NO822918L - Nye imidazokinazolinderivater. - Google Patents

Nye imidazokinazolinderivater.

Info

Publication number
NO822918L
NO822918L NO822918A NO822918A NO822918L NO 822918 L NO822918 L NO 822918L NO 822918 A NO822918 A NO 822918A NO 822918 A NO822918 A NO 822918A NO 822918 L NO822918 L NO 822918L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
tautomers
acid addition
well
Prior art date
Application number
NO822918A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Kienzle
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO822918L publication Critical patent/NO822918L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

foreliggende oppfinnelse vedrører imidazokinazoliner med I i ' formelen - i
'i I
12 i hvor en av restene R og R betyr hydrogen, klor, brom,|C, .-n-alkyl eller C, -n-alkoksy og den andre -N(R,R"),'
X — 4 J_ — 4 i
R og R" C, ,-n-alk3 yl ell4er R sammen med R" tetra- eller | ' > pentametylen og R og R hydrogen eller metyl,
og deres tautomere samt fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Disse forbindelser er nye og utmerker seg ved verdifulle farmakodynamiske egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører videre de nevnte forbindelser som farmasøytiske virkestoffer samt fremstillingen av disse forbindelser, videre legemidler som inneholder en forbindelser med formel I eller et ■ ffarmasøytisk anvendelig salt derav,
og fremstillingen av slike legemidler, samt anvendelsen ;av forbindelser med formel I eller av farmasøytisk anvendelige salter derav ved bekjempelse, hhv. forebyggelse av sykdommer.
Det her anvendte uttrykk C^_^-n-alkyl referer til metyl,
etyl og de rettkjedede rester propyl og butyl og uttrykket C^_^-n-alkoksy til de alkoksyrester som tilsvarer nevnte alkylrester.
i
Blandt <. :f orbindelsene med formel I foretrekkes de hvori resten -N(R,R") befinner seg i 6- eller .7-stilling, spesielt
i
I
i i 6-stilling, videre de hvori R og R" b3 etyr C4,-n-alkyl, spesielt metyl, innbefattet de hvori R og R betyr hydrogen.
!'i i i i
Eksempler på slik foretrukne forbindelser er: . j
I ■!
'! 7-dimetylamino-4, 5-dihydroimidazol [1, 2-a] kinazolin-2 (lH)i-on , dens tautormere. samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
<!.>|. !<.>i
!Eksempler på fysiologiske syreaddisjonssalter er mineralsyre-
j salter, spesielt hydroklorider, hydrobromider, sulfater jog
I fosfater; salter med organiske sulfonsyrer, f.eks. alkyl- !
i ' * ' 1
. eller arylsulfonater; qg karboksylsyresalter så som acetater, f!umarater, oksalater og citrater. Forbindelsene med formel I kan foreligge i forskjellige | ! tautomere former. Oppfinnelsen begrenser seg derfor ikke | til forbindelser med overfor viste formel I, men omfatter også de tautomere,'f.eks. slike med formel
; hvori R -R har overnevnte betydninger. Forbindelser med i formel I og1 deres■tautomere, hvori R 3 og/eller R 4 er for-
I
skjellige fra hydrogen, kan videre foreligge i form av ' racemater eller i optisk aktiv form, hvorunder alle disse
i former er gjenstand for oppfinnelsen. j i i 1
! j i Forbindelsene med formel I og deres tautomere, samt saltene i
<1>av slike forbindelser kan likeledes fremstilles ved at man behandler en forbindelse med formel<!>
1 4 5
hvori R -R har overnevnte betydninger og R eventuelt er en ringsubstituert benzylgruppe med C^_^-alkyl eller alkoksy i orto- eller parastilling,
med en syre, om ønsket klorerer eller bromerer en erholdt forbindelse med formel I hvori en av restene R 1 og R 2er hydrogen, og isolerer en erholdt forbindelser med formel I eller en tautomer derav i denne form eller i form av et fysiologisk fordragelig syreaddisjonssalt.
