JPS604186A - イミダゾキナゾリン化合物 - Google Patents

イミダゾキナゾリン化合物

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JPS604186A
JPS604186A JP58111498A JP11149883A JPS604186A JP S604186 A JPS604186 A JP S604186A JP 58111498 A JP58111498 A JP 58111498A JP 11149883 A JP11149883 A JP 11149883A JP S604186 A JPS604186 A JP S604186A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血小板凝集抑制作用を有する下式新規の７−
ビペリジノー１．２．８．５−テトラヒドロイミダゾ（
２，１−ｂ）キナゾリン−２−オン及びその酸付加塩に
関する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は式（ｉａ）や式（ｌｂ）の
ような互変異性体の形でも存在しうるが、これらはいず
れも本発明に包含される。
（工α）　（ｔｈ 以下においては式（１）を用いて本発明を説明するが、
限定を意味するものではない。
本発明の化合物は、適当な生理学的に無害な酸との塩と
して医薬に使用することができる。
医薬として使用可能な塩は、塩酸、臭化水素酸。
硫酸、リン酸、アルキルもしくは了り−ルスルホン酸、
７マール酸、マレイン酸、コノ１り酸。
クエン酸等、当該技術上通常用いられる酸との塩である
。
本発明の背景として１本発明の式（１）の化合物と同一
の骨格を有する化合物として、特開昭４８−８６８９４
〔特公昭５６−２８９９４　ｉＵ ４ＳＰ　３９３２４０７）に一般式 〔式中ｍはＨ、７エ＝ル、０１−０６アルキル；ｎは１
又は２；Ｒ２と指は相異った場合はＨ２Ｏ１、Ｂｒ、　
Ｆ、　ＣＦ３１５Ｏ３Ｈ，ＯＨ，ＣＩ−０６アルキル。
０１−　Ｃａアルコキシ、ニトロ、アミノ又はフェニル
を、又同じ場合はＨ，Ｏｆ、　Ｂｒ、　Ｆ、　ＯＨ，０
＋−Ｏｓアルキル、　Ｏｔ　０３アルコキシを、又、　
Ｒ２とＲ３ｔま一緒になってメチレンオキシ、もしくは
ベンゼン環を縮合するっ〕で示される抗高血圧性化合物
の記載がある。これらの化合物は、同時に血小板凝集抑
制作用も有することが報告されている。
しかしながら、これらの化合物のうち、血小板凝集抑制
作用に優れているものは、いづれも水には極めて難溶な
化合物であり、非経口投与には全く適さない。さらに、
これらの化合物は本来、血圧降下作用が強いものであり
、この血圧降下作用は、血小板凝集抑制作用に基づく血
栓塞栓性疾患の治療に際しては、むしろ有害となりうる
ものである。
そこで本発明者は、これらの水難溶性及び循環器系への
影響等の欠点を補うものを見出すべく鋭意研究した結果
本発明を完成した。即ち。
本発明の式（１）の化合物は、高活性の血小板凝集抑制
作用を保持しつつ、水に極めてよく溶解し非経口投与に
おいても高活性を示し、かつ循環器系への影響が比較的
少なく医薬として優れている。以下にこれらの優れた点
を先の特開昭４８−８６８９４の中で優れた化合物とし
て記載された６−メチル−１，２，８，５−テトラヒド
ロイミダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２−オン（ＥＬ
−８４５９）及び６，７−ジクロロ−１，２゜８．５−
テトラヒドロ（２，１−ｂ）キナゾリン−２−オン（Ｂ
Ｌ−４１６２）及び本発明の化合物と類似の塩基性残基
をもつ７−アミノ−１，２゜８．５−テトラヒドロイミ
ダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２−オン（Ｂ　Ｌ　−
７−ＮＨ２）　との比較において示す。
表１　溶解度（■／−）［ 註　いづれの化合物も水浴液の液性はｐｎ　２前後を示
す。
