HRP920564A2 - 2-amino-tetrahidro-izokinolinski derivati i postupak za njihovo spravljanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže - Google Patents
2-amino-tetrahidro-izokinolinski derivati i postupak za njihovo spravljanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže Download PDFInfo
- Publication number
- HRP920564A2 HRP920564A2 HRP920564AA HRP920564A HRP920564A2 HR P920564 A2 HRP920564 A2 HR P920564A2 HR P920564A A HRP920564A A HR P920564AA HR P920564 A HRP920564 A HR P920564A HR P920564 A2 HRP920564 A2 HR P920564A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- general formula
- tetrahydro
- amino
- image
- isoquinoline
- Prior art date
Links
- LWEUOWQIECZGAW-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical class C1C=CC=C2CN(N)CCC21 LWEUOWQIECZGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- -1 cyanomethyl ester Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ZVWBKDOGIZXCMJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C)N(N)CCC2=C1 ZVWBKDOGIZXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYANYSZUKHQLKL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CN(N)CCC2=C1 IYANYSZUKHQLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- CFEGVJOLMOPMHU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 CFEGVJOLMOPMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFHSVOJUSDFPQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-nitroso-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)N(N=O)CCC2=C1 OUFHSVOJUSDFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBNYYLITGNBPJT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CN(N)CCC2=C1 LBNYYLITGNBPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- REQFWARMBJWJAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methyl-3-(methylsulfamoyl)benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)NC)=C1 REQFWARMBJWJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUNPTYVHLDWQB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical compound C1CN(N)C(C)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KIUNPTYVHLDWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- QSMWCCWULKOXQA-UHFFFAOYSA-N hydrazinesulfonyliminomethane Chemical class NNS(=O)(=O)N=C QSMWCCWULKOXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sadašnji izum odnosi se na tetrahidro-izokinolinske derivate opće formule (I):u kojoj su: R, R1, R2, R3 i R4 kao što je dato gore, raskida se zaštitna grupa u alkalnoj sredini.
Description
Područje tehnike u koje spada izum
Izum je iz područja farmaceutske kemije i odnosi se na sintezu novih tetrahidro-izokinolinskih derivata koji imaju saluretsku i diuretsku aktivnost.
Tehnički problem
Tehnički problem koji je riješen sadašnjim izumom su tetrahidro-izokinolinski derivati opće formule (I):
[image]
i postupak za njihovo spravljanje kao i farmaceutski preparati koji sadrže kao aktivne sastave izokinolinske derivate opće formule (I). spojevi ispoljavaju diuretsku, hipertenzivnu i saluretsku aktivnost.
U općoj formuli (I)
R predstavlja vodik ili klor
R1 i R2 predstavljaju vodik, metoksi ili etoksi
R3 i R4 predstavljaju vodik ili metil.
Stanje tehnike
Diuretska sredstva kloro-benzol-sulfonamidnog tipa koja sadrže na benzolovom prstenu slobodnu karboksilnu grupu/Furosemid, DE PS No. 1,122,541 i K. Sturm, , R. Ewyer, H. Ruschig: Chem. Ber. 99 328 (1966)/, karboksamidnu grupu (Diapamide, Njemačka patentna Publikacija No. 1,158,927 i L.T. Bloin, D.H. Kaump, R.L. Fransway, D. Williams: J. New Drugs 3, 302 (1963)/ ili hidrazidnu grupu karboksilne kiseline /Clopamide, Mađarske Patentne specifikacije No. 150 352 i 152 300, A. Lindenmann, E. Schenker, E. Fluckinger, M. Taeschler: Arzneim. - Forsch. 13, 269 (1963)/ su već poznata.
Opis rješenja tehničkog problema s primjerima izvođenja
Kemijska struktura spoja iz izuma značajno se razlikuje od strukture diuretskih spojeva poznate strukture koja su opisana gore. Značajni diuretski spojevi koji sadrže izokinolinski prstenasti sustav nisu bila opisana i zato je iznenađujuće da spojevi opće formule (I) pokazuju značajnu diuretsku i saluretsku aktivnost. U testu na štakorima (dana su per os 5 mg/kg) spojeva prema izumu uspoređivana su s dihidroklorotiazidom i furosemidom. Spojevi napravljeni prema primjerima 1 i 2 bili su naročito podesni iz aspekta lučenja količine urina i iona alkalnog metala, a njihov Na/K odnos je također povoljan.
Naročito je poželjno da je, pored njihove aktivnosti, terapeutski način primjene spojeva prema izumu podesniji od spojeva s "visokim plafonom" pošto diuretski i saluretski proces nije tako brz i akutan. Poslije davanja vrijeme trajanja aktivnosti je 24 sata.
Akutna toksičnost spojeva prema izumu je mnogo niža od toksičnosti komparativnih spojeva i zato je terapeutski indeks također povoljniji.
Koriste se tablete, prevučene tablete ili kapsule koje sadrže 1 do 300 mg aktivnog sastava koje sadrže uobičajena sredstva za punjenje i nosače koji se koriste za oralno davanje u humanoj terapiji.
Spojevi opće formule (I) gdje su R, R1, R2, R3 i R4 kao što je dano gore, mogu se napraviti prema izumu reakcijom 2-amino-tetrahidro-izokinolinskog derivata opće formule (II):
[image]
gdje su R1, R2, R3 i R4 kao što je dano gore s derivatom karboksilne kiseline opće formule (III):
[image]
gdje:
X predstavlja klor, -OH, -OCH2CN, -OCH3, -OC2H5, -OCOOCH3 ili -OCOOC2H5
R je kao što je dano gore
R5 i R6 predstavljaju vodik ili zajednički formiraju CHN(CH3)2 i u slučaju opće formule (Ia):
[image]
gdje su R, R1, R2, R3 i R4 kao što je dano gore, zaštitna grupa se raskida u alkalnoj sredini prema reakcijskoj shemi A.
[image]
U ovoj reakciji za aciliranje se koristi slobodna karboksilna kiselina ili njen reaktivan derivat, kao što je kiselinski halogenid, njen niži alkil ili aktivan estar ili neki mješoviti anhidrid. Kao niži alkilestar može se poželjno koristiti metil ili etilestar, a kao aktivan estar cijanometil estar. Reaktanti se koriste u ekvimolarnoj količini, a u reakcijsku smjesu se dodaje trietilamin ili natrijev amid.
U izvjesnim slučajevima može biti poželjno da se zamijeni sulfonamidna grupa. Za ovu svrhu može se koristiti kondenzacija s formamid-acetalima gdje se formiraju amino-metiliden-sulfamidi prema reakcijskoj shemi B.
[image]
Ova reakcija je naročito važna ako se koriste kiselinski kloridi za aciliranje prema reakcijskoj shemi A. Ovi "zaštićeni" kiselinski kloridi su mnogo stabilniji spojevi od odgovarajućih spojeva koji sadrže slobodan sulfonamid. Reakcija se može vršiti u dimetilformamidu na temperaturi koja varira od 40 do 80ºC i korištenjem dimetilformamid-dimetilacetala.
Izrada spojeva opće formule (V):
[image]
može se poželjno vršiti izradom dimetilformamid-dimetilacetala in situ u reakcijskoj smjesi i reakcijom ove sulfonamidne grupe odmah poslije toga s "zaštićenom" kiselinom formule (B) i onda tako formirani spoj reagira s tionilkloridom i tako se dobiva kiselinski klorid opće formule (IIIa):
[image]
s dobrim prinosom.
Aciliranje s kiselinskim kloridima ili mješovitim anhidridima može se vršiti u polarnim otapalima, kao što su tetrahidrofuran, dioksan, piridin, dimetilformamid, dimetilkarbamid. U roku reakcije temperatura može biti u intervalu od -20ºC do točke ključanja otapala. Ako se koristi neko ne bazno otapalo, kao što je piridin, tada se mogu koristiti organske baze, kao što su trietilamin, dimetilanilin, kao sredstvo za vezivanje kiseline.