Som syre anvender man hensiktsmessig en mineralsyre så som ortofosforsyre. Omsetningen kan utføres ved en temperatur mellom romtemperatur og 170°C, fortrinnsvis mellom 100 og 150°C, fortrinnsvis i nærvær av anisol.
Den fakultative klorering eller bromering oppnås hensiktsmessig ved at man omsetter en forbindelse med formel I,
1 2
hvori en av restene R og R er hydrogen, ved en temperatur mellom ca. 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i is-:eddik med klor eller brom, eventuelt med en katalysator så som FeCl^•
Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved omsetning av 1 en forbindelse med formel ' -
med en ester med formel i i 15 6 .
!hvori R -R har overnevnte betydninger, R betyr C^_^-alkyl'og X klor, brom eller jod, fortrinnsvis jod, hensiktsmessig i et organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid eller acétonitril ved en temperatur opptil reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk base så som kaliumkarbonat.
Forbindelsene med formel III kan fremstilles analogt med
den fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte 2-amino-3,4-dihydrokinazolinderivater som er beskrevet i Chem. Pharm. Bull 28 (1980) 1357-1364 ut fra 2-nitro-benzylklorider ifølge det etterfølgende reaksjonsskjerna hvori R^-R^ har de. overnevnte betydninger:
I denne reaksjonen kan det i stedet for kloridene med formel v VII anvendes tilsvarende bromider. Disse klorider og bromider kan. f. eks. fremstilles analogt med den fremstilling som : er. beskrevet i eksempel 1 av a-klor-N,N-dimetyl-4-nitrotoluidin ved reduksjon av de tilsvarende 2-nitrobenzosyrer og klorering hhv. bromering av de således erholdt 2-nitrobenzylalkoholer ;
2-nitrobenzosyrene er kjente eller kan f.eks. fremstilles analogt med fremstillingen av 5-dimetylamino-2-nitrobenzo-syre. som er beskrevet i US patent 4 Oll 323.
Forbindelsene med formel I, deres tautomere og fysiologisk fordragelige salter av slike forbindelser kan finne anvendelse som legemidler. De hemmer f.eks. aggregering av blodplater og kan derfor anvendes for forebyggelse av tromboser. Videre hemmer de magesyresekresjonen og kan derfor finne anvendelse ved behandling av magesår. Dessuten har de virkning på kretsløpet. Således har de f.eks. positiv inotrop virkning uten å forårsake en vesentlig tachycardi og kan anvendes for behandling og forebygging av hjertesvikt. En felles fordelaktig egenskap hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen-
er deres høye vannløselighet.
Forbindelsene med formel I og deres tautomere kan finne anvendelse som legemiddel f.eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder dem eller deres salter i blanding med et for enteral, perkutan eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk' , organisk eller uorganisk inert bæremateriale, så som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer', polyalkyleng.lykoler, vaseliner o.s.v. De
farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks., som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver; eller i flytende form,, f .eks. som'løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er 'de J sterilisert og hhv. eller inneholder hjelpestoffer så som j ! konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgerings- I midler, salter for endring av det osmotiske trykk eller I puffere ,
i De kan også inneholde: andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Den orale og den parenterale administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er foretrukne. For voksne kommer en oral dagsdose på 0,1 til 30 mg/kg og en parenteral dagsdosei på 0,01 til 10 mg/kg på tale. For forebygging av tromboser '■ hos voksne er en dagsdose på 1 til 10 mg passende og for behandling av hjertesvikt en sådann på 5-30 mg, alltid under hensyntagen til pasientens individuelle behov og administrer ingsformen.
Den aggregeringshemmende virkningen ble påvist ved aggrego-meter-metoden til BORN [Nature 194, 927 (1962)] og MICHAL
og BORN [Nature 231, 220 (1971)]. Den maksimale aggregerings-hastigheten ble tatt som fors.øksbarometer og den effektive konsentrasjon (ED^q) målt fra dose-virkning.skurver.
Humant blodplaterikt plasma erholdtes fra sitrert veneblod ved sentr if.uger ing. Forsøkene ble utført med suspensjoner av forsøkssubstansen i 0,9 % NaCl. 0,18 ml sitratplasma ble blandet med 10 ul suspensjon av forsøksforbindelsen og inkubert i 10 minutter ved 37°C, hvorpå aggregeringen ble innledet ved tilsetning av 10 ul av en suspensjon kollagen-fibriller.
Med 7-dimety.lamino-4 , 5-dihydroimidazol [1, 2-a] kinzolin-2 (1H) - on-hydroklorid fant man en ED^p-verdi på 6,5 pM.
For å bestemme den magesyresekresjonshemmende virkning ble det i den følgende beskrevede forsøksanordning anvendt:
Hunnrotter.som ikke hadde fatt næring, men vann ad libijtum
i ! 24 timer ble ligert under lett eternarkose ifølge ShayIet al. (Gastroeirtrology, 5, 1945, 43) av Pylorus. Umiddelbart deretter gis dyrene substansen som skal prøves intraduodenalt. Fire timer senere avliver man dyrene, bestemmer volumene og : surheten av magesaften deres og sammenligner de erholdte verdier med sådanne fra kontrolldyr som .ble behandlet likt, men ikke hadde fått f or søkssubstans. Som ED 50 betegner rrian den dose av forsøkssubstansen som hos de behandelde dyr i
■ sammenligning med kontrolldyrene virker en 50 %-ig reduksjon
av volumene (ED 50-volumer) hhv. aziditet (ED 50-aziditet) av magesaften. For 7-dimetylamin-4,5 -dihydroimidazol[1,2-a] kinazolin-2.(1H)-on-hydroklorid fant man de følgende verdier:'
ED 50-volumer =90 mg/kg i.d. og ED 50-aziditet = 65 mg/kg i. d.
Den positivt in.otrope virkningen ble målt etter oral administrering av forsøkssubstansene til våkne schaferhunder. j Dyrene er for dette formål utrustet med et innplantert trykk-, telemetri-system, hvorunder trykkopptageren er festet i j dveen nstirne npvlaennttrerikte elr. adDioet sevndenersetn revuet nftrra ikduylræree t otrg ykok ppfseanndgeess^j fra
demoduleres og forsterkes gjennom et egnet antenne-og mofttager-system. Ved diffrensiering av den stigende delen til det venstreventrikulære trykk (LVP) utregnes den maksimale tryk^-
!I
stigningshastighet (dLVP/dt^^) , hvilken gjelder som kon.trak-tilitetsparameter. Samtidig opptegnes hjertefrekvensen j gjennom en kardiotachograf . Under inotropi angis den prloseriti-elle endring (a%) av dLVP/dt og virkningsvarighet i timer. Under tachykardi angis de<p>rosentielle forandringer av h'jert!.e-frekvensen (^%) etter administrer ing. av f or søkssubstanjsen j og virkningens varighet i timer. For 7-dimetylamino-4,5 i -j\.dihydroimidazol[1,2-a]kinazolin-2(1H)-on-hydroklorid fant-man ved en dose på 10 mg/kg en positiv inotrop virkning.!
(A= +50%, 6 timer) uten vesentlig tachykardi (A = +36%,j i 6 timer).. ji
I de etterfølgende eksempler er temperaturene angitt i'Celsiusgrader....J
EKSEMPEL 1
En løsning av 7 g 7-dimetylamino-4,5-dihydro-4-(p-metoksiy<->I benzyl)-imidazol[1,2-a]kinazolin-2(1H)-on i 200 ml 85 %-ig fosforsyre og 10 ml anisol ble det 24 timer ved 135°C.
Etter avkjøling stilte man pH på 9 med kalilut og filtrerte produktet fra..Produktet 7-dimetylamino-4,5-dihydroimidazol [1,2-a]-kinazolin-2(1H)-on ble så omkrystallisert fra en blanding av vandig saltsyre/etanol og isolert som dihydro-kloridmonohydrat med smeltepunkt 268°C (spaltning).
