PT89356B

PT89356B - Processo para a preparacao de derivados da 2-amino-tetra-hidro-isoquinolina e de composicoes farmaceuticas contendo os mesmos

Info

Publication number: PT89356B
Application number: PT89356A
Authority: PT
Inventors: Endre Palosi; Dezso Korbonits; Erzsebet Molnar; Ida Szvoboda; Laszlo Harsing; Gyorgy Simon; Sandor Virag; Vera Gergely; Katalin Marmarosi; Peter Kormoczi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1987-12-30
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1993-09-30
Also published as: CS902588A2; NO176177B; NO176177C; JPH01213266A; FI886046A; AU2762888A; HRP920564A2; PH25608A; DD283382A5; EP0324184A3; YU46720B; AU635463B2; HUT48599A; YU236088A; ATE112268T1; CA1329209C; EP0324184B1; IL88639A; SU1705287A1; NO885811D0

Description

presente invento relaciona-se com derivados da tetrahidro-isoquino 1ina com a fórmula geral (I)

e um processo para a sua preparação assim como composiçóes farmacêuticas contendo como ingredientes activos derivados da isoquinolina com a formula geral (I). Os novos compostos apresentam actividade diurética, hipertensora e salurética.

Na formu1 a geral (I)

R representa hidrogénio ou cloro

2

R e R representam hidrogénio, metoxi ou etoxi ,

R³ e R⁴ representam hidrogénio ou metilo.,

Os agentes diuréticos do tipo cloro-benzeno-sulfonamida contendo no anel benzeno um grupo carboxílico livre Furosemid DE PS nO. 1.122 .541 e K. Sturm W.Siedel, R. Weyer, H. Ruschig; Chem. Br. 99 , 328 (1966/) um grupo carboxamida/Diapamide, Publicação da Patente Alemã No.1.158.927 e L.T. Blouin, D.H.Kaump, R.L. Fransway, D. Williams; J.New Drugs 2» 302(1963) / ou um grupo hidrazida do acido carboxílico /Clopamide, Especificação das Patentes Húngaras Nos. 150 352 e 152 300, A. Lindenmann, E. Schenker, E. Fluckinger, M. Taeschler; Arzneim.-Forsch. 13 , 269 ( 1963) já são conhecidos.

A estrutura química dos composto do invento é significativamente diferente da dos compostos diuréticos com estrutura conhecida atrás mencionada. Não foram apresentados compostos com considerável acção diurética contendo o sistema de anel isoquinolina sendo desse modo surpreendentemente que os compostos com a formula geral (I) revelem a actividade diurética e salurética significativa Num teste de controlo realizado em ratos (que receberam per os 5 mg/kg). Os compostos de acordo com o invento foram comparados com dihidroclorotiazida e furosemid. Os compostos preparados de acordo com os Exemplos 1 e 2 revelaram-se particularmente vantajosos do ponto de vista da secreção da quantidade de urina dos iões de metal alcalino sendo também favorável a sua relação Na/K.

E particularmente preferível que para além da sua actividade a via de aplicação terapêutica dos compostos de acordo com o invento seja mais vantajosa do que a do limiar elevadohigh ceiling dos compostos visto o processo diurético e saluretico não ser tão repido e agudo. Após a administração a duranção da actividade é de 24 horas.

A toxicidade aguda dos compostos de acordo com o invento é muito mais baixa do que a toxicida_ de dos compostos comparativos de/e consequentemente o índice terapêutico é também mais favorável.

São usados os comprimidos, compr_i_ midos revestidos ou cápsulas contendo 1 a 300 mg do ingrediente activo que contêm os usuais agentes de enchimento e veículos usados para administração oral em terapêutica humana.

Os compostos com a formula geral (I) em que R, R¹ , R², R² e R⁴ são tal como foram atrás referidos, podem ser preparados de acordo com o invento fazendo reagir um derivado da 2-amino-tetrahidro-isoqui nolina com a formula geral (II)

com um derivado do acido carboxilico com a formula geral (III)

em que

X representa cloro, -OH, -0CH₂CN, -OCHg, -0C₂H₅, -ocooch₃ ou -ocooc₂h₅

R é tal como foi atrás indicado

6

R e R representam hidrogénio em conjunto formam CHN(CH₃)₂ e no caso da formula geral (Ia)

em que R, r\ R^, R^ e R^ são tal como foram atrás indicados.

grupo protector é separado num meio alcalino de acordo com o esquema de reacção A.

ESQUEMA DE REACÇAO A

Nesta reacção um ácido carboxilico ou um seu derivado reactivo, tal como haleto ácido, al quilo inferior ou um seu éster activo ou um anidrido mistura do é usado para acilação. Como éster alquilo podem ser usados de preferencia ester metilico ou etilico e como éster activo pode ser usado éster ciano-meti1ico. Os reagentes são usados numa quantidade equimolar e adiciona-se a mistura da reacção trietil amina ou amida de sodio.

Em certos casos pode ser preferido substituir o grupo sulfonamida. Para esta finalidade pode-se usar condensação com acetais-formamidas em que as amino-meti 1 ideno-sulfamidas são formadas de acordo com o esque ma B.

-10ESQUEMA DE REACÇAO B

DMF .

POC1₃

V.

CH-N(CH3)₂

III. a.

-11Esta reacção é particularmente importante se forem usados cloretos ácidos para acilação de acordo com o esquema da Reacção A. Estes cloretos ácidos protegidos são compostos luito mais estáveis do que os correspondentes compostos contendo uma sulfonamida livre. A reacção pode ser eralizada em dimetilformamida a uma temperatura variando entre 40 e 80°C e usando dimetil formamida-dimetilacetal .

A preparação dos compostos com a formula geral (V)

COOH ¹¹

CH-N(CH₃)₂

V.

pode de preferencia ser realizada preparando dimetil formamida-dimetil acetal in situ na mistura da reacção e fazendo reagir este grupo sulfonamida imediatamante com o ácido protegido com a formula (V) e o composto formado é feito eragir com cloreto de tionilo e assim o cloreto ácido com a formula geral (Illa)

CH-N(CH₃)2

é obtido com um bom rendimento.

A acilação com cloretos ácidos ou anidridos misturados pode ser realizada em solventes polares, tais como tetrahidrofurano , dioxano, piridina, dimetil formamida, dimetil acetamida, dimetil ureia. No decurso da reacção a temperatura pode variar entre -20°C e o ponto de ebulição do solvente. Se se usar então um solvente não-básico, tal como a piridina, como agente de ligação ácido, poder-se-ão usar bases orgânicas, tais como trietil amina, dimetil anilina.

Os cloretos ácidos com a fórmula geral (III) (em que X representa cloro) podem ser usados para acilação e pode-se continuar a realizar a acilação numa mistura de água e de um solvente orgânico miscível com água e na presença de um carbonato de metal alcalino ou alcalino terroso ou de um carbonato de hidrogénio como um agente de ligação acido.

Como solventes orgânicos misciveis com a água podem ser usados solventes proticos ou

-13apróticos. Como um solvente aprótico podem ser usados solven tes do tipo éter, tais como dioxano, tetrahidrofurano, ou solventes do tipo cetona, tais como acetona, ou amidas acidas, tais como dimetiIformamida, dimetil acetamida. Como um solvente aprotico são preferidos álcoois alifáticos infe riores, tais como álcool metílico, etílico ou propilico.

Como um carbonato de metal alca lino podem ser usados carbonato de sódio ou carbonato de po tássio e como carbonato de metal alcalino terroso pode ser usado carbonato de magnésio e cálcio e como carbonato de hidrogénio e metal alcalino pode ser usado carbonato de hidro génio e de sodio e potássio. A reacção pode ser realizada de preferencia a uma temperatura entre 0 e 100°C, particularmente de preferencia a de 10 a 30°C.

A fim de preparar o anidrido misturado pode-se fazer reagir um ácido com a fórmula geral (V) com um éster alquilo de ácido cloro-carbónico. De preferencia é aplicado o éster metílico ou etílico do ácido cloro-carbónico. 0 anidrido misturado pode ser separado ou de preferência preparado na mistura da reacção e reagindo pósteriormente sem isolamento com um composto amino com a formula geral (II).

A remoção do grupo protector podesser realizada por meio de hidrólise alcalina. A reacção pode ser realizada num meio aquoso usando bases inorgânicas fortes, de preferencia hidroxido de sodio ou de potássio. A temperatura usada varia entre 20 e 80°C de preferencia entre 50 e 60°C.

-14Para 1 mole de composto são usados 2a6.de preferencia 3 a 4 moles de base inorgânica.

Se se usar como um ácido carbox^ lico um composto onde na Fórmula geral (III), X representa hidroxilo e R, R$ e Rg são tal como foram atrás indicados como um agente de acilação então a reacção é realizada na presença de um agente de condensação.

Para este fim podem ser usados diciclohexi1-carbodiimida ou tetrac1oro-si1 ano. A reacção é de preferencia realizada em piridina.

Nas experiências com ratos pode-se determinar a actividade salurética excelente dos compostos do invento, podendo a actividade ser observada 1 a 2 horas após a administração. A actividade máxima é alcançada ao fim de 3 a 5 horas e dura 24 horas assegurando desse modo uma diurese protectora e duradoura. Uma vantagem particular dos novos compostos consiste na relação favorável sodio-potássio e na baixa toxicidade. LD_5Q para os ratinhos para a administração per os é superior a 3.000 mg/kg.

São usados 1 a 300 mg de ingrediente activo para a administração oral em terapêutica humana sendo usados comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas contendo os usuais agentes de enchimento e veículos. Os de talhes do invento podem ser encontrados nos seguintes exem pios não-limitativos.

Exemplo 1

43,2g de clorohidreto de 2-amino -1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (é preparado de acordo com J. Het. Chem 20 , 121 /1983/ e 24,5 g de carbonato de cálcio são agitados durante 30 minutos numa mistura 2:1 de 400 cm de dioxano e água. Em pequenas porções e sob agitação adicionam-se 59,5 g de cloreto de 4-cloro-3-sulfamoi1-benzoilo à suspensão à temperatura ambiente (a sua preparação é apresentada em J.Med. Chem. 11, 970/1968/.

A mistura da reacção é agitada durante 2 horas e diluida com 300 cm de água. Os cristais que se separam são aspirados para o fundo e lavados com água com acido clorídrico 0,5N e depois de novo com água. São obtidos 71,9 g (84%) de 2-/(3'-sulfamoil-4'-cloro)-benzoil/-amino-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina sob a forma de cri£ tais brancos. Após recristalização a partir de lixivia o produto funde a 225-228°C.

Análise para a fórmula:

^/C16^H16^C1N3°3^S:

Calculados: C 52,53%; H 4,41%; N 11_;49%; Cl 9,69%; S 8,77%;

Encontrados: 52,26%; 4,41%; 11,32%; 9_f86%; 8,90%.

-16Exemplo 2

Procede-se de acordo com o Exem pio 1 e são usados como materiais de partida 28,2 g de 1-meti1-2-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquino 1ina , 17,5 g de carbonato de cálcio, 43,2 g de cloreto de 4-cloro-3-sulfamoiIbenzDilo e uma mistura de 2:1 de 350 cm de dioxano e água. São obtidos 48,3 g (74,8%) de 1-metil-2-/(3'-sulfamoi1-4¹-cl oro)-benzoi17-amino-1,2,3,4-tetrahidro-i soquinolina .

Após precipitação a partir de uma lixivia o produto obtido funde a 227-229°C.

Análise para a formula:

C₁₇H₁₈C1N₃O₃S:

Calculados: C 53,75%; H 4_;78%; N 11_;06%; Cl 9_;33%; S 8,44%; encontrados: 53,86%; 4,66%; 11,17%; 9,41%; 8,48%.

A preparação dos materiais de partida

A) 21,5 g de clorohidreto de 1-meti1-1 ,2,3,4-tetrahidro-iqoquinolina/~ sua preparação: Monatshefte, volume 53-54, 959(1929) são dissolvidos em cm de água e à solução adiciona-se uma solução de 8,22 g de nitrito de sodio em 25 cm de água no espaço de 1 hora a 75°C gota a gota.

A mistura da reacção é arrefecj_ da a 75°C após agitação durante 2horas e extraída com 6 χ 30 3 cm , de clorofórmio. A solução de clorofórmio é lavada com 50 cm de água, seca e evaporada in vacuo. São obtidos

19,2 g (93%) de 1-meti1-2-nítroso-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sob a forma de um óleo castanho o qual é usado para o passo que se segue sem posterior purificação.

B) 0 composto nitroso obtido no passo anterior é dissolvido em 32 cm de ácido acético glacial e a solução é adicionada gota a gota sob arrefecimento com gelo-água sob agitação a uma suspensão de 31,9 g de pó de zinco em 30 cm de água. A mistura da reacção é arrefec_i_ da durante 1 hora com água gelada e é agitada sem arrefecimento durante 2 horas. A mistura é aquecida até 85°C, é q

filtrada e o zinco residual é lavado com 3 χ 20 cm de ácido clorídrico quente aquoso a 5%. 0 filtrado é alcalinizado com uma solução de hidroxido de sodio a 40% e é extrai3 do com 4 χ 100 cm de clorofórmio.

-18A solução de clorofórmio é lava da com água, seca e evaporada in vacuo. Obtem-se 18 g de(100 %) de 1-meti1-2-amino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sob a forma de um óleo castanho o qual pode ser usado sem purificação posterior.

Exemplo 3

E usado o processo de acordo com o Exemplo 2 e como material de partida são usados 28,1 g de 1-metil-2-amino-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a sua preparação é apresentada em J. prakt. Chem, 327 445 (1985)/, 7g de carbonato de cálcio, 32,1 g de cloreto

O de 4-cloro-3-sulfamoi1-benzoi1 e 20 cm de uma mistura 2:1 de dioxano e água.

São obtidos 50 g (90%) de 1-metiI-2-/(3^,-sulfamoil-4^,-cloro-ben2Oil)-amino7monohidrato de 6 ,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina; ponto de fusão 230-233°C

-19Análise para a fórmula: C>|gl^gClN^O^SxHjO:

Calculados:	C 49,83%; H 5,28%; N 9,18%; Cl 7,74%; S 7,00%;
encontrados:	49,58%; 5,00%; 8,84%; 7,50%; 6,81%.

Exemplo 4

E usado o processo do Exemplo 1 3 mas a reacção é realizada numa mistura 2:1 de 400 cm de álcool isopropilico e água. São obtidos 70,1 g (82%) de

2-/(3^l-sulfamoil-4^,-cloro-benzoil)amino7-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina . Após recrista1ização a partir de uma lixivia o produto funde a 226-228°C.

Exemplo 5

São dissolvidos 22,6 g de 2-amí

O no-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquino 1ina em 400 cm de dioxano e á solução de 12,7 g de carbonato de sodio anidro em 200 cm de água. A mistura é arrefecida com água fria e agitada e adiciona-se gota a gota uma solução de 68 g de cloreto de 4-cloro-3-/~(N-dimeti1-ami nometilideno)-sulfamoil-benzoilo7 em 400 cm de dioxano enquanto a temperatura e mantida a 15-20°C. Quando a adição fica completa a mistura da reacção é agitada durante 2 horas a 20°C e é filtrada a fim de obter uma solução transparente. 0 filtrado é diluido com 2 1 de água e seco a 80°C. 0 produto crú (63 g) é agitado durante 8 horas a 50°C com 430 cm^ de uma solução de hidróxido de sódio 2N.

A solução é activada com carvão, filtrada e o pH do filtrado é ajustado para 6 por adição de ácido clorídrico 2N sob arrefecimento e sob agitação.

produto precipitado é aspirado para baixo, lavado com água e seco a 80°C. São obtidos 43,9 g (60%) de 2.-Γ (3 '-su 1 f amoil-4^,-cloro)-benzoil7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina fundindo a 225-227°C.

-21A preparação dos materiais de partida

14,5 g do acido 4-cloro-3-/”(N-dimeti 1 amino-meti 1 ideno )-su 1 f amoi 1 7benzoi co (ver Apresenta, ção Detalhada da Patente Holandesa 7.604.356) são suspensos em 50 cm de cloreto de tionilo e adicionaram-se à suspensão 2 gotas de dimeti1-formamida e a mistura da reacção é submetida a ebulição sob agitação durante 2 horas.

A mistura é filtrada para se obter uma solução transparente e o filtrado é evaporado in vacuo. São obtidos 12,7 g (82%) de cloreto de 4-cloro-3/“(N-dimeti1-amino-meti1ideno)-su1famoi17-benzoilo $ob a forma de cristais brancos fundindo a 140°C. Após recristali zação a partir do benzeno o ponto de fusão é de 154-155°C,

Análise para a fórmula:

Calculados: encontrados:

C 38,84%;

H 3,26%; N 9,06%; Cl 22,93%; S 10,37%; 3,07%; 8,94%; 23,14%; 10,58%.

Exemplo 6

8,27 g de 2-amino-1,2,3,4-tetr£ hidro-isoquinolina são suspensos em 25 cm de piridina e são adicionados à suspensão 17,25 g de cloreto de 4-cloro-

3-/(N-dimeti1amino-meti1ideno)-su1famoi17-benzoi1 o e a mistura da reacção é aquecida a 60-70° C obtendo-se uma solução amarela. A solução amarela espessa é deixada repot£ sar durante a noite e no dia seguinte são adicionados 200 cm de água. Separa-se uma goma amarela a qual é desintegra, da após agitação durante alguns minutos dando origem a um pó de cor bege. 0 produto é aspirado para baixo, lavado com água e seco.

São hidrolisados 21 g do produto crú (em bruto) tal como é indicado no Exemplo 5 com

143 cm de uma solução de hidróxido de sodio 2N. São obtidos 15,4 g (75%) de 2-/(3'-su1famoi1-4-c1oro-benzoi1)-amino

7-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina fundindo a 225-227°C.

-23Exemplo 7

Podemos proceder tal como foi in dicado no Exemplo 4, exceptuando o facto da reacção ser rea3 lizada em 350 cm de uma mistura 2:1 de etanol e água.

teste dos compostos diuréticos salinos em ratos

Os testes de controlo foram re£ lizados em ratos machos pertencendo a estirpe LATI CFY pesando uma média de 240 g. Os animais receberam alimento para ratos padrão (normalizado). 16 horas antes da experiência os animais foram privados de alimento mas a ingestão de líquidos não foi restringida. A fim de revelar a actividade diurética foi usado o processo de Lipschitznek modificado por Kagawa and Kalm. (Arch. Int. Pharmacodyn. 137, 241-9/1962)/). Os animais foram colocados numa gaiola de metabolismo. A recolha da urina foi realizada em períodos de 0-6 e 0-24 horas. Administrou-se aos animais de controlo (testemunha) 25 cm /kg de solução salina fisiológica através de um tubo gástrico. A substancia do teste foi administrada aos animais através de um tubo gástrico numa dose de 5 mg/kg em solução salina fisiológica de uma quantidade corresponden do à quantidade de solução salina fisiológica administrada

-24aos animais de controlo (testemunhas).

Após 6 horas administrou-se aos animais um mesmo volume de solução salina fisiológica igual ao volume excretado no espeço de 0-6 horas através do tubo gástrico.

A quantidade de urina segregada entre 0 e 6 e 0 e 24 horas foi medida e calculada juntamente com a concentração de sodio e de potássio e a relação Na/K da urina segregada durante um determinado período.

Simultâneamente com cada contn) lo do teste foram usados grupos tratados com solução salina fisiológica e hipotiazida.

Efeito de uma dose oral única de 5 mg/g dos compostos sobre a secreção da água, sodio e potássio no espaço de 0-6 e de 0-24 horas na percentagem dos valores de controlo medidos simultâneamente e sobre o Na/K segregado.

De acordo com o Exemplo No.	Água 0-6h 0-24h	Na 0-6h 0-24h	K 0-6h 0-24h	Na/K
0-6h	0-24h
Controlo	100	100	100	100	100	100	1 _?81	2,45.
1 .	216	148	260	152	145	82	9,09	5,94
2.	233	154	279	151	170	100	7,56	5,38
3.	147	112	186	121	104	84	4,74	3,99
Hipotiazida	159	119	187	123	117	109	3,90	1l50

Claims

1-.- Processo para a preparação de derivados da tetra-hidro-isoquindina com a fórmula geral I em que

R representa hidrogénio ou cloro;

1 2

R e R representam hidrogénio, metoxi ou etoxi; e

R³ e R⁴ representam hidrogénio ou metilo, caracterizado por compreender a reacção de um derivado da 2-amino-tetra-hidro-isoquinolina com a fórmula geral II em que

R¹, R², R², r⁴, são como foi atrás indicado, com um derivado de ácido carboxílico com a fórmula geral III _rO/N0₂s

III.

em que

X representa cloro, -OH,

-och₂cn,

-och₃, -oc₂h₅,

-OCOOCH₃ ou -0C00C₂H₅;

5 6

R e R representam hidrogénio ou em conjunto formam

CGN(CH₂)2 e no caso da fórmula geral (Ia)

R

Cl ^xS0₂N-CHN(CH₃)₂l.a.

em que

R, R¹ , R², R³ e R⁴ são tal paração do grupo protector como foram atrás indicados, a s£ em meio alcalino.

-292⁵. - Processo para a de uma composição farmacêutica caracterizado por na referida composição, como ingrediente activo, com a fórmula geral (I), em que R, R¹ , R^ , R^ θ tal como foi atrás indicado.