Kiselinski kloridi opće formule (III) (gdje X predstavlja klor) mogu se koristiti za aciliranje i aciliranje se može vršiti u smjesi vode i nekog organskog otapala koji se miješa s vodom i u prisustvu karbonata alkalnog ili zemnoalkalnog metala ili bikarbonata ovih metala kao sredstva za vezivanje kiseline.
Kao organska otapala koja se miješaju s vodom mogu se koristiti protična ili aprotična otapala. Kao aprotično otapalo mogu se koristiti otapala etarskog tipa, kao što su dioksan, tetrahidrofuran, ili otapala ketonskog tipa, kao što je aceton, ili kiselinski amidi kao što su dimetilformamid, dimetilacetamid.
Kao karbonat alkalnog metala mogu se koristiti natrijev karbonat ili kalijev karbonat, a kao karbonat zemnoalkalnog metala mogu se koristiti magnezijev i kalcijev karbonat i kao bikarbonat alkalnog metala mogu se koristiti natrijev i kalijev bikarbonat. Reakcija se može poželjno vršiti na temperaturi od 0 do 100ºC, poželjno naročito na 10 do 30ºC.
U cilju izrade mješovitog anhidrida kiselina opće formule (V) može reagirati s alkilestrom kloro-karbonske kiseline. Poželjno se primijeni metil ili etilestar kloro-karbonske kiseline. Mješoviti anhidrid se može odvojiti ili se poželjno pripremi u reakcijskoj smjesi i reagira dalje bez izoliranja s amino spojem opće formule (II).
Odvajanje zaštitne grupe može se vršiti alkalnom hidrolizom. Reakcija se može vršiti u nekoj vodenoj sredini korištenjem jakih neorganskih baza, poželjno natrijevog ili kalijevog hidroksida. Korištena temperatura je između 20 do 80ºC, poželjno 50 do 60ºC. Za 1 mol spoja koji treba da se hidrolizira poželjno se koriste 3 do 4 mola neorganske baze.
Ako se kao karboksilna kiselina koristi neki spoj u kojem u općoj formuli (III) X predstavlja hidroksil, a R, R5 i R6 su kao što je dano gore i to kao sredstvo za aciliranje, reakcija se vrši u prisustvu nekog sredstva za kondenzaciju. Za ovu svrhu može se koristiti dicikloheksil-karbodimid ili tetrahidrosilan. Reakcija se poželjno vrši u piridinu.
U eksperimentima na štakoru može se odrediti sjajna saluretska aktivnost spoja iz izuma, pri čemu se aktivnost zapaža 1 do 2 sata poslije davanja. Maksimalna aktivnost se postiže za 3 do 5 sati i traje najmanje 24 sata tako da se obezbjeđuje zaštitna i dugotrajna diureza. Naročita prednost novih spojeva je povoljan odnos natrij-kalij i niska toksičnost. LD50 za miševe za davanje per os viša je od 3,000 mg/kg.
Za oralno davanje u humanoj terapiji koristi se 1 do 300 mg aktivnog sastava i koriste se tablete, prevučene tablete i kapsule koje sadrže uobičajena sredstva za punjenje i nosači.
Detalji izuma mogu se naći u sljedećim neograničavajućim primjerima.
Primjer 1
43.2 g 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-klorhidrata (napravljen prema J. Het. Chem. 20, 121 /1983/) i 24.5 g kalcijevog karbonata miješaju se 30 minuta u 2:1 smjesi 400 cm3 dioksana i vode. U malim partijama i pod miješanjem dodaju se u suspenziju na sobnoj temperaturi 59.5 g 4-kloro-3-sulfamoil-benzoilklorida (njegova izrada opisana je u J. Med. Chem. 11, 970 /1968/). Reakcijska smjesa se miješa 2 sata i razblaži se s 300 cm3 vode. Odvojeni kristali se procjede i isperu s vodom, s 0.5 N klorovodičnom kiselinom i onda opet s vodom, i dobija se 71.9 g (84%) 2-/(3'-sulfamoil-4'-kloro)-benzoil/-amino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina u obliku bijelih kristala. Poslije rekristalizacije iz luga proizvod se topi na 225-228ºC.