Utgangskinazolinet kan fremstilles som følger: a) En løsning av 189 g 5-dimetylamino-2-nitrobenzosyre i 1,5 1 1,2-dimetoksyetan ble blandet med 52 g natriumborhydrid
og deretter dråpevis ved 10°C med en løsning av 225 ml bortrif luorid-etrat i 500 ml 1, 2-dimetoksyetan . Så rørtje man 1 time ved romtemperatur, helte forsiktig på is/vannj og frafUtrerte råproduktet. Omkrystallisering fra eddik- i ester-heksan ga rent 5-dimetylamino-2-nitrobenzylalkoholj, smp. 138-139°C.
b) En suspensjon av 78 g 5-dimetylamino-2-nitro-benzylalkohol i 80 ml dimetylformamid og 1 1 eter ble blandet dråpevisj |
ved 10 o C med 60 ml tionylklorid. Etter 4 timer ved 10 o C helt■e man innholdet på vann, nøytraliserte forsiktig med natriu! m-ji bikarbonat og ekstraherte med eddikester. Etter fordampning
j av eddikesteren ble resten revet i kald metanol og fraf iltrert. Utbytte av a-klor-N,N-dimetyl-4-nitro-o-toluidin, 84 g,|I smp. 120°C (spaltning). j j
! i
c) En løsning av 79 g a-klor-N,N-dimetyl-4-nitro-o-toluidin I
i 1,2 1 etanol ble blandet med 100 ml 4-metoksybenzylamii n j: il og 140 ml trietylamin og kokt 4 timer under tilbakeløp. j Såj ble løsningsmidlet fordampet, resten oppslemmet i 10 % ! j natriumkarbonatløsning og ekstrahert med eddikester. Etter I
I
fordampning ble resten krystallisert fra eddikester/heksan. Smp. av det rene 3-dimetylamino-4 1-metoksy-6-nitro-diben'zylåmin
viar 82-83°C.
d) En løsning av 77' g 3-dimetylamino-41-metoksy-6-nitro-dibenzylamin i 1100 ml etanol og 70 ml trietylamin ble
hydrogenert i nærvær av raney-nikkel. Etter filtrering og inndampning fikk man produktet 3-dimetylamino-4'-metoksy-6-aminodibenz.ylamin som olje. e) En løsning av 63 g 3-dmietylamino-4'-metoksy-6-amino-dibenzylamin i 900 ml dioksan ble blandet med 23,5 g brom-cyan og rørt 20 timer ved romtemperatur. Så tilsattes 150 ml dietyleter. Løsningen ble kokt 4 timer under tilbaketløp. Etter avkjøling dekanterte man væsken fra det jf aste råprpdukt, og omkrystalliserte råproduktet fra metanol. Utbytte: 32 g 2-amino-6-dimetylamino-3,4-dihydro-3-(p-metoksybenzyl)-kinazolin, smp. 175-180°C (som hydrobromid). f) En løsning av 19,5 g 2-amino-6-dimetylamino-3 ,4-dihyd'ro-3-(p-metoksybenzyl)-kinazoLin i 300 ml dimetylformamid ble
blandet med 90 g kaliumkarbonat og 12,9 g jodeddiksyreetyl-ester og rørt 20 timer ved romtemperatur etterfulgt av 51I - I! timer ved 85 o C. Sa avkjølte man, helte på „ is/vann og fr;1 a-filtrerte råproduktet. Rent 7-dimetylamino-4 , 5-dihydro-|4-(p-metoksybenzy1)-imidazol[1,2-a]kinazolin-2(1H)-on med smeltepunkt 196-200°C erholdtes ved omkrystallisering fra metanol.
I
EKSEMPEL 2
I
I
På analog måte med eksempel 1 fremstilles fra 7-dimetylamino-4 , 5-dihydro-4-(p-metoksybenzyl)-6-metylimidazol- [1, 2-a] I j ']j
kinazolin-2(1H)-on, smp. 245-248°C 7-dimetylamino-4,5-dihydro-6-metylimidazol[1,2-a]kinazolin-2(1H)-on, smp. for dihydr<p->kloridet etter omkrystallisering fra etanol 275-276°C j
(spaltning). |
i
I
i Utgangskinazolinet fremstilles på analog måte med eksempel
1 ut fra 5-dimetylamino-6-metyl-2-nitrobenzylalkohol. Sist-nevnte kan fremstilles som følger: ! ! -1<!>
■I
, 1 mol 2,6-diklor-3-nitrotoluen rørtes ill DMSO med 1 mol ! kobber(I)cyanid 5 timer ved 150 C. Deretter ble blandingen j avkjølt, helt på vann og ekstrahert med eddikester. Deri i organiske fasen ble inndampet og resten renset kromatogrjafisk på kiselgel. Man får 2-metyl-3-klor-6-nitrobenzosyrenit!ril ('utbytte 60 %), smp. 97-9. 8°C.i
142 g av dette nitrilet ble rørt i 1,4 1 80 % svovelsyre i 4 timer ved 10 0 C, deretter avkjølt og helt på vann, og jdet
rå syreamidet (smp. 155-157°C) ble frafiltrert. Dette ble oppløst i 600 ml 60 % svovelsyre og'ved 90°C tildryppet jen løsning av 81 g kaliumnitrit i 100 ml vann. Så avkjølte
i
man, fortynnet med vann og den utfelte 3-klor-2-metyl-6-nitrobenzosyre,. smp. 130-133°C ble frafiltrert.
En løsning 171 g av denne syren ble rørt i 1 1 30 %-ig metanolisk dimetylamin 20 timer i autoklay ved 100 oC. Så
ble blandingen avkjølt, helt på vann og surgjort med eddik-syre og ekstrahert med éddiksyreetylester. Den organiske
fasen ble inndampet. Den rå, delvis faste 2-nitro-5-dimetylamino-6-metylbenzosyre (143 g) ble oppløst i 1,5 1 monoglymi og blandet med 33,4 g natriumborhydrid. Til blandingen \ j dryppet man så 143 ml bortrif luorid-etrat og rørte 20 timer .' Så inndampet man, fortynnet med vann og ekstraherte med i éddiksyreetylester. Den organiske fasen ble tørket, inndampet og kromatografert på kiselgelsøyle.
i Man fikk 46 g rent 2-nitro-5-diraetylamino-6-metylbenzylalkohol, smp. 42-43 o C ved omkrystallisering fra eter/heksan. j IIj
j i
EKSEMPEL 3
i På analog måte med eksemepl 1 fremstilles 6-dimetylamino-4 , 5-dihydroimidazol [1, 2-a] kinazolin-2 (1H) -on fra- 6-d ime tyl-r-amino-4-(p-metoksybenzyl)- 4,5-dihydroimidazol[1,2-a]kinazolin-2-(lH)-on-. ! I jI
! •
EKSEMPEL 4 \
:i i På analog måte med eksempel 1 fremstilles 6-dim.etylamino- j l-metyl-4,5-dihydroimidazol[1,2-a]kinazolin-2(1H)-on fra 6- dimetylamino-l-metyl-4-(p-metoksybenzyl)-4,5-dihydro- J imidazol[1,2-a]kinazolin-2(1H)-on. I
i
EKSEMPEL 5
På analog måte med eksempel 1 fremstilles 6-dimetylamino- | 7- mety 1-4 , 5-d ihydroimidazol [ 1, 2-a] kinazolin-2 (1H) -on fra' 6- dimetylamino-7-metyl-4-(p-metoksybenzyl)-4,5-dihydro- | I imidazol[1,2-a]kinazolin-2(IM)-on. j !
i i
EKMSEMPEL 6 '
I
På analog måte med eksempel 1 fremstilles 7-klor-6-dimetj yl-iI amino- 4 , 5-dihydro-iniidazol [1, 2-a] kinazolin-2 (1H)-on fra 7- klor-6-d imetylamino-4 -(p-metoksybenzyl)-4,5-d ihydroimid azol [1,2-a]kinazolin . j i
EKSEMPEL 7
I
På analog måte med eksempel 1 fremstilles 6-dimetylamino- | 7-metoksy-4,5-dihydroimidazol[1,2-a]kinazolin-2(1H)-on fra
I
6-d imety lamino-7-rne tok sy-4 - (p-metoksybenzyl) - 4 , 5-d ihydro- ;
imidazol[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on.
