NO176177B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-tetrahydroisokinolinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-tetrahydroisokinolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO176177B NO176177B NO885811A NO885811A NO176177B NO 176177 B NO176177 B NO 176177B NO 885811 A NO885811 A NO 885811A NO 885811 A NO885811 A NO 885811A NO 176177 B NO176177 B NO 176177B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- general formula
- water
- methyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- LWEUOWQIECZGAW-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical class C1C=CC=C2CN(N)CCC21 LWEUOWQIECZGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 cyanomethyl ester Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- ZVWBKDOGIZXCMJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C)N(N)CCC2=C1 ZVWBKDOGIZXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYANYSZUKHQLKL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CN(N)CCC2=C1 IYANYSZUKHQLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CFEGVJOLMOPMHU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 CFEGVJOLMOPMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFHSVOJUSDFPQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-nitroso-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)N(N=O)CCC2=C1 OUFHSVOJUSDFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBNYYLITGNBPJT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CN(N)CCC2=C1 LBNYYLITGNBPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- REQFWARMBJWJAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methyl-3-(methylsulfamoyl)benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)NC)=C1 REQFWARMBJWJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- KIUNPTYVHLDWQB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-amine Chemical compound C1CN(N)C(C)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KIUNPTYVHLDWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXUBSWMMKWIBE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NC(C)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 SRXUBSWMMKWIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZJBWKHPUYLPTIP-UHFFFAOYSA-N S1(=O)(=O)NC(N)N1 Chemical class S1(=O)(=O)NC(N)N1 ZJBWKHPUYLPTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N silicon tetrachloride Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)Cl FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Nye tetrahydroisokinolinderivater av generell formel (I). hvori. R betegner hydrogen eller klor,. 1 2. R og R betegner hydrogen, methoxy eller ethoxy,. 3 4. R og R betegner hydrogen eller methyl, såvel som farmasøytiske preparater inneholdende disse, utviser terapeutisk aktivitet.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-isokinolinderivater av generell formel I
hvori R betegner hydrogen eller klor,
R<1> og R<2> betegner hydrogen, methoxy eller ethoxy,
R<3> og R4 betegner hydrogen eller methyl. De nye forbindelser utviser diuretisk, hypertensiv.og saluretisk aktivitet.
Diuretiske midler av klorbenzen-sulfonamidtype inneholdende på benzenringen en fri carboxylsyre-gruppe [Furosemid, DE PS nr. 1 122 541 og K.Sturm, W. Siedel, R. Weyer, H. Ruschig: Chem. Ber. 99, 328 (1966)], en carboxamid-gruppe [Diapamide Tysk patentskrift nr. 1 158 927 og T. T. Blouin, D.H. Kaump, R.L. Fransway, D. Williams: J. New Drugs 3, 302 (1963)] eller en carboxylsyrehydrazidgruppe [Clopamide, ungarsk patentskrift nr. 150 352 og 152 300, A. Lindenmann, E. Schenker, E. Fluckinger, M. Taeschler: Arzneim.-Forsch. 13, 269 (1963)] er tidligere kjent.
Den kjemiske struktur av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er signifikant forskjellig fra den av de diuretiske forbindelser med kjent struktur som er angitt ovenfor. Betyde-lige diuretiske forbindelser inneholdende isokinolinringsystem er tidligere ikke blitt beskrevet, og det er derfor overras-kende at forbindelsene av generell formel (I) utviser en signifikant diuretisk og saluretisk aktivitet. I en test ut-ført i rotter (5 mg/kg administrert per os) ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med dihydroklorthiazid og furosemid. Forbindelsene fremstilt ifølge eksempel 1 og 2 var særlig fordelaktig med hensyn til sekresjon av urinmengden og alkalimetallion, og deres Na/K-forhold er også fordelaktig.
Det er særlig fordelaktig at, ved siden av deres aktivitet, er den terapeutiske administreringsmåte for forbindelsene ifølge oppfinnelsen mer fordelaktig enn for de "sterktvirkende" forbindelser da den diuretiske og saluretiske prosess ikke er så hurtig og akutt. Etter administrering er aktivitetsvarigheten 24 timer.
Den akutte toksisitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er meget lavere enn toksisiteten av sammenlignings-forbindelsene og deres terapeutiske indeks er følgelig mer fordelaktig.
Tabletter, belagte tabletter eller kapsler inneholdende 1 til 300 mg aktiv bestanddel anvendes, og som innehol-der de vanlige fyllstoffer og bærere som anvendes for oral administrering innen humanterapien.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et 2-amino-tetrahydroisokinolinderivat av generell formel II
hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som ovenfor angitt, omsettes med et carboxylsyrederivat av generell formel III
hvori X betegner klor, -0H, -0CH2CN, -0CH3, -OC2H5, -0C00CH3 eller -OCOOC2H5,
R<5> og R6 betegner hydrogen eller danner sammen CHN(CH3)2, og for forbindelser av generell formel (Ia)
hvori R, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som ovenfor angitt, at den beskyttende gruppe avspaltes i alkalimedium.
Reaksjonene er vist i Reaksjonsskjerna A.
I denne reaksjon anvendes en fri carboxylsyre eller et reaktivt derivat derav, slik som et syrehalogenid, lavere alkyl eller aktiv ester derav, eller et blandet anhydrid for acyleringen. Som alkylester anvendes fortrinnsvis methyl- eller ethylester,
og som aktiv ester kan en cyanomethylester anvendes. Reaktan-tene anvendes i en ekvimolar mengde, og triethylamin eller natriumamid tilsettes til reaksjonsblandingen.
I visse tilfeller kan det være foretrukket å substi-tuere sulfonamidgruppen. For dette formål kan kondensasjonen med formamid-acetaler anvendes hvori amino-methyliden-sulfamider dannes i henhold til reaksjonsskjema B.
Denne reaksjon er særlig viktig hvis syreklorider anvendes for acyleringen i henhold til Reaksjonsskjema A. Disse "beskyttede" syreklorider er meget mer stabile forbindelser enn de tilsvarende forbindelser inneholdende et fritt sulfonamid. Reaksjonen kan utføres i dimethylformamid ved en temperatur varierende fra 40 til 80° C og under anvendelse av dimethylformamid-dimethylacetal.
Fremstillingen av forbindelsene av generell formel
(V)
kan fortrinnsvis utføres ved fremstilling av dimethylformamid-dimethylacetal in situ i reaksjonsblandingen, og ved omsetning av denne sulfonamidgruppe umiddelbart med den "beskyttede" syre av formel (V), og den dannede forbindelse omsettes med thionylklorid og syreklorid av generell formel (Illa)
erholdes således i godt utbytte.
Acyleringen med syreklorider eller blandede anhydri-der kan utføres i polare løsningsmidler slik som tetrahydrofuran, dioxan, pyridin, dimeth<y>lformamid, dimethylacetamid, dimethylurea. Under reaksjonsforløpet kan temperaturen være innen området fra -20° C til løsningsmidlets kokepunkt. Hvis et ikke-basisk løsningsmiddel slik som pyridin anvendes, kan det som et syrebindende middel anvendes organiske baser slik som triethylamin, dimethylanilin.
Kloridene av generell formel (III) (hvori X betegner klor) kan anvendes for acylering, og man kan gå frem ved å utføre acyleringen i en blanding av vann og et vannblandbart organisk løsningsmiddel, og i nærvær av et alkali eller jordalkalimetallcarbonat eller et hydrogencarbonat som et syrebindende middel.
Som blandbare organiske løsningsmidler kan det anvendes protiske eller aprotiske løsningsmidler. Som et aprotisk løsningsmiddel kan det anvendes løsningsmidler av ethertype slik som dioxan, tetrahydrofuran, eller ketontype slik som aceton, eller syreamider, slik som dimethylformamid, dimethyi-acetamid. Som et protisk løsningsmiddel er lavere alifatiske alkoholer slik som methyl, ethyl eller propylalkohol foretrukket.
Som et alkalimetallcarbonat kan natriumcarbonat eller kaliumcarbonat anvendes, og som et jordalkalimetallcarbonat kan magnesium og calsiumcarbonat anvendes, og som alkalimetall-hydrogencarbonat kan natrium og kaliumhydrogencarbonat anvendes. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres ved en temperatur på 0 til 100° C, i særdeleshet 10 til 30° C.
For å fremstille det blandede anhydrid kan en syre
av generell formel (V) omsettes med en alkylester av klorcarbonsyre. Fortrinnsvis anvendes methyl eller ethylesteren av klorcarbonsyre. Det blandede anhydrid kan separeres eller fremstilles fortrinnsvis i reaksjonsblandingen og omsettes ytterligere uten isolering med en aminoforbindelse av generell formel (II).
Fjerning av den beskyttende gruppe kan utføres ved alkalisk hydrolyse. Reaksjonen kan utføres i et vandig medium under anvendelse av sterke uorganiske baser, fortrinnsvis natrium eller kaliumhydroxyd. Den anvendte temperatur er mellom 20 og 80° C, fortrinnsvis 50 til 60° C. For 1 mol av forbindelse som skal hydrolyseres anvendes 2 til 6, fortrinnsvis 3 til 4 mol av uorganisk base.
Hvis det som carboxylsyre anvendes en forbindelse hvori X i generell formel (III) betegner hydroxyl, R, R og R er som ovenfor angitt, som et acyleringsmiddel, utføres reaksjonen i nærvær av et kondensasjonsmiddel. For dette formål kan dicyklohexyl-carbodiimid eller tetraklor-silan anvendes.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i pyridin.
I rotteforsøk kan man bestemme den glimrende saluretiske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og aktiviteten kan observeres 1 til 2 timer etter administrering. Den maksimale aktivitet oppnås innen 3 til 5 timer, og den varer i 24 timer som derved sikrer en beskyttende og langvarig diurese. En særlig fordel med de nye forbindelser er det for-delaktige natrium-kalium-forhold og den lave toksisitet. LD^q for mus ved per os administrering er høyere enn 3000 mg/kg. 1 til 300 mg aktiv bestanddel anvendes for oral administrering ved human terapi, og tabletter, belagte tabletter og kapsler inneholdende de vanlige fyllstoffer og bærere anvendes.
Oppfinnelsen illustreres nærmere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
43,2 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydro-klorid [fremstilt i henhold til J. Het. Chem. 20, 121 (1983)]
og 24,5 g calsiumearbonat ble omrørt i 30 minutter i en 2:1 blanding av 400 m<3.> dioxan og vann. I små porsjoner og under omrøring ble 59,5 g 4-klor-3-sulfamoyl-benzoylklorid tilsatt til suspensjonen ved romtemperatur [dets fremstilling er beskrevet i J. Med. Chem. 11, 970 (1968)]. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ble fortynnet med 300 cm 3 vann. De utskilte krystaller ble frasuget og vasket med vann med 0,5N saltsyre og deretter igjen med vann. 71,9 g (84 %) 2-[ (3'-sulfa-moyl-4<1->klor)-benzoyl]-amino-1,3,4,5-tetrahydro-isokinolin ble erholdt i form av hvite krystaller. Etter omkrystallisering fra en lut smeltet produktet ved 225 - 228° C.
Analyse for formelen C^g<H>^<C>lN^O^S:
Beregnet: C 52,53 % H 4,41 % N 11,49 % Cl 9,69 % S 8,77 % Funnet: C 52,26 H 4,41 N 11,32 Cl 9,86 S 8,90
Eksempel 2
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse som utgangsmateriale av 2 8,2 g l-methyl-2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, 17,5 g calsiumcarbonat, 43,2 g 4-klor-3-sulfamoyl-benzoylklorid og en 2:1 blanding av 350 cm 3 dioxan og vann. 48,3 g (74,8 %) l-methyl-2-[(3'-sulfamoyl-41-klor) - benzoyl]-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt. Etter utfelling fra en lut smeltet det erholdte produkt ved 227 - 229° C.
Analyse for formelen C-^H^gClN^O^S:
Beregnet: C 53,75 % H 4,78 % N 11,06 % Cl 9,33 % S 8,44 % Funnet^ C 53,86 H 4,66 % N 11,17 % Cl 9,41 % S 8,48 %
Fremstilling av utgangsmaterialene
A) 21,5 g 1-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydro-klorid (fremstilling: Monatshefte, volum 53 - 54, 959 (1929)) ble oppløst i 50 cm 3 vann, og til løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 8,22 g natriumnitritt i 25 cm 3 vann i løpet av 1 time ved 75° C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 75° C etter omrørxng x 2 txmer, og den ble ekstrahert med 6 x 30 cm<3 >kloroform. Kloroformløsnmgen ble vasket med 50 cm 3 vann, ble tørket og fordampet i vakuum. 19,2 g (93 %) l-methyl-2-nitroso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt som en brun olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. B) Nitrosoforbindelsen erholdt i det foregående trinn ble oppløst i 32 cm 3 iseddik, og løsningen ble dråpevis tilsatt under avkjøling med is-vann og under omrøring til en suspensjon av 31,9 g smkpulver x 30 cm 3 vann. Reaks jonsblandingen ble avkjølt i 1 time med isvann og ble omrørt under avkjøling i 2 timer. Blandingen ble oppvarmet til 85° C, ble filtrert, og restsink ble vasket med 3 x 20 cm 3 5 % vandig varm saltsyre. Filtratet ble gjort alkalisk med en 40 % natriumhydroxydløsning, og ble ekstrahert med 4 x 100 cm 3 kloroform. Kloroformløsnin-gen ble vasket med vann, ble tørket og fordampet i vakuum. 18 g (100 %) l-methyl-2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt som en brun olje som kan anvendes uten ytterligere rensing.
Eksempel 3
Fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ble anvendt, og som utgangsmateriale ble 28,1 g l-methyl-2-amino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin (dets fremstilling er beskrevet i J. prakt. Chem. 327, 445 (1985)), 7 g calsiumcarbonat, 32,1 g 4-klor-3-sulfamoyl-benzoylklorid og 20 cm 3 av en 2:1 blanding av dioxan og vann anvendt. 50 g (90 %) l-methyl-2-[(3'-sulfa-moyl-4'-klorbenzoyl)-amino]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-monohydrat ble erholdt, med smeltepunkt 230 - 233°C.
Analyse for formelen C19H22ClN305SxH20:
Beregnet: C 49,83 % H 5,28 % N 9,18 % Cl 7,74 % S 7,00 % Funnet: C 49,58 H 5,00 N 8,84 Cl 7,50 S 6,81
Eksempel 4
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble anvendt, men reaksjonen ble utført i en 2:1 blanding av 400 cm 3 lsopropyl-alkohol og vann. 70,1 g (82 %) 2 -[(3<1->sulfamoyl-4<1->klorben-zoyl) -amino]-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt. Etter omkrystallisering fra en lut smeltet produktet ved 226 - 228°C.
Eksempel 5
22,6 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble opp-løst i 400 cm 3 dioxan, og til løsningen ble tilsatt en løsning av 12,7 g vannfritt natriumcarbonat i 200 cm 3 vann. Blandingen ble avkjølt med kaldt vann og ble omrørt, en løsning av 68 g 4-klor-3-[(N-dimethyl-aminomethyliden)-sulfamoylbenzoyl]-klorid i 400 cm 3 dioxan ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble opprettholdt ved 15 - 2 0° C. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved 2 0° C og ble filtrert under dannelse av en klar løsning. Filtratet ble fortynnet med 2 liter vann, og de fraskilte krystaller ble suget fra, vasket med vann og tørket ved 80° C. Det urene produkt (63 g) ble omrørt i 8 timer ved 50° C med 430 cm<3>
2N natriumhydroxydløsning. Løsningen ble behandlet med carbon, ble filtrert og pH på filtratet ble justert til 6 ved tilsetning av 2N saltsyre under avkjøling og under omrøring.
Det utfelte produkt ble suget fra, vasket med vann og tørket ved 80° C. 43,9 g (60 %) 2-[(3<1->sulfamoyl-4'-klor)-benzoyl]-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt med smeltepunkt 225 - 227° C.
