NO174465B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk 1-acyl- 2,3-dihydro-4-(1H)-kinolinon-4-oksimderi-vater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk 1-acyl- 2,3-dihydro-4-(1H)-kinolinon-4-oksimderi-vater Download PDFInfo
- Publication number
- NO174465B NO174465B NO875495A NO875495A NO174465B NO 174465 B NO174465 B NO 174465B NO 875495 A NO875495 A NO 875495A NO 875495 A NO875495 A NO 875495A NO 174465 B NO174465 B NO 174465B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- groups
- dihydro
- quinolinone
- acyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 methoxycarbonylethyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- KKOTXSOLTNTBRL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,4-dichlorobenzoyl)-2,3-dihydroquinolin-4-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)CC1 KKOTXSOLTNTBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWPLSLDJOZBNIC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2-methylbenzoyl)-2,3-dihydroquinolin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)CC1 WWPLSLDJOZBNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABELRHWKDXLRAR-UVTDQMKNSA-N 1-[(4z)-6-chloro-4-hydroxyimino-2,3-dihydroquinolin-1-yl]propan-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2N(C(=O)CC)CC\C(=N\O)C2=C1 ABELRHWKDXLRAR-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 3
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTVCKTZJFYUJHR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(2,4-dichlorobenzoyl)-2,3-dihydroquinolin-4-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)CC1 UTVCKTZJFYUJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOLTZTRNTRXTNX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=CC(Cl)=CC=C21 HOLTZTRNTRXTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUPJCKUZXWDWLI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=C1C=C(F)C(Cl)=C2 XUPJCKUZXWDWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CSRZTYAIOLGCAN-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-4-hydroxyimino-2,3-dihydroquinolin-1-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC=C(Cl)C=C2C(=NO)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CSRZTYAIOLGCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=C1 BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUZOIYGULHXJLB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(2,4-dichlorobenzoyl)-3-methyl-2,3-dihydroquinolin-4-one Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C(C)CN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VUZOIYGULHXJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFPYMUWWFYTHBH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(2-methylbenzoyl)-2,3-dihydroquinolin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)N1C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)CC1 FFPYMUWWFYTHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBNGDNKHWQGBIW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2,4-dichlorobenzoyl)-2,3-dihydroquinolin-4-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=C(Cl)C=CC=C2C(=O)CC1 HBNGDNKHWQGBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZZZZSAMIAZSIE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=C1C=CC=C2Cl SZZZZSAMIAZSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxymethane Chemical compound COP(Cl)(Cl)=O SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- PTHLEMPKTKISDM-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-4-hydroxyimino-2,3-dihydroquinolin-1-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(=NO)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl PTHLEMPKTKISDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYDEXSVFHMXIL-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4-hydroxyimino-2,3-dihydroquinolin-1-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=NO)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FJYDEXSVFHMXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVVIPJSXYGDMH-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4-hydroxyimino-2,3-dihydroquinolin-1-yl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=NO)CC1 QNVVIPJSXYGDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXYUMSUZNXHJBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluoroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 GXYUMSUZNXHJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPGWKHAWNXWEPG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1CCC(=O)C2=C1C=CC=C2Cl IPGWKHAWNXWEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZSZOBKUBTGLE-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1CCC(=O)C2=C1C=C(F)C(F)=C2 HBZSZOBKUBTGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYMBVUWQFWVSA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 WOYMBVUWQFWVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMYGJXUOOYAQZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1CCC(=O)C2=C1C=C(F)C(Cl)=C2 BIMYGJXUOOYAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006678 Abdominal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- MXTFJDDPLGGQJD-UHFFFAOYSA-N [8-chloro-1-(2,4-dichlorobenzoyl)-2h-quinolin-4-yl] 2,4-dichlorobenzoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OC(C1=CC=CC(Cl)=C11)=CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MXTFJDDPLGGQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- JJBKVCQUFIBRFK-UHFFFAOYSA-N chloromethane;methanol Chemical compound OC.ClC JJBKVCQUFIBRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfamic acid Chemical compound ONS(O)(=O)=O IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000000210 loop of henle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFGGZGXWRWYORO-UHFFFAOYSA-N methanol;tetrachloromethane Chemical compound OC.ClC(Cl)(Cl)Cl OFGGZGXWRWYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CN(C)C=O AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N propanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)=O RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat representert ved den generelle formel (I):
hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og som inneholder 1 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en lavere alkyloksygruppe, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra en gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksygruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<4 >representerer en karboksymetylgruppe, en sulfogruppe, en metansulfonylgruppe eller en metoksyfosforylgruppe, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, metyltiogrupper, metylsulfinylgrupper, metansulfonylgrupper, N,N-dimetyl-
aminogrupper, nitrogrupper, acetylgrupper, metylgrupper, trifluormetylgrupper, metoksykarbonylgrupper eller metoksygrupper og bindingen som er vist med en bølget linje, representerer en binding av anti-form eller syn-form, og farmasøytisk akseptable salter derav med organiske og uorganiske baser samt solvater av nevnte derivater og solvater av nevnte salter. Forbindelsene kan anvendes for behandling og/eller forebyggelse av hypertensjon, ødema og/eller for å fjerne ascites.
For behandling av hypertensjon har det i stor utstrekning vært anvendt benzotiazid-derivater eller såkalte "loop"-diuretika for å senke blodtrykk. Disse midler virker hovedsakelig på den distale part av nyretubulus eller Henles-sløyfe og øker nyreutskillelsen av elektrolytter og vann. Det er dog kjent at mange av disse diuretika utviser flere negative reaksjoner f.eks. hypokalemia, hyperuricemia, senkning i sukkertoleranse og forstyrrelser i lipid-metabolismen.
Diuretiske midler har også vært anvendt ved behandling av ødema som resulterer fra retensjon av vann og elektrolytter basert på hjerte- og nyreinsuffisiens eller på metaboliske forstyrrelser, men slike konvensjonelt anvendte diuretika viser kun liten effektivitet mot retensjon av ascites, som ofte observeres hos pasienter med abdominal tumor eller levercirrhose.
Disse benzotiazid-diuretika og "loop"-diuretika vet man har felles kjemiske strukturer.
På bakgrunn av det forutnevnte har det vært ønskelig å utvikle nye diuretika som er nyttige ved behandling av hypertensjon, ødema og for å fjerne ascites og som ikke forårsaker de forutnevnte negative reaksjoner, ved å fremstille forbindelser hvis kjemiske struktur er ny og adskiller seg fra de kjente diuretika.
En hensikt med foreliggende oppfinnelse er å fremstille nye l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivater og salter derav, solvater av nevnte derivater og solvater av nevnte salter.
En ytterligere hensikt med foreliggende oppfinnelse er å frembringe mellomproduktforbindelser, nemlig nye l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivater for fremstilling av 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivatene. Disse mellomprodukter er representert ved den generelle formel
(III):
hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 3 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 2 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 6 karbonatomer, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er.J.ike eller forskjellige og valgt fra en gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksyl-gruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<5 >representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksyl-gruppe, metyltiogruppe, metylsulfinylgruppe, metansulfonylgruppe, N,N-dimetylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, metylgruppe, trifluormetylgruppe, metoksykarbonylgruppe eller metoksygruppe, og R<6> representerer et
halogenatom, en hydroksylgruppe, metyltiogruppe, metylsulfinylgruppe, metansulfonylgruppe, N,N-dimetylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, metylgruppe, trifluormetylgruppe, metoksykarbonylgruppe eller metoksygruppe.
Den foreliggende oppfinnelse er basert på fremstillingen av l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivater, nemlig O-sulfat, O-mesylat, O-metylfosfat og O-karboksymetyl, eter, særlig O-sulfat av 4-oxim.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse som inneholder disse substituenter har kraftig hypotensiv, antiødematøs og diuretisk effekt, samt aktivitet for å fjerne ascites og er meget nyttige ved behandling av sykdommer og forstyrrelser som nevnt ovenfor.
Som et resultat av utstrakt forskning vedrørende utvikling av nye dihydro-kinolinon-oxim-derivater som har en tilfred-stillende diuretisk effekt har oppfinnerne for foreliggende oppfinnelse funnet at l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivater, særlig l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-O-sulfat utviser en sterk diuretisk aktivitet som kan nyttes ved behandling og/eller forebyggelse av hypertensjon, ødema og/eller for å fjerne ascites, som følgelig tilfred-stiller disse krav og har frembragt foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved
a) å omsette et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivat representert ved den generelle formel (II)
hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 6 karbonatomer, en lavere alkyloksygruppe, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra en gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksyl-gruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroksyl-grupper, metyltiogrupper, metylsulfinylgrupper, metansulfonylgrupper, N,N-dimetylaminogrupper, nitrogrupper, acetylgrupper, metylgrupper, trifluormetylgrupper, metoksykarbonylgrupper eller metoksygrupper, med hydroksylamin i organiske løsningsmidler for å danne et korresponderende 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat representert ved formel (I<1>)
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og R<6> samt bindingen vist med en bølget linje har samme betydninger som definert for formel (I),
og deretter å omsette nevnte derivat med et kompleks av
svovel-trioksyd, halogenerte fosforsyre-estere, halogenerte eddiksyrer, halogenerte éddiksyre-estere eller med metansul-fonyl-halogenider og, hvis nødvendig og ønskelig, å hydrolysere det slik dannede produkt, eller
b) når R<4> i den generelle formel (I) betyr en sulfogruppe, å omsette et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivat
representert ved den generelle formel (II)
hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R<6> har den samme betydning som definert ovenfor, med hydroksylamin-O-sulfonsyre i nærvær av en organisk base, såsom pyridin, N,N-dimetylanilin eller kaliumacetat, eller en uorganisk base, såsom kaliumkarbonat eller natriumkarbonat.
For eksempel fremstilles det kjente 2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon og dets derivater, såsom 5-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon og 7-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (Fransk Patent 1.514.280), 6-klor-2, 3-dihydrpjr4 (1H)-kinolinon (The Journal of American Chemical Society, volume 71, side 1901-1904 (1949) og U.S. Patent 2.558.211) og 8-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (Fransk Patent 1.514.280) eller nye mono- eller di-substituerte 2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoner, generelt ved å omsette kjente mono- eller di-substituerte aniliner med T-butyrolakton eller med akrylsyre og å utsette det resulterende N-karboksyetylerte anilin med mono- eller di-substitusjon(er) for cyklokondensjon ved Friedel-kraft reaksjon (beskrevet i trinn 1 i eksempel 8; produktene derfra er oppført i tabell 8), såsom 6-klor-7-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon, 7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon og 6,7-difluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon, omsettes med reaktive derivater av karboksylsyrer for å innføres som acylgruppen, fortrinnsvis syre-halogen-ider, i organiske løsningsmidler og hvis nødvendig og ønskelig i nærvær av et syrebindende middel for å oppnå 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivater som mellompro-dukt forbindelser .
Som organisk løsningsmiddel kan det anvendes kloroform, diklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioxan, benzen eller etyl-acetat; som det syrebindende middel kan det anvendes organiske baser såsom pyridin, trietylamin eller N,N-dimetylanilin eller uorganiske baser såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumbikarbonat. Som syrehalogenid kan det anvendes syrehalogenider som tilsvarer R<1> i den generelle formel I såsom 2-metylbenzoyl-klorid, 2,4-diklor-benzoyl-klorid, 2-brombenzoyl-klorid, 4-klorbenzoyl-klorid, 2,2-dimetylpropionyl-klorid eller propionylbromid.
Mellomproduktforbindelsene som oppnås slik, l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivater, omsettes med hydroksylamin i organiske løsningsmidler såsom metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid for å fremstille korresponderende l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oximer som deretter omsettes med sulfoneringsmidler såsom svovel-trioxid-pyridin-kompleks eller svovel-trioxid-dimetylformamid-kompleks, eller med halogenerte fosforsyreestere såsom metyldiklorfosfat i nærvær av baser såsom n-butyllitium, natriumhydrid eller fenyllitium eller med halogenert eddiksyre eller dets ester såsom bromeddiksyre eller metylbromacetat i nærvær av baser såsom kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd eller med metansulfonylhalogenider såsom metansulfonylklorid i nærvær av baser såsom trietylamin eller dietylanilin etterfulgt, hvis nødvendig og ønskelig, av hydrolyse ved konvensjonelle metoder for å oppnå korresponderende produkter, nemlig l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-suldonsyre-derivater, monometylester-derivater av l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-fosfat, l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-eddiksyrederivater og l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim—O-metansulfonylderivater.
De ovenfor nevnte mellomproduktforbindelser l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinonderivater kan også omsettes med hydroksylamin-O-sulfonsyre i organiske løsningsmidler såsom metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid i nærvær av pyridin, N,N-dimetylanilin, kaliumacetat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat for å oppnå l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater.