EKSEMPEL 8
På analog måte med eksempel .1 fremstilles 6-klor-7-dimetyl- , amino-4 , 5-diliydro-imida zol [ 1, 2-a ] kinazol in-2 (1H) -on fra 6-klor-7-d imetylamino-4-(p-metoksybenzyl]-4,5-d ihydroimidazol:[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on.
EKSEMPEL 9 i
I I
På analoge måte med eksempel 1 fremstilles 7-dimetylaminio-l-metyl-4,5-d ihyd roimidazol[1,2-a]kinazolin-2(1H)-on fra 7-dimetylamino-l-metyl-4-(p-metoksybenzyl)-4,5-dihydroimidazol [1,2-a]kinazolin-2(1H)-on. |
i
1
EKSEMPEL . 10 j
!1 På analog måte med eksempel 1 fremstilles 6-klor-7-dimety1-j amino-l-me tv 1-4, 5-d ihydroimidazol [1, 2-a] kinazolin-2 (1H) -'on
i I fra 6-klor-7-dimetylamino-l-metyl-4-(p-metoksybenzyl)-4,5- i dihydroimidazol[1,2-a]kinazolin. ! i<I>j
i i i
i I EKSEMPEL 11 i
I
Tabletter med følgende sammensetning fremstilles på vanlig j måte: J
I
i
EKSEMPEL 12
Gelatinstikk-kapsler med følgende sammensetning ble frem-stilt på vanlig måte:
EKSEMPEL 13 -| Injeksjonsløsning med følgende sammensetning ble fremstijlt på .vanlig måte:

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazokinazoliher med formel i!
i 12 I hvor en av restene R og R betyr hydrogen, klor, brom, C-^ _4 -n-alkyl eller C-^^ -n-alkoksy og den andre -N.(R,R"), R og R" betyr C, .-n-alkyl eller R sammen3 4 t ■ i med R" tetra- eller pentametylen og R og R hydrogen eller metyl, i ! ■ i og deres tautomere samt fysiologisk fordragelige ; syreaddisjonssalter av slike forbindelser, i karakterisert ved at man omsetti er en forbindelse med formel ' I
<!> i i i , t l 14 i ! hvori R -R har de i krav 1 angitte betydninger og I R <5> betyr en eventuelt i orto- eller parastillingi med ■ I ... i Cgr1u<_p> 4p-ael ,k yl eller C^ _4 -alkoksy ringsubstituert ben <z> yl-I
1 med en syre, pm ønsket klorerer eller bromerer en i erholdt forbindelse med formel I, hvori en av restene ■■12" I R og R er hydrogen og isolerer en erholdt forbindelse med formel I eller en tautomer derav i denne'form eller i form av et fysiologisk fordragelig syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av imidazo kinazoliner med formel I hvori en av restene R og R I 1 I 2 betyr hydrogen, klor, brom og den andre -N(R,R") pg 3 4 i R, R", R pg R har samme betydning sem i krav 1 pg deres tautomere samt fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter av slike forbindelser, k a r a k i-terisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3.. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av imidazolkinazolingr med formel I hvori resten -N(R,R") sitter i 6- eller 7-stilling, spesielt i 6-stilling, og deres tautomere samt fysiologisk fordragelige i ! iI syreaddisjonssalter av slike forbindelser, i I karakterisert ved at man anvender • i tilsvarende substituerte.utgangsforbindelser. | j <!> 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling I av imidazokinazoliner med formel I hvori R og R" >■ | betyr C-, _4~n-alkyl, spesielt metyl, og deres tautomere samt fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter! av slike forbindelser, karakterisert' ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangs-| 1 forbindelser. i i 5. ' Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-3 ved fremstilling av imidazokinazoliner med formel I hvorij ogR ^ betyr hydrogen og deres tautomere samt fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter av slike j forbindelser, karakterisert ved1 I at man anvender tilsvarende substituerte utgangs-i <!> forbindelser. ; i , i • i ■ I 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-l dimetylamino-4,5-dihydroimidazol[1,2-a]kinazolin-i 2(lH)-oner og deres tautomere samt fysiologisk for- . dragelige syreaddisjonssalter av slike forbindelser, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske pre- i parater som spesielt hemmer blodplateaggregéring I hhv. magesyresekresjon hhv. påvirker kretslø pet, karakterisert ved at man blander en forbindelse med formel I med i farmasøytiske preparater vanlige, bærere. ■ i
NO822918A 1981-08-28 1982-08-27 Nye imidazokinazolinderivater. NO822918L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH554881 1981-08-28
CH374482 1982-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO822918L true NO822918L (no) 1983-03-01

Family

ID=25693751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822918A NO822918L (no) 1981-08-28 1982-08-27 Nye imidazokinazolinderivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4455311A (no)
EP (1) EP0073060A1 (no)
AR (1) AR242389A1 (no)
AU (1) AU8752482A (no)
DK (1) DK349682A (no)
ES (1) ES515295A0 (no)
FI (1) FI822785L (no)
HU (1) HU185109B (no)
IL (1) IL66618A0 (no)
MC (1) MC1478A1 (no)
NO (1) NO822918L (no)
NZ (1) NZ201659A (no)
PH (1) PH19683A (no)
PT (1) PT75472A (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS604186A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン化合物
JPS6028979A (ja) * 1983-07-14 1985-02-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン類化合物
US6416649B1 (en) 1997-06-26 2002-07-09 Alcoa Inc. Electrolytic production of high purity aluminum using ceramic inert anodes
PA8539501A1 (es) * 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
EP1589973B2 (en) * 2003-01-23 2012-12-26 Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Limited Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia
US7700608B2 (en) * 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
US20060030574A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors
US8426429B2 (en) * 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8436006B2 (en) * 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8383637B2 (en) * 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
EP1917245A1 (de) * 2005-08-21 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US7910597B2 (en) * 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
WO2014089904A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Abbvie Inc. Triazinone compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
JPS5629591A (en) * 1979-08-17 1981-03-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Tricyclic compound
ZW16481A1 (en) * 1980-08-15 1982-03-10 Hoffmann La Roche Novel imidazoquinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL66618A0 (en) 1982-12-31
US4455311A (en) 1984-06-19
DK349682A (da) 1983-03-01
AU8752482A (en) 1983-03-03
PT75472A (en) 1982-09-01
PH19683A (en) 1986-06-13
EP0073060A1 (de) 1983-03-02
AR242389A1 (es) 1993-03-31
HU185109B (en) 1984-12-28
ES8306375A1 (es) 1983-06-01
FI822785A0 (fi) 1982-08-10
FI822785L (fi) 1983-03-01
MC1478A1 (fr) 1983-06-17
ES515295A0 (es) 1983-06-01
NZ201659A (en) 1984-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4256748A (en) Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
NO163406B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivater.
CA1328871C (en) Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
US20040063673A1 (en) Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
NO822918L (no) Nye imidazokinazolinderivater.
DK158838B (da) Quinazolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af medikamenter
NZ198047A (en) Tricyclic imidazole derivatives carrying a pyrid-2-ylmethylthio substituent
CA2344828A1 (en) ¬1,2,4|triazolo¬1,5-c|pyrimidine derivatives
JPH0276843A (ja) ビアリール化合物及びその製造方法
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
FR2523582A1 (fr) Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation
SK103093A3 (en) New active compounds
NO164542B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinderivater.
US4390540A (en) Imidazoquinazolines having pharmaceutical activity
US4617393A (en) 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
NZ222805A (en) Triazine derivatives and pharmaceutical compositions
US3847934A (en) 7-(imidazolinyl-(2)-amino)-indazoles
US4497814A (en) 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility
GB2125403A (en) Fused thieno (3,2-6)thiozole-2-anure derivitives
NO803521L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolo-pyrimidin-karboksamid-derivater
JPS5846088A (ja) イミダゾキナゾリン類
EP2351756A1 (en) Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof
US4269774A (en) Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines
FI90536B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminotetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi