PL155977B1

PL155977B1 - Method of obtaining derivatives of 2-aminetatrahydroisoquinoline

Info

Publication number: PL155977B1
Application number: PL1988276887A
Authority: PL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1987-12-30
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1992-01-31
Also published as: CS274495B2; HRP920564A2; NO176177B; AU635463B2; ATE112268T1; CA1329209C; EP0324184B1; IE883879L; ES2059485T3; YU236088A; NO176177C; HU198458B; US4940716A; AU2762888A; PT89356A; FI90536B; NO885811D0; EP0324184A3; ZA889285B; DD283382A5

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 155 977 POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr-Int. Cl.⁵ C07D 217,/08

Zgłoszono: 88 12 30 (P. 276887) ^{A6 1K 31/47}

Pierwszeństwo 87 12 30 Węgry

SZYTEIHIA 0 G Ó

Zgłoszenie ogłoszono: 89 09 04

Opis patentowy opublikowano: 1992 06 30

Twórca wynsdluku-Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara R. T., Budapeszt (Węgry)

Sposób wytwarzania pochodnych 2-aminotetrahydroizochinoliny

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2-aminotetrahydroizochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo chloru, Ri i R² oznacza atom wodoru, grupę metoksylową albo etoksylową, R i R oznacza atom wodoru albo grupę metylową.

Nowe związki wykazują działanie diuretyczne, obniżające ciśnienie i saluretyczne.

Znane są środki moczopędne typu chlorobenzosulfamidowego z wolną grupą karboksylową w pierścieniu benzenowym (Furosemid, opis patentowy RFN nr 1 122 541 i K. Sturm, W. Siedel, R. Weyer, H. Ruschig: Chem. Ber, 99, 328, 1966) z grupą karboksyamidową (Diapamid, opis patentowy RFN nr 1 158 927 i L. T. Blouin, D. H. Kaump, R. L. Fransway, D. Williams; J. New Drugs 3 302,1963) albo grupą hydrozydową kwasu karboksylowego (Clopamid, węgierski opis patetowy nr 150 352 i 150 300, A. Lindemann, E. Schenker, E. Fluckinger, M. Taeschler; Azneim-Forsch. 13, 269, 1963).

Budowa chemiczna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest zdecydowanie różna od znanych wyżej wspomnianych diuretycznych związków. Związki diuretyczne zawierające układ pierścieni izochinoliny nie były dotychczas ujawnione i nieoczekiwanym jest fakt, że związki o wzorze ogólnym i wykazują znaczne działanie diuretyczne i saluretyczne.

W badaniach skryningowych prowadzonych na szczurach (podawano doustnie 5 mg/kg) związki wytwarzane sposobem według wynalazku porównywano z dihydrochlorotiazydem i durosemidem. Związki wytwarzane według przykładu I i II są szczególnie korzystne z punktu widzenia ilości wydzielania moczu i jonów metali alkalicznych jak również korzystny ich stosunek Na/K.

Szczególna korzyść związków wytwarzanych sposobem według wynalazku polega na tym, że posiadają one oprócz aktywności znacznie korzystniejszą drogę leczeniczego podawania niż związki stosowane jako diuretyki i saluretyki o wysokiej dawce granicznej (high ceiling), nie działają tak raptownie i ostro. Ostra toksyczność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest znacznie niższa od toksyczności porównywalnych związków, a w konsekwencji ich wskaźnik terapeutyczny jest również znacznie korzystniejszy.

155 977

Tabletki, powlekane tabletki albo kapsułki zawierają 1-300 mg substancji czynnej i inne składniki jak wypełniacze, nośniki zwykle stosowane w medycynie ludzkiej do doustnego podawania.

Związki o wzorze ogólnym 1, w którym R, R\ R², r3 i R⁴ mają wyżej podane znaczenie wytwarza się według wynalazku w ten sposób, że pochodną 2-aminotetrahydroizochinoliny o wzorze ogólnym 2, w której R¹, R2, r3 i R⁴ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chloru, grupę -OH, -OCH2CN, -OCH3, -OC2H5, -OCOOCH3 albo -OCOOC2H5, R ma wyżej podane znaczenie, R⁵ i R⁶ oznaczają atom wodoru albo razem grupę CHN(CH3)2 i w przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym la w którym R, R¹, R2, r3, r4 mają wyżej podane znaczenie odszczepia się grupy zabezpieczające w alkalicznym środowisku. Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie reakcji 1. W reakcji tej do acylowania stosuje się wolny kwas karboksylowy albo jego reaktywną pochodną, taką jak halogenek kwasowy, niższy alkilowy albo aktywny jego ester albo mieszany bezwodnik. Jako ester alkilowy stosuje się korzystnie ester metylowy albo etylowy, a jako ester aktywny, ester cyjanometylowy. Składniki reakcji stosuje się w ilościach równomolowych a trietyloaminę albo amid sodowy dodaje się do mieszaniny reakcyjnej.

W pewnych przypadkach można korzystnie podstawiać grupę sulfonamidową. W tym przypadku gdy wytwarza się aminometylidenosulfonamidy według schematu reakcji 2 stosuje się formamidoacetale. Reakcja ta przebiega szczególnie korzystnie, o ile zastosuje się do acylowania według schematu 1 chlorki kwasowe. Te „chronione chlorki kwasowe są związkami znacznie trwalszymi niż odpowiednie związki zawierające wolny sulfonamid. Reakcję można prowadzić w dimetyloformamidzie, w temperaturze 40-80°C przy zastosowaniu dimetylowego acetalu formamidodimetylu.

Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym 5 można korzystnie prowadzić wytwarzając „in situ acetal dimetylowy dimetyloformamidu w mieszaninie reakcyjnej i natychmiastowe poddanie reakcji tej grupy sulfonamidowej z „chronionym kwasem o wzorze 5, a utworzony związek reakcji z chlorkiem tionylu otrzymując przy tym związek o wzorze ogólnym 3a z dobrą wydajnością.

Acylowanie przy pomocy chlorków kwasowych albo mieszanych bezwodników można prowadzić w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, dioksan, pirydyna, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dimetylomocznik. Reakcję prowadzi się w temperaturze wynoszącej od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jeśli stosuje się niezasadowy rozpuszczalnik, taki jak pirydyna wówczas można dodać organiczną zasadę jako środek wiążący kwas, taką jak trietyloamina, dimetyloanilina.

Chlorki kwasowe· o wzorze ogólnym 3, (w którym X oznacza atom chloru), mogą być stosowane do acylowania w mieszaninie wody i organicznego rozpuszczalnika mieszającego się z wodą w obecności węglanu albo wodorowęglanu metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych. Jako rozpuszczalnik aprotonowy można stosować etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, albo ketony takie jak aceton albo amidy kwasowe takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid. Jako rozpuszczalnik protonowy korzystnie stosuje się niższe alkohole alifatyczne, takie jak alkohol metylowy, etylowy albo alkohol propylowy. Jako węglany albo wodorowęglany metali alkalicznych wymienia się węglan albo wodorowęglan sodu albo potasu, a jako węglany metali ziem alkalicznych wymienia się węglan magenzu i węglan wapnia. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze 0-100°C, szczególnie korzystnie w temp. 10-30°C.

W celu sporządzenia mieszanych bezwodników kwasowych o wzorze ogólnym 5 poddaje się reakcji z estrem alkilowym kwasu chlorowęglowego. Korzystnie stosuje się ester metylowy albo etylowy kwasu chlorowęglowego. Mieszany bezwodnik można wydzielić albo korzystnie wytworzyć w mieszaninie reakcyjnej i bez wydzielania poddać go następnie reakcji ze związkiem aminowym o wzorze ogólnym 2.

Odszczepianie grup ochronnych można prowadzić na drodze hydrolizy alkalicznej w wodnym środowisku, przy zastosowaniu silnych zasad nieorganicznych, korzystnie wodorotlenku sodu albo potasu, w temperaturze 20-80°C, korzystnie 50-60°C, przy czym na 1 mol związku hydrolizowanego stosuje się 2-6, korzystnie 3-4 moli nieorganicznej zasady.

Jeżeli jako środek acylujący stosuje się kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza grupę hydroksylową, a R, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie, wówczas reakcję prowadzi

155 977 3 się w obecności środka kondensującego. Do tego celu stosuje się dicykloheksylokarbodiimid albo tetrachlorosilan. Reakcję korzystnie prowadzi się w pirydynie.

W próbach na szczurach określono doskonałe właściwości saluretyczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, ich aktywność można było obserwować 1-2 godzin po podaniu. Maksymalną aktywność osiąga się w obrębie 3-5 godzin najpóźniej 24 godziny zapewniając przy tym ochronę i długotrwałą diurezę.

Szczególna korzyść związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wynika ze sprzyjającego stosunku jonów sód-potas i niskiej toksyczności. LD50 dla mysz, przy podaniu doustnym jest wyższa niż 3.000 mg/kg.

Szczegóły wynalazku ilustrują poniższe przykłady.

Przykład I. 43,2g chlorowodorku 2-amino-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (wytworzony według J. Aet. Chem., 20,121,1983) i 24,5 g węglanu wapnia miesza się w czasie 30 minut w 400 ml mieszaniny dioksanu i wody 2:1. Do zawiesiny dodaje się, przy mieszaniu, małymi porcjami, w temperaturze pokojowej, 59,5 g chlorku 4-chloro-3-sulfamoilobenzoilu (jego wytwarzanie podano w J. Med. Chem. 11, 970, 1968). Całość miesza się w czasie 2 godzin i rozcieńcza 300 ml wody. Wydzielane kryształy odsącza się, przemywa wodą, 0,5 N kwasem solnym i znów wodą. Tak otrzymuje się 71,9g, co stanowi 84% wydajności 2-[(3'-sulfamoilo-4'-chIoro)-benzoilo]-aminoI, 2,3,4--etrahydroizochinoliny, w postaci białych kryształów. Po rekrystalizacji z ługu produkt topnieje w temperaturze 225-228°C.