Analiza za formulu C16H16ClN3O3S:
izračunato: C 52.53%; H 4.41%; N 11.49%; Cl 9.69%; S 8.77%;
nađeno: 52.26%; 4.41%; 11.32%; 9.86%; 8.90%;
Primjer 2
Može se postupiti prema Primjeru 1 i kao polazni materijali koriste se 28.2 g 1-metil-2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina, 17.5 g kalcijevog karbonata, 43.2 g 4-kloro-3-sulfamoil-benzoilklorida i 2:1 smjesa 350 cm3 dioksana i vode. Dobiva se 48.3 g (74.8%) 1-metil-2-/(3'-sulfamoil-4'-kloro)-benzoil/-amino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina. Poslije taloženja iz luga dobiveni proizvod topi se na 227-229ºC.
Analiza za formulu C17H18ClN3O3S:
izračunato: C 53.75%; H 4.78%; N 11.06%; Cl 9.33%; S 8.44%;
nađeno: 53.86%; 4.66%; 11.17%; 9.41%; 8.48%;
Izrada polaznih materijala
A) 21.5 g 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-klorhidrata /njegova izrada Monatshefte, obima 5-54, 959 (1929)/ otopi se u 50 cm3 i u otopinu se dodaje otopina 8.22 g natrijevog nitrita u 25 cm3 vode tokom 1 sata na 75ºC ukapavanja. Reakcijska smjesa se ohladi na 75ºC poslije miješanja tokom 2 sata i ekstrahira se s 6x30 cm3 kloroforma. Kloroformska otopina se ispere s 50 cm3 vode, suši se i ispari se u vakuumu. Dobiva se 19.2 g (93%) 1-metil-2-nitrozo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina kao mrko ulje koje se koristi za sljedeću fazu bez daljnjeg prečišćavanja.
B) Dobiven nitrozo spoj u prethodnoj fazi otopi se u 32 cm3 glacijalne octene kiseline i otopina se dodaje ukapavanjem pod hlađenjem s ledenom vodom i s miješanjem u suspenziju 31.9 g cinka u prahu u 30 cm3 vode. Reakcijska smjesa se ohladi tokom 1 sata s ledenom vodom i miješa se bez hlađenja tokom 2 sata. Smjesa se zagrije na 85ºC, filtrira se i zaostali cink se ispere s 3x20 cm3 5% vodene vruće klorovodične kiseline. Filtrat se zaalkali s 40% otopine natrijevog hidroksida i ekstrahira se s 4x100 cm3 kloroforma. Kloroformska otopina se ispere s vodom, suši se i ispari u vakuumu. Dobiva se 18 g (100%) 1-metil-2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina kao mrko ulje koje se može koristiti bez daljnjeg prečišćavanja.
Primjer 3
Koristi se postupak prema Primjeru 2 i kao polazni materijal koriste se 28.1 g 1-metil-2-amino-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina /njegova izrada opisana je u J. prakt. Chem. 327, 445 (1985)/, 7 g kalcijevog karbonata, 32.1 g 4-kloro-3-sulfamoil-benzoilklorida i 20 cm3 2:1 smjese dioksana i vode. Dobiva se 50 g (90%) 1-metil-2-/(3'-sulfamoil-4'-kloro-benzoil)-amino/-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-monohidrata; točka topljenja 230-233ºC.
Analiza za formulu C19H22ClN3O5SxH2O:
izračunato: C 49.83%; H 5.28%; N 9.18%; Cl 7.74%; S 7.00%;
nađeno: 49.58%; 5.00%; 8.84%; 7.50%; 6.81%.
Primjer 4
Koristi se postupak iz Primjera 1, ali se reakcija vrši u 2:1 smjesi izopropilalkohola i vode. Dobiva se 70.1 g (82%) 2-/(3'-sulfamoil-4'-kloro-benzoil)-amino/-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina. Poslije rekristalizacije iz luga proizvod se topi na 226-228ºC.
