CS274495B2 - Method of 2-aminotetrahydroisoquinoline derivatives production - Google Patents
Method of 2-aminotetrahydroisoquinoline derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS274495B2 CS274495B2 CS902588A CS902588A CS274495B2 CS 274495 B2 CS274495 B2 CS 274495B2 CS 902588 A CS902588 A CS 902588A CS 902588 A CS902588 A CS 902588A CS 274495 B2 CS274495 B2 CS 274495B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- hydrogen
- formula
- reaction
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- LWEUOWQIECZGAW-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical class C1C=CC=C2CN(N)CCC21 LWEUOWQIECZGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 cyanomethyl ester Chemical class 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- IYANYSZUKHQLKL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CN(N)CCC2=C1 IYANYSZUKHQLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- CFEGVJOLMOPMHU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 CFEGVJOLMOPMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFHSVOJUSDFPQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-nitroso-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)N(N=O)CCC2=C1 OUFHSVOJUSDFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWBKDOGIZXCMJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C)N(N)CCC2=C1 ZVWBKDOGIZXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWZDLDJSSTBOI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)N(N)CCC2=C1 LEWZDLDJSSTBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHJQOMALPKWRM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C=C1Cl GCHJQOMALPKWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- REQFWARMBJWJAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methyl-3-(methylsulfamoyl)benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)NC)=C1 REQFWARMBJWJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUDJQZPFEDJRMU-UHFFFAOYSA-N NC=NS(=O)=O Chemical class NC=NS(=O)=O UUDJQZPFEDJRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N silicon tetrachloride Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)Cl FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Řešení se týká způsobu výroby 2-aminotetrahydroisochinolinových derivátů obecného vzorce I, kde R znamená atom voíku nebo chlo1 2 ru, R a R znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu a R^ a R^ znamenají atom vodíku nebo methyl tak, že se uvede do reakce 2-aminotetrahydroisochinolinový derivát obecného 12 3 4 vzorce II, kde R , R , R a R mají svrchu uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III, kde R^ a R^ znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří skupinu = CHN(CH-j)2 v případě sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R, r\ R^, a mají svrchu uvedený význam, potom se ochranná skupina odštěpí v alkalickém prostředí.
CS 274 495 B2
CS 274 495 B2
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-aminotetrahydroisochinolinových derivátů obecného vzorce I
kde
R znamená atom vodíku nebo atom chloru,
2
R a R znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, [P a R4 znamenají atom vodíku nebo methyl, tyto sloučeniny je možno zpracovat na farmaceutické prostředky s diuretickým, antihypertensivním a saluretickým účinkem.
Jsou známa diuretika, která obsahují na b.-neonovém kruhu volnou karboxylovou skupinu, napříkad furosemid, popsaný v NSR pat. spisu č. 1 122 541 a v publikacích K. Sturm,
W. Sicdel, R. Weyer a H. Ruschig, Chem. Ber. 99, 328 (1966), karboxamidovou skupinu jako diapamid, popsaný v NSR pat. spisu č. 1 158 927 a v publikaci L. T.louin, D. H. Kaump,
R. L. Fransway, D. Williams, J. New fru./zs χ, 302 (1963) nebo zbytek hydrazidu karboxylové kyseliny jako clopamid, popsaný v maďarských pat. spisech č. 150 352 a 152 300 a v publikaci Λ. Lindenmann, E. Schenker, E. Fluckinger, M. Taeschler, Arzneim.-Forsch. 13, 269 (1963),
Chemická struktura sloučenin, která je možno získat způsobem podle vynálezu se podstatně liší od struktury shora uvedených látek. Sloučeniny s isochinolinovým kruhem a diuretickým účinkem ještě nebyly popsány a je proto překvapující, že sloučeniny obecného vzorce I mají velmi dobrý diuretický a saluretický účinek. Při pokusech na krysách byly tyto látky při perorální dávce 5 mg/kg srovnávány s dihydrochlorothiazidem a furosemidem. Sloučeniny, získané podle příkladů 1 a 2 byly zvláště výhodné, zejména pokud jde o množství vyloučené moči a iontů alkalických kovů, přičemž poměr vyloučeného sodíku k draslíku je také příznivý.
Zvláště výhodná je skutečnost, že pokud jde o účinnost, jsou sloučeniny, získané způsobem podlr? vynálezu výhodnější v tom smyslu, že na rozdíl od jiných látek s podobným účinkem není jejich účinek tak rychlý, Po podání trvá účinek těchto látek 24 hodin.
Akutní toxicita sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu je daleko nižší, než toxicita sloučenin užitých pro srovnání a v důsledku toho je příznivější také terapeutický index .
Obvykle je možno použít tablety, povlékané tablety nebo kapsle, které obsahují 1 až 300 mg účinně složky a mimoto obvyklá pojivá a plniva i nosiče, které se obvykle užívají pro perorální podání v lidském lékařství.
3 4
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, R , R , R a R mají svrchu uvedený význam, je způsobem podle vynálezu možno připravit tak, že se uvede do reakce 2-aminotetrahydroisochinolinový derivát obecného vzorce II
CS 274 495 B2 kde R1, R2, R3 a R vzorce III
mají svrchu uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného
kde
R má svrchu R3 a R^ znamenají a v případě, že R3 a a v případě, že R3 a vzorce la uvedený význam a atomy vodíku nebo spolu tvoří skupinu CHIKCH-, )„,
Z jí
R znamenají atomy vodíku, získá se přímo produkt obecného vzorce I R^ společně tvoří skupinu =CHN(CH·^, získá se produkt obecného
alkalickém prostředí. Ochrannou skupinu je možno odštěpit v podle reakčního schématu A alkalickém prostředí způsobem
(II)
CS 274 495 B2
Při této reakci se k acylaci užije volná karboxylová kyselina nebo její reaktivní derivát, například halogenid kyseliny, její nižší alkylester nebo aktivní ester nebo směsný anhydrid. Z alkylesterů jsou výhodné methylester nebo ethylester, z aktivních esterů je možno použít kyanomethylester. Reakční složky se užijí v ekvimolárním množství a k reakční směsi sc přidá triethylamin nebo amid sodíku.
V některých případech může být výhodné substituovat sulfonamidovou skupinu. Za tímto účelem je možno použít kondenzaci s za vzniku aminomethylidensulfonamidů podle reakčního schéma B
schéma BA
OíF
POClj
CS 274 495 B2
SOC12
(lila)
Tato reakce je zvláště důležitá v případě, že se při acylaci podle reakčního schéma Λ užívá chloridu kyseliny. Tyto chráněné chloridy kyselin jsou daleko stálejší než odpoví dající sloučeniny, které obsahují volný sulfonamid. Reakci je možno provádět v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 40 až 80 °C při použití směsdi dimethylformamidu a dimethylacetalu.
Sloučeniny obecného vzorce V
je možno získat s výhodou tak, že se nejprve připraví směs dimethylformamidu a dimethylacetalu in šitu v reakční směsi a potom se tato látka uvede v reakci přímo s chráněnou kyselinou vzorce V a vzniklá sloučenina se uvede do reakce s thionylchloridem, čímž se v dobrém výtěžku získá chlorid kyseliny obecného vzorce lila
CH-N(CH3)2 (lila)
CS 274 495 02
Aeotylnce působením chloridu kyseliny nebo směsného anhydridu se provádí v polárních rozpouštědlech, například tetrahydrofuranu, dioxanu, pyridinu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylmočoviny. V průběhu reakce se může teplota pohybovat v rozmezí -20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. V případě, že se použije nebázické rozpouštědlo, například pyridin, je možno použit jako činidlo, které váže kyselinu, organickou bázi, například triethylamin nebo dimethylanilin.
Chloridy kyselin obecného vzorce III, ve kterém X znamená atom chloru, je možno užít k acylaci, přičemž tuto acylaci je možno provádět ve směsi vody a organického rozpouštědla, mísitelného s vodou za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydrogenuhličitanu jako činidla, které váže kyseliny.
Jako organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou může být použito protické nebo aprotické rozpouštědlo. Jako aprotické rozpouštědlo je možno užít ethery, například dioxan nebo tetrahydrofuran nebo ketony, například aceton nebo amidy kyselin, například dimethylformarnid nebo dimethylacetamid. Z protických rozpouštědel je možno užít nižší alifatické alkoholy, například methylalkohol, ethylalkohol nebo propylalkohol,
Jako uhličitan alkalického kovu je možno užít uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, z uhličitanů kovů alkalických zemin je možno užít uhličitan hořečnatý nebo vápenatý a z hydrogenuhličitanů alkalických kovů je možno tržit, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C a zvláště 10 až 30 °C.
Při přípravě směsného anhydridu je možno uvést do reakce kyselinu obecného vzorce V s alkylesterem kyseliny chloruhličité. S výhodou se užije methylester nebo ethylester uvedené kyseliny. Směsné anhydridy je možno izolovat nebo s výhodou připravit přímo v reakční směsi a potom bez izolace uvést do reakce s aminosloučeninou obecného vzorce II.
Ochranné skupiny je možno odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí. Tuto reakci je možno provádět ve vodném prostředí při použití silné anorganické zásady, s výhodou hydroxidu sodného nebo draselného. Reakce se provádí v teplotním rozmezí 20 až 80 °C, s výhodou 50 až 60 °C. Na 1 mol hydrolyzované sloučeniny se užije 2 až 6 molů, s výhodou 3 až 4 moly anorganické zásady.
V případě, že se užije jako karboxylová kyselina sloučenina obecného vzorce III, ve kterém X znamená hydroxylovou skupinu a R, R$ a R^ mají svrchu uvedený význam, potom je možno reakci provádět za přítomnosti kondenzačního činidla. K tomuto účelu je vhodný například dicyklohexylkarbodiimid nebo tetrachlorsilan. Reakce se s výhodou provádí v pyridinu.
Při pokusech na krysách je možno prokázat velmi dobrou saluretickou účinnost sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, požadovaný účinek je možno pozorovat 1 až 2 hodiny po podání. Maximálního účinku se dosahuje po 3 až 5 hodinách a tento účinek trvá 24 hodin, po tuto dobu je možno pozorovat zvýšené vylučování moči. Zvláštění výhodou nových sloučenin je příznivý poměr mezi množstvím vylučovaného sodíku a kraslíku a nízká toxicita. Hodnota LD^g pro myši je při perorálním podání uvedených látek vyšší než 3 000 mg/kg.
Pro perorální podání u lidí se užívá 1 až 300 mg účinné látky ve formě tablet, povlékaných tablet a kapslí, které dále obsahují obvyklá plniva a nosiče.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
CS 274 495 B2
Příklad 1
43,2 g, 2-amino-l,2,3,č-tetrahydroisochinolinhydrochloridu, připraveného podle publikace J. Het. Cem. 20, 121 /1983) a 24,5 g uhličitanu vápenatého se míchá 30 minut ve 400 ml směsi dioxanu a vody v poměru 2 : 1. Po malých podílech a za míchání sc ke vzniklé suspenzi při teplotě místnosti přidá 59,5 g, 4-chlor-3-cui'1.fpiroylbcnso;·'!ch' ori jehož přípra va je popsána v publikaci 0. Med. Chem.ll, 970 (1968). Reakční směs se míchá ještě 2 hodiny a potom se zředí 300 ml vody. Krystalky se oddělí filtrací za odsávání a potom se promyjí vodou s 0,5 N kyseliny chlorovodíkové a potom ještě vodou. Tímto způsobem se ve výtěžku 84 % získá 71,9 g 2-/^(3'-sulfamoyl-4'-chlor)benzol_7amino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve formě bílých krystalků. Po překrystalování z roztoku louhu má produkt teplotu tání 225 až 228 °C.
Analýza pro ^16^6^^3^3^ vypočteno C 52,53, H 4,41, N 11,49, Cl 9,69, S 8,77 % nalezeno C 52,26, H 4,41, N 11,32, Cl 9,86, S 8,90 %.
Příklad 2
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 28,2 g 1-mcthyl-2-amino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu , 17,5 g uhličitanu vápenatého, 43,2 g 4-chlor-3sulfamoylbenzoylchloridu a 350 ml směsi dioxanu a vody v poměru 2:1. Tímto způsobem se ve výtěžku 74,8 % získá 48,3 g l-methyl-2-/^ (3 -sulfamoyl-4 -chlor)-hcnzny]_7-ami no-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolinu. Po vysrážení zásadou taje výsledný produkt při teplotě 227 až 229 °C.
Analýza pro C^^H^gCINjO^S vypočteno C 53,75, H 4,78, N 11,06, Cl 9,33, S 8,44 X nalezeno C 53,86, H 4,66, N 11,17, Cl 9,41, S 8,48 X
Přípr-.v.-. výchoz.,ých látek
A) 21,5 g 1-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochloridu, jehož příprava je popsána v Monatshefte, sv. 53 až 54, str. 959 (1929) se rozpustí v 50 ml vody a k roztoku se přidá 8,22 g dusitanu sodného a 25 ml vody po kapkách v průběhu 1 hodiny při teplotě 75 °C. Reakční směs se po ukončeném míchání zchladí na 75 °C a míchá se ještě 2 hodiny, potom se extrahuje 6 x 30 ml chloroformu. Chloroformové roztoky se slijí, promyjí se 50 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 93 X získá 19,2 g l-methyl-2-nitroso-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, který má formu hnědého oleje a užije se bez dalšího čištění v následujícím stupni.
B) Nitrososloučenina, získaná v předchozím stupni se rozpusůtí ve 32 ml ledové kyseliny octové a vzniklý roztok se přidá po kapkách za chlazení směsí vody a ledu a za míchání v suspenzi 31,9 g práškovaného zinku ve 30 ml vody. Reakční směs se potom 1 hodinu chladí směsí vody a ledu a potom se bez chlazení míchá ještě 2 hodiny. Potom se směs zahřeje na teplotu 85 °C, zfiltruje se a zbývající zinek se promyje 3 x 20 ml horkého 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Filtrát se alkalizuje přidáním 40% roztoku hydroxidu sodného a potom se extrahuje 4 x 100 ml chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 100 % získá 18 g l-methyl-2-amino-l,
2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve formě hnědého oleje, který je možno užít k následující reakci bez dalšího čištění.
CS 274 495 82
Příklad 3
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 2, avšak jako výchozích látek se užije 28,1 g l-methyl-2-amino 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetraisochinolinu, jehož příprava je popsána v 3. Pract. Chem. 327, 445 (1985), 7 g uhličitanu vápenatého, 32,1 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchloridu a 20 ml směsi dioxanu a vody v poměru 2 : 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 90 % získá 50 g l-methyl-2-/-(3’-sulfamoyl-4'-chlorbenzyl)amino_7-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinmonohydrátu s teplotou tání 230 až 233 °C.
Analýza pro jO^Sxh^O vypočteno C 49,83, H 5,28, N 9,18, Cl 7,74, S 7,00 % nalezeno C 49,58, H 5,00, N 8,84, Cl 7,50, S 6,81 X.
Příklad 4
Opakuje se způsob podle příkladu 1, avšak reakce se provádí ve 400 ml směsi isopropylalkoholu a vody v poměru 2 : 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 02 % získá 70,1 g ϊ-!_ (3-sul famoyl-4 ’-chlorbenzyl)amino_7-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Po překrystalování z roztoku louhu má výsledný produkt teplotu tání 226 až 228 °C.
Příklad 5
22,6 g 2-amino-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí ve 400 ml dioxanu a ke vzniklému roztoku se přidá roztok 12,7 g bezvodého uhličitanu sodného ve 200 ml vody. Směs se chladí studenou vodou a míchá se, současně se po kapkách přidává roztok 68 g 4-chlor-3Γ(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylJ7chloridu ve 400 ml dioxanu, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 15 až 20 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C a potom se zfiltruje k vyčeření roztoku. Filtrát se zředí 2 litry vody, vzniklé krystalky se oddělí filtrací za odsávání, promyjí se vodou a usuší při teplotě 80 °C. 63 g takto získaného surového produktu se míchá 8 hodin při teplotě 50 °C se 430 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se aktivuje aktivním uhlím, zfiltruje a pH filtráty se upraví na 6 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové za chlazení a míchání. Vysrážený produkt se oddělí filtrací za odsávání, promyje se vodou a usuší při teplotě 00 °C Tímtc způsobem se ve výtěžku 60 % získá 43,9 g 2-/~(T'_sulíamoyl~4’-chlor)honzoyl_7amino1,2,3,4-tctrahydrtiifiochinoliriu s teplotou tání 225 až 227 °C.