Analiza dla wzoru C^HieClNeOsS:

Obliczono C-52,53%; H-4,41%; N-^11-^^^; Cl-^,<^^^;

Znaleziono 4,41%; lh32%; 9,866i; 8,90%.

Przykład II. Postępuje się w sposób opisany w przykładzie I, stosując jako substraty 28,2 g 1-metylo-2-amino-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, 17,5 g węglanu wapnia, 43,2 g chlorku 4-chloro3-sulfamilobenzoilu i 350 ml mieszaniny dioksanu i wody 2:1. Otrzymuje się 48,3 g, co stanowi 74,8% wydajności, 1-metylo-2-[(3'-sulfamoilo-4'-chloro)-benzoilo]-amino-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. Otrzymany, po wytrąceniu z ługu, produkt posiada temperaturę topnienia 227-229°C.

Analiza dla wzoru C17H18CIN3O3S:

Obliczono C-53,75%; H-4,78%; Ν-Π106%; S-8,44%;

Znaleziono 53,86%; 4,66%; 11,,1%; 9,-^^^; 8,448%

Wytwarzanie substratów.

A) . Do roztworu 21,5 g chlorowodorku 1-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (jej wytwarzanie: Monatshefte, tom 53-54,959,1929) w 50 ml wody wkrapla się roztwór 8,22 g azotynu sodu w 25 ml wody, w czasie 1 godziny, w temperaturze 75°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 75°C po mieszaniu w czasie 2 godzin i ekstrahuje się ją chloroformem 6X30 ml. Roztwór chloroformowy przemywa się 50 ml wody, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 19,2 g, co stanowi 93; wydajności, 1-metylo-2-nitrozo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny w postaci brązowego oleju, który stosuje się w następnym etapie bez oczyszczania.

B) . Nitro-związek wytworzony w etapie A rozpuszcza się w 32 ml lodowatego kwasu octowego i roztwór ten wkrapla się przy mieszaniu i chłodzeniu wodą z lodem do zawiesiny 31,9 g sproszkowanego cynku w 30 ml. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się przez jedną godzinę wodą z lodem i miesza dalej bez chłodzenia w czasie 2 godzin. Mieszaninę ogrzewa się do 85°C, sączy i pozostały cynk przemywa się gorącym 5; roztworem kwasu solnego 3X20 ml. Przesącz alkalizuje się 40; roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje chloroformem 4 X 100 ml. Chloroformowy roztwór myje się wodą, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 18 g, co stanowi 100; wydajności 1-metylo-2-amino-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny w postaci brązowego oleju, który można stosować bez dalszego oczyszczania.

Przykład III. Postępuje się w sposób opisany w przykładzie II stosuje jako związek wyjściowy 1-metylo-2-amino-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę (jej wytwarzanie opisano w

J. prakt. Chem., 327,445,1985), 7 gwęglanu wapnia, 32,1 gchlorku 4-chloro-38Sulfamoilobenzoilu

155 977 wanej zwierzętom kontrolnym. Po 6 godzinach podawano zwierzętom przez przewód gastryczny tę samą objętość roztworu soli fizjologicznej jak objętość wydzielona w okresie 0-6 godzin. Ilość wydzielonego moczu między 0-6 i 0-24 godzin mierzy się i wylicza razem stężeniem jonów sodu i potasu oraz stosunek Na/K moczu wydzielanego w podanym okresie. Jednocześnie z każdym badaniem grupy kontrolne są traktowane roztworem soli fizjologicznej i hypotiazydem.

W tabeli przedstawiono wpływ pojedyńczej dawki doustnej wynoszącej 5 mg/kg związków na wydzielanie wody, sodu i potasu w okresie 0-6 i 0-24 godzin w % jednocześnie pomiary wartości kontrolnych i na stosunek wydzielonego Na/K.

Tabela

Związek według przykładu	woda 0-6h	0-24h	Na 0-6h	0-24h	K 0-6h	0-24h	Na/K
0-6h	0-24h
kontrola	100	100	100	100	100	100	1.81	2.45
I	216	148	260	152'	145	82	9.09	5.94
11	233	154	279	151	170	100	7.56	5.38
III	147	112	186	121	104	84	4.74	3.99
Hypotiazyd	159	119	187	123	117	109	3.90	3.50

Zastrzeżenie patentowe

Claims

Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-tetrahydroizochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo chloru, Ri i R² oznacza atom wodoru, grupę metoksylową albo etoksylową, R³ i R⁴ oznacza atom wodoru albo grupę metylową, znamienny tym, że pochodną 2-aminotetrahydroizochinoliny o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, r3 i R⁴ mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chloru, grupę -OH, -OCH2CN, -OCH3, -OC2H5, -OCOOCH3 albo -OCOOC2H5, R5 i R⁶ oznacza atom wodoru albo razem oznaczają grupę CHN(CH3)2 i w przypadku związku o wzorze ogólnym la w którym R, R¹, R2, r3 i r4 mają wyżej podane znaczenia odszczepia się grupy ochronne w alkalicznym środowisku.