JPS60156676A - 新規ベンズイミダゾ−ル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 なる新規ベンズイミダゾール、その互変異性体と−付加
塩、詳細には生理学上相客れる無機もしくは有機酸との
酸付加塩（これらは有用な薬理学的特性、詳細には血圧
および心筋の゛収縮性に対する作用、を有する）、 これらの化合物を含有する薬剤組成物およびこれらの製
造方法に１−′する。

上記一般式Ｉにおいて、 Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、
シアノアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、
アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニ
ル、アルキルスルホキシイミノ、アルケニルオキシ又は
アルキニルオキシ基を表わし、 Ｒ２は水素原子又はヒドロキシ、アルコキシ、フェニル
アルコキシ、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキ
ルアミノ基を表わし、 狗は水素原子又はアルコキシ基を表わし、モしてＲ４は
水素もしくはハｃＩｒ：／原子又はシアノ、ニトロ、ア
ミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、アルキルアミノ−カルボニル、ジアルキルアミ
ノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミ
ノカルボニルアミノもしくはジアルキルアｉノカルポニ
ルアミノ基を表わし、但しアルキル部分は１ないし６個
の炭素原子を含有してもよく、ｉたアル□ケ＝ルもしく
はアルキニル部分は６ないし５個の炭素原子を含有して
もよい。

上記Ｒ１ないし４基の定義例として、 Ｒ１はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−ゾ、、：
ロポキ、シ１．ベンジルオキシ１．：　１．、、、、＝
、、、、フェニル・エトキシ、２−フェニルエトキシ、
３−、、フエニ、ル、ゾ１０Ｉキシ、メチルスルフェニ
ル、エチルスルフエニ〃、イソソ党ビルスルフェニル１
．メ１チ、１ルスルソイニル、トエチ、ル、、・スルフ
ィニル１．ｎ−プ四ヒ・〃、スク、フイ、ニル、メチ、
、５．ルδルホニ・ル、エチルスルホ５ニル、ｎ−７’
ロピル、１ス、ルホニル、イソゾロビルスル、ホニル、
シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、、６−ジアミノ
・、、ロボキシ、アミノスルホニル、メ１．チルーアミ
５ノス、１．、ル：夾、、二、／Ｌ／、エチルアミ、ノ
スルホニル、ｎ　７．ゾ１．．ロビ、、・ル、１ア、１
．ミ、ノスル水ニル、ジメチルニブいミノスルホニ〃、
ジエチクアミノスルホニル、ジ、イソ７７、、、ｏピル
ーア、・、　ミ、）　）１．ス、に−，）ｋニル、・Ｎ
−メチ〃工、チ、、ルアミノス、ル、ホ：二次１、メチ
化スルホキシーイミ、ノ１、エチルスルホ、、、±、シ
イ：ミ、ノ、、１４．平二ノ党ビベスル、ホ・±ジイミ
ノ、、アいり１．・ルオ曳シ、、１ゾテ、−２−ニルオ
、キ１シ１．ペンテ−２、−ニル・オキシ、、イ、ロパ
ルイル、オキ、￥、ブチ−２−、：、・□、、ニク：：
オキシ又はベンチ−２−、ニル、オｉシ基を表わ゛　、
□・してよ、く・、　、２．。

Ｒ２は水素原子、、メトキシ、、エトキシ、ｎ−プ　□
誼ポキシ、イソゾ四ポキシ、ベンジルオキシ、１−フェ
ニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルエ
トキシ、□ナミノ、メチルアミノ１、エチルアミノ、イ
ソゾロピルアミノ、ジメチルアミ□ノ、ジエシルアミノ
”　Ｎ−’ｎ−ゾＴ：Ｉ♂ルアミノ、ジイソｆａピルア
ミノ、Ｎ−メチル−エチル−アミノ、ドーメチルーイソ
□プｐビルアミノ又はＮ−エチル−ｎ−プロビルアミイ
基を表わしてもよく、現は水素原子又はメトキシ、エト
キシ、ｎ　−ノ四ポキシもしくはイソメ０ぎキシ基を表
わしてもよく、そして Ｒ４は水素、□フッ素、塩素もしくは臭素原子、又はジ
ナノ、二）　＊’之ア１ミノ、カルボキシ、メト牟シカ
′７＆＝″Ｊ１ｅ−ル、エトキシ−カル′ざニル、ｎ−
ノ”１ポキシカルポニル、□デミツカ／Ｌ／′ボニル、
メチル□−７□ミノ男ル：ボニルゞ、主チルアミツカ□
ルポニル、ｎ−゛ゾロビルアミノカルボニル、ジメチル
アミノカルボニル、□ジアルキルアミノカルボニル、ジ
イノデ１ビルーア建ノカルポニル、アミノカルボニルア
ミ１１　エチルアミノがルポエルアミノ、工ｆ、にアミ
ノカルボニルアミノ、ｎ−ゾｏぎルアミノカルボニルア
ミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、ジエチルアミ
ノカルボニルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ルアミノもしくはＮ−メチルエチルアミノカルボニルア
ミノ基を表わしてもよい。

上記の一般式の好ましい化合物は Ｒ１および穐が上記の定義と同じであり、Ｒ２が水素原
子を除いて上記Ｒ２と同じであり、そして Ｒ３が水素原子を表わす化合物であり、詳細には Ｒ１が４−位にあって、Ｒ２が２−位にあり、そしてＲ
４が水素原子を除いて上記穐と同じ意味を有する。

特に好ましい化合物は式 （式中 Ｒ１はヒドロキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、ゾ
四バルーギルオキシ、アルキルスルフェニル、アルキル
スルフィニル、アルキル−スルホニル、アルキルスルホ
キシイミノもしくはアミノスルホニル基を表わし Ｒ２はアルコキシ基を表わし、そして Ｒ４はフッ素、塩素もしくは臭素原子、シアノ、カルボ
キシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ニド
四もしくはアミノ基を表わし、但しアルキル部分は１な
いし２個の炭素原子を含有してもよい）。

なる、化合部そや互変異性体と酸付加塩、詳細には薬理
学上相客れる無機もしくは有機酸とのその酸付加塩であ
る。

本発＠に従い、新規化合物は、次の方法によって得られ
る： ａ）場合によっては反応混合物中に生成され【もよい一
般式 （式中穐は上記の定義と同じであり、ＸもしくはＹ＆の
一方、は水素原子を表わし、そして他方のＸもしくはＹ
基又はＸおよびＹ基の両方は式（式中ＲｉないしＲ５は
上記の定義と同じであり、ｚｌおよびｚ２は同一でも又
は異っていてもよく、場合によっては置換アミノ、基又
は場合によつ【は低級アルキル基によって置換されて、
−７てもよ〜でヒドロキシもしくはメルカプト基を表わ
すか、又はｚｏおよびｚ２は一緒になつ【、酸素もしく
５はイオウ原子、場合によっては１ないし３個の炭素、
原子を有するアルキル基により５″Ｃ置換されてい【も
よいイミノ基、又は２もしくは６個の炭素原子な有・す
るアルキレンジオキシもしくはアルキレンジチオ基な表
わす） なる基を表わす） なる化合物を環化する。

環化は溶媒もしくは浦媒の混合物たとえばエタノール、
イノ！ロバノール、氷酢酸、ベンゼン、クロ□四ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クリコール、クリコールモノ
メチルエーテル、ジエチレンーグリコールジメチぶエー
テル、スルホ２ン、ジメチルホルムアミド、テトラリン
中にて又は過剰のアシル化剤を用いて行い一般式！なる
化合物を、たとえば相当するニトリル、無水物、酸ハｏ
ｒン化物、ニスデル、アミ□ドもしくはメチオダイｒと
して、□゛たとえば０と２５０℃との間の温度で、し・
かし好ましく゛は反応混合物の沸騰温度にて、場合によ
っては縮合剤たとえばオキシ塩化リン、塩化チオニル、
塩化スルフリル、硫酸、Ｉ）−）ルエンメル永ン酸、塩
酸、リン酸、ポリリン酸、無水酢酸の存在下でもよく、
又はさらに塩基たとえばカリクムエトキシドも゛しくは
カリ□ウムｔａｒｔ、デトキシトの存在下に適当に行わ
れる。しかし、塩化はさらに溶媒および（又は）縮合剤
なしで行ってもよい。