Příprava výchozí látky
14,5 g 4-chlor-3-/~(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoyl_7benzoové, připravené podle nizozemského patentového spisu č. 7 604 356 se uvede do suspenze v 50 ml thionylchloridu a k suspenzi se přidají dvě kapky dimethylformamidu a ptoom se reakční směs zahřívá za míchá ní 2 hodiny na teplotu varu. Potom se směs zfiltruje k získání čirého roztoku a filtrát se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 02 % získá 12,7 g 4-chlor-3-/~(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoyl_7benzoylchloridu ve formě bílých krystalků s teplotou tání 140 °C. Po překrystalování z benzenu je teplota tání výsledného produktu 154 až 155 °C. Analýza pro C10H10C12N2°3S vypočteno C 38,84, H 3,26, N 9,06, Cl 22,93, S 10,37 X nalezeno C 38,28, H 3,07, N 8,94, Cl 23,14, S 10,5B X.
CS 274 495 B
B
Příklad 6
B,27 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se uvede do suspenze ve 25 ml pyridinu a k získané suspenzi se přidá 17,25 g 4-chlor-3-/~(M-dimethylaminomethyliden)sulfamoyl_7benzoylchloridu a potem se reakční směs zahřívá na teplotu 60 až 70 °C do získání žlutého rozteku. Tentc hustý žlutý roztok se nechá stát přes noc a následujícího dne se přidá 200 ml vody. Vyloučí se žlutý pryžovitý produkt, který se několikaminutovým mícháním rozdrobí na béžový prášek. Tento produkt se oddělí filtrací za odsávání, promyje se vodou a usuší.
g takto získaného surového produktu se hydralizuje obdobným způsobem jako v příkladu 5 působením 143 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsobem se ve výtěžku 75 % získá 15,4 g 2-/~(3'-sulfamoyl-4’-chlorbenzoy1)-amino_7-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu s teplotou tání 225 až 227 °C.
Příklad 7
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 4 s tím rozdílem, že se reakce provádí ve 350 ml směsi ethanolu a vody v poměru 2:1.
Příklad 0
1,2 g l-methyl-2-amino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochloridu se rozpustí v 15 ml směsi dioxanu a vody v poměru 2 : 1 a k roztoku se přidá 1,7 g hydrogenuhličitanu sodného. Potom se po malých podílech v průběhu 1/2 hodiny za stálého míchání přidá 1,75 g 2,4-dichlor-5-sulfamoylbenzoylchloridu, získaného podle publikace Der. 99, 335, 1966. Po skončeném přidávání chloridu se směs ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře, krystlaky se oddělí filtrací za odsávání, promyjí se vodou a usuší. Surový produkt se nechá krystalizovat ze 70% vodného ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 56 % získá 1,4 g l-methyl-2-/2 ”,4'-dichlor-5-sulfamoyl)-benzoylanino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu s teplotou tání 21B až 220 °C (za rozkladu).
Analýza pro CjyH-^C^NjOjS vypočteno C 49,30, H 4,14, N 10,14, Cl 17,17, S 7,74 % nalezeno C 50,00 H 4,10, N 10,35, Cl 17,22, S 7,90 %.
Test na diuretický a saluretický účinek u krys
Pokusy byly prováděny na krysích samcích kmene LATI CFY s průměrnou hmotností 240 g. Zvířatům bylo podáváno standardní krmivo. 16 hodin před pokusem bylo krmivo odebráno, avšak příjem kapaliny nebyl omezen. Aby bylo možno prokázat diuretický účinek, bylo užito Lipschitznekova postupu, modifikovaného Kagawou a Kalmem v publikaci Arch. Int. Pharmacodyn. 137, 241 - 9, (1962). Zvířata bylá uložena do metabolických klecí. Moč byla shromažďována v periodách 0 až 6 a 0 až 24 hodin. Kontrolním zvířatům byl žaludeční sondou podán fyziologický roztok v dávce 25 ml/kg. Zkoumaná látka byla zvířatům podávána žaludeční sondou v 5 mg/kg ve fyziologickém roztoku, jehož množství odpovídalo množství, porlnn>’i..u kontrolními zvířaty. Po 6 hodinách byl zvířatům podán objem fyziologického roztoku, který se rovnal objemu moči, vyloučené v průběhu 0 až 6 hodin. Tento fyziologický roztek byl opět podán žaludeční sondou.
Množství vyloučené moči v průhěhu 0 až 6 a 0 až 24 hodin bylo změřeno a sečteno, také byla stanovena koncentrace sodíku a draslíku a poměr množství vyloučeného sodíku a draslíku v moči v uvedeném období.
·)
CS 274 495 82
Současně s každými pokusnými skupinami byly užity také kontrolní skupiny, kterým byl podáván fyziologický roztok a hypothiazid.
Výsledky jediná perorální dávky 5 mg/kg uvedených látek na vylučování vody, sodíku a draslíku v období 0 až 6 a 0 až 24 hodin v procentech kontrolních hodnot a na Na/K jsou uvedeny v tabulce:
sloučenina voda Na K Na/K
| z příkladu | 0 až 6h | 0 až 24h | 0 až 6h | 0 až 24h | 0 až 6h | 0 až 24h | 0 až 6h | 0 až 24h |
| kontrola | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 1,81 | 2,45 |
| 1 | 216 | 148 | 260 | 152 | 145 | 82 | 9,09 | 5,94 |
| 2 | 233 | 154 | 279 | 151 | 170 | 100 | 7,56 | 5,38 |
| 3 | 147 | 112 | 186 | 121 | 104 | 84 | 4,74 | 3,99 |
| hypothiazid | 159 | 119 | 187 | 123 | 117 | 109 | 3,90 | 3,50 |
Claims (1)
- P Ř E 0 Μ £ T VYNÁLEZUZpůsob výroby 2-amino-tetrahydroisochinolinových derivátů obecného vzorce I kdeR znamená atom vodíku nebo chloru,1 2R a R znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu aR a [P znamenají atom vodíku nebo methyl, vyznačující se tím, že se uvede do reakce 2-aminotetrahydroisochinolinový derivát obecného vzorce II kde r1, R^, r3 a R^ mají svrchu uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IIICS 274 495 B2 kde (?5 a r6 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří skupinu =CHH(CH_)_,5 6 a v případě, že R a R znamenají atomy vodíku, získá se přímo produkt obecného vzorce I a v případě, že R^ a R^ společně tvoří skupinu sCHNCCH^jj, získá se produkt obecného vzor cela12 3 4 kde R, R , R , R a R mají svrchu uvedený význam, potom se ochranné skupina odštěpí v alkalickém prostředí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU876132A HU198458B (en) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Process for producing 2-aminoisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS902588A2 CS902588A2 (en) | 1990-09-12 |
| CS274495B2 true CS274495B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=10971251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS902588A CS274495B2 (en) | 1987-12-30 | 1988-12-29 | Method of 2-aminotetrahydroisoquinoline derivatives production |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4940716A (cs) |
| EP (1) | EP0324184B1 (cs) |
| JP (1) | JPH01213266A (cs) |
| CN (1) | CN1022917C (cs) |
| AT (1) | ATE112268T1 (cs) |
| AU (1) | AU635463B2 (cs) |
| CA (1) | CA1329209C (cs) |
| CS (1) | CS274495B2 (cs) |
| DD (1) | DD283382A5 (cs) |
| DE (1) | DE3851697D1 (cs) |
| ES (1) | ES2059485T3 (cs) |
| FI (1) | FI90536C (cs) |
| HR (1) | HRP920564A2 (cs) |
| HU (1) | HU198458B (cs) |
| IE (1) | IE883879L (cs) |
| IL (1) | IL88639A (cs) |
| NO (1) | NO176177C (cs) |
| NZ (1) | NZ227416A (cs) |
| PH (1) | PH25608A (cs) |
| PL (1) | PL155977B1 (cs) |
| PT (1) | PT89356B (cs) |
| SU (2) | SU1676444A3 (cs) |
| YU (1) | YU46720B (cs) |
| ZA (1) | ZA889285B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005002130A1 (de) | 2005-01-17 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3037984A (en) * | 1960-01-27 | 1962-06-05 | Lakeside Lab Inc | Derivatives of n-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline |
| AU600992B2 (en) * | 1986-10-28 | 1990-08-30 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids |
-
1987
- 1987-12-30 HU HU876132A patent/HU198458B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-09 IL IL88639A patent/IL88639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-12 ZA ZA889285A patent/ZA889285B/xx unknown
- 1988-12-20 NZ NZ227416A patent/NZ227416A/en unknown
- 1988-12-22 CA CA000586780A patent/CA1329209C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-27 YU YU236088A patent/YU46720B/sh unknown
- 1988-12-28 JP JP63335678A patent/JPH01213266A/ja active Pending
- 1988-12-28 PT PT89356A patent/PT89356B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 PH PH37990A patent/PH25608A/en unknown
- 1988-12-29 US US07/295,920 patent/US4940716A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 CN CN88105622A patent/CN1022917C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 CS CS902588A patent/CS274495B2/cs unknown
- 1988-12-29 NO NO885811A patent/NO176177C/no unknown
- 1988-12-29 IE IE883879A patent/IE883879L/xx unknown
- 1988-12-29 DD DD88324403A patent/DD283382A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 DE DE3851697T patent/DE3851697D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 ES ES88121900T patent/ES2059485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 AU AU27628/88A patent/AU635463B2/en not_active Ceased
- 1988-12-30 SU SU884613229A patent/SU1676444A3/ru active
- 1988-12-30 EP EP88121900A patent/EP0324184B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 PL PL1988276887A patent/PL155977B1/pl unknown
- 1988-12-30 AT AT88121900T patent/ATE112268T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 FI FI886046A patent/FI90536C/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-24 SU SU894613894A patent/SU1705287A1/ru active
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP920564AA patent/HRP920564A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| FR2477542A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| JP4230453B2 (ja) | １−メチル−２−（４−アミジノフェニルアミノメチル）−ベンズイミダゾール−５−イル−カルボン酸−（ｎ−２−ピリジル−ｎ−２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミドの新規プロドラッグ、それらの製造及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
| US4404214A (en) | 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same | |
| JPS60156676A (ja) | 新規ベンズイミダゾ−ル | |
| PL103682B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych indazoliloksy-4-propanoloaminy | |
| EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| DE2424671A1 (de) | Triazoloisochinolinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| CS274495B2 (en) | Method of 2-aminotetrahydroisoquinoline derivatives production | |
| DD232045A5 (de) | Verfahren zur herstellung von vorwirkstoffen entzuendungshemmender oxicame | |
| US4916149A (en) | Diuretic and saluretic 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid hydrazides | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4302463A (en) | 1-Azaxanthone-3-carboxylic acids and their production | |
| DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel | |
| US3468889A (en) | O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same | |
| KR19980025185A (ko) | Ｎ-아실피페라진 유도체 및 항균제, 항궤양제 | |
| US4221814A (en) | Terephthalic acid monoamide derivatives, process for preparing the same, and an anti-allergic agent prepared from the same | |
| JPS61289079A (ja) | マロン酸誘導体 | |
| DK166777B1 (da) | 2-(substitueret benzoyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende dem. | |
| KR830000583B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| JPH0227345B2 (cs) | ||
| JPS61212552A (ja) | 新規スルホニルアミノエチル化合物 | |
| KR20010052662A (ko) | 항당뇨병제로서의 α-(1-피페라지닐)아세트아미도아렌카르복실산 유도체 | |
| CS203136B2 (cs) | Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido[1,2a]- heterocyklických sloučenin |