et al.2013)，表明miR-155-5p水平可能与疾病进展相关。在旨在鉴定表达miR-155-5p的特定细胞类型的第二项研究中，在CTCL病变中发现miRNA在恶性和非恶性T细胞中都表达(Kopp et al.2013b)。
蕈样肉芽肿(MF)是最常见的CTCL亚型，占所有原发性皮肤淋巴瘤的50-70％。第二常见的亚型是Sézary综合征(SS)，其包括15％的CTCL病例。MF的特征在于非典型的小到中等大小的T淋巴细胞的增殖，所述T淋巴细胞具有在表皮中形成斑、斑块或结节性肿瘤的脑回状细胞核。MF通常影响老年人(诊断的中位年龄：55-60岁)，并且具有缓慢的临床过程，其中斑和斑块先于肿瘤形成或与肿瘤形成同时发生。在一些晚期肿瘤阶段的病例中，观察到淋巴结和内脏器官的参与。在肿瘤阶段MF期间，真皮浸润变得更加扩散，并且非典型T细胞的向表皮性可能丧失。相反，SS是CTCL的更具侵袭性的白血病形式，其特征在于皮肤的广泛红肿和鳞片(红皮症)、淋巴结肿大和外周循环中的恶性细胞(Yamashita et al.，2012；Jawed et al.2014)。
与正常皮肤、发炎皮肤和正常T细胞相比，肿瘤阶段MF的分子分析已经揭示了基因表达的显著变化(van Kester et al.2012)，虽然基因表达中这些差异的遗传或表观遗传起源是未知的。早期皮肤损伤包含许多炎性细胞，包括具有正常表型的T细胞以及具有异常形态和恶性表型的较小T细胞群。浸润主要由非恶性Th1细胞、调节性T细胞和细胞毒性CD8+T细胞组成。恶性T细胞通常是克隆起源的CD4+记忆T细胞。在疾病发展过程中，向表皮性逐渐丧失，伴随着恶性CD4+ T细胞的增加和非恶性CD8+ T细胞的减少。
CTCL的特征在于转录因子和信号转导调控因子的异常表达和功能。据推测，信号分子和细胞因子的功能失调调节在CTCL的恶性转化和发病机制中起关键作用(Girardi etal.，2004；Zhang et al.，2006；van Doom et al.，2009；Kadin和Vonderheid，2010)。已经观察到MF和SS细胞的基因表达谱中的显著差异，其与这些CTCL变体的不同发病机制一致(van Doorn et al.，2009；Campbell et al.，2010)。近来，已经报道了microRNAs(miRNA)差异表达并可能参与CTCL的发病机理。miR-155-5p是蕈样肉芽肿中上调最多的miRNA之一(Kopp et al，2013a；Kopp et al.，2013b)，而失调miRNA的独特子集区分Sezary综合征，并且miR-155-5p在该CTCL亚型中不上调(Ballabio et al.，2010)。
本发明提供减少或抑制人miR-155的活性或功能的寡核苷酸抑制剂。在本发明的背景下，广泛使用术语“寡核苷酸抑制剂”、“抗miR(例如，抗miR-155)”、“拮抗剂”、“反义寡核苷酸或ASO”、“寡聚物”、“抗microRNA寡核苷酸或AMO”，或“mixmer”并且包括抑制靶微小RNA(miRNA)的活性或功能的寡聚物，所述寡聚物包含核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、经修饰的核糖核苷酸、经修饰的脱氧核糖核苷酸或其组合，其通过与miRNA完全或部分杂交从而抑制靶miRNA的功能或活性。
如本文所用的术语“miR-155”包括pri-miR-155、pre-miR-155、miR-155-5p和hsa-miR-155-5p。
在一个实施方案中，本发明提供具有11至16个核苷酸长度的miR-155的寡核苷酸抑制剂。在一些其他实施方案中，本发明提供具有11至14个核苷酸长度的miR-155的寡核苷酸抑制剂。在多个实施方案中，靶向miR-155的寡核苷酸抑制剂的长度为11、12、13、14、15或16个核苷酸。在一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂具有12个核苷酸的长度。在另一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂具有14个核苷酸的长度。。
根据本发明的miR-155的寡核苷酸抑制剂的序列与miR-155-5p的成熟序列充分互补以在生理条件下与miR-155-5p杂交并在受试者的细胞中抑制miR-155-5p的活性或功能。例如，在一些实施方案中，寡核苷酸抑制剂包含与miR-155-5p的成熟序列至少部分互补，例如与miR-155-5p的成熟序列至少约75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％互补的序列。在一些实施方案中，寡核苷酸抑制剂可以与miR-155-5p的成熟序列基本互补，即与miR-155-5p的成熟序列至少约90％、95％、96％、97％、98％或99％互补。在一个实施方案中，寡核苷酸抑制剂包含与miR-155-5p的成熟序列100％或完全互补的序列。应该理解的是，即使寡核苷酸序列包含修饰的核苷酸而不是天然存在的核苷酸，也认为寡核苷酸抑制剂的序列与miR-155互补。例如，如果miR-155的成熟序列在特定位置包含鸟苷核苷酸，则寡核苷酸抑制剂可以在相应的位置包含修饰的胞苷核苷酸，例如锁定的胞苷核苷酸或2’-氟胞苷。
本文所用的术语“约”包括+/-10％，更优选+/-5％的变化，因为这些变化适于实施本发明。
在一些实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂的完整序列与人miR-155-5p的成熟序列完全互补。在多个实施方案中，本发明的寡核苷酸抑制剂的序列与其部分、基本上或完全互补的人miR-155-5p的成熟序列包括来自SEQ ID NO：1的5’末端的核苷酸1-17，或核苷酸2-17，或核苷酸2-16，或核苷酸2-15，或核苷酸2-14，或核苷酸2-13或核苷酸2-12。在一个实施方案中，本发明的寡核苷酸抑制剂的序列与其部分、基本上或完全互补的人miR-155-5p的成熟序列包括来自SEQ ID NO：1的5’末端的核苷酸2-15。在另一个实施方案中，本发明的寡核苷酸抑制剂的序列与其部分、基本上或完全互补的人miR-155-5p的成熟序列包括来自SEQ ID NO：1的5’末端的核苷酸2-13。
在一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂含有至少一个主链修饰，诸如至少一个硫代磷酸酯、吗啉代或磷酸羧酸酯核苷酸间连接(参见例如美国专利号6,693,187和7,067,641，以其整体通过参考并入本文)。在某些实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂是完全硫代磷酸酯连接的。
在一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂含有至少一个修饰的核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸抑制剂含有至少5、6、7、8、9、10个或更多个修饰的核苷酸。如本文所用的术语“修饰的核苷酸”包括具有糖、碱基和/或主链修饰的核苷酸。修饰的核苷酸的实例包括，但不限于锁定的核苷酸(LNA)、乙烯桥接的核苷酸(ENA)、2’-C-桥接的双环的核苷酸(CBBN)、称为S-cEt或cEt的2’，4’-约束的乙基核酸、2’-4’-碳环LNA和2’取代的核苷酸。
术语“锁定的核苷酸”、“锁定的核酸单元”、“锁定的核酸残基”或“LNA单元”在本公开中可以互换使用，并且是指双环核苷类似物。例如，合适的寡核苷酸抑制剂可以由一个或多个“构象约束”或双环糖核苷修饰(BSN)构成，所述修饰赋予含有BSN的寡核苷酸与其互补靶链之间形成的复合物增强的热稳定性。在一个实施方案中，寡核苷酸抑制剂含有锁定的核苷酸或LNA，其含有2’-O，4’-C-亚甲基核糖核苷(结构A)，其中核糖部分处于“锁定”构象。在另一个实施方案中，寡核苷酸抑制剂含有至少一个2’-C，4’-C-桥接的2’-脱氧核糖核苷(结构B)。参见例如美国专利号6,403,566和Wang et al.(1999)Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.9：1147-1150，这两篇文献以其整体通过参考并入本文。在又一实施方案中，寡核苷酸抑制剂含有至少一个具有结构C所示结构的修饰的核苷。靶向miR-155的寡核苷酸抑制剂可以含有BSN(LNA、2’-C、4’-C-桥接的2’脱氧核糖核苷等)或其他修饰的核苷酸，以及核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸的组合。
如本文使用的术语“非LNA核苷酸”和“非LNA修饰”是指不同于LNA核苷酸的核苷酸，即该术语包括DNA核苷酸、RNA核苷酸以及修饰的核苷酸，其中碱基和/或糖被修饰，只是该修饰不是LNA修饰。
在一些实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂含有至少一个含有非LNA修饰的核苷酸。例如，在一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂含有至少一个如美国预授权公开号2016/0010090A1(“‘090公开”，由此以其整体通过参考并入本文)中所述的2’-C-桥接的双环核苷酸(CBBN)。‘090公开描述了多种CBBN修饰，如2’-CBBN、oxoCBBN、氨基CBBN、thioCBBN等。‘090公开中描述的所有CBBN修饰可用于本发明的寡核苷酸抑制剂。在另一个实施方案中，存在于miR-155的寡核苷酸抑制剂中的非LNA修饰可以是乙烯桥接的核酸(ENA)修饰。例如，在一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂含有至少一个乙烯桥接的核酸(ENA)，在本文中也称为乙烯桥接的核苷酸。其他桥接的修饰包括称为S-cEt或cEt的2’，4’-约束的乙基核酸和2’-4’-碳环LNA(carba-LNA)。
在本发明的背景下当提及DNA或RNA核苷酸被其相应的锁定的核苷酸取代时，术语“相应的锁定的核苷酸”旨在表示DNA/RNA核苷酸已被锁定的核苷酸替换，所述锁定的核苷酸含有与它已经替换的DNA/RNA核苷酸相同的天然存在的含氮碱基或经化学修饰的相同的含氮碱基。例如，含有含氮碱基C的DNA核苷酸的相应的锁定的核苷酸可以含有相同的含氮碱基C或经化学修饰的相同的含氮碱基C，如5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂含有至少5、6、7、8、9、10或11个锁定的核苷酸。在一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂含有至少7、8、9或10个锁定的核苷酸。在一个实施方案中，来自寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是锁定的核苷酸。在另一个实施方案中，来自寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前四个核苷酸是锁定的核苷酸。在又一个实施方案中，来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的第一个核苷酸是锁定的核苷酸。
在某些实施方案中，寡核苷酸抑制剂含有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个DNA核苷酸。在一个实施方案中，来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是DNA核苷酸。在另一个实施方案中，来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二和第四个核苷酸是DNA核苷酸。
本发明的寡核苷酸抑制剂可以包括具有碱基修饰或取代的经修饰的核苷酸。RNA中的天然的或未修饰的碱基是嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(C)和尿嘧啶(U)(DNA具有胸腺嘧啶(T))。经修饰的碱基也称为杂环碱基部分，包括其他合成的和天然的核碱基，如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶以及嘧啶碱基的其他炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶，胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代，8-氨基，8-硫醇，8-硫代烷基，8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(包括5-溴、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶)、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤以及3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。在某些实施方案中，靶向miR-155的寡核苷酸抑制剂包含一种或多种BSN修饰与碱基修饰(例如5-甲基胞嘧啶)组合。
本发明的寡核苷酸抑制剂可以包括带有经修饰的糖部分的核苷酸。代表性的经修饰的糖包括碳环或无环糖，在其2’、3’或4’位置的一处或多处具有取代基的糖以及具有代替糖中的一个或多个氢原子的取代基的糖。在某些实施方案中，通过在2’位置具有取代基基对糖进行修饰。在其他的实施方案中，通过在3’位置具有取代基基对糖进行修饰。在其他实施方案中，通过在4’位置具有取代基基对糖进行修饰。还涵盖的是，糖可以在这些位置的超过一处具有修饰，或者寡核苷酸抑制剂可以具有在一个位置带有糖修饰的一个或多个核苷酸和还有在不同位置带有糖修饰的一个或多个核苷酸。
本发明的寡核苷酸抑制剂中涉及的糖修饰包括但不限于选自下组的取代基：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代的或未被取代的C1至C10烷基或C2至C10烯基和炔基。在一个实施方案中，修饰包括2’-甲氧基乙氧基(2’-O-CH2CH2OCH3，还将其称为2’-O-(2-甲氧基乙基)或2’-MOE)，即烷氧基烷氧基基团。另一种修饰包括2’-二甲基氨氧基乙氧基，即O(CH2)2ON(CH3)2基团，也称为2’-DMAOE以及2’-二甲基氨基乙氧基乙氧基(在本领域中也称为2’-O-二甲基-氨基-乙氧基-乙基或2’-DMAEOE)，即2’-O-CH2-O-CH2-N(CH3)2。
另外的糖取代基包括烯丙基(-CH2-CH＝CH2)、-O-烯丙基、甲氧基(-O-CH3)、氨基丙氧基(-OCH2CH2CH2NH2)，和氟(F)。2’位置(2’-)上的糖取代基可以在阿拉伯糖基(arabino)(上)位或核糖基(ribo)(下)位。一个2’-阿拉伯糖修饰是2’-F。也可以在糖部分上的其他位置进行其他类似的修饰，特别是在3’末端核苷上的糖的3’位置或者在2’-5’连接寡核苷酸和5’末端核苷酸的5’位置中。在某些实施方案中，糖修饰是2’-O-烷基(例如2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基)，2’-卤代(例如2’-氟、2’-氯、2’-溴)和4’硫基修饰。
寡核苷酸抑制剂的其他修饰以增强稳定性和改善功效，例如美国专利号6,838,283(以其整体通过参考并入本文中)中所述的那些，是本领域已知的且适用于本发明的方法。例如，为了促进体内递送和稳定性，寡核苷酸抑制剂可以在其3’末端与类固醇如胆固醇部分、维生素、脂肪酸、碳水化合物或糖苷、肽或其他小分子配体连接。
在一些实施方案中，本发明的寡核苷酸抑制剂可以与载体分子例如类固醇(胆固醇)缀合。载体分子直接或通过接头或间隔基团连接到寡核苷酸抑制剂的3’或5’末端。在多个实施方案中，载体分子是胆固醇、胆固醇衍生物、胆酸或胆酸衍生物。也考虑使用在美国专利号7,202,227(以其整体通过参考并入本文)中公开的载体分子。在某些实施方案中，载体分子是胆固醇并且其通过至少6个碳的接头连接至寡核苷酸抑制剂的3’或5’末端。在一些实施方案中，载体分子通过6个或9个碳的接头连接至寡核苷酸抑制剂的3’或5’末端。在一些实施方案中，接头是可切割的接头。在多个实施方案中，接头包含基本上为直链的烃部分。烃部分可以包含从约3至约15个碳原子并且其可以通过相对非极性的基团如醚或硫醚键与胆固醇缀合。在某些实施方案中，烃接头/间隔物包含任选取代的C2至C15饱和的或非饱和的烃链(例如亚烷基或亚烯基)。可以将在美国授权前公开号2012/0128761(以其整体通过参考并入本文)中描述的多种接头/间隔基团用于本发明中。
在一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含11至16个核苷酸的序列，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是锁定的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。在这些实施方案的一些中，来自寡核苷酸抑制剂的3’末端的第四个核苷酸也是锁定的核苷酸。在这些实施方案的一些中，来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二和第四个核苷酸是DNA核苷酸。在某些实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂具有12或14个核苷酸的长度。在一些实施方案中，寡核苷酸抑制剂含有至少5、6、7、8、9或10个锁定的核苷酸。在进一步的实施方案中，来自寡核苷酸抑制剂5’末端的至少第六和/或第八个核苷酸是DNA核苷酸。在又进一步的实施方案中，寡核苷酸抑制剂在距5’末端第二、第六和第八个位置包含DNA核苷酸。
在另一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含11至14个核苷酸的序列，其中寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是修饰的或未修饰的脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在又一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含11至14个核苷酸的序列，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；其中所述寡核苷酸抑制剂的至少7个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是修饰的或未修饰的脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在又一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含11至14个核苷酸的序列，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第四和第五个核苷酸是修饰的或未修饰的脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。在这些实施方案中的一些中，来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的第四和/或第五个DNA核苷酸是未修饰的DNA核苷酸。
在其中寡核苷酸抑制剂长度为11至14个核苷酸的一些实施方案中，所述抑制剂含有至少5、6、7、8、9或10个修饰的核苷酸。在这些实施方案的一些中，寡核苷酸抑制剂含有7、8、9或10个修饰的核苷酸。在其中寡核苷酸抑制剂长度为11至14个核苷酸的一些实施方案中，来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方案中，所有修饰的核苷酸都是锁定的核苷酸。在一些实施方案中，存在于寡核苷酸抑制剂中的5、6、7、8、9或10个修饰的核苷酸是锁定的核苷酸和含有非LNA修饰的核苷酸，如乙烯桥接的核苷酸，2’-C-桥接的双环核苷酸、2’-取代的核苷酸和本文所述的其他糖和/或碱基修饰的组合。
在一些实施方案中，寡核苷酸抑制剂的5’末端的第二个核苷酸是未修饰的脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含SEQ ID NO：25的序列。在另一个实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含SEQ ID NO：22的序列。在又一个实施方案中，寡核苷酸抑制剂的miR-155包含SEQ ID NO：23的序列。
在一些其他实施方案中，miR-155的寡核苷酸抑制剂包含选自SEQ ID NO：33、39、43、44、47、58、84、99、111、115和120的序列。
在多个实施方案中，miR-155-5p的寡核苷酸抑制剂具有选自表1的序列。
表1
1l＝锁定的核酸修饰；d＝脱氧核糖核苷酸；s＝硫代磷酸酯连接；md＝5-甲基胞嘧啶；e＝乙烯桥接的核苷酸(ENA)；ab＝氨基-2’-C-桥接的双环核苷酸(CBBN)
向受试者施用本发明的寡核苷酸抑制剂降低或抑制受试者细胞中miR-155的活性或功能。在一个实施方案中，寡核苷酸抑制剂抑制癌细胞，包括B和T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、NK细胞和炎症细胞的免疫系统的细胞中miR-155的活性或功能。在一个实施方案中，癌细胞是恶性T细胞。可以用本发明的寡核苷酸抑制剂治疗的恶性T细胞包括皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、αβT细胞、γδT细胞和记忆T细胞。在一个实施方案中，恶性T细胞是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞。
在一些实施方案中，与其他miR-155抑制剂相比，本发明的某些寡核苷酸抑制剂可以显示对癌细胞，如恶性T细胞中miR-155的活性或功能的更大的抑制。术语“其他miR-155抑制剂”包括核酸抑制剂，如反义寡核苷酸、抗miR、antagomiR、mixmer、gapmer、适体、核酶、小干扰RNA或小发夹RNA；抗体或其抗原结合片段；和/或药物，其抑制miR-155的活性或功能。与本发明的其他寡核苷酸抑制剂相比，本发明的特定寡核苷酸抑制剂可以显示对癌细胞，如恶性T细胞中miR-155更大的抑制。这里使用的术语“更大”是指在数量上更多或在统计学上显著更多。
施用本发明的寡核苷酸抑制剂上调受试者细胞中miR-155靶基因的表达或活性。miR-155的靶基因包括但不限于INPP50/SHIP1、Jarid2、Picalm、Bach1、Wee1、CUX1、Cebpb、SPIB/PU.1和IL7R。在一个实施方案中，本发明的寡核苷酸抑制剂上调癌细胞，包括B和T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、NK细胞和炎症细胞的免疫系统的细胞中miR-155的至少四个靶基因的表达或活性。在一些实施方案中，本发明的寡核苷酸抑制剂上调的四个靶基因包括Bach1、Jarid2、Picalm和SHIP1。本发明包括使用这四个基因表达的变化(基因表达特征)作为确定miR-155抑制剂的活性的手段。在一些实施方案中，在施用本发明的寡核苷酸抑制剂后，miR-155靶基因的表达或活性具有约1.25倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍(包括其间的值)的变化。在一个实施方案中，在施用本发明的寡核苷酸抑制剂后，miR-155靶基因的表达或活性具有至少约2倍、3倍、4倍或5倍(包括其间的值)的变化。
在一个实施方案中，与其他miR-155抑制剂相比，本发明的寡核苷酸抑制剂在癌细胞，如恶性T细胞中显示miR-155靶基因更大的上调。在某些实施方案中，与其他miR-155抑制剂相比，本发明的寡核苷酸抑制剂在癌细胞中显示miR-155的至少四个靶基因更大的上调。在一个实施方案中，与其他miR-155抑制剂相比，本发明的寡核苷酸抑制剂在癌细胞中显示出四个基因，即Bach1、Jarid2、Picalm和SHIP1的表达或活性更大的上调。在多个实施方案中，与其他miR-155抑制剂相比，“更大的上调”包括miR-155靶基因的表达或活性约2倍、3倍、4倍或5倍(包括其间的值)的增加。
在一些实施方案中，本发明的寡核苷酸抑制剂减少或抑制癌细胞的增殖和/或诱导癌细胞的凋亡，所述癌细胞如恶性T细胞包括皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。本发明的寡核苷酸抑制剂的施用可以提供高达约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、80％、90％或100％(包括其间的值)的癌细胞数量减少。在一些实施方案中，本发明的寡核苷酸抑制剂可以提供至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％(包括其间的值)的癌细胞数量减少。
在一些实施方案中，与其他miR-155抑制剂相比，本发明的寡核苷酸抑制剂可以显示更大的癌细胞增殖抑制和/或更大的癌细胞凋亡诱导。例如，与其他miR-155抑制剂相比，本发明的寡核苷酸抑制剂可以显示高达约10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％(包括其间的值)的癌细胞数量的更多的减少。
本发明提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向受试者施用根据本发明的miR-155的寡核苷酸抑制剂。施用寡核苷酸抑制剂后，受试者的癌细胞中miR-155的活性或功能降低。
在一个实施方案中，用于治疗癌症的方法包括施用具有11至16个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是锁定的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在另一个实施方案中，用于治疗癌症的方法包括施用具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在另一个实施方案中，用于治疗癌症的方法包括施用具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中所述寡核苷酸抑制剂的至少7个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在又一个实施方案中，用于治疗癌症的方法包括施用具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第四和第五个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
可以根据本发明治疗的癌症包括淋巴瘤，其包括T细胞淋巴瘤，如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和B细胞淋巴瘤和皮肤癌。在某些实施方案中，用于治疗癌症的方法包括施用选自SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：25的miR-155的寡核苷酸抑制剂。在一些其他实施方案中，用于治疗癌症的方法包括施用选自SEQ ID NO：33、39、43、44、47、58、84、99、111、115和120的miR-155的寡核苷酸抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向受试者施用根据本发明的miR-155的寡核苷酸抑制剂来治疗CTCL的蕈样肉芽肿(MF)形式的方法。在一个实施方案中，用于治疗CTCL的MF形式的方法包括施用具有11至16个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是锁定的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗CTCL的蕈样肉芽肿(MF)形式的方法，其包括施用具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗CTCL的蕈样肉芽肿(MF)形式的方法，其包括施用具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中所述寡核苷酸抑制剂的至少7个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在又一个实施方案中，本发明提供了用于治疗CTCL的蕈样肉芽肿(MF)形式的方法，其包括施用具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155完全互补并具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第四和第五个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在某些实施方案中，用于治疗CTCL的MF形式的方法包括施用选自SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：25的miR-155的寡核苷酸抑制剂。在一些其他实施方案中，用于治疗CTCL的MF形式的方法包括施用选自SEQ ID NO：33、39、43、44、47、58、84、99、111、115和120的miR-155的寡核苷酸抑制剂。
本发明还包括用于治疗CTCL的方法，其包括将根据本发明的miR-155的寡核苷酸抑制剂与第二治疗剂组合施用。目前用于CTCL的治疗包括皮肤导向疗法，如局部类固醇、局部氮芥(盐酸氮芥HCL)、局部类视黄醇、光疗、紫外线治疗、补骨脂素紫外线治疗、放射疗法、电子束疗法等和全身疗法，如组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、类视黄醇(贝沙罗汀)、干扰素和低剂量抗叶酸剂(例如甲氨蝶呤和普拉曲沙(pralatrexate))的施用。目前正在测试另外的治疗选项，如抗CD30抗体(例如Brentuximab)、抗CCR4抗体(例如mogamulizumab)和抗PD-1或抗PD-L1抗体。第二治疗剂通常包含从这些治疗之一选择的药剂或疗法。例如，本发明包括通过施用miR-155的寡核苷酸抑制剂与第二种疗法如用HDAC抑制剂、类视黄醇、干扰素、抗叶酸剂、局部类固醇、局部类视黄醇、局部氮芥、光疗法、紫外线、补骨脂素和紫外线、放射疗法、电子束疗法、抗CD30抗体(例如Brentuximab)、抗CCR4抗体(例如mogamulizumab)和抗PD-1或抗PD-L1抗体的治疗组合来治疗CTCL的方法。
已知多种HDAC抑制剂，其中一些经FDA批准用于临床使用，而一些正在临床试验中进行测试。用于治疗根据本发明的癌症的方法包括使用HDAC抑制剂，包括但不限于伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、panobinostat(LBH589)、莫西汀(mocetinostat)、贝替司他(belinostat)(PXD101)、abexinostat、CI-994(tacedinaline)和MS-275(恩替诺特，entinostat)。在包括第二种疗法/药剂的实施方案中，第二种疗法/药剂可在施用miR-155的寡核苷酸抑制剂之前或之后的不同时间施用。预先施用包括例如在施用第二药剂之前约1周至最多三十分钟的范围内施用第一药剂。预先施用还可包括例如在施用第二药剂之前在约2周至最多三十分钟的范围内施用第一药剂。施用后或稍后施用包括例如在施用第一药剂后约1周至最多三十分钟的范围内施用第二种药剂。施用后或稍后施用也包括例如在施用第一药剂后约2周至最多三十分钟的范围内施用第二药剂。
本发明还提供了通过施用具有11至16个核苷酸序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂来减少或抑制癌细胞，特别是恶性T细胞增殖的方法，其中寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是锁定的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于减少或抑制癌细胞，特别是恶性T细胞增殖的方法，其包括施用具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与成熟miR-155的序列完全互补并具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于减少或抑制癌细胞，特别是恶性T细胞增殖的方法，其包括施用具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与成熟miR-155的序列完全互补并具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中所述寡核苷酸抑制剂的至少7个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在又一个实施方案中，本发明提供了用于减少或抑制癌细胞，特别是恶性T细胞增殖的方法，其包括施用具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第四和第五个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在某些实施方案中，用于减少或抑制癌细胞，特别是恶性T细胞增殖的方法包括施用选自SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：25的miR-155的寡核苷酸抑制剂。在一些其他实施方案中，用于减少或抑制癌细胞，特别是恶性T细胞增殖的方法包括施用选自SEQID NO：33、39、43、44、47、58、84、99、111、115和120的miR-155的寡核苷酸抑制剂。
恶性T细胞包括皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞、CD4+ T细胞和记忆T细胞。本发明的寡核苷酸抑制剂的施用在施用后降低恶性T细胞中miR-155的活性或功能和/或上调miR-155的一个或多个靶基因。用于减少或抑制癌细胞增殖的方法还包括使用上述第二疗法/药剂与本发明寡核苷酸抑制剂的施用。
在某些实施方案中，本发明涵盖的方法包括对患者的每个皮肤损伤施用18.75、37.5或75mg的本发明的寡核苷酸抑制剂。在其他实施方案中，本发明的方法包括向患者全身施用总计约37.5、75、150、300、600、900或1200mg(包括其间的值)的本发明的寡核苷酸抑制剂。在又一些其他实施方案中，本发明的方法包括向患者全身施用总计约350、700、1050、1400、1750、2100、2450、2800、3150或3500mg(包括其间的值)的本发明的寡核苷酸抑制剂。