Primjer 5
22.6 g 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina otopi se u 400 cm3 dioksana i otapalu se dodaje otopina 12.7 g anhidriranog natrijevog karbonata u 200 cm3 vode. Smjesa se ohladi s ledenom vodom i miješa se i dodaje se ukapavanjem otopina 68 g 4-kloro-3-/(N-dimetil-amino-metiliden)-sulfamoil-benzoil)-klorida u 400 cm3 dioksana dok se temperatura održava na 15-20ºC. Kada je dodavanje završeno reakcijska smjesa se miješa 2 sata na 20ºC i filtrira se u cilju dobivanja bistre otopine. Filtrat se razblaži s 2 l vode i odvojeni kristali se filtriraju, isperu se s vodom i suše se na 80ºC. Sirovi proizvod (63 g) se miješa 8 sati na 50ºC s 430 cm3 2N otopine natrijevog hidroksida. Otopina se aktivira s ugljenom, filtrira se i pH filtrat se podesi na 6 dodavanjem 2N klorovodične kiseline pod hlađenjem i miješanjem. Staloženi proizvod se filtrira u vakuumu, ispere se s vodom i suši na 80ºC. Dobiva se 43.9 g (60%) 2-/(3'-sulfamoil-4'-kloro)-benzoil/-amino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina koji se topi na 225-227ºC.
Izrada polaznih materijala
14.5 g 4-kloro-3-/(N-dimetilamino-metiliden)-sulfamoil/-benzoeve kiseline (vidi Holandsku Patentnu prijavu No. 7,604,356) suspendira se u 50 cm3 tionilklorida i u suspenziju se dodaje 2 kapi dimetilformamida i reakcijska smjesa se kuha pod miješanjem tokom 2 sata. Smjesa se filtrira tako da se dobije bistra otopina i filtrat se ispari u vakuumu. Dobiva se 12.7 g (82%) 4-kloro-3-/(N-dimetil-amino-metiliden)-sulfamoil/-benzoilklorida u obliku bijelih kristala koji se tope na 140ºC. Poslije rekristalizacije iz benzola točka topljenja je 154-155ºC.
Analiza za formulu C10H10Cl2N2O3S:
izračunato: C 38.84%; H 3.26%; N 9.06%; Cl 22.93%; S 10.37%;
nađeno: 38.28%; 3.07%; 8.94%; 23.14%; 10.58%.
Primjer 6
8.27 g 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina suspendira se u 25 cm3 piridina i u suspenziju se dodaje 17.25 g 4-kloro-3-/(N-dimetilamino-metiliden)-sulfamoil/-benzoilklorida i reakcijska smjesa se zagrijava na 60-70ºC i dobiva se žuta otopina. Gusta žuta otopina se ostavi da stoji preko noći i sljedećeg dana dodaje se 200 cm3 vode. Odvoji se žuta guma koja se usitni poslije miješanja tokom nekoliko minuta u prah bež boje. Proizvod se filtrira, ispere se s vodom i suši se. 21 g sirovog proizvoda se hidrolizira kao što je opisano u Primjeru 5 s 143 cm3 2N otopine natrijevog hidroksida. Dobiva se 15.4 g (75%) 2-/(3'-sulfamoil-4-kloro-benzoil)-amino/-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina koji se topi na 225-227ºC.
Primjer 7
Postupa se kao što je opisano u Primjeru 4, izuzev što se reakcija vrši u 350 cm3 2:1 smjese etanola i vode.