本発明の化合物は表１に示したように水によく溶解する
ことが認められた。また、非経口投与製剤として用いら
れる液性でも後述する抗血小板凝集活性の強さから充分
な溶解性をもつことが示されており、対照化合物（ＢＬ
−８４５９゜ＢＬ−４１６２）よりも優れている。
表２　血小板凝集抑制作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　：　ｌ
０５０　ＰＭ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ血小板凝集抑制作用は
芦田らの方法（Ａｓｈｉｄａ、　ｅｔ　ａｌ、　’Ｉｌ
’ｈｒｏｍｂｓｉｓ　ａｎｄ　Ｉｌｈｅｍｏｓｔａｓｉ
ｓ、　４０巻。
５４２頁、１９７９年〕に従って次のように行ったＯ ウィスター・イマミチ系ラットよりベンドパルビタール
麻酔下にクエン酸加血（８，１８％クエン酸ナトリウム
・２Ｈ２０水溶液を１ＺｌＯ量含むシリンジに採血した
もの）を心臓穿刺にて採取し、遠心分離により多血小板
血漿をえた。また、１０日以内にはアスピリン、その他
の抗炎症薬を服用していない健常人の静脈からクエン酸
加血を採取し、上述と同様にして多血小板血漿を得た。
これらの多血小板血漿０．４４５艷に検体０．００５塑
ｌを加えて８０°Ｃ，１分間加温したのち、ａ集誘導剤
（ＡＤＰまたはコラーゲン）０．０５−を添加し、ボー
ンの方法（Ｂｏｒｎ、　Ｎａｔｕｒｅ。
１９４巻、９２７頁、１９６２年〕で血小板凝集を測定
した。血小板凝集抑制の活性は、凝集を５０％阻止する
濃度で示した。
表２に示した成績から明らかなように本発明の化合物は
２強力な活性が報告されている対照化合物（Ｂ、Ｔ、−
８４５９，ＢＬ−４１６２）とほぼ同等の活性を示し、
極めて強い活性をもつで塩基性残基をもつ化合物（Ｂ　
Ｌ　−７−ＮＨ２）は、殆んど血小板凝集抑制作用を示
さない。
表８　血小板凝集抑制作用（ｅｘ　ｖｉｖｏ　：抑制率
％）来Ｐ＜０．０５を示す。
各化合物を０．５％ツイーン８０溶液に溶解または懸濁
（ＢＬ−３４５９およびＢＬ−４１６２は溶けない）シ
、−夜絶食状態のウィスター・イマミチ系ラットに１Ｏ
ｒｎ９／に９または１．０　ｍ９／ｋｉ経口投与した。
１時間後、心臓穿刺によりクエン酸加血を採取し、以下
ｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験と同様にして血小板凝集を測定
した。
表８に示した成績から明らかなように１本発明の化合物
は１０ｒｎｇ／Ｊ　１ｒｎｇ／Ｉｃ９の投与において、
ＡＤＰまたはコラーゲン凝集のいづれにおいても有意の
凝集抑制作用を示したのに対し。
活性対照物（ＢＬ−８４５９，ＢＬ−４１６２）も活性
を示したが、いづれも動物間のバラツキが大きく有意な
活性ではなかった。このことは本発明の化合物が動物に
経口投与したとき確実な効果を示すことを明らかにした
もので、より優れていることを示している。
表４　血小板凝集抑制作用（ｅｘ　ｖｉｖｏ　：抑制率
％）半峯Ｐ＜０．０１　＊＝ｉ昧　Ｐ＜０．００１飽食
状態のウィスター・イマミチ系ラットを用いて試験した
。検体を生理食塩水に溶解し。
ベンドパルビタール麻酔下で大腿静脈から持続的に注入
した。１５分後に心臓穿刺により、クエン酸加血を採取
し、以下ｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験と同様にして血小板凝
集を測定した。
表４に示した成績から明らかなように９本発明の化合物
が極めて低用伝で、確実で有意な血小板凝集抑制活性を
有することを確かめることができた。従来、この種の血
小板凝集抑制作用を静脈内投与によって明らかにしえた
薬物は知られていないことから、このことは本発明の化
合物の優れた特徴の一つである。
特に、この特徴は急性の血栓塞栓性患者の治療において
は、この種患者の多くが発作時意識がなく、経口的に薬
剤を投与することが不可能であることを考えると７本発
明の化合物が静脈内投与の可能性とその有効性を実際に
証明しえたことは極めて意義がある。従来、血小板凝集