优选地，向受试者施用本发明的寡核苷酸抑制剂导致与癌症相关的一种或多种症状或病理的改善。例如，在一个实施方案中，单独施用本发明的寡核苷酸抑制剂或与第二种治疗剂如HDAC抑制剂组合施用减少皮肤损伤的数量；皮肤上红色痒斑或斑块的数目；和/或形成与CTCL相关的新的皮肤损伤/斑/斑块。在一个实施方案中，单独施用本发明的寡核苷酸抑制剂或与第二种治疗剂如HDAC抑制剂组合施用减少或抑制恶性T淋巴细胞向皮肤的迁移。在另一个实施方案中，单独施用本发明的寡核苷酸抑制剂或与第二种治疗剂组合施用减少皮肤中总的恶性T淋巴细胞。在又一个实施方案中，单独施用本发明的寡核苷酸抑制剂或与第二种治疗剂组合施用减少可从皮肤逃逸或迁移至外周的恶性T细胞的数量。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”指任何脊椎动物，包括但不限于人和其他灵长类(例如黑猩猩和其他猿和猴物种)、家畜(例如牛、绵羊、猪、山羊和马)、家养哺乳动物(例如狗和猫)、实验室动物(例如啮齿类，如小鼠、大鼠、和豚鼠)、禽类(例如家养、野生和猎鸟，如鸡、火鸡和其他鹑鸡类禽类、鸭、鹅等)。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在其他实施方案中，受试者是人。
通过向细胞递送编码miR-155寡核苷酸抑制剂的表达载体，可以将本文所述的任何miR-155的寡核苷酸抑制剂递送至靶细胞(例如，恶性T细胞)。“载体”是可用于将感兴趣的核酸递送至细胞内部的物质组分。许多载体在本领域中是已知的，包括但不限于线性多核苷酸，与离子或两亲(amphiphilic)化合物相关的多核苷酸，质粒和病毒。因此，术语“载体”包括自主复制的质粒或病毒。病毒载体的实例包括但不限于腺病毒载体、腺伴随病毒载体、逆转录病毒载体等。在一个特定的实施方案中，病毒载体是慢病毒载体或腺病毒载体。表达构建体可以在活细胞中复制，或者它可以通过合成制备。对于本申请的目的，术语“表达构建体”、“表达载体”和“载体”可互换使用以在一般的说明性意义上证明本发明的应用，而并不是意在限制本发明。
在一个实施方案中，用于表达miR-155的寡核苷酸抑制剂的表达载体包含与编码寡核苷酸抑制剂的多核苷酸序列可操作地连接的启动子。如本文所用，短语“可操作地连接”或“在转录控制下”是指启动子相对于多核苷酸处于正确的位置和定向，以控制RNA聚合酶的转录起始和多核苷酸的表达。
如本文所用，“启动子”是指启动基因的特异性转录所需要的由细胞的合成机器，或引入的合成机器识别的DNA序列。合适的启动子包括但不限于RNA pol I、pol II、polIII和病毒启动子(例如人巨细胞病毒(CMV)立即早期基因启动子、SV40早期启动子和劳斯(Rous)肉瘤病毒长末端重复)。在一个实施方案中，启动子是T细胞特异性启动子如lck基因的近端和远端启动子或CD4基因的启动子和增强子序列等
在某些实施方案中，与编码miR-155寡核苷酸抑制剂的多核苷酸可操作地连接的启动子可以是诱导型启动子。诱导型启动子是本领域已知的，包括但不限于四环素启动子，金属硫蛋白IIA启动子，热休克启动子，类固醇/甲状腺激素/视黄酸反应元件(retinoicacid response element)，腺病毒晚期启动子和诱导型小鼠乳腺肿瘤病毒LTR。
将表达构建体和核酸递送到细胞的方法是本领域已知的，并且可以包括例如磷酸钙共沉淀、电穿孔、显微注射、DEAE-葡聚糖、脂质转染、使用聚胺转染试剂的转染、细胞超声处理、使用高速微粒的基因轰击，和受体介导的转染。
本发明还提供了用于诊断CTCL的方法和用于监测正在接受CTCL治疗的患者的临床状态的方法。本发明显示与对照处理的细胞或Sézary综合征细胞相比，本发明的抗miR-155化合物的施用上调和/或下调所有三种MF细胞系(HuT102、MJ和MyLa)中的独特的一组基因。本发明考虑使用基于该独特的一组基因的基因表达特征来诊断CTCL的MF亚型以及监测用miR-155抑制剂治疗CTCL的进展。例如，本发明显示响应于本发明的抗miR-155化合物，表2中列出的一组基因在所有三种MF细胞系中上调或下调。在一个实施方案中，本发明提供了通过以下用于诊断CTCL的方法：测量怀疑患有CTCL的受试者中表2中列出的一个或多个基因的表达水平，将表达水平与参考水平(例如健康受试者中的表达水平或在CTCL受试者的非癌细胞中的表达水平)，并且如果受试者中的表达水平与参考水平相比下调或上调，则将受试者诊断为患有CTCL。
表2
在另外的实施方案中，本发明提供了用于选择受试者进行CTCL治疗的方法，其包括确定受试者的CTCL细胞中的一个或多个基因的表达水平，其中所述一个或多个基因选自在所有MF细胞受调节的一组基因，例如表2中的一组基因；将所述受试者的CTCL细胞中的一个或多个基因的水平与所述一个或多个基因的参考水平进行比较；并且选择与参考水平相比在CTCL细胞中一个或多个基因的水平具有增加或减少的受试者进行CTCL治疗。在另一个实施方案中，用于选择受试者进行CTCL治疗的方法包括确定受试者的CTCL细胞中选自INPP50/SHIP1、Jarid2、Picalm、Bach1、Wee1、CUX1、Cebpb、SPIB/PU.1和IL7R的4个或多个基因的表达水平；将受试者的CTCL细胞中的4个或多个基因的水平与4个或多个基因的参考水平进行比较；并且选择与参考水平相比在CTCL细胞中的4个或多个基因水平具有降低的受试者进行CTCL治疗。在一个实施方案中，用于选择受试者进行CTCL治疗的方法包括确定与4个基因的参考水平比较，受试者的CTCL细胞中的4个基因Bach1、Jarid2、Picalm和SHIP1的水平。在某些实施方案中，用于选择受试者进行CTCL治疗的方法包括确定与4个基因的参考水平比较，受试者的CTCL细胞中的4个基因Bach1、Jarid2、Picalm和SHIP1的水平；并且选择与参考水平相比在CTCL细胞中的4个基因的水平具有至少2倍降低的受试者进行CTCL治疗。在一个实施方案中，参考水平是对照寡核苷酸处理的细胞中相同基因的表达水平。在另一个实施方案中，参考水平是Sézary综合征细胞中相同基因的表达水平。在又一个实施方案中，参考水平是健康受试者(例如，不呈现皮肤癌的两种或更多种症状的受试者，尚未被诊断为皮肤癌症的受试者，和/或没有皮肤癌家族史的受试者)中相同基因的表达水平。
本发明还提供了用于评估用抗miR-155化合物治疗的功效的方法，其包括确定在用抗miR-155化合物治疗之前受试者的细胞中一个或多个基因的表达水平，其中所述一个或多个基因选自在所有MF细胞受调节的一组基因，例如表2中的一组基因；确定在用抗miR-155化合物治疗之后受试者的细胞中相同的一个或多个基因的表达水平；并根据治疗之前和之后的表达水平确定治疗有效、效果较差或无效。也就是说，在一个实施方案中，表2中列出的基因充当抗miR-155治疗的临床功效的生物标志物。
在一些实施方案中，本发明提供了通过测量怀疑患有CTCL的受试者中的miR-155水平与参照水平相比来诊断CTCL的方法，其中受试者中miR-155的较高表达指示受试者患有CTCL。可以使用从受试者的皮肤损伤、血浆、血清、白细胞或PBMC分离的细胞来确定怀疑患有CTCL的受试者中miR-155的表达水平。在某些实施方案中，本发明提供了通过测量受试者中miR-155的水平与参考水平相比来诊断CTCL的蕈样肉芽肿形式的方法，其中受试者中miR-155的较高表达指示受试者患有CTCL的MF形式。在一些其他实施方案中，本发明提供了通过测定接受治疗的受试者中miR-155的表达水平与miR-155的参考水平相比来评估对抗miR-155治疗的响应的方法。参考水平可以是健康受试者中miR-155的水平或一组健康受试者的miR-155的平均或中值水平或具有Sézary综合征的受试者中的miR-155的水平。
本发明还提供了包含本文公开的miR-155的寡核苷酸抑制剂和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含有效剂量的具有11至16个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是锁定的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在另一个实施方案中，药物组合物包含有效剂量的具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在另一个实施方案中，药物组合物包含有效剂量的具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中所述寡核苷酸抑制剂的至少7个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在又一个实施方案中，所述药物组合物包含有效剂量的具有11至14个核苷酸的序列的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补并且具有完整的硫代磷酸酯主链；并且其中来自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且来自寡核苷酸抑制剂的5’末端的至少第四和第五个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
在某些实施方案中，药物组合物包含有效剂量的具有选自SEQ ID NO：22、SEQ IDNO：23和SEQ ID NO：25的序列的寡核苷酸抑制剂。在一些其他实施方案中，药物组合物包含有效剂量的具有选自SEQ ID NO：33、39、43、44、47、58、84、99、111、115和120的序列的寡核苷酸抑制剂。在又一其他实施方案中，药物组合物包含具有选自表1中所列序列的序列的寡核苷酸抑制剂。
“有效剂量”是足以实现有益或期望的临床结果的量。本发明的miR-155的寡核苷酸抑制剂的有效剂量可以为约1mg/kg至约100mg/kg、约2.5mg/kg至约50mg/kg，或约5mg/kg至约25mg/kg。在一些实施方案中，有效剂量可以是患者每皮肤损伤约18.75、37.5或75mg的寡核苷酸抑制剂。可以基于每个患者的个体因素，包括他们的体型、年龄、疾病的类型和抑制剂的形式(例如，裸露的寡核苷酸或表达构建体等)来准确地确定什么将被认为是有效剂量。因此，本领域普通技术人员根据本公开和本领域的知识可以容易地确定剂量。
在某些实施方案中，本发明考虑将HDAC抑制剂与本发明的寡核苷酸抑制剂组合使用。在其中包含HDAC抑制剂的实施方案中，HDAC抑制剂可以同时但是以分开的制剂施用，或顺序施用。在其他实施方案中，HDAC抑制剂可以在施用miR-155抑制剂之前或之后的不同时间施用。在考虑临床应用的情况下，将以适合于预期应用的形式制备药物组合物。通常，这将需要制备基本上不含热原，以及可能对人或动物有害的其他杂质的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供包含miR-155的寡核苷酸抑制剂和一种或多种化妆品或药学上可接受的载体或赋形剂的局部组合物。如本文所用的术语“化妆品可接受的”是指载体或赋形剂适合用于与组织(例如皮肤)接触而没有异常毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等。
化妆品或药物载体或赋形剂可以是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。局部组合物通常包含水包油或油包水乳液。本发明包括使用此类乳液来制备抗miR-155化合物的局部组合物。合适的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中。下面描述了合适的化妆品载体。
在一个实施方案中，化妆品可接受的局部载体为所述组合物的按重量计约50％至约99.99％(例如，所述组合物的按重量计约80％至约99％)。局部组合物包括，但不限于，溶液、洗剂、霜剂、凝胶剂、棒剂、喷雾剂、软膏剂、清洁液体洗剂、固体皂条、洗发剂、糊剂、泡沫剂、粉剂、摩丝、剃须膏、擦拭物、贴剂、指甲油、伤口敷剂、橡胶绷带、水凝胶和薄膜。这些产品类型可以包含几种类型的化妆品可接受的局部用载体，包括但不限于溶液、乳液(例如，微乳剂和纳米乳剂)、凝胶、固体和脂质体。在下文中阐述这种载体的某些非限制性实例。其他合适的载体可以由本领域普通技术人员配制。
可将用于本发明的局部组合物配制成包含软化剂的溶液。此类组合物优选含有约1％至约50％的软化剂。如本文所用，术语“软化剂”是指用于预防或缓解干燥以及用于保护皮肤的材料。许多合适的软化剂是已知的并且可以用于本发明中。例如，Sagarin，Cosmetics，Science and Technology，第2版，第1卷，第32-43页(1972)和InternationalCosmetic Ingredient Dictionary and Handbook，eds.Wenninger和McEwen，第1656-61、1626和1654-55页(The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Assoc.，Washington，D.C.，7th Edition，1997)(以下简称“ICI手册”)包含许多合适材料的实例。
可以从此类溶液制备洗剂。洗剂通常包含约1％至约20％(例如约5％至约10％)的软化剂和约50％至约90％(例如约60％至约80％)的水。
可从溶液配制的另一种类型的产品是霜剂。霜剂通常包含约5％至约50％(例如约10％至约20％)的软化剂和约45％至约85％(例如约50％至约75％)的水。
可从溶液配制的又一种类型的产品是软膏剂。软膏剂可以包含动物油或植物油或半固体碳氢化合物的简单基质。软膏剂可包含约2％至约10％的软化剂加上约0.1％至约2％的增稠剂。可以在Sagarin，Cosmetics，Science and Technology，第2版，第1卷，第72-73页(1972)和ICI手册第1693-1697页中发现本文有用的增稠剂或粘度增加剂的更完整公开。
可将用于本发明的局部组合物配制成乳液。如果载体是乳液，载体的约1％至约10％(例如约2％至约5％)包含乳化剂。乳化剂可以是非离子的、阴离子的或阳离子的。合适的乳化剂公开于例如McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers，North AmericanEdition，第317-324页(1986)，和ICI手册，第1673-1686页中。
可以将洗剂和乳膏配制成乳液。通常这样的洗剂包含0.5％％至约5％％的乳化剂。这样的乳膏通常包含约1％至约20％(例如约5％至约10％)的软化剂；约20％至约80％(例如30％至约70％)的水；和约1％至约10％(例如约2％至约5％)的乳化剂。
单一乳液皮肤护理制剂，例如水包油型和油包水型的洗剂和乳膏在化妆品领域中是公知的并且可用于本发明。多相乳液组合物，例如如美国专利号4,254,105和4,960,764中公开的水包油包水型也可用于本发明。通常，这种单相或多相乳液含有水、软化剂和乳化剂作为基本成分。
也可以将本发明的局部组合物配制成凝胶(例如，使用合适的胶凝剂的水、醇、醇/水或油凝胶)。用于水性凝胶的合适胶凝剂包括但不限于天然树胶、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及纤维素衍生物(例如，羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。用于油(如矿物油)的合适胶凝剂包括但不限于氢化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此类凝胶通常包含约0.1重量％至5重量％的此类胶凝剂。
脂质体制剂也是本发明的有用组合物。在一个实施方案中，在脂质体内包含寡核苷酸。脂质体的实例是单层、多层和少层脂质体，其可以含有或不含有磷脂。可以通过将寡核苷酸抑制剂与磷脂，如二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇和水组合来制备这样的组合物。可能适用于将本发明的核酸递送至癌细胞或皮肤组织的市售脂肪乳剂包括 II、III、Nutrilipid和其他类似的脂质乳剂。用作体内递送媒介物的优选胶体体系是脂质体(即人造膜囊泡)。这种系统的制备和用途在本领域中是公知的。示例性的制剂也公开在US 5,981,505；US 6,217,900；US 6,383,512；US 5,783,565；US 7,202,227；US 6,379,965；US 6,127,170；US 5,837,533；US 6,747,014；和WO03/093449中，以其整体通过引用并入本文。
然后可将脂质体制剂掺入上述载体之一中(例如凝胶或水包油乳剂)以产生脂质体制剂。在Mezei，M.，“Liposomes as a Skin Drug Delivery System”，Topics inPharmaceutical Sciences(D.Breimer和P.Speiser，编辑)，Elsevier SciencePublishers B.V.，New York，N.Y.，1985，第345-358页，PCT专利申请号WO96/31194，Niemiec，et al.，12Pharm.Res.1184-88(1995)，和美国专利号5,260,065中描述了局部应用的脂质体的其他组合物和用途。
在一个实施方案中，基于组合物的总体积，脂质体以约5mg/ml至约100mg/ml，如约10mg/ml至约50mg/ml的量存在于局部组合物中。
除上述载体和赋形剂外，也可将其他软化剂和表面活性剂掺入到乳液中，包括甘油三油酸酯、乙酰化蔗糖二硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯(1)单硬脂酸、单油酸甘油酯、二硬脂酸蔗糖酯、聚乙二醇(50)单硬脂酸、octylphenoxypoly(乙烯氧基)乙醇、十甘油五异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、羟基化羊毛脂、羊毛脂、三甘油基二异硬脂酸酯、聚氧乙烯(2)油基醚、硬脂酰-2-乳酸钙、倍半硬脂酸甲基葡糖苷、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、甲氧基聚乙烯乙二醇-22/十二烷基乙二醇共聚物(Elfacos E200)、聚乙二醇-45/十二烷基乙二醇共聚物(Elfacos ST9)、聚乙二醇400二硬脂酸酯和羊毛脂衍生的甾醇提取物、硬脂酸乙二醇酯和甘油硬脂酸酯；醇如鲸蜡醇和羊毛脂醇；肉豆蔻酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯；十六烷酸鲸蜡醇酯；硬脂酸；丙二醇；甘油、山梨糖醇等。
在某些实施方案中，用于递送的脂质体是两性脂质体，如美国授权前公开号20110076322中详细描述的(Marina Biotech，Inc.)。的表面电荷是完全可逆的，这使得它们特别适合于递送核酸。可以经由注射递送，保持稳定，并且无聚集并跨越细胞膜以递送核酸。
一般会期望采用合适的盐和缓冲液以使递送媒介物变得稳定并允许被靶细胞吸收。本发明的药物组合物包含有效量的递送媒介物，其包含溶解或分散于药学上可接受的载体或水性介质中抑制剂多核苷酸(例如脂质体或其他复合物或表达载体)。短语“药学上可接受”或“药理学上可接受”是指当向动物或人施用时不产生不利的、过敏的或其他不想要反应的分子实体及组合物。如本文中所使用，“药学上可接受的载体”包括对于在配制药物，如适合于向人施用的药物中使用可接受的溶剂、缓冲液、溶液、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。这类介质和药剂用于药学活性物质的用途是本领域中公知的。除非任何常规介质或试剂与本发明的活性成分不相容，涵盖其在治疗性组合物中的使用。补充性活性成分也可以掺入组合物中，只要它们不使载体或组合物的多核苷酸失活。
本发明的活性组合物可以包含典型的药物制剂。可以经由任何常见的路径施用根据本发明的这些组合物，只要经由所述路径可达到靶组织。这包括口服、局部、肠胃外、皮内、皮下或静脉内注射。在另一个实施方案中，包含如本文所述的miR-155的寡核苷酸抑制剂的组合物可以以适用于局部应用的形式(例如乳膏、软膏剂、糊剂、洗剂或凝胶)配制。
也可以胃肠外施用活性化合物。举例而言，可以在适当地混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备呈游离碱或药理学可接受盐的活性化合物的溶液。也可以在甘油、液态聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备分散体。在贮存和使用的普通条件下，这些制剂通常含有防腐剂以防止微生物生长。
适合于注射使用的药学形式包括例如无菌水性溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。一般地，这些制剂是无菌的并且在存在容易的注射能力的程度上流动。制剂在制造和贮存条件下应当是稳定的，并且应当针对微生物(如细菌和真菌)的污染作用提供防腐。适当的溶剂或分散介质可以含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)、其合适的混合物，和植物油。可以例如通过使用涂层材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持需要的粒度及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯(parabens)、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。在许多情况下，会优选包括例如糖或氯化钠的等张剂。可以通过在组合物中使用吸收延迟剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来延长可注射组合物的吸收。
可以通过在想要时与任何其他成分(例如如上文列举)一起将合适量的活性化合物掺入溶剂中，接着过滤灭菌制备无菌可注射溶液。一般地，通过将各种经灭菌的活性成份掺入含有基础分散介质及期望的其他成分(例如如上文列举)的无菌媒介物中制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分及来自其先前无菌过滤溶液的任何别的期望成分的粉末。
本发明的组合物一般可以以中性或盐形式配制。药学可接受盐包括例如源自无机酸(例如盐酸或磷酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)的酸加成盐(与蛋白质的游离氨基基团形成)。与蛋白质的游离羧酸基团形成的盐也可以源自无机碱(例如氢氧化钠、钾、铵、钙或铁)或有机碱(例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等)。
在配制后，组合物优选以与剂量配制剂相容的方式并且以治疗有效的此类量施用。可以以多种剂量形式(诸如可注射溶液、乳膏，软膏，糊剂，洗剂或软膏等)容易地施用配制剂。例如，对于在水性溶液中的胃肠外施用，溶液一般经适当地缓冲并且首先使流体稀释剂例如用足够的盐水或葡萄糖变成等张的。例如，可以使用这类水性溶液以静脉内、皮下和皮内施用。优化地，采用本领域技术人员已知的无菌水性介质，尤其根据本公开内容。根据治疗受试者的状况，必然会发生一些剂量变化。在任何情况下，负责施用的人员将决定适合于个体受试者的剂量。此外，对于人施用，制剂应当满足监管机构要求的无菌性、致热原性、总体安全性和纯度标准。
在本发明的某些实施方案中，本发明的药物组合物与用于施用的装置一起包装或储存在装置内。用于可注射制剂的装置包括但不限于预填充注射器、注射口、自动注射器、注射泵和注射笔。用于雾化或粉末制剂的装置包括但不限于吸入器、吹入器、抽吸器等。用于本发明组合物的皮肤递送的装置还包括真皮微针注射或贴剂。因此，本发明包括施用装置，其包含用于治疗或预防本文所述的一种或多种疾患的本发明的药物组合物。
通过下述另外的实施例进一步例示本发明，该实施例不应理解为限制的。本领域技术人员根据本公开内容应当理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对公开的具体实施方案进行多种变化而仍能获得相似或类似的结果。
实施例
实施例1：miR-155的寡核苷酸抑制剂(“抗miR-155”)在显示miR-155表达增加的蕈样肉芽肿细胞系中有活性
为了表征源自CTCL患者的细胞系中的miR-155-5p表达，测量在蕈样肉芽肿(MF)、Sézary综合征(SS)和既不归类为MF也不归类为SS的CTCL细胞系中miR-155-5p的绝对水平。在表3中显示了所检查的细胞系的细胞学、病理学和分子特征。
表3.CTCL细胞系的特征
使用从每种细胞类型分离的总RNA作为模板，通过实时PCR测量与正常外周CD4+辅助T细胞相比，CTCL细胞系中miR-155-5p的绝对表达。使用合成的miR-155-5p RNA模板产生使Ct值与miR-155-5p拷贝数相关的标准曲线。使用合成模板(假设每个细胞10pg总RNA)产生的标准曲线，从CTCL RNA样品或正常CD4+ T细胞RNA样品确定的Ct值外推得到每个细胞的miR-155-5p的拷贝数(图1)。与正常CD4+ T细胞相比，蕈样肉芽肿病细胞系(HuT102、MJ和My-La)以及特发性细胞系(HH)显示出miR155-5p的高表达，而源自Sézary综合征患者的细胞系(HuT78)没有过表达miR-155-5p。
在添加浓度为2μM到50μM的抗miR-155化合物1(SEQ ID NO：27)、化合物2(SEQ IDNO：22)、化合物3(SEQ ID NO：23)和化合物4(SEQ ID NO：25)的完全生长培养基中培养CTCL细胞系。将抗miR添加到没有任何添加组分的培养基中以增强细胞吸收。处理72小时后收集细胞并纯化总RNA。对miR-155的13个直接基因靶标进行实时PCR(Worm et al.2009；O’Connell et al.2010；Zhang et a1.2012；和miRagen未发表的数据)。计算抗miR处理的细胞中的13个基因的表达相比于未处理的细胞的相对倍数变化。图2显示响应于用10μM所示抗miR处理72小时的基因表达变化的“热图”表示。在至少一个细胞系中缺乏表达的四个预测的直接靶标被省略。基因表达的倍数变化是log10转换的，以红色到蓝色的比色尺度绘制，其中最强的红色代表基因表达的最高相对增加，相反地，最强的蓝色是基因表达的最大降低。热图显示在三种蕈样肉芽肿细胞系(MJ、HuT102和My-La)中暴露于miR155-5p拮抗剂后，若干miR-155-5p靶基因的表达受到调节。在表达高水平miR-155-5p的特发性细胞系(HH)中观察到类似但更适度的基因表达变化。相反，在表达低水平miR-155-5p的Sézary综合征细胞系(HuT78)中这些基因的表达没有显著改变，表明蕈样肉芽肿细胞系和HH细胞系中的基因表达水平的变化是由miR-155-5p的拮抗介导的。
实施例2：与其他抗miR化合物相比，抗miR-155化合物2(SEQ ID NO：22)和4(SEQ ID NO：25)在蕈样肉芽肿细胞系中显示出更高的活性
选择miR-155-5p的四个直接基因靶标(Bach1、Jarid2、Picalm和Ship1)用于另外的分析，因为这四个基因在所有三种蕈样肉芽肿细胞系(MJ、HuT102和My-La)中受到调控。选择这些基因以代表体外抗miR活性的基因表达特征。此外，使用四个基因特征来比较抗miR化合物的活性。这些基因变化用不同传代数目的细胞在三次独立实验中可重现。图3、4、5、6和7分别显示了HuT102、MJ、HH、My-La和Hut78细胞系中这种四基因特征的倍数变化结果。经非参数Mann-Whitney检验相对于未处理*p-值＜0.0001。选择Mann-Whitney检验是因为与未处理的细胞相比，处理之间的差异是不相等的。
跨越三个剂量(2μM、10μM和50μM)和三种蕈样肉芽肿细胞系的累积数据显示化合物2(SEQ ID NO：22)和4(SEQ ID NO：25)比化合物1(SEQ ID NO：27)和3(SEQ ID NO：23)更有活性。如图7所示，所有四种抗miR-155-5p化合物在Sézary综合征系(HuT78)中显示无统计学显著的活性，这与图1所示的该细胞系中miR-155的较低表达水平一致。
实施例3：抗miR-155处理诱导的基因表达变化对miR-155的抑制具有特异性
为了测试由本发明的抗miR-155化合物诱导的基因表达变化的特异性，用不靶向miR-155的寡聚物(对照寡聚物)处理蕈样肉芽肿细胞系。对照寡核苷酸是靶向在哺乳动物中不表达的秀丽隐杆线虫(C.elegans)miRNA的14个核苷酸的抗miR(对照1)。第二个寡聚物是抗miR-155化合物4的14个核苷酸序列的混杂物(对照2)。将MJ和HuT102细胞系与10μM抗miR-155化合物3(SEQ ID NO：23)或4(SEQ ID NO：25)或两个对照寡聚物温育72小时。图8显示了通过PCR测量的miR-155-5p的四个直接靶标的基因表达的倍数变化。用抗miR-155化合物3(SEQ ID NO：23)或4(SEQ ID NO：25)处理的细胞中的基因表达特征与未处理细胞的基因表达特征在统计学上显著不同。相反，用对照化合物处理的细胞中的基因表达与未处理的细胞中的基因表达没有差异。这些结果显示，miR-155直接靶标响应于miR-155抑制而被去阻遏，而不是由于寡聚物处理的非特异性效应。经非参数Mann-Whitney检验相对于未处理*p-值＜0.0001。
实施例4：用抗miR-155处理的CTCL细胞系的全基因组表达谱证实靶标参与并提供 机制见解
为了获得对在蕈样肉芽肿细胞系中miR-155抑制的分子结果的更完整的理解，在用抗miR-155化合物3(SEQ ID NO：23)或4(SEQ ID NO：25)处理4天(96小时)或8天的MJ和HuT102细胞系上进行全基因组转录组分析。通过抗miR处理的细胞与相同时间点的未处理细胞相比的单尾ANOVA定义统计学显著的基因表达特征。对于显著改变的基因对数据进行过滤，其中假发现率校正的p值≤0.05。如图2所述，倍数变化结果在图9和10显示为热图。
在第4天和第8天对全局基因表达特征的检查提示响应于抗miR-155处理的基因表达变化的时间过程：鉴定了在早的时间点(4天)或在晚的时间点(8天)受调节的独特基因组，以及在两个时间点改变的一些基因(图9为MJ谱，图10为HuT102谱)。此外，表达谱分析鉴定了在每个细胞系中受调节的独特基因组，以及在两种细胞系中均受调节的一些基因。化合物4(SEQ ID NO：25)在两个细胞系中和在两个时间点均表现出更大强度的基因调节，如通过化合物4(SEQ ID NO：25)热图中的更高强度的蓝色和红色所表示。
分析第4天两种细胞系和两种化合物共有的基因表达谱以富集miR-155-5p种子匹配的基因靶标(8-、7-和6-核苷酸结合位点)。在图11的热图中呈现这些基因的倍数变化。显著地富集了miR-155-5p种子匹配的靶标(8-、7-和6-核苷酸结合位点)的150个上调基因的这种特征，具有1.6×10-25的超几何p值(图11A)。通过累积分布函数分析证实对种子匹配的靶标的富集，并证明对8mer＞7mer＞6mer结合位点的富集(图11B)。还使用DAVID生物信息学资源分析了基因特征用于功能性基因注释富集(Huang da et al.，2009)。如通过Benjamini校正的p值≤0.01定义，Gene Ontology数据库条目没有显著的富集。
在第8天对两种细胞系和两种化合物共有的基因表达特征(总共677个基因)进行分析以富集种子匹配的基因靶标和功能性基因注释。种子匹配的靶标显著富集了上调基因特征，其超几何p值＜10-27。与第4天特征不同，第8天特征还显示了两个功能注释条目的强富集：上调特征中的抗原呈递和下调特征中的有丝分裂细胞周期(图12)。总之，这些结果证实了抗miR化合物的作用是通过抑制miR-155-5p及其直接基因靶标来介导的，并且通过抑制miR-155-5p功能引起的表型可以包括增强的抗原呈递和增殖减少。
通过用化合物4(SEQ ID NO：25)处理第三个蕈样肉芽肿细胞系MyLa 4天和8天并对基因表达变化进行谱分析来进一步研究抗miR-155化合物4(SEQ ID NO：25)的活性。为了测试化合物4(SEQ ID NO：25)的特异性，用化合物4(SEQ ID NO：25)处理Sézary综合征细胞系(HuT78)的细胞8天并对基因表达的变化进行谱分析。这些结果显示在图13中。在如上所述的热图中描述了三个蕈样肉芽肿细胞系HuT102、MJ和My-La中响应于化合物4(SEQ IDNO：25)的统计学上变化(其错误发现率(FDR)校正的p值＜0.05)的基因。热图中的基因总数为324。图13显示用化合物4(SEQ ID NO：25)处理Sézary综合征细胞系HuT78没有显示基因表达中的多大变化，表明蕈样肉芽肿细胞系中的基因表达变化确实是由于化合物4(SEQ IDNO：25)对miR-155-5p的抑制。
此外，在所有三个蕈样肉芽肿细胞系中受化合物4(SEQ ID NO：25)调节的基因被鉴定为生物标志物特征，其可用于对用本发明的抗miR-155化合物，如化合物4(SEQ ID NO：25)的治疗的临床评估。鉴定的一组基因在所有三个细胞系中上调或在所有三个细胞系中下调。鉴定每个时间点(第4天和第8天)的共同特征，然后组合成单个基因列表(表2)。在基因表达的幅度上没有放置过滤器。因此，表2包含仅在第4天或仅在第8天受调节的基因或在两个时间点均受调节的基因。表2含有的587个基因，其包含受化合物4(SEQ ID NO：25)调节的早期(直接)靶标和下游(间接)靶标(图21)。表2中的基因列表包括直接靶标Bach1、Picalm和Jarid2，表明这些基因是跨越多个细胞系和时间点的化合物4(SEQ ID NO：25)活性的稳健标志物。
实施例5：本发明的抗miR-155化合物抑制CTCL细胞中的细胞增殖并增加凋亡
CTCL细胞被动吸收抗miR-155化合物产生细胞增殖的显著降低并诱导程序性细胞死亡。在两个CTCL细胞系HuT102和MyLa中观察到这些效应。在HuT102和MyLa细胞系中均显示比抗miR-155化合物3(SEQ ID NO：23)更高的靶标去阻遏的抗miR-155化合物2(SEQ IDNO：22)和4(SEQ ID NO：25)显示更大的增殖抑制和更高的凋亡活性。
图14A显示随时间推移，抗miR-155化合物4(SEQ ID NO：25)对HuT-102细胞增殖的影响。由于ATP的水平直接与细胞数量相关，因此测量ATP以确定细胞数量。化合物4(SEQ IDNO：25)对细胞数量的影响与用贝沙罗汀(用于CTCL的标准治疗疗法)所见的影响相当(图14A)。如通过胱天蛋白酶3/7活性所测量的，细胞数量的减少伴随着凋亡的增加(图14B)。胱天蛋白酶3和7蛋白是半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(胱天蛋白酶)家族的成员。胱天蛋白酶家族在哺乳动物细胞的凋亡中起关键效应作用。将胱天蛋白酶活性相对于ATP水平归一化，因为所有细胞都具有低水平的基础胱天蛋白酶活性，如果不适当地归一化，可能会混淆结果。化合物4(SEQ ID NO：25)显示比贝沙罗汀更大的细胞凋亡诱导(图14B)。
除了时间过程之外，利用在8天的处理后进行的ATP和胱天蛋白酶3/7测量来进行HuT102细胞中抗miR-155化合物的剂量滴定(分别为图15A和15B)。这些结果证实了化合物4(SEQ ID NO：25)的抑制潜力。
在HuT-102细胞中在第8天用抗miR-155化合物2(SEQ ID NO：22)观察到对增殖和胱天蛋白酶3/7激活的类似影响(分别为图16A和16B)。
化合物4(SEQ ID NO：25)在第二个蕈样肉芽肿细胞系My-La细胞中显示出类似的活性。图17A和17B显示利用化合物3(SEQ ID NO：23)和4(SEQ ID NO：25)随时间推移的增殖和胱天蛋白酶3/7的激活。与HuT102细胞相似，与化合物3(SEQ ID NO：23)相比，化合物4(SEQ ID NO：25)显示更高的活性。
除了时间过程之外，在8天的处理后用ATP和胱天蛋白酶3/7测量进行My-La细胞中抗miR-155化合物的剂量滴定(分别为图18A和18B)。这些结果进一步证实了化合物4(SEQID NO：25)的抑制潜力。
实施例6：与HDAC抑制剂组合的抗miR-155处理增强了对细胞增殖和凋亡活性的影 响。
Vorinostat(化学名称：SAHA)是患有晚期蕈样肉芽肿病的患者的标准治疗表观遗传疗法。然而，很充分地描述了pan-HDAC抑制剂的副作用。为了确定组合疗法与单独化合物治疗相比是否可以显示增强的活性，使用亚有效剂量的SAHA与抗miR-155组合处理HuT102细胞。
用0.25μM SAHA和10μM化合物3(SEQ ID NO：23)或4(SEQ ID NO：25)单独或组合处理HuT102细胞。每天收集细胞以测量ATP水平和胱天蛋白酶3/7活性。ATP水平如图19A所示。用0.50μM SAHA进行类似的实验。图19B显示当用0.50μM SAHA和10μM化合物3(SEQ ID NO：23)或4(SEQ ID NO：25)单独或组合处理HuT102细胞时获得的ATP水平。
图20A和20B显示对胱天蛋白酶3/7活性的影响。当化合物4(SEQ ID NO：25)与0.25或0.5μM的SAHA组合时，与单独的每种处理相比导致凋亡增加。该数据表明抗miR-155寡聚物可以与低剂量的pan-HDAC抑制剂组合使用。
实施例7：不同长度寡核苷酸的抗miR-155活性
为了评估miR-155抑制剂的活性，使用双荧光素酶报告基因测定系统。简而言之，将miR-155的结合位点克隆到位于市售psiCHECK-2载体系统(Promega)内的Renilla荧光素酶基因的3’UTR中。在缺少miR-155抑制剂的情况下，Renilla荧光素酶蛋白的表达受到miR-155模拟物的阻遏。在存在miR-155抑制剂的情况下，Renilla荧光素酶蛋白的表达被去阻遏。为了控制质粒的转染，载体含有萤火虫荧光素酶基因，其不含有miR-155结合位点。通过检测荧光素酶蛋白发出的光来测量Renilla或萤火虫荧光素酶的表达。
将50ng含有miR-155结合位点的双荧光素酶报道质粒在没有miR-155模拟物(仅“报告物”)、具有10nM miR-155模拟物(“报告物+模拟物”)，具有10nM miR-155模拟物和2nM对照寡核苷酸，或具有10nM miR-155模拟物和2nM 11-14核苷酸长度的测试性miR-155寡核苷酸抑制剂的情况下转染到HeLa细胞中(表4)。miR-155模拟物购自Dharmacon(miRIDIANmicroRNA Human hsa-miR-155-5p mimic；登录号MIMAT0000646；目录号#C-300647-05-0005)，并含有成熟的miRNA序列：-UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGGU-(SEQ ID NO：121)。实验中使用的对照寡核苷酸具有以下序列：5’-lCs.dTs.dAs.lGs.dAs.lAs.dAs.lGs.lAs.dGs.lTs.dAs.lGs.lA-3’(SEQ ID NO：122)。
表4
图22显示转染报告质粒和模拟物导致荧光素酶的最大阻遏；单独转染报告质粒导致荧光素酶的最高表达；转染对照寡核苷酸与报告分子和模拟物不能去阻遏荧光素酶的表达；并且转染测试性miR-155寡核苷酸抑制剂与报告分子和模拟物转染将荧光素酶的表达去抑制到不同的程度。
实施例8：含有不同数目锁定的核苷酸(LNA)的寡核苷酸的抗miR-155活性
实验如实施例7中所述进行。本实验中使用的测试miR-155寡核苷酸抑制剂在所含LNA的数目上不同(表5-8)。结果显示在图23A(表5)、23B(表6)、23C(表7)和23D(表8)中。
表5
表6
表7
表8
实施例9：在不同位置含有LNA修饰的寡核苷酸的抗miR-155活性
实验如实施例7所述进行。本实验中使用的测试性miR-155寡核苷酸抑制剂在LNA修饰的位置上不同(表9-12)。结果显示在图24A(表9)、24B(表10)、24C(表11)和24D(表12)中。
表9
表10
表11
表12
实施例10：含有多种核苷酸修饰的寡核苷酸的抗miR-155活性
实验如实施例7所述进行。本实验中使用的测试性miR-155寡核苷酸抑制剂长度为14个核苷酸并且各自含有9个核苷酸修饰(表13)。核苷酸修饰包括锁定的核苷酸(LNA)、乙烯桥接的核酸/乙烯桥接的核苷酸(ENA)和2’-C-桥接的双核苷酸(CBBN)。结果显示在图25中。
表13
l＝锁定的核苷酸；d＝脱氧核糖核苷酸；s＝硫代磷酸酯键；e＝乙烯桥接的核苷酸；ab＝氨基-2’-C-桥接的双环核苷酸(CBBN)。
实施例11：14个核苷酸长的寡核苷酸的抗miR-155活性
实验如实施例7所述进行。本实验中使用的测试性miR-155寡核苷酸抑制剂长度为14个核苷酸并含有9或10个LNA修饰(表14)。结果显示在图26中。
表14
实施例12：含有SEQ ID NO：25和23的寡核苷酸抑制剂的抗miR-155活性
实验如实施例7中所述进行。在该实验中使用的测试性miR-155寡核苷酸抑制剂是SEQ ID NO：25和23的寡核苷酸抑制剂。结果显示在图27中。
实施例13：含有SEQ ID NO：25和120的寡核苷酸抑制剂的抗miR-155活性
在Oci-Ly3细胞系中被动转染SEQ ID NO：25和120的miR-155寡核苷酸抑制剂。在第4天分离mRNA，并通过qPCR分析miR-155靶基因(Bach1、CEBPB、CUX1、INPP5D/SHIP1、Jarid2、Picalm和Wee1)的表达。图28显示了在转染SEQ ID NO：25和120的寡核苷酸抑制剂后这些基因的表达的倍数变化。在图28的每个数据点中从左到右的基因顺序是Bach1、CEBPB、CUX1、INPP5D/SHIP1、Jarid2、Picalm和Weel。SEQ ID NO：120在与SEQ ID NO：25中的LNA相同的位置含有CBBN核苷酸。
序列表
<110> 米拉根医疗股份有限公司(MIRAGEN THERAPEUTICS, INC.)
Rodman, David
Seto, Anita
Dalby, Christina
Jackson, Aimee
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<210> 1
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<212> RNA
<213> 智人
<400> 1
uuaaugcuaa ucgugauagg ggu 23
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<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
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cuccuacaua uuagcauuaa ca 22
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<220>
<221> 修饰的碱基
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atcacgatta gcatta 16
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atcacgatta gcatta 16
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<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
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<221> 修饰的碱基
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<221> 修饰的碱基
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<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (16)..(16)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 10
atcacgatta gcatta 16
<210> 11
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 16 9
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(16)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (16)..(16)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 11
atcacgatta gcatta 16
<210> 12
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 16 10
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(16)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(4)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (16)..(16)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 12
atcacgatta gcatta 16
<210> 13
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 16 11
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(16)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (16)..(16)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 13
atcacgatta gcatta 16
<210> 14
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 16 12
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(16)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (16)..(16)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 14
atcacgatta gcatta 16
<210> 15
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 15 1
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(15)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(4)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 15
tcacgattag catta 15
<210> 16
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 15 2
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(15)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 16
tcacgattag catta 15
<210> 17
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 15 3
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(15)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 17
tcacgattag catta 15
<210> 18
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 15 10823
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(15)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 18
tcacgattag catta 15
<210> 19
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 15 10824
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(15)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(4)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 19
tcacgattag catta 15
<210> 20
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 15 4
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(15)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 20
tcacgattag catta 15
<210> 21
<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 11 1
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(11)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(4)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 21
gattagcatt a 11
<210> 22
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 12 1
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(12)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 22
cgattagcat ta 12
<210> 23
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 12 2
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(12)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 23
cgattagcat ta 12
<210> 24
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 14 1
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(4)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 24
cacgattagc atta 14
<210> 25
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 14 2
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 25
cacgattagc atta 14
<210> 26
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11622 Me C-DNA
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(15)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(4)
<223> May be 5-Methylcytosine
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (15)..(15)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 26
tcacgattag catta 15
<210> 27
<211> 8
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155 8
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(8)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(4)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 27
tagcatta 8
<210> 28
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物11667
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 28
cacgattagc atta 14
<210> 29
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12707
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 29
cacgattagc atta 14
<210> 30
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12708
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 30
cacgattagc atta 14
<210> 31
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12709
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 31
cacgattagc atta 14
<210> 32
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12868
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 32
cacgattagc atta 14
<210> 33
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12869
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 33
cacgattagc atta 14
<210> 34
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12870
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 34
cacgattagc atta 14
<210> 35
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12871
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(4)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 35
cacgattagc atta 14
<210> 36
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12872
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 36
cacgattagc atta 14
<210> 37
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12873
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 37
cacgattagc atta 14
<210> 38
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12874
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 38
cacgattagc atta 14
<210> 39
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12875
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 39
cacgattagc atta 14
<210> 40
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12876
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 40
cacgattagc atta 14
<210> 41
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12877
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 41
cacgattagc atta 14
<210> 42
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12878
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 42
cacgattagc atta 14
<210> 43
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12879
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
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<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 43
cacgattagc atta 14
<210> 44
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12880
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
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<220>
<221> 修饰的碱基
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<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 44
cacgattagc atta 14
<210> 45
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> misc_特征
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<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
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<220>
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<222> (3)..(3)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
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<220>
<221> 修饰的碱基
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<220>
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
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<400> 45
cacgattagc atta 14
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<212> DNA
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<220>
<221> misc_特征
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
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<220>
<221> 修饰的碱基
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<400> 46
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<212> DNA
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<220>
<221> misc_特征
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 47
cacgattagc atta 14
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<212> DNA
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<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
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<220>
<221> 修饰的碱基
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<220>
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 48
cacgattagc atta 14
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<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> miR-155模拟物12885
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
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<220>
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<220>
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<220>
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<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
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<220>
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 49
cacgattagc atta 14
<210> 50
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12886
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
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<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 50
cacgattagc atta 14
<210> 51
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12887
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 51
cacgattagc atta 14
<210> 52
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12888
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
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<220>
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 52
cacgattagc atta 14
<210> 53
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12889
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 53
cacgattagc atta 14
<210> 54
<211> 13
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12890
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(13)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 54
acgattagca tta 13
<210> 55
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12891
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(12)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(5)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
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<222> (10)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 55
cgattagcat ta 12
<210> 56
<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12892
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(11)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(4)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
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<222> (9)..(10)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 56
gattagcatt a 11
<210> 57
<211> 13
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12893
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(13)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 57
acgattagca tta 13
<210> 58
<211> 13
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12894
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(13)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 58
acgattagca tta 13
<210> 59
<211> 13
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12895
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(13)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 59
acgattagca tta 13
<210> 60
<211> 13
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12896
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(13)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (2)..(2)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(4)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
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acgattagca tta 13
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acgattagca tta 13
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<221> 修饰的碱基
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acgattagca tta 13
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<221> 修饰的碱基
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<221> misc_特征
<222> (1)..(12)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
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<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(5)
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<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
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<221> 修饰的碱基
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<221> 修饰的碱基
<222> (10)..(11)
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<221> 修饰的碱基
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cgattagcat ta 12
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<221> 修饰的碱基
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<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
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<400> 97
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<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
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<221> 修饰的碱基
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(10)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 98
gattagcatt a 11
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(10)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 99
gattagcatt a 11
<210> 100
<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12936
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<221> misc_特征
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
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<220>
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gattagcatt a 11
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<220>
<221> 修饰的碱基
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gattagcatt a 11
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<221> 修饰的碱基
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gattagcatt a 11
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> misc_特征
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gattagcatt a 11
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<212> DNA
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<221> misc_特征
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<222> (8)..(8)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(10)
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<212> DNA
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<221> misc_特征
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<220>
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<222> (6)..(6)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(10)
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<220>
<221> 修饰的碱基
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gattagcatt a 11
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<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12943
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(11)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
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<220>
<221> 修饰的碱基
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<220>
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(10)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 107
gattagcatt a 11
<210> 108
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12944
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(11)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
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<220>
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<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
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<220>
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<220>
<221> 修饰的碱基
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<220>
<221> 修饰的碱基
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<400> 108
gattagcatt a 11
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12945
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<221> misc_特征
<222> (1)..(11)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
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<221> 修饰的碱基
<222> (5)..(5)
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<221> 修饰的碱基
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gattagcatt a 11
<210> 110
<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12946
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<221> misc_特征
<222> (1)..(11)
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<222> (3)..(4)
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<221> 修饰的碱基
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<400> 110
gattagcatt a 11
<210> 111
<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> miR-155模拟物12947
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(11)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(4)
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<220>
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<222> (6)..(6)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(10)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 111
gattagcatt a 11
<210> 112
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12954
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<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
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<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
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<220>
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<400> 112
cacgattagc atta 14
<210> 113
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12955
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<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
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<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是乙烯桥接的腺苷
<400> 113
cacgattagc atta 14
<210> 114
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12956
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是乙烯桥接的胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是乙烯桥接的胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 114
cacgattagc atta 14
<210> 115
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12957
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> 修饰的碱基
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<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
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<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 115
cacgattagc atta 14
<210> 116
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12958
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是乙烯桥接的胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是乙烯桥接的胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 116
cacgattagc atta 14
<210> 117
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12959
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (7)..(7)
<223> 可以是乙烯桥接的胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 117
cacgattagc atta 14
<210> 118
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12960
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(12)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是乙烯桥接的胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 118
cacgattagc atta 14
<210> 119
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12961
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是氨基-2’-C-桥接的双环腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是氨基-2’-C-桥接的双环腺苷
<400> 119
cacgattagc atta 14
<210> 120
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155模拟物12552
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是氨基-2’-C-桥接的双环胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 可以是氨基-2’-C-桥接的双环胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(7)
<223> 可以是氨基-2’-C-桥接的双环胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是氨基-2’-C-桥接的双环鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是氨基-2’-C-桥接的双环腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (12)..(13)
<223> 可以是氨基-2’-C-桥接的双环胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是氨基-2’-C-桥接的双环腺苷
<400> 120
cacgattagc atta 14
<210> 121
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Dharmacon miRIDIAN microRNA Human hsa-miR-155-5p模拟物
<400> 121
uuaaugcuaa ucgugauagg ggu 23
<210> 122
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> miR-155对照寡聚物11317
<220>
<221> misc_特征
<222> (1)..(14)
<223> 可以通过硫代磷酸酯键连接
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (1)..(1)
<223> 可以是锁定的核酸胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (4)..(4)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (6)..(6)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (8)..(8)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (9)..(9)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (11)..(11)
<223> 可以是锁定的核酸胸苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (13)..(13)
<223> 可以是锁定的核酸鸟苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (14)..(14)
<223> 可以是锁定的核酸腺苷
<400> 122
ctagaaagag taga 14

Claims (71)

1.miR-155的寡核苷酸抑制剂，其包含11至16个核苷酸的序列，其中
所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补，并具有完整的硫代磷酸酯主链；并且
其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的至少前三个核苷酸是锁定的核苷酸，并且自所述寡核苷酸抑制剂的5’末端起的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
2.权利要求1的寡核苷酸抑制剂，其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的第四个核苷酸是锁定的核苷酸。
3.权利要求1的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂含有至少9个锁定的核苷酸。
4.权利要求1的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂具有12个核苷酸的长度。
5.权利要求1的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂具有14个核苷酸的长度。
6.权利要求1的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：25的序列。
7.权利要求1的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：22的序列。
8.权利要求1的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：23的序列。
9.权利要求1的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂降低miR-155的活性或功能。
10.权利要求1-9任一项的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂减少癌细胞的增殖。
11.权利要求1-10任一项的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂诱导癌细胞的凋亡。
12.权利要求1-11任一项的寡核苷酸抑制剂，其中所述癌细胞是恶性T细胞。
13.权利要求10-12任一项的寡核苷酸抑制剂，其中所述癌细胞是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞。
14.权利要求1-13任一项的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂上调恶性T细胞中miR-155的一个或多个靶基因的表达或活性。
15.药物组合物，其包含权利要求1-14任一项的miR-155的寡核苷酸抑制剂和药学上可接受的载体或赋形剂。
16.权利要求15的药物组合物，还包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是类视黄醇或组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。
17.miR-155的寡核苷酸抑制剂，其包含11至14个核苷酸的序列，其中
所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补，并具有完整的硫代磷酸酯主链；并且
其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸，并且自所述寡核苷酸抑制剂的5’末端起的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
18.权利要求17的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述抑制剂含有至少7个修饰的核苷酸。
19.权利要求17或18的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述修饰的核苷酸选自：锁定的核苷酸、乙烯桥接的核苷酸、2’-C-桥接的双环核苷酸和2’-取代核苷酸。
20.权利要求17的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中自所述寡核苷酸抑制剂的5’末端起的第二个核苷酸是未修饰的DNA核苷酸。
21.权利要求17的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的前三个核苷酸是锁定的核苷酸。
22.权利要求17的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂具有选自SEQID NO：39、58、84、99、111、115和120的序列。
23.miR-155的寡核苷酸抑制剂，其包含11至14个核苷酸的序列，其中
所述寡核苷酸抑制剂与miR-155的成熟序列完全互补，并具有完整的硫代磷酸酯主链；并且
其中所述寡核苷酸抑制剂的至少7个核苷酸是修饰的核苷酸，并且自所述寡核苷酸抑制剂的5’末端起的至少第二个核苷酸是脱氧核糖核酸(DNA)核苷酸。
24.权利要求23的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的至少前三个核苷酸是修饰的核苷酸。
25.权利要求23的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的第二或第三个核苷酸是DNA核苷酸。
26.权利要求23的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述修饰的核苷酸选自：锁定的核苷酸、乙烯桥接的核苷酸、2’-C-桥接的双环核苷酸和2’-取代核苷酸。
27.权利要求23的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中自所述寡核苷酸抑制剂的5’末端起的第二个核苷酸是未修饰的DNA核苷酸。
28.权利要求23的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的前三个核苷酸是锁定的核苷酸。
29.权利要求23的miR-155的寡核苷酸抑制剂，其中所述寡核苷酸抑制剂具有选自SEQID NO：39、43、44、58、84、99、111、115和120的序列。
30.用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用权利要求1、17或23的寡核苷酸抑制剂。
31.权利要求30的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
32.权利要求30的方法，其中所述癌症是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
33.权利要求30的方法，其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的第四个核苷酸是锁定的核苷酸。
34.权利要求30-33任一项的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂含有至少9个锁定的核苷酸。
35.权利要求30-34任一项的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有12个核苷酸的长度。
36.权利要求30-35任一项的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有14个核苷酸的长度。
37.权利要求30的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：25的序列。
38.权利要求30的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：22的序列。
39.权利要求30的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：23的序列。
40.权利要求30的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有选自SEQ ID NO：39、43、44、58、84、99、111、115和120的序列。
41.权利要求30-40任一项的方法，其还包括向所述受试者施用第二疗法或药剂。
42.权利要求41的方法，其中所述第二疗法或药剂选自HDAC抑制剂、类视黄醇、干扰素、抗叶酸剂、局部类固醇、局部类视黄醇、局部氮芥、光疗、紫外线、补骨脂素和紫外线、放射疗法、电子束疗法、抗CD30抗体、抗CCR4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
43.权利要求41的方法，其中所述第二疗法或药剂是类视黄醇或HDAC抑制剂。
44.权利要求43的方法，其中所述类视黄醇是贝沙罗汀(bexarotene)。
45.权利要求43的方法，其中所述HDAC抑制剂选自伏立诺他、罗米地辛、panobinostat(LBH589)、莫西汀、贝林司他(PXD101)、abexinostat、CI-994(tacedinaline)和MS-275(恩替诺特)。
46.权利要求30-45任一项的方法，其中在施用所述寡核苷酸抑制剂后，所述受试者的癌细胞中miR-155的活性或功能降低。
47.权利要求30-45任一项的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂减少癌细胞的增殖。
48.权利要求30-45任一项的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂诱导癌细胞的凋亡。
49.权利要求30的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂抑制恶性T细胞中miR-155的功能或活性。
50.权利要求30的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂上调恶性T细胞中miR-155的一个或多个靶基因的表达或活性。
51.用于减少或抑制恶性T细胞增殖的方法，其包括施用权利要求1、17或23的寡核苷酸抑制剂。
52.权利要求51的方法，其中所述恶性T细胞是皮肤T细胞淋巴瘤细胞。
53.权利要求51的方法，其中所述恶性T细胞是CD4+T细胞。
54.权利要求51的方法，其中自所述寡核苷酸抑制剂的3’末端起的第四个核苷酸是锁定的核苷酸。
55.权利要求51-54任一项的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂含有至少9个锁定的核苷酸。
56.权利要求51-55任一项的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有12个核苷酸的长度。
57.权利要求51-55任一项的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有14个核苷酸的长度。
58.权利要求51的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：25的序列。
59.权利要求51的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：22的序列。
60.权利要求51的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有SEQ ID NO：23的序列。
61.权利要求51的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂具有选自SEQ ID NO：39、43、44、58、84、99、111、115和120的序列。
62.权利要求51-61任一项的方法，其还包括向所述受试者施用第二疗法或药剂。
63.权利要求62所述的方法，其中所述第二疗法或试剂选自选自HDAC抑制剂、类视黄醇、干扰素、抗叶酸剂、局部类固醇、局部类视黄醇、局部氮芥、光疗、紫外线、补骨脂素和紫外线、放射疗法、电子束疗法、抗CD30抗体、抗CCR4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
64.权利要求63的方法，其中所述第二疗法或药剂是类视黄醇或HDAC抑制剂。
65.权利要求64的方法，其中所述类视黄醇是贝沙罗汀。
66.权利要求64的方法，其中所述HDAC抑制剂选自伏立诺他、罗米地辛、panobinostat(LBH589)、莫西汀、贝林司他(PXD101)、abexinostat、CI-994(tacedinaline)和MS-275(恩替诺特)。
67.权利要求51-66任一项的方法，其中在施用所述寡核苷酸抑制剂后恶性T细胞中miR-155的活性或功能降低。
68.权利要求51-66任一项的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂诱导癌细胞的凋亡。
69.权利要求51的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂抑制恶性T细胞中miR-155的功能或活性。
70.权利要求51的方法，其中所述寡核苷酸抑制剂上调恶性T细胞中miR-155的一个或多个靶基因的表达或活性。
71.用于选择受试者进行CTCL治疗的方法，其包括测定受试者的细胞中选自表2中列出的基因的一个或多个基因的表达水平；将所述受试者的细胞中的所述一个或多个基因的水平与所述一个或多个基因的参考水平进行比较；并选择与所述参考水平相比细胞中所述一个或多个基因的水平具有增加和/或降低的受试者进行CTCL治疗。
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