Fremstilling av utgangsmaterialer
14,5 g 4-klor-3-[ (N-dimethylamino-methyliden)-sulfa-moyl]-benzosyre (se nederlandsk patentskrift 7 604 356) ble suspendert i 50 cm 3 thionylklorid, og til suspensjonen ble tilsatt, to dråper dimethylformamid, og reaks jonsblandingen ble kokt under omrøring i 2 timer. Blandingen ble filtrert under dannelse av en klar løsning, og filtratet ble fordampet i vakuum. 12,7 g (82 %) 4-klor-3-[ (N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoyl]-benzoylklorid ble erholdt i form av hvite krystaller som smel-ter ved 140° C. Etter omkrystallisering fra benzen er smelte-punktet 154 - 155° C.
Analyse for formelen C^qH^qC^^O^S:
Beregnet: C 38,84 % H 3,26 %. N 9,06 % Cl 22,93 % S 10,37 % Funnet: C 38,28 H 3,07 N 8,94 Cl 23,14 S 10,58
Eksempel 6
8,27 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble suspendert i 25 cm 3 pyridin, og til suspensjonen ble tilsatt 17,25 g 4-klor-3-[ (N-dimethylamino-methyliden) sulfamoyl]-benzoyl-klorid, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 - 70° C under dannelse av en gul løsning. Den tykke gule løs-ning fikk stå over natten hvorpå 200 cm 3 vann ble tilsatt neste dag. En gul gummi ble fraskilt, som ble nedbrutt etter omrøring i noen få minutter til et beige pulver. Produktet ble suget fra, vasket med vann og tørket. 21 g urent produkt ble hydro-lysert som beskrevet i eksempel 5 med 143 cm 3 av en 2N natrium-hydroxydløsning. 15,4 g (75 %) 2-[(3'-sulfamoyl-4-klorbenzoyl)-amino]-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt med smeltepunkt 225 - 227° C.
Eksempel 7
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 4 med det unntak at reaksjonen ble utført i 350 cm 3 av en 2:1 blanding av ethanol og vann.
Test av salidiuretiske forbindelser i rotter
Tester ble utført på hannrotter tilhørende LATI CFY-stammen og som veide gjennomsnittlig 2 40 g. Dyrene mottok standard rotte-ernæring. 16 timer før forsøket ble dyrene berøvet næring, men væskeopptaket ble ikke begrenset. For å vise diuretisk aktivitet ble prosedyren ifølge Lipschitznek, modifisert av Kagawa og Kalm anvendt. [Arch. Int. Pharmacodyn. 137, 241 - 249 (1962)]. Dyrene ble anbragt i et metabolisme-bur. Urinoppsamlingen ble utført i 0 - 6 og 0 - 24 timers perioder. Kontrolldyrene ble administrert 25 cm 3/g fysiologisk saltløsnihg via et'magerør. Testsubstansen ble administrert til dyrene gjennom magerør i en mengde svarende til mengden av fysiologisk saltløsning gitt til kontrolldyrene. Etter 6 timer ble dyrene administrert samme volum av fysiologisk saltløsning som volumet utskilt innen 0-6 timer, gjennom et magerør.
Mengden av utskilt urin mellom 0 til 6 og 0 til 24 timer ble målt og beregnet sammen med konsentrasjonen av natrium og kalium og Na/K-forholdet i urinen utskilt innen en gitt periode.
Samtidig med hver test ble det anvendt kontrollgrup-per behandlet med fysiologisk saltløsning og hypothiazid. Effekten av en enkel oral dose på 5 mg/g av forbindelsene på sekresjon av vann, natrium og kalium innen 0 - 6 og 0 - 24 timer i %
av de samtidig målte kontrollverdier,
og på utskilt Na/K
Eksempel 8
1,2 g l-methyl-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydroklorid ble oppløst i en 2:1 blanding av 15 cm<3> dioxan og vann, og til løsningen ble tilsatt 1,7 g natriumhydrogen-carbonat. Under omrøring og i løpet av 30 minutter ble 1,75 g 2,4-diklor-5-sulfamoyl-l-benzoyl-klorid tilsatt i små porsjoner (dets fremstilling er beskrevet i J. Med. Chem. 11 970 (1968). Etter tilsetning av syrekloridet ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble fordampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i banen og de utskilte krystaller ble suget rene, vasket med vann og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 70 % vandig etanol.
1,4 g (56 %) l-methyl-2-(2',4'-diklor-5'-sulfamoyl)-benzoylamino-1, 2,3,4-tetrahydroisokinolin ble erholdt; spalt-ning ved 218-220 °C.
Analyse for formelen C17H17C12N303S:
Beregnet: C 49,30 % H 4,14 % N 10,14 % Cl 17,12 % S 7,74 % Funnet: C 50,00 % H 4,10 % N 10,35 % Cl 17,22 % S 7,9 %
Eksempel 9
6 g 2-amino-3-methyl-6, 7-dimetoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isokinolin ble oppløst i en blanding av 2:1 av 150 cm<3> isopro-panol og vann, og til løsningen ble tilsatt 2,3 g natriumhyd-rogencarbonat. Under omrøring ble 6,9 g 4-klor-3-sulfamoyl-benzoylklorid tilsatt i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur, hvoretter 200 cm<3> vann ble tilsatt, de utskilte krystaller ble suget rene, vasket med vann og tørket. Det urene produkt ble kokt i 200 cm<3> acetonit-ril og ble tørket. 6 g (51 %) av 2-(3'-sulfamoyl-4'-klor)-benzoylamino-3-methyl-6, 7-dimetoxy-l, 3,4, 5-tetrahydroisokinolin ble erholdt; smeltepunkt 133-235 °C.
Analyse for formelen C19H22C1N303S:
Beregnet: C 51,87 % H 5,04 % N 9,55 % S 7,29 % Cl 8,66 % Funnet: C 51,70 % H 4,91 % N 9,35 % S 7,12 % Cl 7,98 %
Fremstilling av utgangsmaterialer
A) Man gikk frem som beskrevet i eksempel 2A, og som utgangsmateriale ble det anvendt 9,1 g 3-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin (dets fremstilling er beskrevet i J. Org. Chem. 49, 1984 (1984)) og 2,63 g natriumnitritt. 2-nitroso-3-methyl-6, 7-dimetoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt som en gul olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. B) 8 g av nitrosoforbindelsen erholdt i det foregående trinn ble redusert med 10 g sinkpulver i henhold til eksempel 2B. Det urene produkt ble omkrystallisert fra sykloheksan og deretter fra ethylacetat. 1,35 g (18 %) av 2-amino-3-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble erholdt; smeltepunkt 100-102 °C.
Analyse for formelen C12H18N2023:
Beregnet: C 64,84 % H 8,15 % N 12,61 %
Funnet: C 64,71 % H 8,19 % N 12,79 %
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive tetrahydro-isokinolinderivater av generell formel Ihvori R betegner hydrogen eller klor,R<1> og R<2> betegner hydrogen, methoxy eller ethoxy,R3 og R<4> betegner hydrogen eller methyl, karakterisert ved at et 2-amino-tetrahydroisokinolinderivat av generell formel IIhvori R<1>, R<2>, R3 og R4 er som ovenfor angitt, omsettes med et carboxylsyrederivat av generell formel IIIhvori X betegner klor, -0H, -OCH2CN, -OCH3, -OC2H5, -OCOOCH3 eller -OCOOC2H5,R5 og R6 betegner hydrogen eller danner sammen CHN(CH3)2, og for forbindelser av generell formel (Ia)hvori R, R<1>, R<2>, R3 og R4 er som ovenfor angitt, at den beskyttende gruppe avspaltes i alkalimedium.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU876132A HU198458B (en) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Process for producing 2-aminoisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO885811D0 NO885811D0 (no) | 1988-12-29 |
| NO885811L NO885811L (no) | 1989-07-03 |
| NO176177B true NO176177B (no) | 1994-11-07 |
| NO176177C NO176177C (no) | 1995-02-15 |
Family
ID=10971251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO885811A NO176177C (no) | 1987-12-30 | 1988-12-29 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-tetrahydroisokinolinderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4940716A (no) |
| EP (1) | EP0324184B1 (no) |
| JP (1) | JPH01213266A (no) |
| CN (1) | CN1022917C (no) |
| AT (1) | ATE112268T1 (no) |
| AU (1) | AU635463B2 (no) |
| CA (1) | CA1329209C (no) |
| CS (1) | CS274495B2 (no) |
| DD (1) | DD283382A5 (no) |
| DE (1) | DE3851697D1 (no) |
| ES (1) | ES2059485T3 (no) |
| FI (1) | FI90536C (no) |
| HR (1) | HRP920564A2 (no) |
| HU (1) | HU198458B (no) |
| IE (1) | IE883879L (no) |
| IL (1) | IL88639A (no) |
| NO (1) | NO176177C (no) |
| NZ (1) | NZ227416A (no) |
| PH (1) | PH25608A (no) |
| PL (1) | PL155977B1 (no) |
| PT (1) | PT89356B (no) |
| SU (2) | SU1676444A3 (no) |
| YU (1) | YU46720B (no) |
| ZA (1) | ZA889285B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005002130A1 (de) * | 2005-01-17 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3037984A (en) * | 1960-01-27 | 1962-06-05 | Lakeside Lab Inc | Derivatives of n-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline |
| EP0266949B1 (en) * | 1986-10-28 | 1990-11-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists |
-
1987
- 1987-12-30 HU HU876132A patent/HU198458B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-09 IL IL88639A patent/IL88639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-12 ZA ZA889285A patent/ZA889285B/xx unknown
- 1988-12-20 NZ NZ227416A patent/NZ227416A/en unknown
- 1988-12-22 CA CA000586780A patent/CA1329209C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-27 YU YU236088A patent/YU46720B/sh unknown
- 1988-12-28 PT PT89356A patent/PT89356B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 PH PH37990A patent/PH25608A/en unknown
- 1988-12-28 JP JP63335678A patent/JPH01213266A/ja active Pending
- 1988-12-29 DD DD88324403A patent/DD283382A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 NO NO885811A patent/NO176177C/no unknown
- 1988-12-29 CS CS902588A patent/CS274495B2/cs unknown
- 1988-12-29 IE IE883879A patent/IE883879L/xx unknown
- 1988-12-29 US US07/295,920 patent/US4940716A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 CN CN88105622A patent/CN1022917C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 ES ES88121900T patent/ES2059485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 DE DE3851697T patent/DE3851697D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 SU SU884613229A patent/SU1676444A3/ru active
- 1988-12-30 PL PL1988276887A patent/PL155977B1/pl unknown
- 1988-12-30 AU AU27628/88A patent/AU635463B2/en not_active Ceased
- 1988-12-30 AT AT88121900T patent/ATE112268T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 EP EP88121900A patent/EP0324184B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 FI FI886046A patent/FI90536C/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-24 SU SU894613894A patent/SU1705287A1/ru active
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP920564AA patent/HRP920564A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1103246A (en) | Thiazine derivatives | |
| CA1298836C (en) | Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonic agents | |
| EP0343893B1 (en) | Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents | |
| RO117917B1 (ro) | Derivati de imidazopiridina, procedee de obtinere si produs medicamentos | |
| PT90623B (pt) | Processo para a preparacao de n-heterociclil-4-guanilalquil-benzamidas uteis como inibidores de protease | |
| EP0266949B1 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists | |
| US4367233A (en) | Inhibitors of mammalian collagenase | |
| US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4970318A (en) | Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents | |
| US4249021A (en) | Indanacetic acid compounds | |
| EP1819704B1 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide derivative useful as inhibitor of glycogen phosphorylase | |
| NO822918L (no) | Nye imidazokinazolinderivater. | |
| EP0053789B1 (en) | 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent | |
| US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
| NO176177B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-tetrahydroisokinolinderivater | |
| NZ222805A (en) | Triazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NO850725L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksikam-derivater. | |
| DK166777B1 (da) | 2-(substitueret benzoyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende dem. | |
| CA1243033A (en) | Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins | |
| EP0015065B1 (en) | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT62004A (en) | Process for producing new piperazinoalkyl benzoxazine and thiazine derivatives with heterocyclic substituent, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| NO169388B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater | |
| HU207051B (en) | Process for producing 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid hydrazides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| KR100282153B1 (ko) | 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체 | |
| KR19980025185A (ko) | Ｎ-아실피페라진 유도체 및 항균제, 항궤양제 |