RU1779246C - Способ получени производных 1-ацил-2,3-дигидро-4 /IH/-хинолинон-4-оксима-0-сульфоновой кислоты или их солей - Google Patents

Способ получени производных 1-ацил-2,3-дигидро-4 /IH/-хинолинон-4-оксима-0-сульфоновой кислоты или их солей

Info

Publication number
RU1779246C
RU1779246C SU884613166A SU4613166A RU1779246C RU 1779246 C RU1779246 C RU 1779246C SU 884613166 A SU884613166 A SU 884613166A SU 4613166 A SU4613166 A SU 4613166A RU 1779246 C RU1779246 C RU 1779246C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
halogen
alkyl
dihydro
hydrogen
Prior art date
Application number
SU884613166A
Other languages
English (en)
Inventor
Мотида Эй
Уемура Акио
Като Казуо
Токунага Хироки
Хага Акинори
Original Assignee
Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд
Ходогая Кемикал Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP62092788A external-priority patent/JPS63239270A/ja
Application filed by Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд, Ходогая Кемикал Ко., Лтд filed Critical Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд
Application granted granted Critical
Publication of RU1779246C publication Critical patent/RU1779246C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных гетероциклических веществ, в частности получени  соединений общей ф-лы 1: , Изобретение относитс  к способу получени  новы 1-ацил-2 3-длгидро-4(1Н)-хи- нолинон-4-оксимовых производных, обладающих сильным моче онным действием , которые могут быть использованы дл  лече-ни  и/или профилактики гипертонии и/или отеков и/или ликвидации асцитов. Известен препарат фуросемид, усиливающий выделительную функцию почек.. Известен способ получени  оксимов действием гидроксиламинов на альдегиды и кетоны Rb № R ninu K 0-g{0)t-0tt R3 f , C(0)R, где RI-(H- или изо)-Сь4-алкил(или галоидал- кил). нафтил, пиридил. тиенил, фенил (он мб замещен моно-или ди-радикалом Сьл- алкил(н- или изо-строени ), N02. СРз, Сыал- коксигруппой или галоидом, R2 и Ra (равны или различны) -Н.СНз1 R4 и R5 (равны или различны) -Н, галоид. СНз. При этом св зь, изображенна  волнистой линией, отражает св зь анти- или син-формы, или их солей, обладающих сильным мочегонным действием что может быть использовано в медицине дл  лечени  и профилактики гипертонии и/или отеков, и/или ликвидации асцитов Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего кетона с гидроксиламино-0-сульфоновой кислотой в присутствии неорганического основани  - карбоната кали  (или натри ). Новые вещества более активны, чем фуросемид (до 423%). 11 табл. Цель изобретени  - способ получени  новых соединений с использованием известного способа образовани  оксимов по своим свойствам превосход щих известный препарат фуросемид того же назначени . Пример 1 Получение калиевой соли 7-хлор-2,3-дигидро-1-(2-метилбензоил)-4

Description

комнатной температуре с перемешиванием добавили 11 г гидроксиламин-0-сульфокис- лоты. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и в виде одной порции добавили раствор 14 г карбоната кали  в 20 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель удалили в вакууме . Остаток подвергли хроматографиче- ской обработке в колонке с силикагелем, элюиру  смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 5:1, и перекристаллизовали смешанным растворителем метанол-четы- реххлористый углерод, в результате чего в виде белых кристаллов получили 12,0 г 7- хлор-2,3-дигидро-1-(2-метилбензоил)-4(1Н)- хинолин-4-оксим-О- сульфокислотной калиевой соли (выход - 12,0 г).
Температура плавлени : 189,0°С (с разложением ),
ПК-спектрограмма (бромид кали , см ): 1660, 1380, 1240.
ЯМР-спекфограмма(ОМСО - de, частей на миллион): 2,22 (ЗН.с), 2,81 (2Н, т.), 3,73 (2Н.т.), 6,90-7.95 (7Н,м), ароматический.
Пример 2. Получение калиевой соли 7-хлор-6-фтор-2,3-дигидро-1 -(2-метилбензо ил)-4 (1 Н)-хиж линон-4-оксим-0-сульфокис- лоты (соединение 18).
Стади  1.
Получение -хлор-б-фтор-2,3-дигидро- 4(1 Н)-хинолинона.