ｂ）　Ｒ１がフルキルスルフィニルもしくはアルキルス
ルホニル基を表わす一般式１なる化合物を製造するＫは
、 一般式 （式中Ｒｓないし穐は上記の定義と同じであり、またＲ
１／はアルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有する
アルキル、スルフェニルもしくはアルキルスルフィニル
基を表わす） なる化合物を酸化する。

酸化は好ましく、は溶媒もしくは溶媒の混合物中、たと
えば水、水／ピリジン、アセト、ン、氷酢酸、希硫酸も
しくはトリフルオー酢酸中にて、便宜には用いた酸化剤
により−８０とｉｏｏ’ｃとの間の温度で行う。

一般式■なるアルキルスルフィニル化合物を製造するた
めには、酸化を一当量の酸化剤を用いて、たとえば過酸
化水素で氷酢酸、トリフルオル酢酸もしくはヤ酸中口な
いし２０’Ｏにて、又はアセトン中口ないし６０℃にて
、過酸たとえば過ヤ酸で氷酢酸もしくはトリフルオー酢
酸中口ないし５０”０で、又はｍ−クロロ過安息香酸で
塩化メチレンもしくはり四ロホルム中−２０ないし６０
℃にて） メタ過ヨウ素酸ナトリウムで水性メタノールもしくはエ
タノール中−１５ないし２５℃にて、臭素で氷酢酸もし
くは水性酢酸中、Ｎ−プロモーコハク酸イミドでエタノ
ール中、ｔｅｒｔ、ジチル次亜塩素酸塩でメタール中−
８０ｔｔいＬ−５０，”（ＨＣ’Ｃ、ヨードベンゾジク
ロリドで水性ピリジン中口ないし５０℃に−Ｃ，硝酸で
氷酢酸中口ないし２０℃にて、クロム酸で氷酢酸中又は
アセトン中口ないし２０℃にて、および塩化スルフリル
で塩化メチレン中−７０℃にて行われるのが適当であり
、そしてこ、、うして得、ら５れたチオエーテ、ルー塩
素複合、物を水、性巴タノールで加水分、解する。、の
、が便宜である。

一般式１なるアルキルス、ル、ホニル化合物奪製造す、
るには、酸化を１もしくは２又、はそれ以上の等量、の
酸化剤を用いて、たとえば過酸化水素で氷酢酸、トリフ
ルオー酢酸もしく！１イ酸中２０ないし１００’Ｏにて
、もしくはアセ１．トン中、０ないし６０℃、に、、て
、１過酸またとえ、ば過イ酸もしく、は、ｍ−り町、Ｉ
過イ酸、、で氷酢酸、トリフルオル酢酸、、塩、化メチ
レン、、もしくは、クローホルムで口ないし６０℃の温
度←、、て、、硝酸、で氷酢酸中０．な、いし、２０℃
に、て、り、Ｉ：Ｉム、酸、もしく、ユ遇マンガ、ン、
酸カリウム、で氷酢酸、水／、竺、―もしくは、アセト
ン、中０ない、し２０℃にて芦、われ、、るのが適当で
ある。　、、、。

、、、、、Ｑ　Ｒ１力、ｔ　７　ｓｒ　：＝ｒキシ、７
　Ｚ　７−　ｋ　７　／Ｉ／　：ｚ　ｊｙ、シ、ア：、
：）、アルコキ、、ビ１．ア：り、キルうルフ千ニル１
４．アルケ：、二、ルオキシもしくはア、ベキニルオキ
シ基梁表わすで般、式１．．なる。化合物を、襞、造−
ｊ６．た、め、には１．。

１一般式　、、、、、。

Ｈ。

（式中淘は上記の定義と同じであり、 Ｕはと「μキシも、シフはメルカプト基を表ねし、Ｒ２
′はヒトミキシ、基を表わすか、もしくは上記Ｒ１ｉと
同じ意味を有し、モしてＲ３′はヒドロキシ基を表わす
か１．もしぐは上記Ｒ３と同じ意味を有す・・る）　・ なる化合物を、一般式。

Ｗ−Ｒ，’　（Ｖ） １１ ・　（式中Ｒ８はアルキル、フェニルアルキル、シ　□
アノアルキル、アルキニル基 を表、わし、１但しア・ルキル部分は１ないし６個の炭
□アルキニル部分は３．な乱５個の炭素原子を有し　−
素原子を有し、′１：もより１．またアルケニルもしく
を家【もよく、モしてＷは核的に離れる基たとえをｆ　
・塩素、臭素もしくは目つ素原子を表わす）なるハＯＩ
ｆン化物と反応させる。

反応は溶媒たとえばテトラヒト四ツ２ｙ、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジメチルスルホキ
シドもしくはエチレングリコールジメチルエーテル中に
て、好ましくは酸、結合剤たとえば炭酸カリウム、カリ
ウムｔｅｒｔ、シトキシドもしくは水素化ナトリウムの
存在下に０とｉ　ｏ　ｏ’ｃとの間の温度で、しかし好
ましくは２ｏと５０℃との間の温度で行われるのが適尚
である。

ｄ）　Ｒ，がアルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノ
カルボニル基を表わす一般式Ｉなる化合物を製造するに
は、場合によっては・反応混合物中に製造されてもよい
一般式 （式中Ｒ１ないしＲ３は上記の定義と同じである）なる
ペンズイ建ダゾール又はその反応性誘導体を、場合によ
っては反応混合物中に製造されていてもよい一般式 ％式％（ （式中Ｒ６はアルコキシ、アミノ、アルキルアミノもし
くはジアルキルアミノ基（式中アルキル基は１ないし３
個の炭素原子を含む）を表わす）なる化合物と、又は一
般式■なるカルボン酸を用いるならば一般式■なるＮ′
−活性化アミンと反応させる。

このように本製法は一般式■なる化合物を一般式■なる
カルボン酸で、酸活性化もしくは脱水素化剤の存在下に
、又はその官□能・誘導体でアシル化するか、又は　・
・ 一般式■なるカルボン酸を一般式■なるアミンとアミノ
□基を゛活性化する薬□剤“の存在下に、又はその反応
性誘導体と反応させる尤とに関する。

場合によって□は反応混合物ｃＦＩｉ′に製造されてい
てもよい一般式■なるカルボン酸の官能誘導体の例とし
ては、そのアルキル、アリールもしくはアルアルキルエ
ステル又はチオエステルたとえ、ばメチル、エチル、フ
ェニルモジくはベンジルエステル、イミダゾール化合物
、酸ハ、ｆン化物たとえば酸塩化物もしくは臭化物、無
水物、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸、スルフェン酸
、スルフィン酸もしくはスル７オツ酸又はカルボン酸エ
ステル、たとえば酢酸、ゾ四ピオン酸、・ｐ−）ルエン
スルホン酸もしくは０−エチル−カルボン酸、０・−ト
リーフェニルホスホニウム化合物、Ｎ−アシル−オキシ
イミド、アジ化物もしくはニトリル又は相当するアミノ
−チオカルボン醗酵導体、が含まれ、また場合によって
は反応混合物中に製造されていてもよい一般式■なるア
ミンの反応−誘導体の例としては、そのホスファゾ誘導
体が含まれる。

酸−活性化および（又は）゛脱水素化剤の例と曽し′て
は、りｐルイ酸エステルたとえばエチ〃り１２′ａホル
メ」ト、□塩化チオニル、□三塩化リン、五酸化リン、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイド、Ｎ，Ｎ′−
カルボニル−ジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′チオニルジイミ
ダゾール、ボロントリフルオロ−ジエーテレートもしく
はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素が含まれる。

本反応は溶媒たとえば塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルもしくはジメチ
ルホルムアミド中にて、場合によっては無機塩基たとえ
ば炭酸ナトリウム又は第三有機塩基たとえばトリエチル
アミンもしくはピリジン（同時に溶媒として用いてもよ
い）の存在下でもよく、また場合によっては酸−活性化
剤の存在下でもよく、−２５と２５０℃との間の温度で
、しかし好ましくは−１０℃と用いた溶媒の沸騰温度と
の間の温度で行うのが適している。

反応混合物中に生成される一般式ＶＩもしくはＶＩＩの
化合物のいずれの官能誘導体も単離する必要はなく、さ
らに本反応は溶媒なしで行ってもよい。その上、反応中
に生成される水はいずれも共沸蒸留によって、たとえば
水分離器を用いてトルエンと加熱することにより、又は
乾燥剤たとえば硫酸マグネシウムの添加もしくは分子フ
ルイによって除去されることができる。

ｅ）Ｒ１がアルキルスルホキシイミノ基を表わす一般式
Ｉなる化合物を製造するには、一般式（式中Ｒ２ないし
Ｒ４は上記の定義と同じであり、Ｒ，は１ないし６個の
炭素原子を有するアルキル基を表わす） なるスルホキシドを、反応混合物中に場合によって、は
生成されるアジ化水素酸と反応させる０本反応は溶媒も
しくは溶媒の混合物たとえば塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミドもしくはテトラヒドロフラン中にて、０と４
０℃との間の温度で、好ましくは１０と６５℃との間の
温度で行われるのが便宜である。本反応はアルカリ金属
アジ化物、たとえばアジ化ナトリウム、で、そして溶媒
としてポリリン酸を用いて行うのが特に有利である。

ｆ）　Ｒ１がアルキルスルホキシイミノ基を表わす一般
式■なる化合物を製造するには、一般式（式中Ｒ２ない
しＲ４は上記の定義と同じであり、そして Ｒ，は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を表
わす） なるスルホキシドを、一般式 ％式％（［） （式中Ｗはカルボニルもしくはスルホニル基を表わし、
そしてＲｓ、　ｋｔ　Ｏ−位にて二置換されるアリール
基たとえば２，４．６−）リメチルフェニルもしくは２
，４．６−）リイソゾロビルフェニル基□を表わす） □なる化合物と反応させる。

反応は溶媒もしくは混合溶媒たとえば塩化、メチレン、
クロ□ロボルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒト四
フランもしくはジオキサン中にて、”０と５０℃との□
間の温度で、しかし好ましくは５と４０℃との間の温度
で、□そして場合によっては触媒量の酸たとえばｐ−）
ルエンスルホン酸の存在下・に行われるのが適当である
。し、かし、あらかじめ単離しておいた一般式■なる化
合物を用いるか−又はかか□る化合物を反応混合物中に
製造して本反応を・行うのが特に有利である。

もしも、本発明により、Ｒ４がアルコキシカルＩＩｅ′
巨ル、シアノ、アミノカルポニ・□ル、アルキルアミノ
カルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル基を表
わす一般式夏なる化合物が得られるならば、これを加水
分解によって、穐がカルボキシ□ル基を表わす一般式Ｉ
なる相当する化合物に変換してもよく、そして（又は）
・ もしも・Ｒ４がアでノカルボ二ル基を表わす一般式１な
る化合物が得られるならば、これを脱水素化により、Ｒ
４がシアノ基を表わす一般式ｌなる相当する化合物に変
換してもよく、。

そして（又は）　。

もしも、丸がニド−基を表わす一般式１なる化合物が得
られるならば、これを還元によりＲ番が７ミノ基を表わ
す＝般式Ｉなる相当する化合物に変換してもよく、 そして（又は） もしも九が７ミノ基を表ねす一般式１なる化合物が得ら
れるならば、これをカルバモイル化によってＲ番が７ミ
ノカルポニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ
もしくはジアルキル−アミノカル？エルアミーノ基を表
わす一般式１なる相当する化合物に変換してもよく、そ
して（又は）もしもＲ工および（もしくは）　Ｒａがペ
ンジルオギシ基を表わす一般式■なる化合物が得られる
ならば、これらを脱ベンジル化によってＲ１および（も
しくは）　Ｒａがヒドロキシ基を表わす一般式！なる相
当する化合物に変換してもよい。

次の加水分解は酸たとえば塩酸、硫酸、リン酸もしくは
トリク０四酢酸の存在下か又は塩基たとえば水酸化ナト
リク′ムもしくは水酸化カリウムの存在下のいずれかに
て、適当な溶媒たとえば水、水／メタノール、エタノー
ル、水／エタノール、水／イソゾルパノールもしくは水
／ジオキサン中にて、−１０と１２０℃との間の温度で
、たとえば環境温度と反応混合物の沸騰温度との間の温
度で行われるのが適当であり、しかし部分的加水分解は
濃硫酸で行□われるのが好ましい。

次の脱水素化は脱水素化剤たとえば五酸化リン、五塩化
リン、硫酸もしくはｐ−）ルエンスルホン酸クロリドで
、場合によっては溶媒たとえば塩化メチレンもしくはピ
リジン中にて０と１００’Ｏとの間の温度で、好ましく
は２ｏと８０’Ｏとの間の温度で行われる。

次のニド四′基の還元は溶媒たとえば水、水／エタノー
ル、メタノール、氷酢酸、酢酸エチルもしくはジメチル
ホルムアミド中にて、便宜には水素で水素添加触媒たと
えばラネーニッケル、カリウムもしくはパラジウム／木
炭の存在下に、金属たとえば鉄、スズもしくは亜鉛で酸
の存在下に、塩たとえば硫酸鉄０）、塩化スズ（■）、
硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウムもしくはニチオン
酸ナトリウムで、又はヒドラジンで２ネーニツケルの存
在下に０と５０℃との間の温度で、しかし好ましくは環
境温度で行われるのが好ましい。

次のカルバモイル化は不活性溶媒たとえば水、塩化メチ
レン、テトラヒドロ７ランもしくはジオキサｙ中にて、
相当するイソシアネートたとえばメチルイソシアネート
もしくはカリウムイソシアネートで、酸たとえば酢酸の
存在下に、又は相当する塩化カルパモイ〃たとえばジメ
チルアミノヵルバモイルク四リドでＯｈ　５０　’Ｏと
の間の温度で行□われる。

次’（１）　脱ヘンシル化は溶媒たとえばメタノール、
エタノール１、酢酸エチルもしくは氷酢酸中にて触媒的
に活性化水素を用い、たとえば水素で信金もしくはパラ
ジウム／木炭の存在下に０と７５℃との間の温度で、し
かし好ましくは環境温度で、そし□て１ないし５パール
の水氷圧下に行われるのが便宜である。

さらに、得られた一般式■なる化合物は、所望ならば、
続いて生理学上相客れる無機もしくは有機鍍とのその酸
付加塩に変換してもよい。適・当な酸□としては、たと
えば、塩１、臭化水素酸、硫□酸、・リン酸、フマール
酸、コハタ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、！レイン酸も
しくはメチルスルホニルが含まれる。

出発物質として用いられる一般式厘ないし仄なる化゛合
物は文献から数例においては知られており、又は文献か
ら知られている方法を用いて得てもよい。

゛　こうして、たと・えば、出発物質として用いた一□
般式厘なる化合物は、相当す：るＯニー７ミノ化合物の
゛アシル化によって得てもよ□べ、そして一般式１１ｊ
１■および■は相当する安□息誉酸誘導体との次の縮□
合により、また場合によっては続いて酸・化することに
よって、得てもよい（・１ｐ−Ａ−ｏ−０，０２２，４
９５を参照）０ 上記の如く、一般式！なる新規化合物、１Ｈ互変異性体
および生理学上相客れるその酸付加塩は、活性の長期間
持続に加えて、卓越した薬理学的特性、詳細には、血圧
降下、陽性の変力性および（もしくは）抗血後活性、を
有している。

た、とえば、次の化合物を以下の如くその生物学的活性
につい【試験した。

−Ａ＝２−．（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−
フェニル）−５−シアノ−ベンズイミダゾールおよび Ｂ＝２−　（２−メトキシ−４−ゾｑパルイルオキシ−
フェニル）−５−シアノ−ベンズイミダゾール。

本試験はベントパルビタールナトリウム（４０ｗ９／＃
腹腔内）で、麻酔した１ネコを用いて行う。呼吸は自発
呼吸である。動脈圧を腹部大動脈中にてスタータム（８
ｔａｔｈａｍ　）圧変換器（ｐ２３ｎｃ）を用いて測定
する。陽性の変力活性を測定するため、左心室の圧力を
カテーテル−先端検生計（ミラーｐｃ　−５５ＯＡ　）
で測定する。これから、収縮性パラメーター４ｐ　／　
ａｔ、　ｍａ工をアナログ微分器によって得る。被検物
質を大腿静脈に注射する。

用いた溶媒はポリジオール２００である。各物質は少く
とも６匹のネコにて試験する。

次表は得られた平均値を示す。

本新規化合物は耐容性にすぐれており、心臓に対する毒
性作用又はいかなる種類の循環器損傷も、物質入および
Ｂにおける試験では認められなかつた〇 これらの薬理学的特憔から考え、本発明によって製造し
た一般式Ｉなる化合物およびその薬理学上相客れる酸付
加塩は、種々の原因による心不全症の治療に適しており
、それはこれらが心臓の収縮力を増大させ、そして血圧
を下げることによって、心臓をからにし易くすることに
よる。

このため、新規化合物およびその薬理学上相客れる酸付
加塩（場合によっては他の竺性物質と合併させてもよい
）は、通常の薬剤たとえば錠剤、被覆錠剤、！、剤、坐
剤、懸濁剤、アンプル剤もしくは滴剤としてつくっても
よい。単一投与量は０．３−２．２１！９／体重穆、好
ましくは肌７−１．５Ｍｇ／体重穆を１日１−４回であ
る。

以下の例は本発明を例証しようとすそものである。

例　１ 凶ら ２３．９　ＩＩの４−メトキシカルざニル−１，２−７
二二レンジアミンニ塩酸塩と１９．８　＃の２−メトキ
シ−４−メチルメ、ルカゾト、安息香酸を２．５時間７
００ｄのオキシ塩化リンと一緒に還流する。

次に過剰のオキシ塩化リンを減圧下に留去し、結晶性・
残留・物を水・と・−緒に攪拌し、撮アンモニアをアル
カリ反応が得られるまで添加し、結晶を吸引・ろ取する
。これらを７０％エチルアルコールから′１出させて７
０℃で乾燥させる。

’　Ｍ、ｐ、：２０６−２０８℃ 収！　：　２５．９　ｇ（理論値の７０％）・　次の化
合物を同、様にして得る： □　２−（２−メト中シー４．−エチ、ルメルカゾ、ト
ーフェニル）−５−メトキシカルボニル−ベンズイミダ
ゾール１　′ ２−（２−エトキシ−４−ｎ−プ四ビルメルカゾトーフ
ェニル）−５−メトキシカルボニル−ベンズイミダゾー
ル、□ ２−（２−メトキシ−４−メチルメルカゾトーフエニ／
Ｉ／）−５−ゾａ／キシカル？ニル　ベンズイミダゾー
ル。

例　２ ル １０．２　＆の２−（２−メトキシ−４−メチルメルカ
ゾトーフェニル）−５−メトキシカルボニル−ベンズイ
ミダゾールを２時間３００−の２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液中にて還流する。混合物を次にケイソウ出土にて熱ろ
過し、２Ｎ塩酸で酸性とする。生成・物を吸引ろ取し、
水洗し、そし’−（７０’０で乾燥させる。

Ｍ、ｐ、：３０８−５１０℃（分解） 収量：　８．６．９　（理論値の８８％）。

次の化合物は同様にして得られる。

２−（２−メトキシ−４−エチルメルカノトーフェニル
）−５−力、ルポキシーペンズイミＩｌ”ｆ−ル ２−（２−エトキシ−４−ｎ−ゾｐビルメルカゾト−フ
ェニル）−５゛−カルポキシーペンズイミダ□ゾール。

例　３ ダゾール １２０ｄのり胃ロホルム中に一濁させた６、７１１の２
−（２−メトキシ−４−メチルメルヵゾトーフェニル）
−５−カルボキシ−ベンズイミダゾールを゛、２５．４
ｇの塩化チオニルと、還流温度で、滴下合併する。（激
しいガスの発生が生ずる）。

２時間加熱後、混合物を環境温度まで冷却し、生じた酸
塩化物を吸引ろ取する。粗生成物を１ｏ。

ｍｌの濃アンモニアにｉ加する。得られた酸アミドを吸
引ろ取し、ｓｓした熱エタノール中に溶かし、そして熱
湯で沈殿させる。結晶を吸引ろ取し、８０℃で乾燥させ
る。

Ｍ−ｐ、　：　１３８−１４２℃ 収鎗：　４．５　ｇ（理論値の６７．４％）次の化合物
を同様にして得る。

２−（２−メトキシ−４−メチルメルカノトーズイミダ
ゾール ２−（２−メトキシ−４−メチルメルヵソトーフェニル
）−５−エチルアミノカルボニル−ベンズイミダシール
　□ ２−（２−メトキシ−４−メチルメルヵゾトーフェニル
）−５−ジメチルアミノ−カルボニル−ベンズイミダゾ
ール ２−（２−メトキシ−４−メチルメルヵソトーフェニル
）−５−ジ−コープ四ピルアアミカルボニル−ベンズイ
ミダゾール ２−（２−メトキシ−４−エチルメＡ／カットーフェニ
ル）・・−５−アミノカルボニル−ベンズイミダゾール ２−（２−エトキシ−４−メチルメルヵノトーフェニル
）−５−メチルアミノーカルポニルニペンズイミダゾー
ル ２−（２−エトキシ−４−工５−）ｖ）ルヵフトＬフェ
ニル）−，５−１エチルアミノ−カルボニル−ベンズイ
ミダゾール ２−（２−メトキシ−４−ｎ−プロピルメルカ７’）−
フェニル）−５−アミツカＡ／Ｊｊｅニルーベンズイミ
ダゾール 例　４ ３．５Ｉの２−（２−メトキシ−４−メチルメルカゾト
ーフェニル）−５−アミノ−カルボニル−ベンズイミダ
ゾールを、２．５時間１００ＩＩＬｌのオキシ塩化リン
と還流し、次に過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸留す
る。残留物を氷／水と混合し、濃アンモニアをアルカリ
反応が得られるまで添加し、そして混合物を吸引ろ取す
る。得られた結晶を７０℃で乾燥させる。

Ｍ−ｐ−：２１１−２１５℃ 収量：　３．０５．９　（理論値の９２．４％）次の化
合物を同様にして得る。

２−（２−メトキシ−４−エチルメルカゾトーフェニル
）−５−シアノ−ベンズイミダゾール２−（２−メトキ
シ−４−ｎ−ゾμピルメルカゾトーフェニル）−５−シ
アノ−ベンズイミダゾール　□ ２・−（・２−工・トキシー４−・メチルメルカノトー
フエ二宛）−５−シアノ−゛ベンズイミダゾール例５　
・ ２．０９の２−（２−メトキシ−４−メチルメルカプト
−フェニル）−５−シアノ−ベンズイミダゾールを５０
＃Ｍの氷酢酸中に溶かし、これを０．６１−の過酸化水
素（３９９，ＭｆＬｌＩｌｌ　）・と合併する。

１４時間後、５０Ｍの水と３ｄの４０％重亜硫酸ナトリ
クム溶液を添加し、得られた混合物を次に減圧乾燥させ
る。残留物を水中にとかし、吸引ろ取し、そして７０℃
で乾燥させる。

Ｍ、ｐ、：１１５−１１６℃ 収量：１−７９＃（理論値の８４．９％）次の化合物を
同様にして得る。　９ ２−（２−メトキシ−４−エチルスルフィニル−フェニ
ル）−５−シアノ−ベンズイミダゾール、２、（２−エ
トキシ−４−メチルスルフィニル−フェニル）−５−シ
アノ−ベンズイミダゾール例　６ ０．７ｇの２−（２−メトキシ−４−メチルスル（３９
９１１Ｉｙ／ｄ）と混合し、そ、して４時間放置してお
く。次に混合−を４０−の水で希釈し、沈殿した結晶を
吸引ろ取し、そして６０℃で乾燥させる。

Ｍ−ｐ−：２６０−２６１℃ 収量：　０．７１　ｇ（理論値の９１．５　ＩＩｂ）。

次の化合物を同様にして得る。

２−（２−メトキシ−４−エチルスルホニル−フェニル
）−５−シアノーペンズイミタソール、２−（２−メト
キシ−４−ｎ−グロビルスルホニルーフェニル）−５−
￥７ノーペンズイミタソール ２−（２−エトキシ−４−メチルスルホニルーフェニ＆
）−５−シアノ−ベンズイミダゾ−ルール ５ｄのジメチルホルムアミド中に溶かした０、６２５１
の２−（２−メトキシ−４−メチルスルフィニルフェニ
ル）−５−シアノ−ペン！イミｌ”ｆ−ルな、１．４３
ＦのエチルＯ−メシチレンースルホニル−アセトヒト臣
キサメ、−トおよび１．７１　ｇのｐ−トルエンスル、
ホン酸と混合する。２０時間後、１０−の水を添加し、
濃アンモニアをアルカリ反応が得られるまで添加する。

晶出した物質をエタノールから再結晶させる。

Ｍ−ｐ、：　２６２−２６３℃（分解）、収量：０．３
３Ｎ（理論値の５０．６％）次の化合物を同様にして得
る。

２−（２−メトキシ−４−エチルスルホキシイミノ−フ
ェニル）−５−シアノベンズイミダゾ−〃、。

例・　８　・ 二二 例５と同様にして・２−（２−メト、キシ−４−メチル
メルカゾトーフェニル）−５−カルバミド−ベンズイミ
ダゾールおよび過酸化水素から氷酢酸、！！ｐＫて製造
するＯ Ｍ、、ｐ、：　１．７５−１７８℃。

収ｊｉ：理論値の５６．５％ 次の化合物を同様娯して得る。

２−（２−メ、トキシー４−工、チルスルフィニル−７
、二ニル）−５−カルノ４ミドーベンズイミダゾ、−ル ：：、　１１２．−（、，２−メ、トキシー４−ｎ−プ
四ピルスルフィニル−フェニル）−５−カルバミドーペ
ンスイ電ダゾール ２−（２−エトキシ−４−メチルスルフィニル−７、ユ
ニ、ル）−５−カルパミ、Ｐ−ベンズイミダゾール 例９ ム 例６と同様にして２−（２−メトキシ−４−メチルメル
カノトーフェニル）−５−カルバミｙ−ベンズイミダゾ
ールおよび過酸化水素からヤ酸中にて製造する。

Ｍ、ｌ）、：　２７８−２８０℃ 収量二理論値の４１．６％ 次の化合物を同様にして得る。　。

２、−（２−メトー？シー４−エチルスルホニル−７エ
、二、ル）−５−カルバミド−ベンズ、イミタソーｉ　
・　・ ２−（２−メトキシ−４−ｎ−ｆロピルスルホニル、−
）ユニＮ）−５，、−カルバミド−ベンズイミダゾ、−
ル ２−（２−エトキシ−４−メチルスルホニル−フェニル
）−５−カルバミド−ベンズイミダゾール 例１０ ダゾール 例７と同様にして２−（２−メトキシ−４−メチルスル
フィニル−フェニル）−５−カルバミド−ベンズイミダ
ゾールおよびエチル０−メチレン−アセトヒト四キサメ
ートから製造する。

Ｍ、ｐ、：２６０−２６２℃ 我社：理論値の４１．４′％ 次の化合物を同様にして製造する。

２−（２−メトキシ−４−エチルスルホキシイミノ−フ
ェニル）−５−カルバミド−ベンズイミダゾール ２−（２−メトキシ−４−ｎ−ゾセピルスルホキシイミ
ノーフェニル）−５−カルパミドーペンズイきダゾール ２−（２−二トキシ−４−メチルスルホキシイミノ−フ
ェニル）−５−カルバミド−ベンズイミダゾール 例１１ 例１と同１に□して２′−アミノ−４−フロオローアニ
リンを２−メトキノリ４−ベンジル□オキシ安息□香酸
から沸騰オキシ塩化リン中にて製造する。

Ｍ、り、　：　１９０−１９１℃ 収ｉ：理論値の５９．２チ 次の化合物を□同様にして□得る。

２’−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシ−フェニル
）−５−り旧トベンズイミ／ｆ−ル２−（２−メトキシ
−４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−プロモーベン
ズイミタソール例１２ ２．１１の２−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシ−
フェニル）−５−フルオロ−ベンズイミダゾールな、１
００ｄのエタノール中にて、０．２Ｉの１０％パラジウ
ム／木炭で２０℃にて、かつ４バールの水素圧下に接触
水素添加する。次に触媒なろ堰し、清澄な溶液を蒸発濃
縮させ、残留物をエーテルで粉砕することによって晶出
させる＠Ｍ、１）、：２９１−２９３℃ 収量：理論値の８７．７％ 例′１３ １．２２　ｇの２−（２−メトキシ−４−ヒＰ四キシ−
フェニル）−５−フルオロ−ベンズイミダゾールを１０
ｄのジメチルスルホキシＦ中にと′かし、０．６５　＃
’の無水炭酸カリウムと混合し一次に３ｄのジメチル−
スルホキシド中にとかした０、５７９のクロロアセトニ
トリルを、攪拌しながら、２０℃にそ６５分間に滴下添
加する。混合物をさらに１４時間攪拌し、次に反応□混
合物を５０１１１の氷水へ添加し、そして２Ｎ酢酸でｐ
Ｈ５に調整する◎沈殿生成物は７０℃まで加熱すると晶
出する。これを吸引ろ堆し、水洗し、７０℃にて乾燥さ
せるＯＮ製するには、粗生成物を、塩化メチレンと酢酸
エチル（５：１）の混合物で、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかける。□ Ｍ、ｐ、：　１８５−１９０℃ 収量：　０．６８　ｇ（理論値の４８．７％）次の化合
物を同様にして得る。

２−（２−メトキシ−４−シアノメチルチオ−フェニル
）、　−”５−　フルオ四−ペンズイミｆｆ−ル２−（
２−メトキシ−４−アリルオキシ−１工　□ニル）−５
−フルオ四−ペンズイミダゾール２−（２−エトキシ□
−４−アリルチオ−フェニル）−５−りｐｏ−ベンズイ
ミダゾ―ル２−（２−メトキシ−４−シアノメトキシー
フェニル）−５−プロモーペンズイミタソール　２−（
２−メトキシ−４−ブテン−２−イルオキシ−フェニル
）−５−フルオ四−ペンズイミダゾール 例１４ −フェニル）−５−ニトロ−ベンズ４Ｒｆｆ−／ｌ／例
１と同様にして２−アミノ−４−ニトロ−アニリンおよ
び２−メトキシ−４−プロパルギルオキシ安息香酸から
、沸騰オキシ塩化りン中にて製造する。

Ｍ、ｐ、：　２４３−２４５℃ 収ｔ：理論値の８６．１％ 次の化合物を同様にして得る。

２−（２−メトキシ−４−ブテン−２−イルオキシ−フ
ェニル）−５−ニドμｍベンズイミダゾール ２−（２−エトキシ−４−プロパルイルオキシ−フェニ
ル）−５−二トローペンスイミｌｌ”ｆ−ル例１５ ｉ、ｓ　ＩＩの２−（２−メトキシ−４−プロパルギル
オキシ−フェニル）−５−エトｐ−ベンズイミダゾール
を５０１の氷酢酸中に懸濁させ、９０℃まで加熱し、そ
して１５分以内に、５Ｄ−の水中の９．４１のナトリウ
ムジチオナイトの溶液と混合する。壺じた淡褐色の溶液
を回転蒸発器を用いて減圧下に蒸発させる。残留物を５
Ｑａｉ／の水と攪拌し、炭酸ナトリウムをアルカリ反応
が得られるまで添加し、混合物をクロ四ホルム／メタノ
ール混合物（４：１）で３回抽出する。全抽出物を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、蒸発濃縮し、そして泡状残
留物を乾燥器内に【乾燥する。

収量：　０．４０　、！？　（理論値の４．４％）Ｒｆ
値？　０．２５　（シリカダル、溶出剤：塩化エチレン
／エタノール＝９　：　１　） 次の化合物を同様にして得る。

２−（２−メトキシ−４−ブチン−２−イルオキシ−フ
ェニル）−５−アミノ−ベンズイミダゾール ２−（２−二トキシ−４−ゾ四パルギルオキシ−フェニ
ル）−５−アミノ−ベンズイミダゾール例１６ ミ、ノーベンズイミ／ｆ−ル ”０．３６．９の２−（２−メトキ、シー４−ゾロノ（
ルギ・ル゛オキシ−フェニル）−５−アミノ−ベンズイ
ミダゾールを５ｄのテトラヒｒｔ２フ２ン中にとかし、
０．１４．９のメチルイノシアネートと混合し、そして
６０℃まで２時間、加熱する。次に混合物を：滅・圧：
下に蒸発濃縮する。１残留物□を塩化メチレン／工□タ
ノール（１０１）を用いてシ、リカデル上カラム、、ク
ロマトグラフィーにより精製す□る。

Ｍ、１）、：２０３−２０４℃ 収量：　０．５４　ｇ（理論値の７８．９％）次の化合
物を同様にして得る。

２−・（２−メトキシ−４−ブチン−２−イルオキシ−
フェニル）−５−メチルアミノ−カルボニルアミノ−ベ
ンズイミダゾール ２−（２−エトキシ−４−ゾ四パルイルオキシ−フェニ
ル）、−５−メチルアミノ−″カルボ品ルアミノーベン
ズイミダゾール　、、・　。

２−（２・−エトキシ−４−ゾロノぐ〃ヤルオキシー゛
フェニル）−５−エチルアミノ□カルボニル＼アミノー
ペンズイ・ミダゾール 例１７ 例１と同様にしてメチル６．４−ジアミノ−安息香酸二
塩酸塩および２−メトキシ−４−ゾ四パルイルオキシー
安息香酸から、沸騰オキシ塩化リン中で製造する。

Ｍ、１）、：１１６−１２０℃ 収量：３１′論値の５９．５％ 次の化合物を同様にして得る。

２−（２−二□トキシー４−ゾｐパルイルオキシ−□−
フエニｋ）−５−）トキシーカルがニル−ベンズイミダ
ゾール゛ 一ル″ 例′２と同様にして２−（２−メトキー／−４−ゾロパ
ルギルオキシーフェニル）−５−メトキシカルがニルベ
ンズイミダゾールおよび２Ｎ水酸化−ナトリウム溶液か
ら製造する。

Ｍ、ｐ、：　２３５−２４０℃ 収量：理論値の９２．８％ 次の化合物を同様にして得る。

２−（２−エトキシ−４−，１１，パルヤルオキシーフ
ェニル）−５−カルボキシ−ベンズイミダゾール ２−（２−メトキシ−４−アリルオキシ−フェニル）−
５−カルボ、キシ−ベンズイミダゾール例１９ ミダゾール　゛ 例３と同様にして２−（２−メトキシ−４−ゾ四パルギ
ルオキシ−フェニル）’−５−カルボキシ−ベンズイミ
ダゾールおよび塩化チオニルから製造し、次に得られた
２−（２−メトキシ−４−プロパルイルオキシ−フェニ
ル）−５１０μカル応させることによって得る。粗生成
物を塩化メチレン／エタノール＝９：１を用いシリカゲ
ル上カラムク四マドグラフィーによって精製する。

Ｍｚｐ、：１５０−１５２℃ 収量：理論値の３５．０％ 次の化合物を同様にして得る。

２−（２−メトキシ−４−ｆｌ＝パルギルオキシ−７：
ｒ−ニル）−５−１チルアミノカルボニルベンズイミダ
ゾール ２−（２−エトキシ−４−）目パルヤルオキシーフエニ
＃）−５−アミノヵルボニルーペンズイミ／ｆ−ル ２−（２−メトキシ−４−アリルオキシ−フェニル）−
５−アミノヵルボニルーペンズイミ／ｆ−ル　・ ２−（２−メトキシ−４−アリルオキシーフェ二／Ｉ／
　）　−５−ｎ−プロビルアミノーカルポニルーペンズ
イミダゾール　、　。

例２０ ２−（２−メトキシ−４−プロパルギルオキシ例１と同
様にして２−アミノ１．−４−シブノーアニリンおよび
２−メトキシ−４−ゾロパ／Ｉ／ａｔ’ルオキシー安息
香酸から沸騰オキシ塩化リン中にて製造する。

Ｍ、ｐ、：　２４３−２４５°Ｃ。

収盆：理論値の８５．０％ 次の化合物を同様にして得る。

２−（２−エトキシ−４−ゾμパルギルオキシ−フェニ
ル）−５−シアノ−ベンズイミダゾール例２１ ａ）　１．４７１の２−二）Ｉ＝１−４−シアノ−アニ
リンと１．９６１１の２−メトキシ−４−アミノスルホ
ニルーベンゾイルク四リドを５時間、５０ｄの乾燥クロ
ロベンゼン中にて還流する６゜最初から清澄な溶液から
、（２−メトキシ−４−アミノスルホニＡ／）−ベンゾ
−（２−ニトロ−４−Ｖ７））−アニソＰの結晶がこの
間□に沈殿す・る。これらを熱いうちに吸引ろ取し、少
量の冷クロ、０ベンゼンで、次に酢酸エチルで洗浄し、
そして６０℃で乾燥させる。・　・ Ｍ、ｐ、：２７０−２７４℃　・ 収量：　２．４７　ｇ　（理論値の７２，９％）。

ｂ）＆）にて得た２Ｌ４０　、ｆの・物質を２・５・ロ
ーの氷酢酸中にＳ濁させ、２０ｇの鉄粉と混合し、そし
　□て１．５時間還流する。鉄残留分をろ取し、氷酢酸
を減圧下に留去し、そして残留物を水と一緒に攪拌する
。沈殿した結晶”を吸引ろ取・し、塩化メチレン／酢酸
エチル＝１・：１を用いたシ・リカｒル、カラムクｐマ
ドグラフィーｋかける・白色結晶２−（２−メトキシ−
４−７ミノスルホニルフエニル）−５−シアノーベンズ
イ・ミダゾールを得る。　、Ｍ、、ｐ、　：　２８４・
−２８６℃ 収量：：０．・４５５　ｌ１１（理論値の２１．７％）
次の化合物を同様にして・得る。

２−（２・−メトキシ−４−メチにアミノスルホニルー
フエ５ル）−５−シアノーペンズイミダゾ−ル ２−（２−メトキシ−４−ジメチルアミノ−スルホニル
−フェニル）−５−シアノーベンズイミダゾール ２−（２−エトキシ−４−アミノスルホニル−フェニル
）−５−シアノ−ベンズイミダゾール２−（２−エトキ
シ−４−メチルアミノスルホニル−フェニル）−５−シ
アノ−ベンズイミダゾール ２−（２−エトキシ−４−ジメチルアミノスルホニル−
フェニル）−５−シアノ−ベンズイミダゾール ２−（２−メトキシ−４−ｎ−ゾ四ピルアミノスルホニ
ル−フェニル）−５−シアノーベンズイミダゾール ２−（２−メトキシ−４−ジーｎ−ゾロピ、ルアミ、ノ
スルホニルーフェニル）−５−シアノ−ベンズイミダゾ
ール 例２２ −２−メトキシ−４−アミノスルホニル−乙五ユニ去二
Σニムムｉ乙烹巳炙二ヱニベ乙に±ミダゾール 例１と同様にして２−メトキシ”−４−アミノスルホニ
ル−安息香酸およびメチル３．４−ジアミノ−安息香酸
から沸騰オキシ塩化リン中にて製造　゛する。

Ｍ、ｐ、：　２８４−２８６℃ 収量：理論値の４８．４％ 次の化合物を同様にして得る。

２−（２−メトキシ−４−メチルアミノスルホニｋ　−
７！二＃）−５−メトキシ−カルボニル−ベンズイミダ
ゾール ２−（２−メトキシ−４−ジメチルアミノスルホニル−
フェニル）−５−メトキシーカルポニルーーペンズイミ
ダゾール ２−（２−エトキシ−４−ジ−ｎ−プロピルアミノスル
ホニル−フェニル）−５−メトキシヵルギニルーペンズ
イミダゾール 例２６ 又二エユニ、ｎｉｌヱ≧」二１ヨン宜！シし＝−二フエ
三ル）−５−カルボキシ−ベンズイミダゾール　゛　□ 例２と同様にして２−（２−メトキシ−４−アミノスル
ホニル−フェニル）−５−メトキシカルざエル４ンズイ
ミダゾールと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液から製造する。

Ｍ、ｐ、：３２１−３２５℃、□ 収量；理論値の６１．５％ 次の化合物を同様にして得る。

２−（２−メトキシ−４−メチルアミノスルホニルーフ
ェニ″ニル）−５−カルボキシベンズイミダゾ□−ル ２−（２−メトキシ＝４−ジ冨メチルアミノスル′ホニ
ルーフェニル）−５−カル□ホ：キシーペンスイミダゾ
ール 例２４□ ダゾール □例６と同様にしＣ２−（２−メトキシ−４−アミノス
ルホニル−フェニル）−５−カルボキシ−ベンズイミダ
ゾールから塩化チオニルと、続いて濃アンモニアと反応
させることによって製造する。

Ｍ−ｐ、　：　３１１−３１５℃　□ 収量：理論値の７６．０％ 次の化合物を同様にして得る。

２−（２−メトキシ−４−アミノスルホニルーフェニＡ
−）−５−１チルアミノ−カルボニル−ベンズイミダゾ
ール ２−（２−メトキシ−４−メチルアミノスルホニル−フ
ェニル）−５−アミノ−カルボニル−ベンズイミダゾー
ル ２−（２−メトキシ−４−ジメチルアミノスルホニル−
フェニル）−５−アミノ−カルボニル−ベンズイミダゾ
ール ２−（２−メトキシ−４−ジ−ｎ−プロピルアミノスル
ホニル−フェニル）−５−アミノカルボ二戸−ベンズイ
ミダゾール ２−（２−メトキシ−４−アミノスルホニル−フェニル
）−５−ジーｎ−プロビルアミノーカルボニル−ベンズ
イミダゾール ２−（２−メトヤシ−４−アミノスルホニル−フェニル
）−５−ジ−ｎ−プロピルアミノ−カルがニル−ベンズ
イミダゾール 例２５ ゾール ０．６５７．９の２−（２−メトキシ−４−アミノスル
ホニルフェニル）−５−シアノ−ベンズイミダゾールを
少しづつ、２１Ｌｌの濃硫酸へ添加し、そして２４時間
６０℃に放置する。混合物を次に氷で分解し、沈殿した
結晶を吸引ろ取し、そして洗浄して酸を除去する。

Ｍ、ｌ）、　：　５１１．５−５１３．５℃収）！ｔ：
理論値の６０．０％ 例Ａ ぐ　ゾールなＡ−る錠ｊ １錠剤は次の成分を含有する： 活性物質　ｉ　、ｏ　ｏ、ｏ　１１９ 乳糖　５０・０ダ ボリビニルビロリドン　５．０ダ カルボキシメチルセルμｍス　１９．０１１＆ステアリ
ン酸マグネシウム　１．０■ １７５．０ダ 湿潤スクリーニング＝１．５龍 乾燥：回転空気乾燥器５０°Ｃ 乾燥スクリーニング、１１１１ 他の賦形剤を顆粒に添加し、最終混合物を圧縮して錠剤
とする。

錠剤の重量：１７５１ｎｇ し臂７　、　：　８　ｕｇ 組成物： １錠剤は次の成分を含有する： 活性物質　５０．０ダ 乾燥コーンスターチ　２０・０ダ 可溶性デンゾン　２．０Ｍ９ カルボキシメチルセルｐ−ス　７．ＯＭＱステアリン酸
マグネジレム　ｉ、ｏｌｖｓｏ、ｏＩｖ 活性物質とデンプンを可溶性デンプンの水性溶液で均等
に湿潤させる。

湿潤スクリーニング：１．０１１ｍ 乾燥スクリーニング：１．Ｏｍ 乾燥二回伝空気乾燥器中にて５０℃ 顆粒と他の賦形剤を一緒に混合し、圧縮してコアをつく
る。

コアの重量二８０ダ パンチ：６１１１ わん曲の半径：５１Ｉｘ 終末コアを常法にて被覆器内にて糖で被覆する。

被覆錠剤の重ｆｌ：１２０１１ｉＪ 例　Ｃ ７５ｗ９の８−（２−メトキシ−４−ゾ四パルイ１坐剤
は次の成分を含有する： 活性物質　７５．ＯＷｖ 坐剤塊（たとえばウイテゾソール ＨＩ３およびウイテゾン ールＷ　４５　）　１６２５．０ダ １７００．０１ｖ 製造方法 坐剤塊を融解する。３８℃で粉砕した活性物質な融成物
中に均等に分散させる。これを６５℃まで冷却し、冷却
坐剤鋳型に注ぐ。

坐剤の重量：１．７ｇ 例Ｄ １アングル剤は次の成分を含有するＯ 活性物質　５０・０ダ エトキシル化ヒドロキシステア リン酸　７５０．０Ｈｇ １．２−ｆｔ−ビＬ／ング！Ｊ：１−ル１０００．０１
１ｇ蒸留水　全量　５．Ｑｉｕ 製造方法 活性物質を１，２−プロピレングリコールと工殺菌：１
２０℃で２０分間。

例　Ｅ 活性物質　１．０９ メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸　０．０３５　ｇプロピ
レン−ヒドロキシ安息香酸　０．０１５　、ＳＦアニソ
ール　０．０５　、？ メントール　０．０６　ＩＩ サッカリンナトリウム　１．０Ｉ エタノール　４０．０．９ 蒸留水　全量　１００．０ＪＩＪ 製造方法 安息香酸をエタノール中にとかしてからアニソールとメ
ントールを添加する。次に活性物質、グリセ四−ルおよ
び水中にとかしたサッカリンナトリウムを添加する。溶
液をろ過して清澄にする。

代理人　浅　村　晧

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１ン　一般式 （式中Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ基７エエルアルコ
   キシ、シアノアルコキシ、アをキルスルンエニル、アル
   キルスルフィニル、アルキルスルホニ々、アミノスルホ
   ニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノス
   ルホニル、アルキルスルホキシイミノ、アルケニルオキ
   シ又はアルキニルオキシ基を表わし、 Ｒ２は水素原子又は尼ドロキシ１．アルコキシ、フェニ
   ル−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノもしくはジア
   ルキルアミノ基を表わし１、Ｒ３は水素原子もし、くは
   アルコキシ基を表わし、そして Ｒ４は水！、、もしくは＜ｓ、ｏ？ン原子、シアノ、ニ
   ドｐ１アミノ、カル、ざ±シ、アルコキシカルボニル、
   ・ア欄、〕７カ、ルポニ〃、アルキルーアすノカルポニ
   ル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルア
   ミノ、アルキルアミノカルボニルアミノもしくはジアル
   キルアミイカルポニルアミノ基を表わし、但しアルキ〃
   部分は１ないし３個の炭素　゛原子を含有してもよく、
   門たアルケニルもしくはアルキ、ニル部分は３ないし、
   ５個の炭素原子を含有してもよい）。 なるベンズ、イミダゾール１．その互変異性体および酸
   付加塩。 （２）　Ｒｚおよび穐が特許請求の範囲第１碑の定義と
   同じであり、 Ｒ２が上記Ｒ２の定義（但し水素原子を除く）と同じ意
   味を有し、そして Ｒ＋！′が水素原子を表わす特許請求の範囲第１項の一
   般式夏なるベンズイミダゾールならびに七の互変異性体
   および酸付加塩０ （３）　Ｒ１ないしＲ５が特許請求の範囲第２項の定義
   と同じであり、 Ｒ１が４−位にあり、そしてＲ４が２−位にあり、Ｒ４
   が上記特許請求の範囲第１項の穐の定義（但し水素原子
   を除く）と同じである特許請求の範囲第１項の一般式Ｉ
   なるベンズイミダゾールならびにその互変異性体および
   酸付加塩０（４）　一般式 （式中Ｒｘはヒドロキシ、ベンジルオキシ、アリ　□ル
   オキシ、プロパルイルオキシ、アルキルスルフェニル、
   アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
   スルホキシイミノもしく＆１アミノスルホニル基を表わ
   し、 Ｒ２はアルコキシ基を表わし、そして Ｒ４はフッ素、塩素もしくは臭素原子又を末シアノ、カ
   ルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、
   ニトロもしくはアミノ基を表わし、□但しすｉキル部分
   は１もしくは２個の炭素原子を含んでよい） なるベンズイミダゾールならびにその互変異性体および
   酸付加、＊である特許請求の範囲第１項の化合物。 （５）　２−（２−メトキシ−４−メチル哀ルホニルー
   囲＃／Ｘ１項の化合物。 （６）２−（２−メトキシ−４−ゾμパルギルオキシ−
   フェニル）−５−シアノ−ベンズイミダゾ−〜、その互
   変異性体および酸付加塩漬ある特許請求の範囲第１項の
   化合物。 （７）　特許請求の範囲第１項から６項一でのいずれか
   １つの化合物の生理学上相客れる酸付加塩。 （８）　特許請求の範囲第１項から６項までのいずれか
   １つの化合物又は特許請求の範囲第７項の生理学上相客
   れる酸付加塩を、１種もしくは２種以上のポ活性担体お
   よび（又は）希釈剤と一緒に含有する薬剤組成物。 （９）　特許請求の範囲第１項から７項までのいずれか
   １つの化合物の製造にｉ□′い□て、’　ａ）　場合に
   よっては反応□混合物中に製造されて□いそもよい一般
   式□　□ □（ □ ：（式中Ｒ４は特許請求の範囲ｓ′１・□項の定義と同
   ℃であり、ＸもしくはＹ基の一方は水素原子を表わ□し
   、□そし“てＸもしくはＹ基の他方又は父およびＹ基の
   両方が式 ％式％ で式中Ｒ１ないしＲ３は特許請求の範囲第１項の定義と
   同じであり、　□ ｚｌおよびｚ２は同一でも又は異っていてもよく、場合
   によっては置換されていてもよいアミノ基又は場合によ
   っては低級アルキル基によって置換されていてもよいヒ
   ドロキシもしくはメルカプト基を表わすか、又は ｚｌもしくはｚｌは共に酸素もしくはイオウ原子、　：
   １な乱３個の、炭素原子を有するアルキル基によ　：：
   り場合によっては置換さｉていてもよいアミノ基、２も
   しくは３個の炭素原子を有するアルキレンジ　□オキシ
   もしくはアルキレンジチオ基を表わす）なる基を表わす
   ）　゛ □なる化合物を環化するか１、又は ｂ）Ｒ１カアルキルス゛ルフイニルもしくはアルキルス
   ルホニル基を表わす一般式夏なる化合物を製造するため
   には、 一般式 （式中Ｒ２ないしＲ４は特許請求の範囲第１項の定義と
   同じであり、そし【 Ｒ（はアルキル部分に１ないし３個の炭素原子を有スル
   アルキルスルフェニルもしくはアルキルスルフィニル基
   を表わす） なる化合物を酸化するか、又は ｃ）　Ｒ４がアルコキシ、フェニルアルコキシ、シアノ
   アルコキシ、アルキルスルフェニル、アルケニルオキシ
   もしくはアルキニルオキシ基を表わす一般式Ｉなる化合
   物を製造するためには、一般式 （式中穐は特許請求の範囲第１項の定義と同じであり、
   Ｕはヒドロキシもしくはメルカプト基を表わし、 Ｒ，／は弓ドロキシ基を表わすか又、は特許請求の範囲
   第１項のＲ２と同じ意味を有し、そしてＲ５′はヒドロ
   キシ基な表わすか又は特許請求の範囲第１項のＲ３と同
   じ意味を有する）なる化合物を、一般式 ％式％（） Ｃ式中Ｒｓｒｔ、アルキル、フェニルアルキル、シアノ
   アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表わし、
   但しアルキル部分は１ないし３個の炭素原子を有しても
   よく、またアルケニルもしくはアルキニル部分は３ない
   し５個の炭素原子を含んでもよく、そして Ｗは核的に離れる基たとえば塩素、臭素もしくはヨウ素
   原子を表わす） なるへ〇＋＃ン化物と反応させるか、又はｄ）　Ｒ４が
   アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル−
   アミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル
   基を表わす一般式夏なる化合物を製造するためには、 場合によっては反応混合物中に製造されてい【もよ・い
   −゛般 式 （、式中Ｒ１ないしＲ，は特許請求の範囲□義と同じで
   ある） なるべ／ズイミダゾール又はその：、反応性誘導体を、
   一般式 ％式％（） （、：・式中Ｒ６はアルコキシ、アミノ｛アルキルア建
   ノもしくはジアルキル−アミノ基．を表わし、但し′１
   ・、ア・ルキル部分は１ないしｓ．＊ｑ炭炭素原子子有
   １て□も．よい） なる化合物、又はもしも一般式■．なる．カルポン．酸
   を用いるならば、場合によっては反応混合物中に□製造
   されていてもよい一般式■なるＮ一活性化ア」ンと反応
   させるか、又は。・、。 ｅ’）　且ｚがアルキルスルホキシイミノ基を表わす一
   般式夏なる化合物を製造するためＫは、一般式 （式中Ｒ，ないしＲ４は特許請求の範囲第１項の定義と
   同じであり、そし・・・てＲフは１ないし３個の炭素原
   子を有するアルキル・基を表わす）なるスルホキシドを
   、場合によっては反応混合物中に製造されていてもよい
   アジ化水素酸と反応させるか、又は　、・　・　・ ｆ）　Ｒｌがアルキルスルホキシイミノ基を表わす一般
   式■なる化合物を製造するためｋは、一般式　− （式中Ｒ２ないしＲ４は特許請求の範囲第１項の定義と
   同じであり、モしてＲ，は１ないし３個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わす） なるスルホキシドを、一般式　１ ％式％（［） （式中Ｗはカルボニルもしくはスルホニル基を表わし、
   そしてＲ８は〇−位にて置換されたアリール基たとえば
   ２，４．６−）リメチルフェニルもしくは２，４．６−
   ドリイソゾロビルーフエニル基を表わす） なる化合物と反応させ、続いて、所望ならば、こうして
   得られたＲ４がアルコキシカルボニル、シアノ、アミノ
   カルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアル
   キルアミノカルボニル基を表Ｒ４がカルボキシル基を表
   わす一般式□■なる相当する化合物に変換するか、およ
   び（又は）Ｒ４が７ミノカルポニル基を表わす得られた
   一般式■なる化合物を、脱水によって、′Ｒ４がシアノ
   基を表わす一般式１な□る相当する化合物に変換するか
   、および（又は） Ｒ４がニド四基を表わす得られた一般式Ｉなる化合物を
   、還元によって、Ｒ４がアミン基を表わす一般式ｌなる
   相当する化合物に変換するか、および（又は） Ｒ４がアミノ基を表わす一般式夏なる化合物を、カルバ
   モイル化によって、Ｒ４がアミノカルボニルアミノ、ア
   ルキルアミノカルボニルアミノもしくはジアルキルアミ
   ノカルボニルアミノ基を表わす一般式■なる相当する化
   合物に変換するか、および（又は）　・　□ 量１および（もしくは）　Ｒ２がペシジルオキシ基を表
   わす得られた一般式Ｉなる化合物を、脱ベンジル化（ｄ
   ｅｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ　）によって、Ｒ１および（
   もしくは）　Ｒａがヒドロキシ基を表わす一般式Ｉなる
   相当する化合物に変換、するか、および（又は） 得られた一般式１なる化合物をその酸付加塩に、詳細に
   は生理学上相客れる無機もしくは有機酸とのその酸付加
   塩に変声することからなるその製造方法。 Ｑｌ　反応を溶媒中で行うことを特徴とする特許請求の
   範囲第１１項の方法。　、 （１１）反応をアシル化剤、縮合剤又は塩基の存在下に
   行うことを特徴とする特許・請求の範囲第１１．ａ□又
   は１１ｄ項の方法。 、ａａ　反応な０と２５０℃どの間の温度で、しかし好
   ましくは反応混合物の沸騰温度で行うことを特徴とする
   特許請求の範囲第１　Ｌａｓ　１１　ｄ）　１２又は１
   ６項のいずれか１つの方法。 Ｑ３酸化を−８０と１００℃との間の温度で、しかし好
   ましくは０と６０℃との間の温度で行うことを特徴とす
   る特許請求の範囲第１１ｂ又は１２項のいずれか１つの
   方法Ｏ Ｉ　一般式■なるスルフィニル化合物を製造するために
   、酸化を一当量の酸化剤を用いて行うことを特徴とする
   特許請求の範囲第１１ｂ、１２又は１５項のいずれか１
   つの方法。 ａυ　反応を酸結合剤の存在下に行うことを特徴とする
   特許請求の範囲第１１ｃ項の方法。 （ＩＩ　反応な０と１００℃との間の温度で、しかし好
   ましくは２０と５０℃との間の温度で行うことを特徴と
   する特許請求の範囲第１１ｃ、１２又は１７項のいずれ
   か１つの方法。 αη　反応な０と４０℃との間の温度で、しかし好まし
   くは１０と３５℃との間の温度で行うことを特徴とする
   特許請求の範囲第１１ｅ叉は１２項のいずれか１つめ方
   法。 ａ瞳　反応を触媒□量の酸の存在下に行うことを特徴と
   する特許請求の範囲第１１ｆ又は１２項のいずれか１つ
   の方法。 ａ呻　反応な０と５０℃との間の温度で、好ましくは５
   と４０℃との間の温度で行うことを特徴とする特許請求
   の範囲第１１ｒ、１２又は２０項のいずれか１つの方法
   。