FI90536B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminotetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-amino- tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi ! 90536

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 2-amino-5 tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistusta, r \_ 10 R2AS^vr/N"NH~C0—(Q>-cl (I) R3 \θ2ΝΗ2 15 jossa kaavassa R on vety tai kloori, R1 ja R2 tarkoittavat vetyä tai metoksia ja R3 ja R4 tarkoittavat vetyä tai metyyliä. Näillä yhdisteillä on diureettista, verenpainetta alentavaa ja salureettista vaikutusta.

US-patenttijulkaisussa 3 037 984 kuvataan kaavan I 20 mukaisten yhdisteiden kanssa läheistä rakennetta olevia yhdisteitä, joilla ilmoitetaan olevan pitkäaikainen di-ureettinen vaikutus. Tätä vaikutusta ei kuitenkaan ole näytetty toteen farmakologisin kokein eikä mainituista yhdisteistä ole kehitetty kaupallisia valmisteita.

: 25 Alalla tunnetaan myös klooribentseenisulfoniamidi- tyyppisiä diureettisia aineita, joissa bentseenirenkaassa on vapaa karboksyyliryhmä [furosemidi, DE-patenttijulkaisu 1,122,541 ja K. Sturm, W. Siedel, R. Weyer, H. Ruschig: Chem. Ber. 99 328 (1966)], karboksamidiryhmä [diapamidi, 30 saksalainen patenttijulkaisu 1,158,927 ja L.T. Blouin, D.H. Kaump, R.L. Fransway, D. Williams: J. New Drugs 3, 302 (1963)] tai karboksyylihappohydratsidiryhmä [klopami-di, unkarilaiset patenttijulkaisut 150 352 ja 152 300, A. Lindenmann, E. Schenker, E. Fluckinger, M. Taeschler: Arz-35 neim.-Forsch. 13, 269 (1963)].

2 90536

Kaavan I mukaisten yhdisteiden kemiallinen rakenne poikkeaa merkittävästi yllä mainituista tunnetuista di-ureettisista yhdisteistä. Merkittäviä diureettisia yhdisteitä, jotka sisältävät isokinoliinirengassysteemin, ei 5 ole esitetty, ja siitä syystä on yllättävää, että yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet osoittavat merkittävää di-ureettista ja salureettista vaikutusta. Annostuksenmääri-tystestissä, joka suoritettiin rotilla (annosteltiin per os 5 mg/kg), kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattiin di-10 hydroklooritiatsidiin ja furosemidiin. Esimerkkien 1 ja 2 mukaan valmistetut yhdisteet olivat erityisen edullisia virtsamäärän ja alkalimetalli-ionin erittymisen kannalta, ja niiden Na/K-suhde on myös edullinen.

Erityisen edullista on, että huolimatta kaavan I 15 mukaisten yhdisteiden aktiivisuudesta niiden terapeuttinen käyttötapa on edullisempi kuin "high ceiling"-yhdisteillä, koska diureettinen ja salureettinen prosessi ei ole niin nopea ja äkillinen. Annostelun jälkeen vaikutuksen kesto on 24 tuntia.

20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus on paljon pienempi kuin vertailuyhdisteiden toksisuus, ja niin ollen terapeuttinen indeksi on myös edullisempi.

Käytetään 1 - 300 mg vaikuttavaa aineosaa sisältäviä tabletteja, päällystettyjä tabletteja tai kapseleita, 25 jotka sisältävät tavallisia ihmisen hoidossa oraalisessa annostelussa käytettyjä täyteaineita ja kantajia.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että 2-aminotetrahydroisokinoliinijohdannainen, jonka kaava on 30 ' 35 r3 li 3 90536 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihappojohdannaisten kanssa, jonka kaava on 5

Cl AQJC (III) h2no2s/\-/n-co-ci 10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.

Asylointi happokloridilla voidaan suorittaa pooli-sissa liuottimissa kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanis-sa, pyridiinissä, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetami-15 dissa, dimetyyliureassa. Reaktion aikana lämpötila voi olla -20 °C:sta liuottimen kiehumispisteeseen. Jos käytetään ei-emäksistä liuotinta kuten pyridiiniä, niin happoa sitovina aineina voidaan käyttää orgaanisia emäksiä kuten trietyyliamiinia tai dimetyylianiliinia.

20 Asylointi voidaan myös suorittaa veden ja veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen seoksessa ja aikaiime-talli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vetykarbonaa-tin ollessa läsnä happoa sitovana aineena.

Veteen sekoittuvina orgaanisina liuottimina voi-25 daan käyttää proottisia tai aproottisia liuottimia.

Aproottisena liuottimena voidaan käyttää eetterityyppisiä liuottimia kuten dioksaania ja tetrahydrofuraania tai ke-tonityyppisiä liuottimia kuten asetonia tai happoamideja kuten dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia. Proottise-30 na liuottimena alemmat alifaattiset alkoholit, kuten metyyli-, etyyli- tai propyylialkoholi, ovat edullisia.

Alkalimetallikarbonaattina voidaan käyttää natrium-karbonaattia tai kaliumkarbonaattia ja maa-alkalimetalli-karbonaattina magnesium- ja kalsiumkarbonaattia ja alkali-35 metallivetykarbonaattina natrium- ja kaliumvetykarbonaat- 4 90536 tia. Reaktio voidaan edullisesti suorittaa lämpötilassa 0 - 100 °C, erityisen edullisesti lämpötilassa 10 -30 °C.

Rottakokeissa voidaan määrittää kaavan I mukaisten yhdisteiden erinomainen salureettinen vaikutus, joka voi-5 daan havaita 1-2 tuntia annostelun jälkeen. Maksimivaikutus saavutetaan 3-5 tunnissa, ja se kestää 24 tuntia taaten siten suojaavan ja pitkäkestoisen diureesin. Erityinen näiden uusien yhdisteiden etu on edullinen nat-rium/kalium-suhde ja pieni toksisuus. LD50 hiirille annos-10 teltaessa peroraalisesti on yli 3000 mg/kg.

Ihmisen hoidossa oraalista annostelua varten käytetään 1 - 300 mg vaikuttavaa aineosaa, ja käytetään tabletteja, päällystettyjä tabletteja ja kapseleita, jotka sisältävät tavallisia täyteaineita ja kantajia.

15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 43,2 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihyd-rokloridia [se on valmistettu julkaisun J. Het. Chem. 20, 121 (1983) mukaan] ja 24,5 g kalsiumkarbonaattia sekoite-20 taan 30 minuuttia 400 cm3:ssa dioksaanin ja veden seosta (2:1). Suspensioon lisätään huoneen lämpötilassa pieninä annoksina, samalla sekoittaen 59,5 g 4-kloori-3-sulfamoyy-libentsoyylikloridia [sen valmistaminen on esitetty julkaisussa J. Med. Chem. 11, 970 (1968)]. Reaktioseosta se-25 koitetaan kaksi tuntia, ja sitä laimennetaan 300 cm3:11a vettä. Erottuvat kiteet imusuodatetaan ja pestään vedellä, 0,5 M vetykloridihapolla ja sitten jälleen vedellä. Saadaan 71,9 g (84 %) 2-[(3'-sulfamoyyli-4'-kloori)bentsoyy-li]amino-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinia valkoisina kitei-30 nä. Lipeästä suoritetun uudelleenkoteytyksen jälkeen tuote sulaa 225 - 228 °C:ssa.

Analyysi kaavalle C16H16C1N303S: laskettu: C 52,53%, H 4,41%, N 11,49%, Cl 9,69%, S 8,77%, saatu: 52,26%, 4,41%, 11,32%, 9,86%, 8,90%.

! s 90536

Esimerkki 2

Voidaan edetä esimerkin 1 mukaan, ja lähtöaineina käytetään 28,2 g l-metyyli-2-amino-l,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliinia, 17,5 g kalsiumkarbonaattia, 43,2 g 4-kloori-5 3-sulfamoyylibentsoyylikloridia ja 350 cm3 dioksaanin ja veden seosta (2:1). Saadaan 48,3 g (74,8 %) l-metyyli-2-[ ( 3 ' -sulfamoyyli-4 ’ -kloori )bentsoyyli] amino-1,2,3,4-tet-rahydroisokinoliinia. Lipeästä suoritetun saostuksen jälkeen saatu tuote sulaa 227 - 229 °C:ssa.

10 Analyysi kaavalle C17H18C1N303S: laskettu: C 53,75%, H 4,78%, N 11,06%, Cl 9,33%, S 8,44%, saatu: 53,86%, 4,66%, 11,17%, 9,41%, 8,48%.

A) 21,5 g 21,5 g 1-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliinihydrokloridia [sen valmistaminen: Monatshefte, 15 volyymi 53-54, 959 (1929)] liuotetaan 50 cm3:iin vettä, ja liuokseen lisätään pisaroittain liuosta, jossa on 8,22 g natriumnitriittiä 25 cm3:ssa vettä, tunnin kuluessa, 75 eC:ssa. Reaktioseosta jäähdytetään 75 eC:ssa kahden tunnin sekoituksen jälkeen, ja sitä uutetaan 6 x 30 cm3:11a 20 trikloorimetaania. Trikloorimetaaniliuosta pestään 50 cm3:11a vettä, se kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 19,2 g (93 %) l-metyyli-2-nitroso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinia ruskeana öljynä, joka käytetään seuraavaa vaihetta varten ilman lisäpuhdistusta.

25 B) Edellisessä vaiheessa saatu nitrosoyhdiste liuo tetaan 32 cm3:iin jääetikkaa, ja liuos lisätään pisaroittain, jäähdyttäen jäävedellä, samalla seoittaen suspensioon, jossa on 31,9 g sinkki jauhetta 30 cm3:ssa vettä. Reaktioseosta jäähdytetään tunnin ajan jäävedellä ja se-30 koitetaan kaksi tuntia ilman jäähdytystä. Seos kuumennetaan 85 °C:een, se suodatetaan, ja jäljelle jäänyttä sinkkiä pestään 3 x 20 cm3:11a kuumaa 5 % vetykloridihapon vesiliuosta. Suodos tehdään alkaliseksi 40 % natriumhydrok-sidiliuoksella, ja sitä uutetaan 4 x 100 cm3:11a trikloori-35 metaania. Trikloorimetaaniliuosta pestään vedellä, se kui- 6 90536 vataan ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 18 g (100 %) 1-metyyli-2-amino-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia ruskeana öljynä, joka voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta.

Esimerkki 3 5 Käytetään esimerkin 2 mukaista menetelmää, ja läh töaineina käytetään 28,1 g 1-metyyli-2-amino-6,7-dimetok-si-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia [sen valmistaminen on esitetty julkaisussa J. Prakt. Chem. 327, 445 (1985)], 7 g kalsiumkarbonaattia, 32,1 g 4-kloori-3-sulfamoyyli-10 bentsoyylikloridia ja 20 cm3 dioksaanin ja veden seosta (2:1). Saadaan 50 g (90 %) l-metyyli-2-[(3'-sulfamoyyli-4 ' -klooribentsoyyli)amino]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinimonohydraattia, sulamispiste 230 -233 eC.

15 Analyysi kaavalle C19H22C1N305S · HzO: laskettu: C 49,83%, H 5,28%, N 9,18%, Cl 7,74%, S 7,00%, saatu: 49,58%, 5,00%, 8,84%, 7,50%, 6,81%.

Esimerkki 4 Käytetään esimerkin 1 menetelmää, mutta reaktio 20 suoritetaan 400 cm3:ssa isopropyylialkoholin ja veden seosta (2:1). Saadaan 70,1 g (82 %) 2-[(3'-sulfamoyyli-4'-klooribentsoyyli )amino] -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia. Lipeästä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen tuote sulaa 226 - 228 °C:ssa.

25 Esimerkki 5 22,6 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia liuotetaan 400 cm3:iin dioksaania, ja liuokseen lisätään liuosta, jossa on 12,7 g vedetöntä natriumkarbonaattia 200 cm3:ssa vettä. Seosta jäähdytetään jäävedellä ja sekoite-30 taan, ja lisätään pisaroittain liuosta, jossa 68 g 4-kloo-ri-3- [ (N-dimetyyliaminometylideeni Jsulfamoyylibentsoyyli] -kloridia 400 cm3:ssa dioksaania, pitäen lämpötila 15 -20 °C:ssa. Kun lisäys on suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia 20 °C:ssa, ja se suodatetaan, ;· 35 jotta saadaan kirkas liuos. Suodosta laimennetaan 2 1:11a h 7 90536 vettä, ja erottuvat kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa. Raakatuotetta (63 g) sekoitetaan kahdeksan tuntia 50 °C:ssa 430 cm3:n kanssa 2 M natriumhyd-roksidiliuosta. Liuos aktivoidaan hiilellä, suodatetaan, 5 ja suodoksen pH säädetään 6:een lisäämällä 2 M vetyklori-dihappoa jäädyttäen ja sekoittaen. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa. Saadaan 43,9 g (60 %) 2-[(3'-sulfamoyyli-4'-kloori)bentsoyyli]ami-no-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, joka sulaa 225 -10 227 °C:ssa.

14,5 g 4-kloori-3-[(N-dimetyyliaminometylideeni)-sulfamoyylijbentsoehappoa (katso hollantilainen patenttijulkaisu 7,604,356) suspendoidaan 50 cm3:iin tionyyliklo-ridia, ja suspensioon lisätään kaksi pisaraa dimetyyli-15 formamidia, ja reaktioseosta keitetään sekoittaen kaksi tuntia. Seos suodatetaan, jotta saadaan kirkas liuos, ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 12,7 g (82 %) 4-kloori-3- [ (N-dimetyyliaminometylideeni )sulfamoyyli]bent-soyylikloridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 20 140 °C:ssa. Bentseenistä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulamispiste on 154 - 155 °C.

Analyysi kaavalle CioHioCljNjOjS: laskettu: C 38,84%, H 3,26%, N 9,06%, Cl 22,93%, S 10,37%, saatu: 32,28%, 3,07%, 8,94%, 23,14%, 10,58%.

25 Esimerkki 6 8,27 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia suspendoidaan 25 cm3:iin pyridiiniä, ja suspensioon lisätään 17,25 g 4-kloori-3-[(N-dimetyyliaminometylideeni)sulfamo-yyli]bentsoyylikloridia, ja reaktioseosta kuumennetaan 30 60 - 70 eC:ssa, ja saadaan keltainen liuos. Paksun kel taisen liuoksen annetaan seistä yön yli, ja seuraavana päivänä lisätään 200 cm3 vettä. Erotetaan keltainen kumi, joka muutaman minuutin sekoituksen jälkeen hajoaa beigeksi jauheeksi. Tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuiva-35 taan. 21 g raakatuotetta hydrolysoidaan niin, kuin on esi- 8 90536 tetty esimerkissä 5, 143 cm3:11a 2 M natriumhydroksidi-liuosta. Saadaan 15,4 g (75 %) 2-[(3'-sulfamoyyli-4-kloo-ribentsoyyli)amino]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, joka sulaa 225 - 227 °C:ssa.

5 Esimerkki 7

Voidaan edetä niin kuin on esitetty esimerkissä 4 paitsi, että reaktio suoritetaan 350 cm3:ssa etanolin ja veden seosta (2:1).

Annostuksen määrityskokeet suoritettiin urospuoli-10 silla rotilla, jotka kuuluivat LATI CFY-kantaan ja jotka painoivat keskimäärin 240 g. Eläimet saivat tavanomaista rotan ravintoa. 16 tuntia ennen koetta eläimiltä evättiin ruoka, mutta nesteen saantia ei rajoitettu. Diureettisen vaikutuksen osoittamiseksi käytettiin Kagawan ja Kalmin 15 modifioimaa Lipschitznekin menetelmää [Arch. Int. Pharma-codyn. 137, 241 - 249 (1962)]. Eläimet laitettiin metabolian tutkimista varten oleviin häkkeihin. Virtsan keräys suoritettiin 0 - 6 ja 0 - 24 tunnin jaksoissa. Verrokki-eläimille annosteltiin 25 cm3/kg fysiologista suolaliuosta 20 mahaletkun kautta. Testattava aine annettiin koe-eläimil-le mahaletkun kautta määrä, joka vastasi verrokkieläimil-le annetun fysiologisen suolaliuoksen määrää. Kuuden tunnin kuluttua eläimille annosteltiin mahaletkun kautta sama tilavuus fysiologista suolaliuosta kuin kuonaa oli erit-25 tynyt 0-6 tunnissa.

0 - 6 ja 0 - 24 tunnissa erittyneen virtsan määrä mitattiin ja laskettiin yhdessä erittyneen virtsan natrium- ja kaliumkonsentraation ja Na/K-suhteen kanssa annettuna aikana.

30 Samanaikaisesti kunkin kokeen kanssa käytettiin verrokkiryhmiä, joita hoidettiin fysiologisella suolaliuoksella ja hypotiatsidia.

Yhdisteiden yhden 5 mg/kg oraalisen annoksen vaikutus veden, natriumin ja kaliumin erittymiseen 0 - 6 ja - 35 0-24 tunnissa prosentteina samanaikaisesti mitatuista

vertailuarvoista ja erittyneestä Na/K

l! 9 90536

Esimerkin Vesi Na K Na/K

N:o _Q-6h 0-24h 0-6h 0-24h 0-6h 0-24h 0-6h 0-24h 5 Vertailu 100 100 100 100 100 100 1,81 2,45 1 216 148 260 152 145 82 9,09 5,94 2 233 154 279 151 170 100 7,56 5,38 3 147 112 186 121 104 84 4,74 3,99

Hypotiat- 159 119 187 123 117 109 3,90 3,50 10 sidi

Esimerkki 8 1,2 g l-metyyli-3-amino-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liinihydrokloridia liuotetaan 15 cm3:iin dioksaanin ja ve-15 den seosta (2:1) ja liuokseen lisätään 1,7 g natriumkarbonaattia. 1,75 g 2,4-dikloori-5-sulfamoyylibentsoyyliklori-dia (valmistus kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 3UL 970 (1968)) lisätään pieninä annoksina sekoittaen 30 minuutin aikana. Happokloridin lisäämisen jälkeen reaktioseosta 20 sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös otetaan veteen ja erottuvat kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raakatuote uudelleenkiteytetään 70 %:isesta vesipitoisesta etanolista. Saadaan 1,4 g (56 %) l-metyyli-2-[(2',4'-dikloori-5’-25 sulfamoyylibentsoyyli )amino]-1,2,3, 4-tetrahydroisokinolii- nia, hajoaa 218 - 220 °C:ssa.

Analyysi kaavalle C17H17CI2N3O3S: laskettu: C 49,30%, H 4,14%, N 10,14%, Cl 17,12%, S 7,74% saatu: 50,00%, 4,10%, 10,35%, 17,22%, 7,9%.

30 Esimerkki 9 6 g 2-amino-3-metyyli-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinia liuotetaan 150 cm3:iin isopropanolin ja veden seosta (2:1) ja liuokseen lisätään 2,3 g natriumve-tykarbonaattia. 6,9 g 4-kloori-3-sulfamoyylibentsoyyliklo-- 35 ridia lisätään pieninä annoksina sekoittaen. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisä- 10 90536 tään 200 cm3 vettä. Saostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raakatuote keitetään 200 cm3:ssa asetonitriiliä ja kuivataan. Saadaan 6 g (51 %) 2-[(3'-sulfamoyyli-4' -klooribentsoyyli )amino] -3-metyyli-6,7-dime-5 toksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, sulamispiste 233 -235 eC.

Analyysi kaavalle C19H22C1N305S

laskettu: C 51,87%, H 5,04%, N 9,55%, S 7,29%, Cl 8,66% 51,70%, 4,91%, 9,35%, 7,12% 7,98%.

10 Lähtöaineiden valmistus A) Menetellään kuten esimerkissä 2A käyttäen lähtö aineina 9,1 g 3-metyyli-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (valmistus kuvattu julkaisussa J. Org. Chem. 49, 1984 (1984) ja 2,63 g natriumnitriittiä. Saadaan 2- 15 nitroso-3-metyyli-6, 7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydroisokino- liinia keltaisena öljynä, jota käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

B) 8 g edellisessä vaiheessa saatua nitrosoyhdis-tettä pelkistetään 10 g:11a sinkkijauhetta esimerkissä 2B

20 kuvatulla tavalla. Raakatuote uudelleenkiteytetään syklo- heksaanista ja sitten etyyliasetaatista. Saadaan 1,35 g (18 %) 2-amino-3-metyyli-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, sulamispiste 100 - 102 °C.

Analyysi kaavalle C12H18N202 25 laskettu: C 64,84 %, H 8,15 %, N 12,61 % saatu: 64,71 %, 8,19 %, 12,79 %.

li

Claims (3)

11 90536 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joi-5 den kaava on rv_ 10 jiivV™-(OVcl (I) R3 \ο2ΝΗ2 jossa R on vety tai kloori, R1 ja R2 tarkoittavat vetyä tai 15 metoksia, ja R3 ja R4 tarkoittavat vetyä tai metyyliä, tunnettu siitä, että 2-aminotetrahydroisokinolii-nijohdannainen, jonka kaava on

20 RSnT^R4 (II> R3 25 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihappojohdannaisten kanssa, jonka kaava on :Y 30 ci ^x\^R (III) H2N02S^V^/N'C0-C1 35 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. 12 90536 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara tetrahydroisokinolinderivat med formeln 5 RiY^\^Y-R4 R\_ R2a9-^y'n-nh-co—\öVci <j>

10 R3 NsS02NH2 där R är väte eller klor, R1 och R2 betecknar väte eller metoxi och R3 och R4 betecknar väte eller metyl, kanne-15 tecknat därav, att ett 2-amino tetrahydroisokinolinderivat med formeln 20 r2)Q0^2 R3 där R1, R2, R3 och R4 betecknar samma som ovan, omsätts med 25 ett karboxylsyraderivat med formeln (m) 30 h2no2s/^^xco-ci där R betecknar samma som ovan. li