Смесь 600 г полифосфорной кислоты с 38 г 3-(3-хлор-4-фторфениламино)-пропио- новой кислоты, которую синтезировали из З-хлор-4-фторанилина и акриловой кислоты или метилакрилатэ. перемешивали при температуре 110°С в течение 70 мин. Далее реакционную емесь вылили в 1500 мл воды, после чего ее подвергли встр хиванию с 1500 мл дихлорметана. Органический слой промыли дважды насыщенным водным раствором хлорида натри  по 200 мл каждый раз и высушили над безводным сульфатом натри . Дихлорметан удалили в вакууме и остаток подвергли хроматографической обработке в колонке с силикагелем, элюиру  смесью растворителей (н-гексана с диэтило- вым эфиром в соотношении 4:1), в результате чего в вид  иледно-желтых кристаллов получили 7-хлор-6-фтор-2,3 -дигидро-4(1 Н)- хинолина (выход - 20 г).
Температура плавлени : 192,0-194,0°С.
ИК-спектрограмма (бромид кали , ): 3350, 1645. 1250, 1160.
ЯМР-спекгрограмма (DMCO - de + CDCIs, частей на миллион): 2.61 (2Н.т.), 3,52 (2Н.т.). 6.83(14. д.). 7.43(1 Н. д.).
Стади  2.
Получение 7-хлор-6-фтор-1-(2-метил- бензоил)-2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинона.
Провели реакцию 15 г продукта стадии 1,17 г 2-метилбензоилхлорида, 12 г пиридина и 200 мл дихлорметана с последующей процедурой очистки, в результате чего получили 21 г 7-хлор-6-фтор-2,3-дигидро-1-(2- метилбензоил)-4-(1Н)-хинолинона.
Температура плавлени : 84,9-88,7°С.
ИК-спектрограмма (бромид кали , ):
1700, 1665, 1480. 1370.
ЯМР-спектрограмма (CDCIs. частей на миллион): 2.38 (ЗН.с). 2,81 (2Н, т.), 4,16 (2Н. т.), 7,16-7,78 (6Н, м.).
Стади  3.
Получение 1-(2-метилбензоил)-7-хлор-6- фтор-2,3-дигидро-4(1 Н)-хинолинон-4- ок- сим-0-сульфокислотной калиевой соли.
Провели реакцию 10 г продукта стадии
2,3,6 г гидроксиламин-0-сульфокислоты, 4,4 г карбоната кали  и 100 мл метанола и процедуру очистки в соответствии с изложенными в примере 1,в результате чего в виде белых кристаллов получили 4 г калиевой
соли 1-(2-метилбензоил)-7-хлор-6-фтор-2,3- дигидро-4(1Н)-хинолинон-4- оксим-0-суль- фокислоты,
Температура плавлени : 204,0°С (с разложением ).
ИК-спектрограмма (бромид кали , ): 1650, 1375, 1210.
ЯМР-спектрограмма (DMCO - de, частей на миллион): 2,23 (ЗН, с.), 2,82 (2Н. т.). 3.75 (2Н, т.), 7,16-7,79 (6Н, м.. ароматический).
П р и м е р 3. Получение калиевой соли
7-хлор-1-(2,4-дихлорбензоил)-2,3-дигидро-4 (1 Н)-хинолинон-4-оксим-0-сульфокислоты (соединение 11).
В смесь 14,5 г 7-хлор-1-(2,4-дихлорбензоил )-2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинона, с 200 мл метанола и 200 мл дихлорметана с перемешиванием при комнатной температуре добавили 4,6 г гидроксиламин-0-сульфокио- лоты. После перемешивани  при комнатной
температуре в эту смесь в виде одной порции добавили раствор 5,6 г карбоната кали  в 10 мл воды и перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч. Выпавиие в осадок кристаллы отделили фильтрованием
и в вакууме удалили растворитель. Остаток подвергли хроматографической обработке в колонке с силикагелем, элюиру  смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1, а затем перекристаллизовали с использованием метанола и четыреххлористого углерода , в результате чего в виде белых кристаллов получили 10.0 г калиевой соли 7-хлор-1-(2,4-дихлорбензоил)-2.3-дигидро-4 (1 Н)-хинолинон-4-оксим- 0-сульфокислоты.
ИК-спектрограмма (бромид кали , см ): 1660, 1395, 1240.
ЯМР-спектрограмма (DMCO - de, частей на миллион): 2.80 (2Н. т.), 3,59 (2Н. т.), 7,12- 7,93 (6Н, м., ароматический).
Пример 4. Получение натриевой соли 7-хлор-1-(2,4-дихлорбензоил)-2,3-дигидро- 4(1Н)-хинолинон-4-оксйм- 0-сульфокислоты (соединение 11).
В смесь 14,5 г 7-хлор-1-(2,4-дихлорбен- зоил)-2,3-дигидро-4-(1 Н)-хинолинона, 200 мл метанола и 200 мл дихлорметана с перемешиванием при комнатной температуре добавили 4,6 г гидроксиламин-0-сульфокис- лоты. После перемешивани  в течение 30 мин при комнатной температуре в смесь одной порцией добавили раствор 4,3 г карбоната натри  в 10 мл воды и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отделили фильтрованием и растворитель удалили в вакууме. Остаток подвергли хроматографи- ческой обработке в колонке с силик гелем. элюиру  смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1. а затем перекристаллизовали с использованием метанола и четыреххлористого углерода, в результате чего в виде белых кристаллов получили 8,0 г натриевой соли 7-хлор-1-(2,4-дихлорбен- зоил)-2,3-дигидро-4 (1 Н)-хинолинон-4-ок- сим-0-сульфокислоты.
Температура плавлени . 176.5°С (с разложением ),
ИК-спектрограмма (бромид кали , ): 1670,1395,1235.
ЯМР-спектрограмма (DMCO - de. частей на миллион): 3.05 (2Н,т.), 3,90 (2Н. т.), 7,25- 8,15 (6Н, м., ароматический).
Примеры с 12 по 129 сведены в нижеследующие таблицы 1-11 совместно с соответствующими данными ПК- и ЯМР-спектрограмм (обычно данные ЯМР- спектрограмм были получены при 90 мгГц, за исключением нескольких случаев, когда эти данные были получены измерени ми при 60 мгГц, и эти случаи обозначены в таблицах звездочками () и температурой плавлени  или температурой разложени .
С целью проиллюстрировать полезность соединений насто щего изобретени  ниже приведены данные по мочегонному, гипотоническому и противоотечному действию , а также по способности ликвидировать асциты дл  типичных соединений. (Данные сведены в таблице 4).
Что касаетс  . свободнокислотные формы перечислены в вышеприведенной таблице 4, однако эти соединени  могут быть также выделены в виде солей соответствующих кислот.
Экспериментальный пример 1. Мочегонное действие на собаках. Собак дворн жек весом от 7 до 15 кг содержали на прив зи в течение ночи. Под анастезией посредством пентобарбитала (30 мг/кг живого веса внутривенно) животных обездвижили, положив их на спину, и в бедренную вену с помощью катетера со скоростью 0,15 мл/кг мин непрерывно вли0 вали физиологический солевой раствор. Затем у собак вскрыли брюшную полость и уретру соединили с канюлей таким образом, чтобы через 10-минутные периоды собирать мочу. Испытываемые соединени  вводили
5 через вену и фиксировали изменени  в количестве собираемой мочи. Процентное уве- личение количества собранной мочи рассчитывали по формуле, приведенной ниже . Увеличение (количество мочи, собран0 ной за 90-минутный период после введени  в организм соединений (-{) количество собранной мочи, собранной за 30-минутный период перед введением соединени  в организм хЗ.
5 Процентное увеличение количества собранной мочи (увеличение количества собранной мочи в результате действи  соединени ) : (увеличение количества собранной мочи за счет действи  фуросеми0 да)х100.
Полученные результаты приведены ниже в таблице 5.
Все испытанные соединени  про вили значительное мочегонное действие.
5 Экспериментальный пример 2.
Подавл ющее действие на отеки лап у крыс, инициируемые каррагенином,
Испытываемые соединени  или фенил- бутэзон через рот вводили в организм раз0 деленных на группы крыс расы Уистар (весом приблизительно 120 г), причем в каждой из таких групп имелось по 3-5 животных . Спуст  1 ч после введени  активнодействующего соединени  подкож5 но инъекцией в левую заднюю лапу животных вводили по 0.1 мл физиологического солевого раствора, который содержал 1 % каррагенина. До процедуры и спуст  3 ч после инъекции каррагенина измер ли объ0 ем каждой лапы и величину изменени  объема делили на объем до инъекций каррагенина с целью рассчитать степень отечности. Дл  каждого соединени  подсчитали дозу, котора  обеспечивает 30%-е по5 давление отека, ЕОзо.
Полученные результаты приведены ниже в табл.6.
Экспериментальный пример 3. Гипотоническое действие на крысах с самопроизвольной гипертонией.
Испытываемое соединение через рот вводили в организм самцов крыс с самопроизвольной гипертонией, разделенных на группы (раса SHRS: весом от 250 до 300 г), причем в каждой группе содержалось от 3 до 5 животных; соединение вводили по одному разу в день последовательно в течение 7 дней. Среднее кров ное давление у крыс расы SHRs находилось в интервале от 170 до 190мм рт.ст. Кров ное давление измер ли до и после введени  соединени  с помощью плетизмографа,
Полученные результаты представлены ниже в табл,7.
Дл  всех испытываемых соединений наблюдали существенное гипотоническое действие.
Экспериментальный пример 4.
Ликвидаци  асцитов у мышей, имеющих опухоли,
Спуст  2 дн  после внутрибрюшинной пересадки по 106 клеток на кождое животное (клетки мышиной лейкемии Р388), в качестве которых использовали мышей расы BDFi в возрасте 6-7 недель, внутривенно животным, разделенным на группы по 6 особей в каждой, у которых имелись опухоли , вводили испытываемые соединени . По истечении 5 ч после введени  соединений измер ли объем асцитов, Степень ликвидации асцитов рассчитывали дл  каждого соединени  по относительным объемам асцитов.
Результаты испытаний представлены ниже в табл.8.
Все испытанные соединени  про вили существенное действие, по силе превышающее действие фуросемида в отношении ликвидации асцитов у мышей, имеющих опухоли.
Экспериментальный пример 5. Остра  токсичность
Испытываемые соединени  внутрибрю- шинно вводили в организм мышей расы ICR весом приблизительно по 20 г. разделенных на группы, в каждой из которых содержалось по 5 животных. Спуст  7 дней после этой процедуры определ ли смертность среди животных. Полученные результаты приведены ниже в таблице 9.
Дозы соединений, использованных в вышеописанном эксперименте, значительно превышали те, которые требовались дл  их фармакологического действи . Таким образом , предлагаемые соединени , как это можно предположить, обладают широкими интервалами безопасных доз.
Как это проиллюстрировано экспериментальными примерами, описанными выше , предлагаемые соединени  насто щего
изобретени  обладают сильным мочегонным действием, которое может быть использовано при лечении и/или профилактике гипертонии, отеков и/или рассасывани  асцитов , а также широким диапазоном безопасных дозировок, в котором они про вл ют свое фармакологическое действие . Таким образом, предлагаемые соединени  обладают большой полезностью при
0 лечении отеков, вызываемых функциональной недостаточностью сердца, почек или печени , гипертонии и роста раковых асцитов. 1-ацил-2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинон-4 -оксимовые производные насто щего изо5 бретени , отвечающие общей формуле (1), могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими или неорганическими основани ми. Типичными примерами таких солей соединений, отвеча0 ющих общей формуле (1), могут служить фармацевтически приемлемые соли, в частности соли щелочных металлов, например, натриевые соли, калиевые соли и тому подобное; соли щелочно-земельных металлов,
5 например, кальциевые соли и тому подобное: соли органических оснований, например , аммониевые соли, бензиламиновые соли, диэтиламиновые соли и тому подобное; соли аминокислот, например, аргини0 новые соли, лизиновые соли и тому подобное.
1-ацил-2,3-дигидро-4(1Н}-хинолинон-4 -оксимовые производные, предлагаемые в соответствии с насто щим изобретением,
5 могут быть использованы в виде фармацевтических композиций, например, в форме фармацевтических композиций, которые включают в себ  1-ацил-2,3-дигидро-4(1Н)- хинолинон-4-оксимовые производные со0 вместно с приемлемыми, используемыми в фармакологии носител ми. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в твердой форме, например, в виде таблеток , гранул, порошков и капсул, или в жид5 кой форме, например, в виде водных растворов дл  инъекций или суспензий дл  инъекций, причем эти последние готов т с использованием суспендирующих основ дл  приготовлени  лекарств, продуктов Ту0 ин 80 или аравийской камеди. Такие композиции можно вводить в организм через рот или внутривенно, однако их можно также вводить подкожно, внутрикожно или внутримышечно . Более того такую композицию
5 можно приготовить в форме, пригодной дл  введени  в организм ингал ционным путем, например, в виде аэрозольного препарата, дл  местного применени  в виде мази или же в виде суппозиторий. Хот  дозы измен ютс  в зависимости от возраста и состо ни 
пациента, состо ни  и вида заболевани  и тому подобного, в виде ежедневной дозы дл  взрослого человека, можно использовать приблизительно от 1 до 5000 мг, предпочтительнее примерно от 10 до 1000 мг.
Дл  сравнени  выбраны следующие соединени :
Соединение 6 (как показано ниже), описанное в насто щем описании и выбранное в качестве типичного соединени  из числа насто щих соединений, полученных с помощью способа насто щего изобретени .
Соединение 11 (как показано ниже), которое обладает наибольшей активностью среди известных соединений и выбрано в качестве известного соединени , обладающего аналогичной структурой.
В качестве широко используемого соединени  выбран фуросемид.
Сравнительные эксперименты были проведены в отношении действи  и эффективности следующими методами.
(Соединение 6) (Соединение 11)
Эксперимент 1
Мочегонна  активность у крыс.
Крысам (самцам), не получившим корм накануне вечером, были назначены испытуемые соединени  в объеме от 1 до 2 мл/кг Сразу после этого крысам орально был введен физиологический сол ной раствор в объеме 25 мл/кг. Испускание мочи набл юдали через 5-часовой период после приема состава.
Мочегонна  активность была продемонстрирована в процентах, при этом выделение мочи у крыс, которым был введен только физиологический сол ной раствор, прин та за 100%. Результат продемонстрирован в таблице 10.
При введении крысам в количестве 3 мг/кг (живого веса). Соединени  11 (табл.8), которое обладает наибольшей активностью из числа соединений, описанных в патенте США №4421919, которые имеют структурное сходство с соединени ми из насто щего изобретени . Соединение 11 продемонстрировало мочегонную активность по отношению к Контрольной группе животных в размере 157%. Фуросемид, который до этого широко использовалс , продемонстрировал 190%- ную мочегонную активность при дозировке 3 мг/кг внутривенного применени  по отношению к контрольной группе животных.
В отличие от этого, соединение б из насто щего изобретени  продемонстрировало 296%-ную значительную мочегонную активность при дозировке О 3 мг/кг, котора  составл ет одну дес тую дозировки, в которой использовались два вышеупом нутые соединени .
Эксперимент 2. Мочегонна  активность у собак.
Нечистокровные собаки (самцы и самки ), которые с вечера не принимали пищу, были подвергнуты анестезированию при дозировке 30 мг/кг живого м са, внутривенным способом с помощью пентабарбитала натри , и им через рот был введен трахео- катетер и поддерживали искусственное дыхание с помощью прибора дл  длительного искусственного питани  при услови х 20
мл/кг биение и 18 биений/мин. Бедренна  вена собаки была рассечена и в нее была вставлена полиэтиленова  трубка с целью вливани  физиологического сол ного раствора . Затем была надрезана левосторонн   брюшна  область собаки, левый мочеиспускательный канал (уретра) был рассечен и в него дл  сбора мочи была вставлена полиэтиленова  трубка. Лева  почечна  артери  собаки была рассечена, и катетер,
L-образна  инъекционна  игла которого соединена с полиэтиленовой трубкой, проткнули в нее (полна  игла, канюл ) дл  ввода лекарства. После операции физиологический сол ной раствор влили при дозировке
3 мл/кг через бедренную вену и после этого с помощью насоса дл  внутривенного вливани  начали непрерывное вливание физиологического сол ного раствора при дозировке 0,1 мл/кг мин и в то же самое
врем  в почечную артерию ввели 10 мкг/кг фуросемида, и животные были оставлены приблизительно на один час. Прежде всего, было определено выделение мочи через 20- минутный период после приема,
Затем в почечную артерию ввели 10 мкг/кг фуросемида, и после этого были определены изменени  в выделении мочи через 20-минутный период времени. Кроме того, во врем , когда количество мочи после
прохождени  20 минут было стабилизировано , в почечную артерию было введено 10 мкг/кг испытуемых соединений, и были определены изменени  в количестве мочи после прохождени  20 минут.
Оценка эффективности мочегонной активности осуществл етс  согласно следующей формуле.
Выделение мочи в 20-минутный период после назначени  выделение мочи в 20-минутный период
до назначени 
Оценка
ДЦ V испытуемого соединени 
Д U V фуросемида/сравнение с той же самой собакой/
Результат приведен в табл.11.
Фуросемид  вл етс  контрольным соединением . При сравнении мочегонной активности Соединени  11 и Соединени  6 по отношению к собакам, не было обнаружено какой-либо мочегонной активности у Соединени  11. С другой стороны, Соединение 6 продемонстрировало значительную мочегонную активность на уровне 423% по сравнению с фуросемидом при введении одной и той же с фуросемидом дозы в почечную артерию.
В дальнейшем существо насто щего изобретени  проиллюстрировано с помощью прилагаемых примеров, которыми, однако, его рамки не ограничиваютс .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 1-ацил- 2,3- дигидро-4(1 Н)-хинолинон-4-оксима-0- сульфоновой кислоты общей формулы
    O-SOjH
    5
    где R i - алкильна  группа разветвленной или неразветвленной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галоидированна  алкильна  группа разветвленной или неразветвленной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, нафтильна  группа, пиридильна  группа,, тиенильна  группа, фенильна  группа, котора  может быть замещена 1 или 2 заместител ми, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состо щей из алкильной группы разветвленной или неразветвленной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, нитрогруппа, низша  ал- коксигруппа, содержаща  от 1 до 4 атомов углерода, трифторметильна  группа и галоид ,
    R2 и R3 могут быть одинаковы или различны , водород или метильные группы.
    RB и R4 могут быть одинаковы или различны , водород, галоид, метильные группы:
    св зь, изображенна  волнистой линией, представл ет св зь анти-формы или син- формы, или их солей, отличающийс  тем, что производное 1-ацил-2,3-дигидро- 4(Н)-хинолинона общей формулы
    RS
    hrV1
    тГ 1 г й Со
    R,
    где Ri,R2,R3.R4 и RS имеют указанные значени ,
    подвергают взаимодействию с гидроксила- мино-0-сульфоновой кислотой в присутствии неорганического основани , такого как карбонат кали  или карбонат натри . Приоритет по признакам:
    02.05.86при Ri - С1-С4-алкил. CrCo-ra- лоидированный алкил, пиридил, тиенил, фенил , который может быть замещен галоидом, метилом, нитрогруппой, R2.R3 водород, метил, R4-R5 - водород, галоид;
    15.04.87при RI - С1-С4-алкил, Ci C4-ra- лоидированный алкил, нафтил, пиридил, тиенил , фенил, который может быть замещен С1-С4-ЭЛКИЛОМ. нитрогруппой, С1 С4-алкок- си, СРз, галоидом, R2.R3 - водород, метил, R4,Rs - водород, галоид, метил.
    21)
    1660, , 1260
    25
    6-Cl1650, , 1260
    26
    6-ci
    27
    Таблица 1
    , 1260
    , 1260
    1330, 121(0 13ЙО, 1215
    (2Н, с), 7,,89 (ЗН, м)
    0,83 , м),1,98 ., -221.7
    (1Н, м), 2,72(2Н, т),
    3,86 (2Н. т),7,,82 (ЗН, м)
    1,09-1,87 (пн, н),167,9
    2,70 (2Н, т), 3,79 (2Н, т), 7,,83 (ЗН, м)
    2,66(2Н, т), 3,79155,7
    (2Н, т), 3,88 (2Н, с), 7,05-7,73 (Зн, м)
    2,78 (2Н, т), 3,90(2Н,т)-1б9,5 Ь,Э8 (1Н, d), 7,60 (1Н, d), 7,30-7,87 (8ч, м)
    Про.золжсмие i бл. 2
    11:1
    пи
    -9
    W
    -Q-ocK5
    ttjCO 0%
    7-Cl 1650, 1385,
    7-ci
    1650,Й15,
    1330,1240
    105 23
    HjCQ tai
    7-Cl
    106
    .4
    HiC CHj
    7-ci
    10/
    7-ci 1655, 1380.