For å vise anvendbarheten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er det oppført data på diuretisk, antihyper-tensiv og antiødematøs aktivitet samt aktiviteten for å fjerne ascites for representative forbindelser nedenfor. Når det gjelder R<4> er den frie syreform oppfort i tabellen ovenfor, men disse forbindelser kan også isoleres som salter av korresponderende syrer.
Eksperimentelt eksempel 1
Diuretisk aktivitet i hunder
Blandingshunder som veide 7 til 15 kilo ble holdt fastende over natt. Dyrene ble holdt i ryggleie under pentobarbital anestesi (30 mg/kg kroppsvekt, i.v.) og fysiologisk salt-oppløsning ble kontinuerlig tilført i lårvenen via kateter i en hastighet på 0,15 ml/kg/min. Dyrene ble deretter laparo-tomisert og venstre uretra ble kanylert for å samle urinen i 10 minutters perioder. Forbindelser som skulle testet ble administrert intravenøst og forandringer i urinmengden ble nedtegnet. Prostentvis-økning i urinmengden ble beregnet ved hjelp av formelen oppført nedenfor: Økning i urinmengde = (Urinmengde i 90 minutters perioden
etter administrering av forbindelsen)
- [(Urinmengde i 30 minutters perioden før administering) x 3]
Prosentøkning i = (økning i urinmengde ved forsøksfor-urinmengde bindelsen) (økning i urinmengde ved
furosemid) x 100.
Resultatene er vist nedenfor:
Alle de testede forbindelser viste en betraktelig uretisk aktivitet.
Eksperimentelt eksempel 2
Suppressiv effekt på carraqeenin- indusert pote- ødem i rotter
Forbindelse som skal testes eller fenylbutazon ble administrert oralt til grupper av Wistar-rotter (som veide ca. 120 gram), hver gruppe bestå av 3 til 5 dyr. 1 time etter administrering ble det injisert subcutant 0,1 ml fysiologisk saltoppløsning som inneholdt 1% carrageenan i den venstre bak-pote. Volumet av hver pote ble målt før og 3 timer etter injeksjonen av carrageenan og forandring i volum ble delt ved volumet før injeksjonen for å beregne ødema index. Den dosen med hvilken ødema ble undertrykket med 30%, ED30 ble beregnet for hver forbindelse.
Resultatene er vist nedenfor.
Alle de testede forbindelser viste en betraktelig antiødema-tøs effekt.
Ekseperimentelt eksempel 3
Hypotensiv virkning i spontant hypertensive rotter
Forbindelsen som skal testes ble administrert oralt en gang daglig 7 på hverandrefølgende dager til grupper av spontant hypertensive hann-rotter (SHR som veide 250 til 300 g), hver gruppe bestå av 3 til 5 dyr. Gjennomsnitlig blodtrykk på SHR varierte fra 170 til 190 mmHg. Blodtrykket ble målt før og etter administreringen med en plethysmograf.
Resultatene er vist nedenfor.
Betraktlig hypotensiv aktivitet ble observert for alle de testede forbindelser.
Ekseperimentelt eksempel 4
Fjerning av ascites fra tumorbærende mus
2 dager etter intraperitonial transplantasjon av IO<6 >celler/dyr av P388 muse-leukemi celler til 6 til 7 uker gamle BDF^-mus, ble forbindelser som skulle testes administrert intravenøst til grupper av de tumorbærende mus, hver gruppe bestående av 6 dyr. 5 timer etter administreringen ble volumet av ascites målt. Forholdet for fjerning ble beregnet for hver forbindelse på det relative_volume av ascites. Resultatene er oppført nedenfor.
Alle de testede forbindelser viste betraktelig aktivitet, sterkere enn furosemid for å fjerne ascites i tumorbærende mus.
Eksperimentelt eksempel 5
Akutt toksisitet
Forbindelser som skulle testes ble administrert intraperi-tonealt til grupper på ICR-mus som veide ca. 20 gram. Hver gruppe besto av 5 dyr. 7 dager etter administreringen ble mortaliteten bestemt.
Resultatene er vist nedenfor.
Dosene i det beskrevne eksperiment ovenfor er betraktelig høyere enn det som er nødvendig for forbindelsenes farmakologiske aktivitet. Derfor er man av den oppfatning at disse forbindelser har store sikkerhetsmarginer.
Som vist ved de eksperimentelle eksempler beskrevet ovenfor utviser disse forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse en kraftig diuretisk aktivitet som kan utnyttes ved behandling og/eller forebyggelse av hypertensjon, ødema og/eller for å fjerne ascites og har også en stor sikker-hetsmargin innen de dose-områder som viser disse farmakologiske aktiviteter. Derfor er disse forbindelsene av stor nytte for behandling av ødema som forårsakes ved funksjonell insuffisiens av hjerte, nyrer eller lever, hypertensjon og akkumulering av cancerøs ascites. l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivatene i henhold til foreliggende oppfinnelse som representeres av den generelle formel I kan danne farmasøytiske akseptable salter med organiske eller uorganiske baser. Typiske eksempler på slike salter av forbindelsene representert ved den generelle formel I omfatter farmakologiske akseptable salter såsom alkalimetallsalter, såsom natriumsalter, kaliumsalter, etc.; jordalkalimetallsalter, såsom kalsium-salter etc.; salter av organiske baser, såsom ammonium-salter, benzylaminsalter, dietylaminsalter etc.; salter av aminosyrer, såsom argininsalter, lysinsalter, etc. l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivatene som frembringes ved foreliggende oppfinnelse kan anvendes som farmasøytiske blandinger, f.eks. i form av farmasøytiske blandinger som inneholder l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivatene sammen med tilsvarende farmasøytiske akseptable bærere. De farmasøytiske blandinger kan foreligge i fast form, f.eks. tablettere, granuler, pulvre og kapsler eller i flytende form, f.eks. som vandige oppløsninger for injeksjon eller suspensjoner for injeksjon fremstilt med suspenderende excipienter såsom Tween 80 eller gummi arabicum. Blandingene kan administreres oralt eller intra-venøst, men kan også administreres subcutant, intradermalt eller intramuskulært. Videre kan blandingen formuleres for administrering ved inhalasjon, f.eks. som aerosol for topisk applikasjon som salve eller som suppositorier. Mens dosen varierer avhengig av alder og tilstand til pasienten, tilstand og art av sykdom etc, kan det anvendes en daglig dose for en voksen på ca. 1 til 5000 mg, fortrinnsvis fra ca. 10 til 1000 mg.
I det følgende skal foreliggende oppfinnelse beskrives med henvisning til de nedenfor stående eksempler, men skal ikke betraktes å være begrenset til disse.
Eksempel 1
Fremstilling av 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon
Til en blanding av 7-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (20,0 9)/ pyridin (26 g) og diklormetan (200 ml) ble det dråpevis tilsatt 2-metylbenzoyl-klorid (26 g) ved romtemperatur med omrøring. Blandingen ble rørt ved koking under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblåndingen ble helt på 500 ml vann, og deretter ristet med ytterligere diklormetan (1000 ml). Det organiske lag ble vasket en gang med 1 N HC1 (100 ml), to ganger med vann (200 ml hver gang) og en gang med mettet NaCl-oppløsning og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo og deretter ble resten omkrystallisert for å oppnå 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon (utbytte 28 g) som hvite krystaller.
Smeltepunkt 106,5-108,1<*>C ;IR (KBr, cm"<1>): 1695, 1655, 1405, 1380, ;NMR (CDC13, ppm): 2,34 (3H, s), 2,80 (2H, t), 4,16 (2H, t), ;7,00 - 8,00 (7H, m, aromatisk). ;Eksempel 2 ;Fremstilling av 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon. ;Til en blanding av 6-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon ;(20 g), pyridin (26 g) og dioxan (200 ml) ble det dråpevist tilsatt 2,4-diklorbenzoylklorid (30 g) under avkjøling ved 0°C til 5°C og under omrøring. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble ;helt på 500 ml vann og deretter ristet med diklormetan (1000 ml). Det organiske lag ble vasket en gang med IN HC1 (100 ml), to ganger med vann (200 ml hver gang) og deretter en gang med mettet vandig natriumklorid-oppløsning (200 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat. Diklormetan ble fjernet i vakuum og resten ble omkrystallisert med diklormetan og n-hexan for å oppnå 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (utbytte 35 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 176,8 - 177,8°C ;IR (KBr, cm"<1>): 1700, 1670, 1480, 1390 ;NMR (CDC13, ppm): 2,87 (2H, t), 4,22 (2H, t), ;7,07 - 8,04 (6H, m, aromatisk). ;Eksempel 3 ;Fremstilling av 8-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon. ;Til en blanding av 8-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon ;(30 g), pyridin (52 g) og dioxan (400 ml) ble det dråpevist tilsatt 2,4-diklorbenzoylklorid (100 g) ved romtemperatur ;under omrøring. Blandingen ble deretter oppvarmet til koking med tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen utsatt for prosedyren beskrevet i eksempel 2 og 61 g av 8-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-4-[(2,4-diklorbenzoyl)oksy]-1,2-dihydrokinolin ble erholdt. Alt produkt ble deretter oppløst i etanol (400 ml) og 4,5 g NaOH ble langsomt tilsatt til oppløsningen over et 30 minutters tidsrom under omrø-ring, og under opprettholdelse av temperatur på 0°C til 5°C. Omrøringen ble deretter fortsatt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt på 1000 ml vann, deretter ristet med 200 ml diklormetan. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann (300 ml hver gang) og deretter en gang med mettet vandig NaCl-oppløsning (300 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat. Diklormetan ble fjernet i vakuum og resten ble omkrystallisert med diklormetan og n-hexan for å erholde 8-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (utbytte 32 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 157,0 - 159,4°C ;IR (KBr, cm"<1>): 1700, 1680, 1440, 1280 ;NMR (CDC13, ppm): 2,73 (2H, t), 3,97 (2H, t), ;6,73 - 7,84 (6H, m). ;Eksempel 4 ;Fremstilling av 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-3-metyl-4(1H)-kinolinon. ;Til en avkjølt (-20°C til -15°C) oppløsning av diisopropyl-amin (4,7 g) i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) ble det dråpevist tilsatt en n-hexan-oppløsning (29 ml) av 1,6 N butyl-litium over et 30 minutters tidsrom i nitrogenatmosfære og omrøring ble fortsatt i 30 minutter etter at den blandede oppløsning ble ført tilbake til 0°C. Deretter ble oppløsningen avkjølt til -75°C med aceton-tørris og 15 g 6-klor-1-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon ble oppløst i 150 ml vannfri tetrahydrofuran og tilsatt dråpevist i løpet av 1 time. Reaksjonsblåndingen ble rørt i ytterligere 1 time ved -75°C og metyljodid (18 g) ble tilsatt ved omrøring i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt oppvarmet til 0°C i løpet av 2 timer og gjort sur under avkjøling med 2 N saltsyre til den var svakt sur. Reaksjonsblandingen ble helt på 300 ml vann, deretter ristet med etylacetat (500 ml). Det organiske lag ble vasket en gang med mettet vandig NaCl-oppløsning (200 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat.. Metylacetat ble fjernet i vakuum og resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av en hexan-etyl-acetat-blanding (4:1) for å oppnå 6-klor-l-(2,4-diklor-benzoyl) -2 , 3-dihydro-3-metyl-4 (1H) -kinolinon (utbytte 7,8 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 156,7 - 159,4'C ;IR (KBr, cm"<1>): 1690, 1650, 1470, 1385 ;NMR (CDCI3, ppm): 1,35 (3H, d), 3,61 (1H, m), ;4,38 (2H,d), 6,89 - 7,95 (6H,m) ;Eksempel 5 ;Fremstilling av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon. ;Til en blanding av 7-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon ;(25 g), pyridin (32 g) og dioxan (200 ml) ble det dråpevist tilsatt 2,4-diklorbenzoylklorid (37 g) under avkjøling ved 0'C til 5°C under omrøring. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble utsatt for prosedyren beskrevet i eksempel 2, og 43 g av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon ble erholdt som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 159,0 - 162,9°C ;IR (KBr, cm"<1>): 1695, 1660, 1395, 1195 ;NMR (CDC13, ppm): 2,78 (2H, t), 4,08 (2H, t), ;7,03 - 7,95 (6H, m, aromatisk) ;Eksempel 6 ;Fremstilling av 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-sulfonsyre kaliumsalt (forbindelse 6) ;Til en blanding av 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon (10,0 g) erholdt i eksempel 1, metanol (150 ml) og diklormetan (100 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt hydroksyamin-O-sulfonsyre (11 g) undex omrøring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og en vandig oppløsning av kaliumkarbonat (14 g i 20 ml vann) ble tilsatt på en gang. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av en klormetan-metanol-blanding ;(5 : 1) og omkrystallisert med et blandet oppløsningsmiddel av metanolkarbon tetraklorid for å erholde 7-klor-2,3-dihydro-1-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt (utbytte: 12,0 g) som hvite krystaller. Smeltepunkt: 189,0°C (spaltning) ;IR (KBr, cm"<1>): 1660, 1380, 1240 ;NMR (DMSO-d6): 2,22 (3H, s), 2,81 (2H, t), ;3,73 (2H, t), 6,90 - 7,95 ;(7H, m, aromatisk) ;Eksempel 7 ;Fremstilling av 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt (forbindelse 6). ;Trinn 1 ;Til en blanding av 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon (14,9 g) erholdt i eksempel 1, og etanol (250 ml) ble det tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (7 g) og pyridin (8,5 g) og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på 1000 ml vann og de utfelte krystaller ble separert ved filtrering, vasket, tørket og omkrystallisert med etanol for å erholde 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim (utbytte: 13,6 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 166,0 - 168,4°C ;IR (KBr, cm"<1>): 3330, 1635, 1400 ;NMR (DMS0-d6): 2,20 (3H, s), 2,81 (2H, t), ;3,77 (2H, t), 7,05 - 7,98 ;(7H, m, aromatisk) ;Trinn 2 ;Produktet fra trinn 1 (13,6 g) ble oppløst i klormetan (250 ml) og svovel-trioksid-pyridin-kompleks (7 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og ca. 150 ml av oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Til resten ble det tilsatt metanol (200 ml) og deretter tilsatt vandig kaliumkarbonat-oppløsning (6 g i 10 ml vann) på en gang, og blandingen ble utsatt for prosedyren beskrevet i eksempel 6, og 13 g 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt ble erholdt som hvite krystaller, IR og NMR-spektrum samt smeltepunkt ble akkurat den samme i følge prosedyren av produktet i eksempel 6. ;Eksempel 8 ;Fremstilling av 7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl) -4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt ;(forbindelse 18) ;Trinn 1 ;Fremstilling av 7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon. ;En blanding av polyfosforsyre (600 g) og 3-(3-klor-4-fluor-fenylamino)propionsyre (38 g) som ble fremstilt fra 3-klor-4-fluoranilin og akrylsyre eller metylakrylat med fremgangs-måten til W.S. Johnson et al. (The Journal of American Chemical Society, volume 71, side 1901, (1949)) ble rørt ved 110°C i 70 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt på 1500 ml vann og deretter ristet med diklormetan (1500 ml). Det organiske lag ble vasket to ganger med mettet vandig NaCl-oppløsning (200 ml hver gang) og tørket over vannfri natriumsulfat. Diklormetan ble fjernet i vakuum og resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av et blandet oppløsningsmiddel (n-hexan : eter = 4 : 1) for å erholde 7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (utbytte 20 g) som blekt gule krystaller. ;Smeltepunkt: 192,0 - 194,0°C ;IR (KBr, cm""1) : 3350, 1645, 1250, 1160 ;NMR "(DMSO-d6+CDCl3,ppm) : 2,61 (2H, t) , 3,52 (2H, t) , ;6,83 (1H, d), 7,43 (lH,d) ;(Trinn 2) ;Fremstilling av 7-klor-6-fluor-1-(2-metylbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon. ;Produktet fra trinn 1 (15 g), 2-metylbenzoylklorid (17 g), pyridin (12 g) og diklormetan (200 ml), ble utsatt for reaksjons- og rense-prosedyren beskrevet i eksempel 1 og 7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon (21 g) ble erholdt. ;Smeltepunkt: 84,9 - 88,7°C ;IR (KBr, cm"<1>): 1700, 1665, 1480, 1370 ;NMR (CDC13, ppm): 2,38 (3H, s), 2,81 (2H, t), ;4,16 (2H, t), 7,16 - 7,78 (6H, m) ;(Trinn 3) ;Fremstilling av 1-(2-metylbenzoyl)-7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt. ;Produktet fra trinn 2 (10 g), hydroksylamin-O-sulfonsyre (3,6 g), kaliumkarbonat (4,4 g) og metanol (100 ml) ble utsatt for reaksjons- og rense-prosedyren beskrevet i eksempel 6, og 1-(2-metylbenzoyl)-7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-O-sulfonsyre kaliumsalt (4 g) ble erholdt som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 204,1°C (spaltning) ;IR (KBr, cm"<1>): 1650, 1375, 1210 ;NMR (DMSO-d6,ppm): 2,23 (3H, s), 2,82 (2H, t), ;3,75 (2H, t), 7,16 - 7,79 (6H, m, aromatisk) ;Eksempel 9 ;Fremstilling av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-O-sulfonsyre kaliumsalt (forbindelse 11) . ;Til en blanding av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (14,5 g) erholdt i eksempel 5, metanol (200 ml) og diklormetan (200 ml) ble det tilsatt 4,6 g hydroksylamin-O-sul f onsyre under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt en vandig oppløsning av kaliumkarbonat (5,6 g i 10 ml vann) på en gang og røringen fortsatte i 2 timer. De utfelte krystaller ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av diklormetan-metanol-blanding (10 : 1) og omkrystallisert med metanol og karbon-tetraklorid for å erholde 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt (utbytte 10,0 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 217,5°C (spaltning) ;IR (KBr, cm"<1>): 1660, 1395, 1240 ;NMR (DMS0-d6,ppm): 2,80 (2H, t), 3,59 (2H, t), ;7,12 - 7,93 (6H, m, aromatisk) ;Eksempel 10 ;Fremstilling av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre natriumsalt (forbindelse 11) . ;Til en blanding av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (14,5 g) erholdt i eksempel 5, metanol (200 ml) og diklormetan (200 ml) ble tilsatt 4,6 g hydroksylamin-0-sulfonsyre ved omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt en vandig oppløsning av natriumkarbonat (4,3 g i 10 ml._vann) på en gang og røringen fortsatte i 2 timer. De utfelte krystaller ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av diklormetan-metanol-blanding (10 : 1) og omkrystallisert med metanol og karbon-tetraklorid for å erholde 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre natriumsalt (utbytte 8,0 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 176,5°C (spaltning) ;IR (KBr, cm"<1>): 1670, 1395, 1235 ;NMR (DMSO-d6,ppm): 3,05 (2H, t), 3,90 (2H, t), ;7,25 - 8,15 (6H, m, aromatisk). ;Eksempel 11 ;Fremstilling av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt (forbindelse 11) • ;(Trinn 1) ;Til en blanding av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (17,5 g), erholdt i eksempel 5, og etanol (250 ml) ble det tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (7 g) og pyridin (8,5 g) og blandingen ble oppvarmet under koking med tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på 1000 ml vann og de utfelte krystaller ble separert ved filtrering, vasket, tørket og omkrystallisert med etanol for å erholde 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim (utbytte 16 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 230,7 - 232,3"C ;IR (KBr, cm"<1>): 3250, 1635, 1420, 945 ;NMR (DMS0-d6,ppm): 2,72 (2H, t), 3,57 (2H, t), ;7,05 - 7,94 (6H, m, aromatisk) ;(Trinn 2) ;Produktet fra trinn 1 (16 g) ble oppløst i diklormetan (250 ml) og svovel-trioksid-pyridin-kompleks (7 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Til resten tilsettes metanol (200 ml) og så en vandig kalium-karbonat-oppløsning (6 g i 10 ml vann) på en gang, og blandingen ble utsatt for samme prosedyre som beskrevet i eksempel 9. 13 g 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt ble eroldt som hvite krystaller. IR og NMR-spektrum samt smeltepunkt ble fullstendig i følge produktet i eksempel 9. ;Eksempel 12 ;Fremstilling av 6-klor-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-O-eddiksyre (forbindelse 14). ;Til en blanding av bromeddiksyre (7,7 g), kaliumhydroksyd (6,5 g) og vann (60 ml) ble det sakte tilsatt 6-klor-2,3-dihydro-1-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim (12,7 g) under avkjøling i et isbad. Blandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur, så gjort sur med 2 N HC1 til pH ble 3,0 i et isbad. Den sure blanding ble helt på 150 ml vann og så ristet med etylacetat (500 ml). Det organiske lag ble vasket en gang med mettet vandig NaCl-oppløsning (500 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten bel utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av diklormetan-metanol-blanding (9 : 1) for å erholde 6-klor-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-eddiksyre (utbytte 10,5 ;g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 142,8 - 144,0°C ;IR (KBr, cm"<1>): 3300 - 2800, 1740, 1650, 1480, 1390. ;NMR (DMS0-d6,ppm): 1,03 (3H, t), 2,52 (2H, q), 2,84 (2H, t) ;3,79 (2H, t) 4,69 (2H, s), ;7,26 - 7,75 (3H, m, aromatisk) ;Eksempel 13 ;Fremstilling av 6-klor-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-fosforsyre monometylester (forbindelse 15) . ;Til en kald (-75°C) oppløsning av 6-klor-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim (7,5 g) i vannfri tetrahydrofuran (150 ml) ble det dråpevist tilsatt en n-hexan-oppløsning (21 ml) av 1,6 N butyllitium over et 30-minutters tidsrom i nitrogenatmosfære, og røringen fortsatte 30 minutter ved -75°C. Til blandingen ble det dråpevist tilsatt metyldiklorfosfat (4,9 g) over et 30-minutters tidsrom ved -75°C og røringen fortsatte ytterligere 30 minutter ved -70"C til -60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til 0°C og så gjort sur med 1 N HC1 til pH ble 2,0. Den sure blanding ble rørt i 5 timer ved romtemperatur, helt på 200 ml vann og ristet med etylacetat (500 ml). Det organiske lag ble vasket en gang med mettet vandig NaCl-oppløsning (200 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat. Etylacetat ble fjernet i vakuum og resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av en diklormetan-metanol-blanding (19 : 1) for å erholde 6-klor-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-O-fosforsyre monometylester (utbytte 7,2 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 71,9 - 75,0°C ;IR (KBr, cm"<1>): 3420, 2950, 1680, 1395, 1195 ;NMR (DMS0-d6,ppm): 1,01 (3H, t), 2,50 (2H, q), 2,88 (2H, t) ;3,62 (2H, d) 3,78 (2H, t), ;7,22 - 7,85 (3H, m, aromatisk) ;Eksempel 14 ;Fremstilling av 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim mesylat. ;Til en blanding av 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim (10,0 g), trietylamin (4,1 g) og diklormetan (150 ml) ble dråpevist tilsatt meiansulfonyl-klorid (3,5 g) ved -20°C ved omrøring. Blandingen ble rørt ved -20°C i 30 minutter og diklormetan (300 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble henholdsvis vasket med IN HC1, mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og så med mettet vandig NaCl-oppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble omkrystallisert med eter og n-hexan for å erholde 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim mesylat (utbytte 11 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 197,4 - 198,1'C ;IR (KBr, cm"<1>): 1660, 1365, 1180 ;NMR (DMSO-d6,ppm): 3,03 (2H, t), 3,38 (3H, s), 3,72 (2H, t) ;7,12 - 7,92 (6H, in, aromatisk). ;Forbindelsene fra eksempler 15 til 266 er samlet i de ;følgende tabeller 8 til 18 sammen med korresponderende IR og NMR data (NMR-data ble generelt målt på 90 MHz, bortsett fra noen data som er målt ved 60 MHz og merket med stjerner (*)) og smelte- eller spaltningspunkter.
Fremgangsmåtene ved hvilken disse forbindelser fremstilles kan klassifiseres i tre grupper som vist nedenfor.
Nå skal det nedenfor beskrives typiske eksempler på formuleringer av forbindelsene med formel I.
Formulering A ( kapsler)
40 g av forbindelse 6, 645 g laktose og 15 g magnesium-stearat ble veid og blandet inntil blandingen var homogen. Blandingen ble deretter fylt i No.l hard-gelatin kapsler med 350 mg i hver for å danne kapsel-preparatet.
Formulering B ( tabletter)
50 g av forbindelse 6, 800 g laktose, 120 g potet-stivelse, 15 g polyvinyl-alkohol og 15 g magnesium-stearat ble veid. Den veide mengde av forbindelse 6, laktose og__ potet-stivelse ble blandet inntil blandingen var homogen. Deretter ble en vandig oppløsning av polyvinyl-alkohol tilsatt til blandingen og granulert ved våt-prosess. Granulene ble deretter tørket, blandet med magnesium-stearat og presset til
tabletter som hver veide 200 mg.
Formulerin<g> C ( pulver)
100 g av forbindelse 11, 890 g laktose og 10 mg magnesium-stearat ble veid og blandet inntil blandingen var homogen for å oppnå 10%s pulver-preparat.
Formulering D ( rectal suppositorium)
100 g av forbindelse 4, 180 g polyetylenglykol 1500, 720 g polyetylenglykol 4000 ble malt i en morter og formulert til suppositorier ved smelting og støping i egnet form.
Formulering E finjeksjon)
1 g av forbindelse 11 ble veid og oppløst i 200 ml destil-lert vann for injeksjon. Oppløsningen ble filtrert og sterilisert. To milliliter hver av den steriliserte oppløs-ning ble helt i 5 ml ampuller og forseglet for å erholde preparat for injeksjon.
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat representert ved den generelle formel (I):
hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og som inneholder 1 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en lavere alkyloksygruppe, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra en gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksygruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<4 >representerer en karboksymetylgruppe, en sulfogruppe, en metansulfonylgruppe eller en metoksyfosforylgruppe, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, metyltiogrupper, metylsulfinylgrupper, metansulfonylgrupper, N,N-dimetyl-aminogrupper, nitrogrupper, acetylgrupper, metylgrupper, trifluormetylgrupper, metoksykarbonylgrupper eller metoksygrupper og bindingen som er vist med en bølget linje, representerer en binding av anti-form eller syn-form, og farmasøytisk akseptable salter derav med organiske og uorganiske baser samt solvater av nevnte derivater og solvater av nevnte salter
karakterisert veda) å omsette et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivat
representert ved den generelle formel (II)
hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 6 karbonatomer, en lavere alkyloksygruppe, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra eji gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksyl-gruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroksyl-grupper, metyltiogrupper, metylsulfinylgrupper, metansulfonylgrupper, N,N-dimetylaminogrupper, nitrogrupper, acetylgrupper, metylgrupper, trifluormetylgrupper, metoksykarbonylgrupper eller metoksygrupper, med hydroksylamin i organiske løsningsmidler for å danne et korresponderende 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat representert ved formel (I<1>)
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og R<6> samt bindingen vist med en bølget linje har samme betydninger som definert for formel (I),
og deretter å omsette nevnte derivat med et kompleks av svovel-trioksyd, halogenerte fosforsyre-estere, halogenerte eddiksyrer, halogenerte eddiksyre-estere eller med metansul-fonyl-halogenider og, hvis nødvendig og ønskelig, å hydrolysere det slik dannede produkt, eller b) når R<4> i den generelle formel (I) betyr en sulfogruppe, å omsette et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivat
representert ved den generelle formel (II)
hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R<6> har den samme betydning som definert ovenfor, med hydroksylamin-O-sulfonsyre i nærvær av en organisk base, såsom pyridin, N,N-dimetylanilin eller kaliumacetat, eller en uorganisk base, såsom kaliumkarbonat eller natriumkarbonat.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av et 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat, og minst en av R<5> eller R<6> representerer et halogenatom i 7-stilling, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av et 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolon-4-oksim-derivat hvor R<1 >representerer fenyl, 2-halogenfenyl, 2-metylfenyl, 2-etyl-fenyl, 2-trifluormetylfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl, 4-klorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 4-klor-2-metylfenyl, 1,1-dimetyletyl eller 2-klor-l,1-dimetyletyl, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 og 3 ved fremstilling av et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat hvor bindingen som er vist med en bølget linje i formel I, representerer en binding av syn-form. karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Mellomproduktforbindelse ved syntese av et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat k a r_a k t e r i - sert ved at mellomproduktforbindelsen er et 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivat representert ved den generelle formel (III):
hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 3 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 2 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 6 karbonatomer, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra en gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksyl-gruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<5 >representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksyl-gruppe, metyltiogruppe, metylsulfinylgruppe, metansulfonylgruppe, N,N-dimetylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, metylgruppe, trifluormetylgruppe, metoksykarbonylgruppe eller metoksygruppe, og R<6> representerer et halogenatom, en hydroksylgruppe, metyltiogruppe, metylsulfinylgruppe, metansulfonylgruppe, N,N-dimetylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, metylgruppe, trifluormetylgruppe, metoksykarbonylgruppe eller metoksygruppe.
6. Mellomproduktforbindelse i henhold til krav 5, karakterisert ved at minst en_av R<5> eller R<6 >representerer et halogenatom i 7-stilling.
7. Mellomproduktforbindelse i henhold til krav 6, karakterisert ved at R<1> representerer en fenyl-, en 2-halogenfenyl-, en 2-metylfenyl-, en 2-etyl-fenyl-, en 2-trifluormetylfenyl-, en 2-metoksyfenyl, en 2-nitrofenyl-, en 4-klorfenyl-, en 2,4-diklorfenyl-, en 2,4-dimetylfenyl-, en 2,6-difluorfenyl-, en 2,3-dimetoksyfenyl-, en 4-klor-2-metylfenyl-, en 1,1-dimetyletyl- eller en 2-klor-1,1-dimetyletylgruppe.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10284786 | 1986-05-02 | ||
| JP62092788A JPS63239270A (ja) | 1986-05-02 | 1987-04-15 | １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法、およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤 |
| PCT/JP1987/000276 WO1987006580A1 (en) | 1986-05-02 | 1987-05-01 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO875495D0 NO875495D0 (no) | 1987-12-30 |
| NO875495L NO875495L (no) | 1988-03-01 |
| NO174465B true NO174465B (no) | 1994-01-31 |
| NO174465C NO174465C (no) | 1994-05-11 |
Family
ID=26434165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO875495A NO174465C (no) | 1986-05-02 | 1987-12-30 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-acyl-2,3-dihydro-4-(1H)-kinolinon-4-oksimderivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4839368A (no) |
| EP (1) | EP0243982B1 (no) |
| AU (2) | AU596657B2 (no) |
| CA (1) | CA1314888C (no) |
| DE (1) | DE3769358D1 (no) |
| DK (1) | DK171379B1 (no) |
| ES (1) | ES2036542T3 (no) |
| FI (1) | FI90071C (no) |
| GR (1) | GR3001800T3 (no) |
| HU (1) | HU199803B (no) |
| IE (1) | IE60105B1 (no) |
| IL (1) | IL82399A0 (no) |
| NO (1) | NO174465C (no) |
| NZ (1) | NZ220168A (no) |
| RU (1) | RU1779246C (no) |
| SU (1) | SU1722227A3 (no) |
| WO (1) | WO1987006580A1 (no) |
| ZW (1) | ZW7887A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4839368A (en) * | 1986-05-02 | 1989-06-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives |
| JP2602037B2 (ja) * | 1987-10-31 | 1997-04-23 | 持田製薬株式会社 | １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 |
| TW234124B (no) * | 1992-07-15 | 1994-11-11 | Sumitomo Chemical Co | |
| DE69530690T2 (de) | 1994-06-15 | 2004-03-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclische derivate verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren |
| HN2000000203A (es) | 1999-11-30 | 2001-06-13 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas. |
| GB2532990A (en) | 2014-12-05 | 2016-06-08 | Schlumberger Holdings | Corrosion inhibition |
| GB2543498A (en) | 2015-10-19 | 2017-04-26 | Schlumberger Holdings | Corrosion inhibition |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4013662A (en) * | 1974-12-19 | 1977-03-22 | Pfizer Inc. | Alkyl and benzyl 6,7-dialkoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-carboxylates |
| US3976650A (en) * | 1975-11-04 | 1976-08-24 | Pfizer Inc. | Process for preparing optically active 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid ester analgesics |
| US4260764A (en) * | 1976-12-22 | 1981-04-07 | Pfizer Inc. | 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor |
| GB2092130B (en) * | 1980-07-28 | 1984-05-10 | Hodogaya Chemical Co Ltd | 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives |
| GB2081091B (en) * | 1980-07-28 | 1984-03-07 | Mochida Pharm Co Ltd | Hypotensive diuretic pharmaceutical compositions containing tetrahydroquinoline derivatives |
| US4421919A (en) * | 1980-07-28 | 1983-12-20 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives |
| US4521607A (en) * | 1981-02-27 | 1985-06-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chromanyl glycines |
| CA1189078A (en) * | 1982-07-30 | 1985-06-18 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | Process for producing 4-oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline derivatives and said derivatives produced thereby |
| DE3416695A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| PH21213A (en) * | 1984-10-26 | 1987-08-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3660255D1 (en) * | 1985-04-12 | 1988-07-07 | Ciba Geigy Ag | Oxime sulphonates containing reactive groups |
| US4839368A (en) * | 1986-05-02 | 1989-06-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives |
-
1987
- 1987-04-27 US US07/042,784 patent/US4839368A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-30 EP EP87106373A patent/EP0243982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-30 ZW ZW78/87A patent/ZW7887A1/xx unknown
- 1987-04-30 ES ES198787106373T patent/ES2036542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-30 DE DE8787106373T patent/DE3769358D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-01 WO PCT/JP1987/000276 patent/WO1987006580A1/en active IP Right Grant
- 1987-05-01 NZ NZ220168A patent/NZ220168A/xx unknown
- 1987-05-01 AU AU72441/87A patent/AU596657B2/en not_active Ceased
- 1987-05-01 CA CA000536174A patent/CA1314888C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-01 HU HU872931A patent/HU199803B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-01 IL IL82399A patent/IL82399A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-05-11 IE IE115487A patent/IE60105B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 NO NO875495A patent/NO174465C/no unknown
- 1987-12-30 FI FI875771A patent/FI90071C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 DK DK694487A patent/DK171379B1/da active
- 1987-12-30 SU SU874203894A patent/SU1722227A3/ru active
-
1988
- 1988-12-23 RU SU884613166A patent/RU1779246C/ru active
-
1989
- 1989-01-25 US US07/301,125 patent/US5077410A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-07-02 AU AU58618/90A patent/AU630716B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-04-18 GR GR91400134T patent/GR3001800T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI90071C (fi) | 1993-12-27 |
| IE60105B1 (en) | 1994-06-01 |
| IE871154L (en) | 1987-11-02 |
| AU7244187A (en) | 1987-11-05 |
| EP0243982A1 (en) | 1987-11-04 |
| GR3001800T3 (en) | 1992-11-23 |
| ZW7887A1 (en) | 1987-09-09 |
| NO875495D0 (no) | 1987-12-30 |
| AU5861890A (en) | 1990-11-15 |
| US5077410A (en) | 1991-12-31 |
| NZ220168A (en) | 1990-02-26 |
| WO1987006580A1 (en) | 1987-11-05 |
| EP0243982B1 (en) | 1991-04-17 |
| NO875495L (no) | 1988-03-01 |
| AU630716B2 (en) | 1992-11-05 |
| US4839368A (en) | 1989-06-13 |
| IL82399A0 (en) | 1987-11-30 |
| DE3769358D1 (de) | 1991-05-23 |
| DK171379B1 (da) | 1996-10-07 |
| DK694487A (da) | 1988-03-02 |
| DK694487D0 (da) | 1987-12-30 |
| FI90071B (fi) | 1993-09-15 |
| HUT47912A (en) | 1989-04-28 |
| CA1314888C (en) | 1993-03-23 |
| RU1779246C (ru) | 1992-11-30 |
| SU1722227A3 (ru) | 1992-03-23 |
| FI875771A0 (fi) | 1987-12-30 |
| AU596657B2 (en) | 1990-05-10 |
| FI875771A (fi) | 1987-12-30 |
| HU199803B (en) | 1990-03-28 |
| ES2036542T3 (es) | 1993-06-01 |
| NO174465C (no) | 1994-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| KR100343060B1 (ko) | 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| JP3048511B2 (ja) | 新規なｎ−ピリジルカルボキサミドと誘導体、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
| RU2001910C1 (ru) | Способ получени хинолинового производного | |
| NO174465B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk 1-acyl- 2,3-dihydro-4-(1H)-kinolinon-4-oksimderi-vater | |
| PT95070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido (quinolin-2-il-metoxi)fenilacetico contendo substituintes ciclicos | |
| JPH0434549B2 (no) | ||
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| JPS6365672B2 (no) | ||
| JP2899757B2 (ja) | ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 | |
| JP2943725B2 (ja) | キノリノン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤 | |
| JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| JPH072793A (ja) | 複素環式化合物 | |
| US4442109A (en) | 3-Methylthiomethyl-and 3-methylsulfinylmethyl-4-quinolinones useful for treating hypertension | |
| US4968680A (en) | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives, process for producing them and use thereof | |
| KR950006712B1 (ko) | 1-아실-2,3-디히드로-4(1h)-퀴놀리논-4-옥심 유도체 | |
| JP2794640B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| CA1333286C (en) | Methods for producing 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)- quinolinone-4-oxime derivatives | |
| JPS62174062A (ja) | １，５−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 | |
| JP2550631B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| JPS62155272A (ja) | 置換４−フルオロ−イソインドリン類、それらの製造方法及び使用並びにそれらの化合物を含有する調合剤 | |
| JP3004041B2 (ja) | キノリン誘導体、その製法および用途 | |
| JPH03148262A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH05222010A (ja) | テトラゾール誘導体 | |
| JPS6310722A (ja) | キサントン誘導体を含有する医薬 |