抑制作用を有する化合物は数多く知られているが、これ
らと比較して本発明化合物の最大の特徴となるものであ
る。
表５　抽圧降下作用（降下度％）、心拍数変化（増加％
） ＩｌＩ　Ｐ＜０．０５　ＩＩＩ　Ｐ＜０．０１正常ウイ
スターラツトに検体を５θ■／１９経口投与し、経時的
に血圧（ティル・カフ法）と心拍数を測定した。
表５には本発明の式（りの化合物を正常ラットを用いて
５０ｍ９／１１９の高用量を経口投与して。
その循環器系作用、即ち血圧と心拍数への影響を測定し
た結果を示した。表５に示した成績から本発明の化合物
は血圧の降下、心拍数の増加は比較的弱く、又これらの
変化は短時間で回復しており、活性対照物（ＢＬ−８４
５９，ＢＬ−４１６２）と比べてその影響は軽微といえ
４′。
次に本発明の化合物の製造法について述べる。
（１）一般式（ｎ） 〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｘは塩素、臭素等のハロ
ゲンを表わす〕の化合物をアンモニアと処理するか、又
は （２）一般式儂） −ル類と反応させると本発明の化合物が生成する。
この化合物は所望によってその酸付加塩とす　゛ること
かできる。
本方法の態様（１）に従う式（Ｉ［）の化合物のアンモ
ニアとの反応は低級アルコール、例えばメタノール、エ
タノールのような溶媒中、封管中で１００℃から１５０
℃に加熱しながら行うのが有利である。
本方法の態様（２）に従う式億）の化合物とハロゲン化
シアン又はＮ−アミジノピラゾール類の反応は、低級ア
ルコール、例えばメタノ−／Ｉ／、エタノール、のよう
な溶媒中加熱還流下に行うか。
又は室温下に処理したのち、酸性炭酸ナトリウム又は炭
酸ナトリウム等の弱塩基と処理するのが有利である。
本発明の化合物を製造する際、その態様（１）及び（２
）の反応に用いられる式（Ｕ）及び式儂）の化合物は１
次のような反応式で例示する方法に従って製造できる。
（勅　（＋）（π） ↓ （ｌｌｌｌｒ） 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒは前記と同じ。２は水素又は塩素、臭
素を示す〕 本発明の化合物またはその酸付加塩は、それと適合しう
る担体１例えば経口または非経口投与に適した有機、無
機の不活性担体である水。
ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン
酸マグネシウム、第ニリン酸カルシウム、タルク、植物
性油またはポリアルキレングリコール等を用いて錠剤、
カプセル剤、散剤。
液剤または懸濁剤とすることができる。
本発明の化合物は好ましくは、経口または静脈内に投与
されるが、成人の場合その投与量は１日１■〜２０ｒｎ
９で経口的に、又１日０．１■〜１０１ｒｕｊの投与量
で静脈内に投与すれば充分である。
以下１本発明を詳細に実施例で説明するが。
これらの実施例によって本発明が限定されるものではな
い。
実施例１− ２−クロロ−６−ビペリジノー８，４−ジヒドロキナゾ
リン２７．０７を塩化メチレン２０Ｑｉに溶解し、ブロ
モ酢酸エチル１９．８９．沃化テトラブチルアンモニウ
ム１ｇを加え、窒素気流下にｌ０Ｎ−水酸化ナトリウム
５０−を攪拌下に加える。室温で１時間攪拌を続ける。
反応液は水洗、乾燥したのち、溶媒を減圧留去すると粗
製の２−クロロ−６−ビベリジノー３，４−ジヒドロ−
８−キナゾリン酢酸エチルが油状でほぼ定量的に得られ
る。これを１０％エタノール性アンモニア溶液１００−
に加え、封管中で１２０〜１８０℃に４時間加熱する。
冷接析出している結晶を濾取し、水洗、乾燥すると７−
ピペリジノ−ｌｒ　２＋　８＋　５−テトラヒドロイミ
ダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２−オンの遊離塩基が
１３．０りえられた。これはメタノールに懸濁させ、濃
塩酸を加えてｐＨ１〜２として溶解させ、活性炭処理し
て濾過し、濾液を減圧濃縮し析出して来る結晶を集める
と二塩酸塩かえられる。融点〉２８０℃。
２８００．２Ｂ５０，２１５０．１７７５゜１６８０．
１６１０．１５９５ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ）δ： １．５〜２．２．、（６Ｈ，ｍ　） ８．６０　（４Ｈ，ｍ　） ４．８６　（２Ｈ，ｓ　） ４．８６　（２Ｈ，ｓ　） ７．２７　（１馬ｄ） ７．４５〜７．７　（２Ｈ，ｍ　） 元素分析　０１５几ＢＮ４０・２ＨＯ／・Ｈ２Ｏとして
計算値　０４９．８７．　Ｈ６，１４，Ｎ　１５．５１
分析値　０４８．８０．　Ｈ６，１１，Ｎ　１５．５６
出発物質は次のようにして製造することができた。
（ａ）　５−　クロロ−２−二トｐベンゾニトリル６８
．９９をジメチルホルムアミド２００ｇｎｔに溶解し、
ピペリジン９５−を加える。発熱して来るので外部から
冷却しながら５０°Ｃで８０分攪拌する。反応液を水に
注入し、析出物を集め水洗、メタノールで洗い乾燥する
と２−ニトリ−５−ピペリジノベンゾニトリルが５ｏｂ
（融点１２６〜１２７°Ｃ）えられた。
（ｂ）上記ベンゾニトリル誘導体８０ｇを濃塩酸７００
ｄと塩化第一スズ２２６ｇの混液の中へ外部から冷却し
ながら攪拌下に加え、さらに２時間室温で攪拌する。反
応液は水酸化す）　ＩＪウム７００ｇを溶解した水と氷
の混合物の中へ注ぎ、析出した結晶をクロロホルムで抽
出する。
抽出液を水洗、乾燥し、溶媒を減圧留去し、残査はシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製すると２−アミノ−５
−ピペリジノベンゾニトリルが５２・２り（融点８７〜
８８℃）えられた。
（ｅ）上記アミノベンゾニトリル誘導体５０りを尿素１
００りと混和し、浴温１８０〜２１０℃の油浴中で２．
５時間加熱する。冷接反応残査は粉砕し、水、アセトン
、エーテルで順次洗う。次いでこれを濃塩酸８００−に
加え８時間加熱還流する。冷接不溶物を濾去して濾液を
アンモニア水でｐＨ７に中和し、析出物を濾取、水、ア
セトンで洗い乾燥すると粗製の６−ビベリジ／キナゾリ
ン−２，４（ＩＨ，８Ｈ）−ジオンが５０ｇ（融点２８
０℃以上）えられた。これはこのまま次の反応に用いた
。
（ｄ）上記ジオン誘導体５０ｇをメタノール−塩酸と処
理して塩酸塩として単離した後オキシ塩化リン５００−
に加えてＫＮ−ジイソプロピル−エチルアミン７Ｑｇｎ
ｔを、さらに加え１８時間加熱攪拌還流する。反応液は
減圧乾固し、残査は氷水に加え、析出物を濾取してクロ
ロホルム可溶部を抽出する。抽出層は水洗し、乾燥後減
圧乾固し、残香はシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製すると２，４−ジクロロ−６−ピペリジノキナゾリン
が８５．４９（融点１０１〜１０２°Ｃ）えられた。
（ｅ）上記ジクロロ誘導体３３．７９をクロロホルム１
００−に溶解し、エタノール１５０−を追加してから攪
拌下に水素化ホウ素ナトリウム２２゜７りを加える。発
熱してくるので外部から冷却しながら室温で８０分攪拌
を続ける。反応液は減圧乾固し、残香に水を加え、不溶
の沈殿を濾取して集め、よく水洗したのち減圧乾燥する
と粗製の２−クロル−６−ビペリジノー８，４−ジヒド
ロキナゾリンが無晶状粉末で２７．（１えられた。これ
は粗製のまま実施例１の原料とした。
実施例２ ２−アミノ−５−ピペリジノベンジルアミノ酢酸エチル
０．６４ｆ７をエタノール７−に溶解し。
液を加え一夜室温で攪拌する。反応液に飽和酸性炭酸ナ
トリウム溶液を加え３０分攪拌する０さらに６０°Ｃに
１時間攪拌し、生成した沈殿を濾取、水洗、乾燥すると
７−ビペリジノー１，２゜８．５−テトラヒドロイミダ
ゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２−オンの遊離塩基が０
．４６９えられた。ここにえられたものは実施例１でえ
られたものと全く一致した。
出発物質は次のようにしてえられた。
（ａ）あらかじめ水素化ホウ素ナトリウム１．２２とテ
トラヒドロフラン６−の懸濁液に水冷下トリフ０口酢酸
２．４ｇＬｌとテトラヒドロフラン１〇−の混合物を滴
下して混合液を作っておく。これに実施例１の（、）で
得た２−ニトロ−５−ピペリジノベンゾニトリル１．４
８りとテトラヒドロ７ラン１５−の溶液を加え一夜攪拌
する。反応液に水冷下１０％塩酸溶液２０−を滴下し、
この混合物を１時間加熱還流する。テトラヒドロ７ラン
を減圧留去し、水層はクロロホルムで洗い酸性炭酸ナト
リウムで中和し、クロロホルムで抽出する。抽出層は水
洗し、乾燥後減圧乾固しシリカゲルクロマトグラフィー
で精製すると油状の２−ニトロ−５−ピペリジノベンジ
ルアミンが１．２８ｇえられた。
（ｂ）上記ベンジルアミン誘導体１．２８ｇと炭酸ナト
リウム０．２９９とジメチルホルムアミド２〇−の混合
物を８０°Ｃに加温攪拌し、ここへブロム酢酸エチル０
．９１７とジメチルホルムアミド２０−の溶液を４０分
を要して滴下する。その後１．５時間同温攪拌し、減圧
乾固する。残香は５％塩酸に溶解し、ベンゼンで洗い水
層は氷冷し、濃アンモニア水でアルカリ性としてクロロ
ホルムで抽出する。抽出層は水洗、乾燥したのち減圧乾
固する。残香はシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ると油状の２−二）ｔｆｆ−５−ピペリジノベンジルア
ミノ酢酸エチルが０．８３りえられた。
（ｃ）上記ベンジルアミノ酢酸エチル誘導体０．８８り
をエタノール１５−に溶解し、酸化白金２０■と共に接
触還元を行う。反応終了後触媒を濾去し、濾液を濃縮乾
固すると油状の２−アミノ−５−ピペリジノベンジルア
ミノ酢酸エチルが０．６７（９０％）得られた。これは
粗製のまま実施例２の原料とした。
実施例８ 次の成分となるよう配合し、造粒したのち重さが１錠あ
たりｉｏｏｍ９の錠剤とする。
７−ビベリジノー１．２．３．５−テトラヒドロイミダ
ゾ（２，１−ｂ）キナゾ リン−２−オンニ塩酸−水和物　ｓｏｍｙ乳糖　６２６
■ トウモロコシデンプン　ａｏｏＴｎ９ ヒドロキシプロピルセルロース　４０■ステアリン酸マ
グネシウム　４ｒｎ９ 全量　１０００ｔｎ９ 実施例４ ７−ピベリジノー１．２．８．５−テトラヒドロイミダ
ゾ（２，ｘ−ｂ）キナゾリン−２−オンニ塩酸−水和物
８００■をＤ−マンニトール１．０ｇを注射用蒸留水に
溶解し、全量１００−とじて０．２μのメンブレンフィ
ルターで濾過後、バイアルに１．０−となるように分注
し、凍結乾燥し打栓して凍結乾燥注射剤とする。
手続補正書 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１１１４９８号 ２、発明の名称 イミダゾキナゾリン化合物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 〒１０３東京都中央区１」本橋三丁目１４番１０号５、
補正の内容 （１）明細書第３頁 化学構造式を次の通りに訂正する。
「 （２）同第５頁表１中 ｒＢＬ−８４５０（ｔｔ　） ＢＬ−４１６２（／７　）Ｊ とあるを 「Ｂｒ、−８４５９（塩酸塩） Ｂ　Ｌ　−４１ｏ　’２　（塩酸塩）」と訂正する。
（３）同第９頁表４中 「ｌＴＩｃｇ／に９／分」とあるを 「ｔｎ９７ｋｇＺ分」と訂正する。
（４）同第１２頁 化学構造式（Ｉ［）を次の通りに訂正する。
「 」 （５）同第１４頁 化学反応式を次の通りに訂正する。
（［）」 （６）同第１４頁下から第８〜７行 「〔式中・・・・・・・・・・・・臭素を示す〕Ｊとあ
るを「〔式中、ＸおよびＲは前記と同じ〕」と訂正する
。
以上 手続補正書 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１１１４９８号 ２、発明の名称 イミダゾキナゾリン化合物 ３、補正全する者 事件との関係　特許出願人 〒１０３東京都中央区日本橋三丁目１４番１０号５補正
の内容 （１）明細書第４頁１１行〜第５頁下から７行［以下に
これらの優れた点を・・・・・・・・・・・・後を示す
。］とあるを次文に訂正する。
［又２本発明の化合物は癌転移抑制効果も有する。
以下にこれらの優れた点を実験例により説明する。
尚、実験には本発明化合物の二塩酸塩−水和物を用い、
又対照化合物として先の特開昭４８−８６８９４の中で
優れた化合物として記載された６−メチル−１，２，８
，５−テトラヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン
−２−オン塩酸塩（ＢＬ−：３４５９）、６．７−ジク
ｐロー１．２．　ａ。
５−テトラヒドロ（２，１−ｂ）キナゾリン−２−オン
塩酸塩（ＢＬ−４１６２）及び本発明の化合物と類似の
塩基性残基をもつ７−アミノ−１、２，８，５−テトラ
ヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２−オンニ
塩酸塩（ＢＬ−７−ＮＨｚ）を用いた。
実験例１　溶、鮮度試験 表１　溶解度（■／−） 註　いづれの化合物も水溶液の液性はｐＨ２前後を示す
。　」 （２）同第５頁最終行 「よりも優れている。」とある次に行をかえて次文を加
入する。
「実験例２　血小板凝集阻止試験（’　ｉｎ　ｖｉｔｒ
ｏ　）Ｊ　−（３）同第７頁最終行 「を示さない。」とある次に行をかえて次文を加入する
。
［実験例８　血小板凝集阻止試験（ｅｘ　ｖｉｖｏ　、
経口投与）」 （４）同第９頁７行 「を示している。」とある次に行をかえて次文を加入す
る。
「実験例会　血小板凝集阻止試験（ｅＸ　ＶＩＶＯ＋静
脈内投与）」 （５）同第１０頁最終行 「となるものである。」とある次に行をかえて次文を加
入する。
［実験例５　血圧及び心拍数に対する作用（６）同第１
２頁３行 「軽微といえる。」とある次に行をかえて次文を加入す
る。
［実験例６　癌細胞による血小板凝集の阻止試ｖｉｔＶ
。
験（ｉｎ肴詠） ７週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスの置火静脈より採血し
た。抗凝固剤として３．１８％クエン酸ナトリウム（二
水塩）水溶液を採血量の青量入れた注射筒を用いて採血
し、この血液を室温、２３０９で７分間遠心する。上清
を多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、残りの血液を室温、１
５００りで１０分間遠心し、上清を乏血小板血漿（ｐｐ
ｐ）とした。血小板数４５万／ｍｔｌとなる様ＰＲＰに
ｐｐｐを加え血小板浮遊液を調整した。得られた血小板
浮遊液４５０μノを反応チューブに入れ、３０℃。
９５０　ｒｐｍ遠心条件下で約１分経過後５μｌの２０
０　ｍＭ塩化カルシウム液を添加する（最終濃度２μＭ
）。８０秒後に本発明化合物の二塩酸塩−水和物を生理
的食塩水（局方）に溶解した液（薬液）を５μ！添加し
、ついで８０秒後にＣ５７ＢＬマウス由来の８１６メラ
ノーマＢＬ６（Ｂ１６ＢＬ６）細胞浮遊液（Ｉ　Ｘ　１
０５コ１５０μ１）５０μｌもしくは０５７ＢＬマウス
由来の＋、ｅＷｉ８肺癌（８ＬＬ）細胞浮遊液（Ｉ　Ｘ
　１０６：１１５０μ１）５０μｌを加え、ラム型アグ
リゴメーターを用い透過度変化により血小板凝集を測定
した。
尚、Ｂ１６ＢＬ６および８ＬＬ細胞浮遊液は０５７　Ｂ
　Ｌ／６雄マウマウス皮下腫瘤素処理により得た（　Ｉ
ｎｖａｓｉｏｎ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、　２　：　２
　Ｂ　９　。
１９８２）。カルシウム・マグネシウムイオンを含まな
いハンクス液（ＨＢ　Ｓ　Ｓ　）内テ１１！瘍ノ壊死部
を取り除き、細切、その後コラゲナーゼＩ型とデオキシ
リボヌクレアーゼを用１．．ＮテＭＩＩＩを単離し、Ｈ
ＢＳＳにより希釈、再浮遊し、トリバンブルーにより生
細胞比率９０％以上であることを確認し、実験に用いた
。
最終濃度３μＭ以上で本発明化合物はＢ１６ＢＬ６細胞
添加による血小板凝集を、また１μＭ以上で８ＬＬ細胞
添加による血小板凝集を完全に阻止した。また０、８μ
Ｍで両細胞による血小板凝集開始を遅延させた。
実験例７　癌細胞による血小板凝集の阻止試験（ｅｘ　
ｖｉｖｏ　） 薬液を７週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスに静脈内投与８
分後もしくは経口投与１時間後に。
置火静脈より採血した。抗凝固剤として８．１８％クエ
ン酸ナトリウム（二水塩）水溶液を採血量の壱量入れた
注射筒を用いて採血し、実験例６と同様に処理して血小
板浮遊液を得た。実験例６と同じ条件下でこれを反応チ
ューブに入れ。
５μｌの２００　ｍＭ塩化カルシウムを添加し、１分後
に５０μｌのＢ１６ＢＬ６細胞浮遊液（５×１０’コ１
５０μｌ）もしくは８ＬＬ細胞浮遊液（２Ｘ　１０’コ
１５０μ））を加え、実施例６と同様にして血小板凝集
を測定した。
Ｂ１６ＢＬ６細胞誘導凝集は静脈内投与、経口投与にか
かわらず２本発明化合物１１ｎ９／に９以上で完全阻止
された。一方８ＬＬ誘導凝集は本発明化合物１０ＷＩ９
／に９静注で凝集開始が１５０％以上遅延し、８０■／
ｋｇ静注で完全に阻止さ薬液を１０■／に９もしくは８
０■／〜の投与量で５週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウス尾
静脈内に静脈内投与し、その８分後に動物あたりＢ１６
ＢＬ６を５　Ｘ　１０５コ尾静脈内に接種した。
表６　８１６ＢＬ６による急性肺塞栓死阻止効果数字は
斃死動物数／使用動物数 フィッシャーの直接確率計算法にて有意差検定米Ｐ＜０
．０５．来米Ｐ＜０．０１ 表６に示す様に１５Ｘ１０６コのＢ１６ＢＬ６を静脈内
に接種すると肺塞栓血栓形成により。
１０分以内に動物が金側死亡した。しかし本発明化合物
を細胞接種前に投与することにより。
有意な阻止効果が得られた。
実験例９　肺転移形成阻止試験 薬液を６週齢のＣ５７ＢＬ／（ｉ雄マウスに１Ｏ１８ま
たは１ｒｎ９／に９の投与量で細胞接種の２４時間前、
１時間前および１時間後に経口投与し、また細胞接種直
前に静脈内投与した。動物あたりＢ１６ＢＬ６をＩ　Ｘ
　１０５コ、８ＬＬを７　Ｘ　１０５コ尾静脈内に接種
し、それぞれ１８日目詰よび１１日目詰肺の転移結節数
を実体顕微鏡にて算定した。
表７　血行性転移阻止効果 数字は平均値士標準誤差、１群の動物数は１０〜１２匹
Ｍａｎｎ　−Ｔｈ１ｔｅｎｅｙ法にて有意差検定半Ｐ＜
０．０５．４１Ｐ＜０．０１ 適度な数の腫瘍細胞を静注すると動物は急死することな
く、肺に転移巣を形成する。表７に示す様にＢ１６ＢＬ
６をｌＸＩＯ３コ、８ＬＬを７Ｘ１０’コ接種されたマ
ウスの肺にはそれぞれ９．４±１．６コおよび１７．２
±１．２コ（平均値上標準誤差）の転移巣の形成が認め
られた。しかし本発明化合物を細胞接種前後に経口ない
し静脈内投与された群では有意に転移巣数が減少した。
以上示したように１本発明化合物は肺の塞栓および血栓
形成阻止に基づく癌の転移抑制効果を示した。このよう
な効果の対象となる症例としては、癌患者で血行性転移
が予測される症例の術前術後に、また血小板およびフィ
ブリノーゲンの消費性減少が見られる患者で出血傾向を
有しない癌患者などを挙げることができる。
なお９本発明化合物のＬ　ｌ１ｓｏ値は以下の表８Ｌ　
Ｄ６ｏ値はプロビット法により算出した。　」（７）同
第１６頁１０行 「二塩酸塩」とあるを「二塩酸塩−水和物」と訂正する
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）７−ビペリジノー１．２．８．５−テトラヒドロ
    イミダゾ（ｚ、１−ｂ）キナゾリン−２−オン及びその
    酸付加塩 （２）７−ビペリジノー１．２．８．５−テトラヒドロ
    イミダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２−オンまたはそ
    の塩を有効成分とする血小板凝集阻害剤 （８）非経口投与可能な組成物である特許請求の範囲第
    ２項に記載された血小板凝集阻害剤
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