    17
    y//-ci
    Cl
    л //
    ci -CH H
    110 ib -C(CH,)J-cu, нci н
    111
    1 12
    113
    нннн
    19
    ННFCl
    115
    л /
    и н ci u
    HjC
    Пцодолкение табл. 2
    Uizii
    1,25 (ЗН, т), 2,90138,0
    (2H, т), 3,76 (2H, к), 3,76 (2H, т), 6,87-7,99 (7H, м)
    2,83 (2H, т), 3,65129,0
    (6H, c), 3,83 (ЗН, с), 6,77-7,99 (5H, н)
    1270 2,81 (2H, т), 3,6 1127,0
    (ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 6,,01 (6H, м)
    1250 2,1k (ЗН, с), 2,25151,0
    (3H, c), 2,80 (2H, т), 3,71 (2H, т), 7,16-3,03 6H, м)
    125b 2,87 (2H, т), 3,85116,0
    (2H, т), 7,16-8, (7H, м)
    Cl
    1660, 1395, 2,79 (2H, т), 137,5 12Й53,53 (2H, т),
    7,2D-7,93,
    (5H, м)
    Cl
    ci н
    СЯ, Cl
    Cl
    нн
    НFCl
    1620, 1WO, U60
    , Й10, 1280
    1650, 1395, 1280
    Io65, 1395,
    1650, 4tOO,
    1665, HOo, 1235
    0,99 (ЗН. д), 168,7 2,81 (2H, n), 4,82 (1H, м), 7,05-7,82 (7H, M)
    1,01 (3H, n). 159,6 1,30 (9H, c), 2, (2H, д), 4,82 (Ж, м), 7,28-7,80 (ЗН, м)
    1,10 (ЗН, д), 196,7 З.в (2Н, д), . 3,60 (1Н, ч),
    7,15-7,85 Г6Н, м)
    2,83 (2Н, т), 221,7 3,55 (2Н, т), 7,,73 (5Н, м)
    2,38 (2Н, т), 191,8 3,79 (2Н, т), 7,01-7,93 (7Н, м)
    2,85 (2Н, т) 212,3 3, (2Н, т), 7,22-7,76 (7Н, м)
    1380,
    2,29 (ЗН, с), 2,81 (2Н, т), 3,78 (2Н, т), 7,05-8,98 (6Н, м)
    200,6
    25
    1779246
    26
    Про/i тжение табл. 3
    Таблица Ъ
    Таблицаб
    Таблицаб
    Таблица
    Мочегонна  активность у крыс
    Мочегонна  активность у собаки
    Тэблицав
    ТаблицаЭ
    Таблица 10
    Т а б л и ц а 11
SU884613166A 1986-05-02 1988-12-23 Способ получени производных 1-ацил-2,3-дигидро-4 /IH/-хинолинон-4-оксима-0-сульфоновой кислоты или их солей RU1779246C (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10284786 1986-05-02
JP62092788A JPS63239270A (ja) 1986-05-02 1987-04-15 １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法、およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1779246C true RU1779246C (ru) 1992-11-30

Family

ID=26434165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884613166A RU1779246C (ru) 1986-05-02 1988-12-23 Способ получени производных 1-ацил-2,3-дигидро-4 /IH/-хинолинон-4-оксима-0-сульфоновой кислоты или их солей

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4839368A (ru)
EP (1) EP0243982B1 (ru)
AU (2) AU596657B2 (ru)
CA (1) CA1314888C (ru)
DE (1) DE3769358D1 (ru)
DK (1) DK171379B1 (ru)
ES (1) ES2036542T3 (ru)
FI (1) FI90071C (ru)
GR (1) GR3001800T3 (ru)
HU (1) HU199803B (ru)
IE (1) IE60105B1 (ru)
IL (1) IL82399A0 (ru)
NO (1) NO174465C (ru)
NZ (1) NZ220168A (ru)
RU (1) RU1779246C (ru)
SU (1) SU1722227A3 (ru)
WO (1) WO1987006580A1 (ru)
ZW (1) ZW7887A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4839368A (en) * 1986-05-02 1989-06-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives
JP2602037B2 (ja) * 1987-10-31 1997-04-23 持田製薬株式会社 １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物
AU661159B2 (en) * 1992-07-15 1995-07-13 Sumitomo Chemical Company, Limited N-acyldihydroquinoline derivatives, a method for producing the same and their use as herbicides
WO1995034540A1 (en) 1994-06-15 1995-12-21 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic derivatives useful as vasopressin or oxytocin modulators
HN2000000203A (es) 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
GB2532990A (en) 2014-12-05 2016-06-08 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
GB2543498A (en) 2015-10-19 2017-04-26 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013662A (en) * 1974-12-19 1977-03-22 Pfizer Inc. Alkyl and benzyl 6,7-dialkoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-carboxylates
US3976650A (en) * 1975-11-04 1976-08-24 Pfizer Inc. Process for preparing optically active 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid ester analgesics
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
GB2092130B (en) * 1980-07-28 1984-05-10 Hodogaya Chemical Co Ltd 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
GB2081091B (en) * 1980-07-28 1984-03-07 Mochida Pharm Co Ltd Hypotensive diuretic pharmaceutical compositions containing tetrahydroquinoline derivatives
US4421919A (en) * 1980-07-28 1983-12-20 Hodogaya Chemical Co., Ltd. 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
US4521607A (en) * 1981-02-27 1985-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chromanyl glycines
CA1189078A (en) * 1982-07-30 1985-06-18 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Process for producing 4-oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline derivatives and said derivatives produced thereby
DE3416695A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
PH21213A (en) * 1984-10-26 1987-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
EP0199672B1 (de) * 1985-04-12 1988-06-01 Ciba-Geigy Ag Oximsulfonate mit reaktiven Gruppen
US4839368A (en) * 1986-05-02 1989-06-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М,Д, Лекарственные средства, М.: Медицина, ч 1, 1986. стр.482. Неницеску К.Д. Органическа хими , М/ И.Л., 1962, с 695. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE3769358D1 (de) 1991-05-23
WO1987006580A1 (en) 1987-11-05
ES2036542T3 (es) 1993-06-01
NO174465C (no) 1994-05-11
AU7244187A (en) 1987-11-05
AU5861890A (en) 1990-11-15
NO875495D0 (no) 1987-12-30
FI875771A (fi) 1987-12-30
IE60105B1 (en) 1994-06-01
FI875771A0 (fi) 1987-12-30
NO174465B (no) 1994-01-31
US5077410A (en) 1991-12-31
IL82399A0 (en) 1987-11-30
HU199803B (en) 1990-03-28
AU596657B2 (en) 1990-05-10
HUT47912A (en) 1989-04-28
SU1722227A3 (ru) 1992-03-23
IE871154L (en) 1987-11-02
AU630716B2 (en) 1992-11-05
FI90071B (fi) 1993-09-15
GR3001800T3 (en) 1992-11-23
DK694487D0 (da) 1987-12-30
EP0243982A1 (en) 1987-11-04
FI90071C (fi) 1993-12-27
DK694487A (da) 1988-03-02
NO875495L (no) 1988-03-01
US4839368A (en) 1989-06-13
ZW7887A1 (en) 1987-09-09
EP0243982B1 (en) 1991-04-17
NZ220168A (en) 1990-02-26
CA1314888C (en) 1993-03-23
DK171379B1 (da) 1996-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1349698A3 (ru) Способ получени производных пиримидин-2-онов или их солей
BG60428B2 (bg) Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат
RU2233278C9 (ru) Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция
JPH01246268A (ja) 置換６―フェニルジヒドロ―３（２ｈ）―ピリダジノン、その製造方法及びこの化合物を含有する医薬製剤
RU1779246C (ru) Способ получени производных 1-ацил-2,3-дигидро-4 /IH/-хинолинон-4-оксима-0-сульфоновой кислоты или их солей
US3947449A (en) Tetrahydroacridones having chemotherapeutic action and process for preparing them
US4942163A (en) 1(2H)-isoquinolinones and 1-isoquinolineamines as cancer chemotherapeutic agents
US4596806A (en) 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2-one having platelet aggregation inhibitory activity
US4656267A (en) Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
IE44588B1 (en) Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihidro-2h-benzo(b)pyran-3-ol esters
JPH0327382A (ja) ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
CA1282411C (en) 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline compounds
JP2602037B2 (ja) １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物
US4543354A (en) Anti-hypertensive 9-aminomethyl-benzo[f]quinoline-3,10-dione derivatives
US5760053A (en) γ-Diketone compounds with inhibitory activity against platelet aggregation
KR950006712B1 (ko) 1-아실-2,3-디히드로-4(1h)-퀴놀리논-4-옥심 유도체
GB2088874A (en) Substituted Quinazolines for the Treatment of Hypertension and Bradycardia and as Cardiotonic Agents
US4012395A (en) Process for preparing thiazolidinone acetic acid derivatives
US3971794A (en) Thiazolidinone acetic acid derivatives
US20040038966A1 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
US3932640A (en) Cyclic N-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide
US4618682A (en) 2-amino-4,5-dihydro-1H-imidazole-1-carboxanilides
US3932647A (en) Cyclic N-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide
US3984409A (en) Cyclic n-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide
US4513140A (en) 2-Amino-4,5-dihydro-1H-imizole-1-carboxanilides