Testiranje salidiuretskih spojeva na štakorima
Testovi su vršeni na muškim štakorima koji pripadaju LATI CFY vrsti, koji teže u prosjeku 240 g. @ivotinje su dobivale standardnu hranu za štakore. 16 sati prije eksperimenta životinjama je obustavljena hrana, ali potrošnja tekućine nije ograničena. U cilju prikazivanja diuretske aktivnosti korišten je postupak Lipschitznek-a koji su modificirali Kagawa i Kalm. (Arch. Int. Pharmacodyn. 137, 241-9 /1962/). @ivotinje su stavljene u kavez za metabolizam. Sakupljanje urina vršeno je u periodima 0-6 i 0-24 sata. Kontrolnim životinjama davano je 25 cm3/kg fiziološke otopine soli kroz želučanu cijev. Testirana supstanca davana je životinjama kroz želučanu cijev u dozi od 5 mg/kg u količini fiziološke otopine soli koja odgovara količini fiziološke otopine soli koja se daje životinjama. Poslije 6 sati životinjama se daje ista zapremina fiziološkog slanog otapala kao i zapremina koja se izluči tokom 0-6 sati kroz želučanu cijev.
Količina izlučenog urina između 0 do 6 i 0 do 24 sata se mjeri i izračuna zajedno s koncentracijom natrija i kalija i izračuna se Na/K odnos izlučenog urina unutar danog perioda.
Istovremeno se sa svakim testiranim kontrolnim grupama koje su tretirane sa fiziološkom otopinom soli korišten je i hipotiazid.
Efekat jedne oralne doze od 5 mg/kg spoja na izlučivanje vode,
natrija i kalija tokom 0-6 i 0-24 sata u % od istovremeno
mjerenih kontrolnih vrijednosti i na izlučeni odnos Na/K
_____________________________________________________________________________________
Prema Voda Na K Na/K
primjeru N. 0-6h 0-24h 0-6h 0-24h 0-6h 0-24h 0-6h 0-24h
_____________________________________________________________________________________
Kontrola 100 100 100 100 100 100 1.81 2.45
1. 216 148 260 152 145 82 9.09 5.94
2. 233 154 279 151 170 100 7.56 5.38
3. 147 112 186 121 104 84 4.74 3.99
Hipotiazid 159 119 187 123 117 109 3.90 3.50
_____________________________________________________________________________________
Claims (3)
1. Spojevi opće formule I:
[image]
naznačena time, što u formuli
R predstavlja vodik ili klor
R1 i R2 predstavljaju vodik, metoksi ili etoksi
R3 i R4 predstavljaju vodik ili metil.
2. Postupak za dobivanje tetrahidro-izokinolinskih derivata opće formule I
[image]
u kojoj:
R predstavlja vodik ili klor
R1 i R2 predstavljaju vodik, metoksi ili etoksi
R3 i R4 predstavljaju vodik ili metil
naznačen time, što obuhvaća reakciju 2-amino-tetrahidro-izokinolinskog derivata opće formule II:
[image]
u kojoj su R1, R2, R3 i R4 kao što je dano gore - s derivatom karboksilne kiseline opće formule III:
[image]
u kojoj:
X predstavlja klor, -OH, -OCH2CN, -OCH3, -OC2H5, -OCOOCH3 ili -OCOOC2H5
R5 i R6 predstavljaju vodik ili zajednički formiraju CHN(CH3)2 i u slučaju opće formule (Ia):
[image]
u kojoj su R, R1, R2, R3 i R4 kao što je dano gore, raskida se zaštitna grupa u alkalnoj sredini.
3. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži kao aktivan sastav spoja opće formule (I) u kojoj su R, R1, R2, R3 i R4 kao što je dano gore.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU876132A HU198458B (en) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Process for producing 2-aminoisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP920564A2 true HRP920564A2 (hr) | 1994-04-30 |
Family
ID=10971251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP920564AA HRP920564A2 (hr) | 1987-12-30 | 1992-09-28 | 2-amino-tetrahidro-izokinolinski derivati i postupak za njihovo spravljanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4940716A (hr) |
| EP (1) | EP0324184B1 (hr) |
| JP (1) | JPH01213266A (hr) |
| CN (1) | CN1022917C (hr) |
| AT (1) | ATE112268T1 (hr) |
| AU (1) | AU635463B2 (hr) |
| CA (1) | CA1329209C (hr) |
| CS (1) | CS274495B2 (hr) |
| DD (1) | DD283382A5 (hr) |
| DE (1) | DE3851697D1 (hr) |
| ES (1) | ES2059485T3 (hr) |
| FI (1) | FI90536C (hr) |
| HR (1) | HRP920564A2 (hr) |
| HU (1) | HU198458B (hr) |
| IE (1) | IE883879L (hr) |
| IL (1) | IL88639A (hr) |
| NO (1) | NO176177C (hr) |
| NZ (1) | NZ227416A (hr) |
| PH (1) | PH25608A (hr) |
| PL (1) | PL155977B1 (hr) |
| PT (1) | PT89356B (hr) |
| SU (2) | SU1676444A3 (hr) |
| YU (1) | YU46720B (hr) |
| ZA (1) | ZA889285B (hr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005002130A1 (de) | 2005-01-17 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3037984A (en) * | 1960-01-27 | 1962-06-05 | Lakeside Lab Inc | Derivatives of n-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline |
| WO1988003137A1 (en) * | 1986-10-28 | 1988-05-05 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists |
-
1987
- 1987-12-30 HU HU876132A patent/HU198458B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-09 IL IL88639A patent/IL88639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-12 ZA ZA889285A patent/ZA889285B/xx unknown
- 1988-12-20 NZ NZ227416A patent/NZ227416A/en unknown
- 1988-12-22 CA CA000586780A patent/CA1329209C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-27 YU YU236088A patent/YU46720B/sh unknown
- 1988-12-28 PT PT89356A patent/PT89356B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 PH PH37990A patent/PH25608A/en unknown
- 1988-12-28 JP JP63335678A patent/JPH01213266A/ja active Pending
- 1988-12-29 DD DD88324403A patent/DD283382A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 CS CS902588A patent/CS274495B2/cs unknown
- 1988-12-29 IE IE883879A patent/IE883879L/xx unknown
- 1988-12-29 NO NO885811A patent/NO176177C/no unknown
- 1988-12-29 CN CN88105622A patent/CN1022917C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 US US07/295,920 patent/US4940716A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 PL PL1988276887A patent/PL155977B1/pl unknown
- 1988-12-30 SU SU884613229A patent/SU1676444A3/ru active
- 1988-12-30 AT AT88121900T patent/ATE112268T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 DE DE3851697T patent/DE3851697D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 FI FI886046A patent/FI90536C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 ES ES88121900T patent/ES2059485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 AU AU27628/88A patent/AU635463B2/en not_active Ceased
- 1988-12-30 EP EP88121900A patent/EP0324184B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-24 SU SU894613894A patent/SU1705287A1/ru active
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP920564AA patent/HRP920564A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1103246A (en) | Thiazine derivatives | |
| US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| PL119641B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina | |
| EP0030009B1 (en) | New derivatives of the 9-cis-6,6'-diapo-psi,psi-carotenedioic acid, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA1189859A (en) | 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2228330C2 (ru) | Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот | |
| SU566524A3 (ru) | Способ получени производных пиридо(1,2-а)-пиримидина или их солей | |
| CA1217187A (en) | Thiazine derivatives | |
| FI86173C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| US3674794A (en) | Certain-3-pyridine-sulfonamide derivatives | |
| HRP920564A2 (hr) | 2-amino-tetrahidro-izokinolinski derivati i postupak za njihovo spravljanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| SE455701B (sv) | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem | |
| CA1145747A (en) | N-aminoalkylindol derivatives, their salts and pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| US3709917A (en) | N-acyl and n-organosulfonyl mono-or di-substituted sulfamoylbenzenesulfonamides | |
| NO781051L (no) | Kinazolinderivater. | |
| US4916149A (en) | Diuretic and saluretic 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid hydrazides | |
| US4297369A (en) | Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides | |
| HU202526B (en) | Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4112102A (en) | Halopyridyl derivatives of m-aminotetramisole as anthelmintics | |
| Da Settimo et al. | N-(Indol-3-ylglyoxylyl) methionine derivatives: preparation and gastric anti-secretory activity | |
| US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| DK166777B1 (da) | 2-(substitueret benzoyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende dem. | |
| FI60561C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetamidderivat | |
| US4942176A (en) | N-substituted aminoalkanoic acids, a process for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |