NO174465B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk 1-acyl- 2,3-dihydro-4-(1H)-kinolinon-4-oksimderi-vater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk 1-acyl- 2,3-dihydro-4-(1H)-kinolinon-4-oksimderi-vater Download PDF

Info

Publication number
NO174465B
NO174465B NO875495A NO875495A NO174465B NO 174465 B NO174465 B NO 174465B NO 875495 A NO875495 A NO 875495A NO 875495 A NO875495 A NO 875495A NO 174465 B NO174465 B NO 174465B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
groups
dihydro
quinolinone
acyl
Prior art date
Application number
NO875495A
Other languages
English (en)
Other versions
NO875495D0 (no
NO174465C (no
NO875495L (no
Inventor
Ei Mochida
Akio Uemura
Kazuo Kato
Hiroki Tokunaga
Akinori Haga
Original Assignee
Mochida Pharm Co Ltd
Hodogaya Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP62092788A external-priority patent/JPS63239270A/ja
Application filed by Mochida Pharm Co Ltd, Hodogaya Chemical Co Ltd filed Critical Mochida Pharm Co Ltd
Publication of NO875495D0 publication Critical patent/NO875495D0/no
Publication of NO875495L publication Critical patent/NO875495L/no
Publication of NO174465B publication Critical patent/NO174465B/no
Publication of NO174465C publication Critical patent/NO174465C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20Oxygen atoms
    • C07D215/22Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36Sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38Nitrogen atoms
    • C07D215/42Nitrogen atoms attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat representert ved den generelle formel (I):
hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og som inneholder 1 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en lavere alkyloksygruppe, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra en gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksygruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<4 >representerer en karboksymetylgruppe, en sulfogruppe, en metansulfonylgruppe eller en metoksyfosforylgruppe, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, metyltiogrupper, metylsulfinylgrupper, metansulfonylgrupper, N,N-dimetyl-
aminogrupper, nitrogrupper, acetylgrupper, metylgrupper, trifluormetylgrupper, metoksykarbonylgrupper eller metoksygrupper og bindingen som er vist med en bølget linje, representerer en binding av anti-form eller syn-form, og farmasøytisk akseptable salter derav med organiske og uorganiske baser samt solvater av nevnte derivater og solvater av nevnte salter. Forbindelsene kan anvendes for behandling og/eller forebyggelse av hypertensjon, ødema og/eller for å fjerne ascites.
For behandling av hypertensjon har det i stor utstrekning vært anvendt benzotiazid-derivater eller såkalte "loop"-diuretika for å senke blodtrykk. Disse midler virker hovedsakelig på den distale part av nyretubulus eller Henles-sløyfe og øker nyreutskillelsen av elektrolytter og vann. Det er dog kjent at mange av disse diuretika utviser flere negative reaksjoner f.eks. hypokalemia, hyperuricemia, senkning i sukkertoleranse og forstyrrelser i lipid-metabolismen.
Diuretiske midler har også vært anvendt ved behandling av ødema som resulterer fra retensjon av vann og elektrolytter basert på hjerte- og nyreinsuffisiens eller på metaboliske forstyrrelser, men slike konvensjonelt anvendte diuretika viser kun liten effektivitet mot retensjon av ascites, som ofte observeres hos pasienter med abdominal tumor eller levercirrhose.
Disse benzotiazid-diuretika og "loop"-diuretika vet man har felles kjemiske strukturer.
På bakgrunn av det forutnevnte har det vært ønskelig å utvikle nye diuretika som er nyttige ved behandling av hypertensjon, ødema og for å fjerne ascites og som ikke forårsaker de forutnevnte negative reaksjoner, ved å fremstille forbindelser hvis kjemiske struktur er ny og adskiller seg fra de kjente diuretika.
En hensikt med foreliggende oppfinnelse er å fremstille nye l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivater og salter derav, solvater av nevnte derivater og solvater av nevnte salter.
En ytterligere hensikt med foreliggende oppfinnelse er å frembringe mellomproduktforbindelser, nemlig nye l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivater for fremstilling av 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivatene. Disse mellomprodukter er representert ved den generelle formel
(III):
hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 3 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 2 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 6 karbonatomer, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er.J.ike eller forskjellige og valgt fra en gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksyl-gruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<5 >representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksyl-gruppe, metyltiogruppe, metylsulfinylgruppe, metansulfonylgruppe, N,N-dimetylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, metylgruppe, trifluormetylgruppe, metoksykarbonylgruppe eller metoksygruppe, og R<6> representerer et
halogenatom, en hydroksylgruppe, metyltiogruppe, metylsulfinylgruppe, metansulfonylgruppe, N,N-dimetylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, metylgruppe, trifluormetylgruppe, metoksykarbonylgruppe eller metoksygruppe.
Den foreliggende oppfinnelse er basert på fremstillingen av l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivater, nemlig O-sulfat, O-mesylat, O-metylfosfat og O-karboksymetyl, eter, særlig O-sulfat av 4-oxim.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse som inneholder disse substituenter har kraftig hypotensiv, antiødematøs og diuretisk effekt, samt aktivitet for å fjerne ascites og er meget nyttige ved behandling av sykdommer og forstyrrelser som nevnt ovenfor.
Som et resultat av utstrakt forskning vedrørende utvikling av nye dihydro-kinolinon-oxim-derivater som har en tilfred-stillende diuretisk effekt har oppfinnerne for foreliggende oppfinnelse funnet at l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivater, særlig l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-O-sulfat utviser en sterk diuretisk aktivitet som kan nyttes ved behandling og/eller forebyggelse av hypertensjon, ødema og/eller for å fjerne ascites, som følgelig tilfred-stiller disse krav og har frembragt foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved
a) å omsette et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivat representert ved den generelle formel (II)
hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 6 karbonatomer, en lavere alkyloksygruppe, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra en gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksyl-gruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroksyl-grupper, metyltiogrupper, metylsulfinylgrupper, metansulfonylgrupper, N,N-dimetylaminogrupper, nitrogrupper, acetylgrupper, metylgrupper, trifluormetylgrupper, metoksykarbonylgrupper eller metoksygrupper, med hydroksylamin i organiske løsningsmidler for å danne et korresponderende 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat representert ved formel (I<1>)
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og R<6> samt bindingen vist med en bølget linje har samme betydninger som definert for formel (I),
og deretter å omsette nevnte derivat med et kompleks av
svovel-trioksyd, halogenerte fosforsyre-estere, halogenerte eddiksyrer, halogenerte éddiksyre-estere eller med metansul-fonyl-halogenider og, hvis nødvendig og ønskelig, å hydrolysere det slik dannede produkt, eller
b) når R<4> i den generelle formel (I) betyr en sulfogruppe, å omsette et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivat
representert ved den generelle formel (II)
hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R<6> har den samme betydning som definert ovenfor, med hydroksylamin-O-sulfonsyre i nærvær av en organisk base, såsom pyridin, N,N-dimetylanilin eller kaliumacetat, eller en uorganisk base, såsom kaliumkarbonat eller natriumkarbonat.
For eksempel fremstilles det kjente 2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon og dets derivater, såsom 5-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon og 7-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (Fransk Patent 1.514.280), 6-klor-2, 3-dihydrpjr4 (1H)-kinolinon (The Journal of American Chemical Society, volume 71, side 1901-1904 (1949) og U.S. Patent 2.558.211) og 8-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (Fransk Patent 1.514.280) eller nye mono- eller di-substituerte 2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoner, generelt ved å omsette kjente mono- eller di-substituerte aniliner med T-butyrolakton eller med akrylsyre og å utsette det resulterende N-karboksyetylerte anilin med mono- eller di-substitusjon(er) for cyklokondensjon ved Friedel-kraft reaksjon (beskrevet i trinn 1 i eksempel 8; produktene derfra er oppført i tabell 8), såsom 6-klor-7-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon, 7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon og 6,7-difluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon, omsettes med reaktive derivater av karboksylsyrer for å innføres som acylgruppen, fortrinnsvis syre-halogen-ider, i organiske løsningsmidler og hvis nødvendig og ønskelig i nærvær av et syrebindende middel for å oppnå 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivater som mellompro-dukt forbindelser .
Som organisk løsningsmiddel kan det anvendes kloroform, diklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioxan, benzen eller etyl-acetat; som det syrebindende middel kan det anvendes organiske baser såsom pyridin, trietylamin eller N,N-dimetylanilin eller uorganiske baser såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumbikarbonat. Som syrehalogenid kan det anvendes syrehalogenider som tilsvarer R<1> i den generelle formel I såsom 2-metylbenzoyl-klorid, 2,4-diklor-benzoyl-klorid, 2-brombenzoyl-klorid, 4-klorbenzoyl-klorid, 2,2-dimetylpropionyl-klorid eller propionylbromid.
Mellomproduktforbindelsene som oppnås slik, l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivater, omsettes med hydroksylamin i organiske løsningsmidler såsom metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid for å fremstille korresponderende l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oximer som deretter omsettes med sulfoneringsmidler såsom svovel-trioxid-pyridin-kompleks eller svovel-trioxid-dimetylformamid-kompleks, eller med halogenerte fosforsyreestere såsom metyldiklorfosfat i nærvær av baser såsom n-butyllitium, natriumhydrid eller fenyllitium eller med halogenert eddiksyre eller dets ester såsom bromeddiksyre eller metylbromacetat i nærvær av baser såsom kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd eller med metansulfonylhalogenider såsom metansulfonylklorid i nærvær av baser såsom trietylamin eller dietylanilin etterfulgt, hvis nødvendig og ønskelig, av hydrolyse ved konvensjonelle metoder for å oppnå korresponderende produkter, nemlig l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-suldonsyre-derivater, monometylester-derivater av l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-fosfat, l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-eddiksyrederivater og l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim—O-metansulfonylderivater.
De ovenfor nevnte mellomproduktforbindelser l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinonderivater kan også omsettes med hydroksylamin-O-sulfonsyre i organiske løsningsmidler såsom metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid i nærvær av pyridin, N,N-dimetylanilin, kaliumacetat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat for å oppnå l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater.
For å vise anvendbarheten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er det oppført data på diuretisk, antihyper-tensiv og antiødematøs aktivitet samt aktiviteten for å fjerne ascites for representative forbindelser nedenfor. Når det gjelder R<4> er den frie syreform oppfort i tabellen ovenfor, men disse forbindelser kan også isoleres som salter av korresponderende syrer.
Eksperimentelt eksempel 1
Diuretisk aktivitet i hunder
Blandingshunder som veide 7 til 15 kilo ble holdt fastende over natt. Dyrene ble holdt i ryggleie under pentobarbital anestesi (30 mg/kg kroppsvekt, i.v.) og fysiologisk salt-oppløsning ble kontinuerlig tilført i lårvenen via kateter i en hastighet på 0,15 ml/kg/min. Dyrene ble deretter laparo-tomisert og venstre uretra ble kanylert for å samle urinen i 10 minutters perioder. Forbindelser som skulle testet ble administrert intravenøst og forandringer i urinmengden ble nedtegnet. Prostentvis-økning i urinmengden ble beregnet ved hjelp av formelen oppført nedenfor: Økning i urinmengde = (Urinmengde i 90 minutters perioden etter administrering av forbindelsen)
- [(Urinmengde i 30 minutters perioden før administering) x 3]
Prosentøkning i = (økning i urinmengde ved forsøksfor-urinmengde bindelsen) (økning i urinmengde ved
furosemid) x 100.
Resultatene er vist nedenfor:
Alle de testede forbindelser viste en betraktelig uretisk aktivitet.
Eksperimentelt eksempel 2
Suppressiv effekt på carraqeenin- indusert pote- ødem i rotter
Forbindelse som skal testes eller fenylbutazon ble administrert oralt til grupper av Wistar-rotter (som veide ca. 120 gram), hver gruppe bestå av 3 til 5 dyr. 1 time etter administrering ble det injisert subcutant 0,1 ml fysiologisk saltoppløsning som inneholdt 1% carrageenan i den venstre bak-pote. Volumet av hver pote ble målt før og 3 timer etter injeksjonen av carrageenan og forandring i volum ble delt ved volumet før injeksjonen for å beregne ødema index. Den dosen med hvilken ødema ble undertrykket med 30%, ED30 ble beregnet for hver forbindelse.
Resultatene er vist nedenfor.
Alle de testede forbindelser viste en betraktelig antiødema-tøs effekt.
Ekseperimentelt eksempel 3
Hypotensiv virkning i spontant hypertensive rotter
Forbindelsen som skal testes ble administrert oralt en gang daglig 7 på hverandrefølgende dager til grupper av spontant hypertensive hann-rotter (SHR som veide 250 til 300 g), hver gruppe bestå av 3 til 5 dyr. Gjennomsnitlig blodtrykk på SHR varierte fra 170 til 190 mmHg. Blodtrykket ble målt før og etter administreringen med en plethysmograf.
Resultatene er vist nedenfor.
Betraktlig hypotensiv aktivitet ble observert for alle de testede forbindelser.
Ekseperimentelt eksempel 4
Fjerning av ascites fra tumorbærende mus
2 dager etter intraperitonial transplantasjon av IO<6 >celler/dyr av P388 muse-leukemi celler til 6 til 7 uker gamle BDF^-mus, ble forbindelser som skulle testes administrert intravenøst til grupper av de tumorbærende mus, hver gruppe bestående av 6 dyr. 5 timer etter administreringen ble volumet av ascites målt. Forholdet for fjerning ble beregnet for hver forbindelse på det relative_volume av ascites. Resultatene er oppført nedenfor.
Alle de testede forbindelser viste betraktelig aktivitet, sterkere enn furosemid for å fjerne ascites i tumorbærende mus.
Eksperimentelt eksempel 5
Akutt toksisitet
Forbindelser som skulle testes ble administrert intraperi-tonealt til grupper på ICR-mus som veide ca. 20 gram. Hver gruppe besto av 5 dyr. 7 dager etter administreringen ble mortaliteten bestemt.
Resultatene er vist nedenfor.
Dosene i det beskrevne eksperiment ovenfor er betraktelig høyere enn det som er nødvendig for forbindelsenes farmakologiske aktivitet. Derfor er man av den oppfatning at disse forbindelser har store sikkerhetsmarginer.
Som vist ved de eksperimentelle eksempler beskrevet ovenfor utviser disse forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse en kraftig diuretisk aktivitet som kan utnyttes ved behandling og/eller forebyggelse av hypertensjon, ødema og/eller for å fjerne ascites og har også en stor sikker-hetsmargin innen de dose-områder som viser disse farmakologiske aktiviteter. Derfor er disse forbindelsene av stor nytte for behandling av ødema som forårsakes ved funksjonell insuffisiens av hjerte, nyrer eller lever, hypertensjon og akkumulering av cancerøs ascites. l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivatene i henhold til foreliggende oppfinnelse som representeres av den generelle formel I kan danne farmasøytiske akseptable salter med organiske eller uorganiske baser. Typiske eksempler på slike salter av forbindelsene representert ved den generelle formel I omfatter farmakologiske akseptable salter såsom alkalimetallsalter, såsom natriumsalter, kaliumsalter, etc.; jordalkalimetallsalter, såsom kalsium-salter etc.; salter av organiske baser, såsom ammonium-salter, benzylaminsalter, dietylaminsalter etc.; salter av aminosyrer, såsom argininsalter, lysinsalter, etc. l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivatene som frembringes ved foreliggende oppfinnelse kan anvendes som farmasøytiske blandinger, f.eks. i form av farmasøytiske blandinger som inneholder l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivatene sammen med tilsvarende farmasøytiske akseptable bærere. De farmasøytiske blandinger kan foreligge i fast form, f.eks. tablettere, granuler, pulvre og kapsler eller i flytende form, f.eks. som vandige oppløsninger for injeksjon eller suspensjoner for injeksjon fremstilt med suspenderende excipienter såsom Tween 80 eller gummi arabicum. Blandingene kan administreres oralt eller intra-venøst, men kan også administreres subcutant, intradermalt eller intramuskulært. Videre kan blandingen formuleres for administrering ved inhalasjon, f.eks. som aerosol for topisk applikasjon som salve eller som suppositorier. Mens dosen varierer avhengig av alder og tilstand til pasienten, tilstand og art av sykdom etc, kan det anvendes en daglig dose for en voksen på ca. 1 til 5000 mg, fortrinnsvis fra ca. 10 til 1000 mg.
I det følgende skal foreliggende oppfinnelse beskrives med henvisning til de nedenfor stående eksempler, men skal ikke betraktes å være begrenset til disse.
Eksempel 1
Fremstilling av 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon
Til en blanding av 7-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (20,0 9)/ pyridin (26 g) og diklormetan (200 ml) ble det dråpevis tilsatt 2-metylbenzoyl-klorid (26 g) ved romtemperatur med omrøring. Blandingen ble rørt ved koking under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblåndingen ble helt på 500 ml vann, og deretter ristet med ytterligere diklormetan (1000 ml). Det organiske lag ble vasket en gang med 1 N HC1 (100 ml), to ganger med vann (200 ml hver gang) og en gang med mettet NaCl-oppløsning og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo og deretter ble resten omkrystallisert for å oppnå 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon (utbytte 28 g) som hvite krystaller.
Smeltepunkt 106,5-108,1<*>C ;IR (KBr, cm"<1>): 1695, 1655, 1405, 1380, ;NMR (CDC13, ppm): 2,34 (3H, s), 2,80 (2H, t), 4,16 (2H, t), ;7,00 - 8,00 (7H, m, aromatisk). ;Eksempel 2 ;Fremstilling av 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon. ;Til en blanding av 6-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon ;(20 g), pyridin (26 g) og dioxan (200 ml) ble det dråpevist tilsatt 2,4-diklorbenzoylklorid (30 g) under avkjøling ved 0°C til 5°C og under omrøring. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble ;helt på 500 ml vann og deretter ristet med diklormetan (1000 ml). Det organiske lag ble vasket en gang med IN HC1 (100 ml), to ganger med vann (200 ml hver gang) og deretter en gang med mettet vandig natriumklorid-oppløsning (200 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat. Diklormetan ble fjernet i vakuum og resten ble omkrystallisert med diklormetan og n-hexan for å oppnå 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (utbytte 35 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 176,8 - 177,8°C ;IR (KBr, cm"<1>): 1700, 1670, 1480, 1390 ;NMR (CDC13, ppm): 2,87 (2H, t), 4,22 (2H, t), ;7,07 - 8,04 (6H, m, aromatisk). ;Eksempel 3 ;Fremstilling av 8-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon. ;Til en blanding av 8-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon ;(30 g), pyridin (52 g) og dioxan (400 ml) ble det dråpevist tilsatt 2,4-diklorbenzoylklorid (100 g) ved romtemperatur ;under omrøring. Blandingen ble deretter oppvarmet til koking med tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen utsatt for prosedyren beskrevet i eksempel 2 og 61 g av 8-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-4-[(2,4-diklorbenzoyl)oksy]-1,2-dihydrokinolin ble erholdt. Alt produkt ble deretter oppløst i etanol (400 ml) og 4,5 g NaOH ble langsomt tilsatt til oppløsningen over et 30 minutters tidsrom under omrø-ring, og under opprettholdelse av temperatur på 0°C til 5°C. Omrøringen ble deretter fortsatt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt på 1000 ml vann, deretter ristet med 200 ml diklormetan. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann (300 ml hver gang) og deretter en gang med mettet vandig NaCl-oppløsning (300 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat. Diklormetan ble fjernet i vakuum og resten ble omkrystallisert med diklormetan og n-hexan for å erholde 8-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (utbytte 32 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 157,0 - 159,4°C ;IR (KBr, cm"<1>): 1700, 1680, 1440, 1280 ;NMR (CDC13, ppm): 2,73 (2H, t), 3,97 (2H, t), ;6,73 - 7,84 (6H, m). ;Eksempel 4 ;Fremstilling av 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-3-metyl-4(1H)-kinolinon. ;Til en avkjølt (-20°C til -15°C) oppløsning av diisopropyl-amin (4,7 g) i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) ble det dråpevist tilsatt en n-hexan-oppløsning (29 ml) av 1,6 N butyl-litium over et 30 minutters tidsrom i nitrogenatmosfære og omrøring ble fortsatt i 30 minutter etter at den blandede oppløsning ble ført tilbake til 0°C. Deretter ble oppløsningen avkjølt til -75°C med aceton-tørris og 15 g 6-klor-1-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon ble oppløst i 150 ml vannfri tetrahydrofuran og tilsatt dråpevist i løpet av 1 time. Reaksjonsblåndingen ble rørt i ytterligere 1 time ved -75°C og metyljodid (18 g) ble tilsatt ved omrøring i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt oppvarmet til 0°C i løpet av 2 timer og gjort sur under avkjøling med 2 N saltsyre til den var svakt sur. Reaksjonsblandingen ble helt på 300 ml vann, deretter ristet med etylacetat (500 ml). Det organiske lag ble vasket en gang med mettet vandig NaCl-oppløsning (200 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat.. Metylacetat ble fjernet i vakuum og resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av en hexan-etyl-acetat-blanding (4:1) for å oppnå 6-klor-l-(2,4-diklor-benzoyl) -2 , 3-dihydro-3-metyl-4 (1H) -kinolinon (utbytte 7,8 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 156,7 - 159,4'C ;IR (KBr, cm"<1>): 1690, 1650, 1470, 1385 ;NMR (CDCI3, ppm): 1,35 (3H, d), 3,61 (1H, m), ;4,38 (2H,d), 6,89 - 7,95 (6H,m) ;Eksempel 5 ;Fremstilling av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon. ;Til en blanding av 7-klor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon ;(25 g), pyridin (32 g) og dioxan (200 ml) ble det dråpevist tilsatt 2,4-diklorbenzoylklorid (37 g) under avkjøling ved 0'C til 5°C under omrøring. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble utsatt for prosedyren beskrevet i eksempel 2, og 43 g av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon ble erholdt som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 159,0 - 162,9°C ;IR (KBr, cm"<1>): 1695, 1660, 1395, 1195 ;NMR (CDC13, ppm): 2,78 (2H, t), 4,08 (2H, t), ;7,03 - 7,95 (6H, m, aromatisk) ;Eksempel 6 ;Fremstilling av 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-sulfonsyre kaliumsalt (forbindelse 6) ;Til en blanding av 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon (10,0 g) erholdt i eksempel 1, metanol (150 ml) og diklormetan (100 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt hydroksyamin-O-sulfonsyre (11 g) undex omrøring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og en vandig oppløsning av kaliumkarbonat (14 g i 20 ml vann) ble tilsatt på en gang. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av en klormetan-metanol-blanding ;(5 : 1) og omkrystallisert med et blandet oppløsningsmiddel av metanolkarbon tetraklorid for å erholde 7-klor-2,3-dihydro-1-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt (utbytte: 12,0 g) som hvite krystaller. Smeltepunkt: 189,0°C (spaltning) ;IR (KBr, cm"<1>): 1660, 1380, 1240 ;NMR (DMSO-d6): 2,22 (3H, s), 2,81 (2H, t), ;3,73 (2H, t), 6,90 - 7,95 ;(7H, m, aromatisk) ;Eksempel 7 ;Fremstilling av 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt (forbindelse 6). ;Trinn 1 ;Til en blanding av 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon (14,9 g) erholdt i eksempel 1, og etanol (250 ml) ble det tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (7 g) og pyridin (8,5 g) og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på 1000 ml vann og de utfelte krystaller ble separert ved filtrering, vasket, tørket og omkrystallisert med etanol for å erholde 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim (utbytte: 13,6 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 166,0 - 168,4°C ;IR (KBr, cm"<1>): 3330, 1635, 1400 ;NMR (DMS0-d6): 2,20 (3H, s), 2,81 (2H, t), ;3,77 (2H, t), 7,05 - 7,98 ;(7H, m, aromatisk) ;Trinn 2 ;Produktet fra trinn 1 (13,6 g) ble oppløst i klormetan (250 ml) og svovel-trioksid-pyridin-kompleks (7 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og ca. 150 ml av oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Til resten ble det tilsatt metanol (200 ml) og deretter tilsatt vandig kaliumkarbonat-oppløsning (6 g i 10 ml vann) på en gang, og blandingen ble utsatt for prosedyren beskrevet i eksempel 6, og 13 g 7-klor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt ble erholdt som hvite krystaller, IR og NMR-spektrum samt smeltepunkt ble akkurat den samme i følge prosedyren av produktet i eksempel 6. ;Eksempel 8 ;Fremstilling av 7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl) -4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt ;(forbindelse 18) ;Trinn 1 ;Fremstilling av 7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon. ;En blanding av polyfosforsyre (600 g) og 3-(3-klor-4-fluor-fenylamino)propionsyre (38 g) som ble fremstilt fra 3-klor-4-fluoranilin og akrylsyre eller metylakrylat med fremgangs-måten til W.S. Johnson et al. (The Journal of American Chemical Society, volume 71, side 1901, (1949)) ble rørt ved 110°C i 70 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt på 1500 ml vann og deretter ristet med diklormetan (1500 ml). Det organiske lag ble vasket to ganger med mettet vandig NaCl-oppløsning (200 ml hver gang) og tørket over vannfri natriumsulfat. Diklormetan ble fjernet i vakuum og resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av et blandet oppløsningsmiddel (n-hexan : eter = 4 : 1) for å erholde 7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (utbytte 20 g) som blekt gule krystaller. ;Smeltepunkt: 192,0 - 194,0°C ;IR (KBr, cm""1) : 3350, 1645, 1250, 1160 ;NMR "(DMSO-d6+CDCl3,ppm) : 2,61 (2H, t) , 3,52 (2H, t) , ;6,83 (1H, d), 7,43 (lH,d) ;(Trinn 2) ;Fremstilling av 7-klor-6-fluor-1-(2-metylbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon. ;Produktet fra trinn 1 (15 g), 2-metylbenzoylklorid (17 g), pyridin (12 g) og diklormetan (200 ml), ble utsatt for reaksjons- og rense-prosedyren beskrevet i eksempel 1 og 7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-l-(2-metylbenzoyl)-4(1H)-kinolinon (21 g) ble erholdt. ;Smeltepunkt: 84,9 - 88,7°C ;IR (KBr, cm"<1>): 1700, 1665, 1480, 1370 ;NMR (CDC13, ppm): 2,38 (3H, s), 2,81 (2H, t), ;4,16 (2H, t), 7,16 - 7,78 (6H, m) ;(Trinn 3) ;Fremstilling av 1-(2-metylbenzoyl)-7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt. ;Produktet fra trinn 2 (10 g), hydroksylamin-O-sulfonsyre (3,6 g), kaliumkarbonat (4,4 g) og metanol (100 ml) ble utsatt for reaksjons- og rense-prosedyren beskrevet i eksempel 6, og 1-(2-metylbenzoyl)-7-klor-6-fluor-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-O-sulfonsyre kaliumsalt (4 g) ble erholdt som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 204,1°C (spaltning) ;IR (KBr, cm"<1>): 1650, 1375, 1210 ;NMR (DMSO-d6,ppm): 2,23 (3H, s), 2,82 (2H, t), ;3,75 (2H, t), 7,16 - 7,79 (6H, m, aromatisk) ;Eksempel 9 ;Fremstilling av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-O-sulfonsyre kaliumsalt (forbindelse 11) . ;Til en blanding av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (14,5 g) erholdt i eksempel 5, metanol (200 ml) og diklormetan (200 ml) ble det tilsatt 4,6 g hydroksylamin-O-sul f onsyre under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt en vandig oppløsning av kaliumkarbonat (5,6 g i 10 ml vann) på en gang og røringen fortsatte i 2 timer. De utfelte krystaller ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av diklormetan-metanol-blanding (10 : 1) og omkrystallisert med metanol og karbon-tetraklorid for å erholde 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt (utbytte 10,0 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 217,5°C (spaltning) ;IR (KBr, cm"<1>): 1660, 1395, 1240 ;NMR (DMS0-d6,ppm): 2,80 (2H, t), 3,59 (2H, t), ;7,12 - 7,93 (6H, m, aromatisk) ;Eksempel 10 ;Fremstilling av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre natriumsalt (forbindelse 11) . ;Til en blanding av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (14,5 g) erholdt i eksempel 5, metanol (200 ml) og diklormetan (200 ml) ble tilsatt 4,6 g hydroksylamin-0-sulfonsyre ved omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt en vandig oppløsning av natriumkarbonat (4,3 g i 10 ml._vann) på en gang og røringen fortsatte i 2 timer. De utfelte krystaller ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av diklormetan-metanol-blanding (10 : 1) og omkrystallisert med metanol og karbon-tetraklorid for å erholde 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre natriumsalt (utbytte 8,0 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 176,5°C (spaltning) ;IR (KBr, cm"<1>): 1670, 1395, 1235 ;NMR (DMSO-d6,ppm): 3,05 (2H, t), 3,90 (2H, t), ;7,25 - 8,15 (6H, m, aromatisk). ;Eksempel 11 ;Fremstilling av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt (forbindelse 11) • ;(Trinn 1) ;Til en blanding av 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon (17,5 g), erholdt i eksempel 5, og etanol (250 ml) ble det tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (7 g) og pyridin (8,5 g) og blandingen ble oppvarmet under koking med tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på 1000 ml vann og de utfelte krystaller ble separert ved filtrering, vasket, tørket og omkrystallisert med etanol for å erholde 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim (utbytte 16 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 230,7 - 232,3"C ;IR (KBr, cm"<1>): 3250, 1635, 1420, 945 ;NMR (DMS0-d6,ppm): 2,72 (2H, t), 3,57 (2H, t), ;7,05 - 7,94 (6H, m, aromatisk) ;(Trinn 2) ;Produktet fra trinn 1 (16 g) ble oppløst i diklormetan (250 ml) og svovel-trioksid-pyridin-kompleks (7 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Til resten tilsettes metanol (200 ml) og så en vandig kalium-karbonat-oppløsning (6 g i 10 ml vann) på en gang, og blandingen ble utsatt for samme prosedyre som beskrevet i eksempel 9. 13 g 7-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-sulfonsyre kaliumsalt ble eroldt som hvite krystaller. IR og NMR-spektrum samt smeltepunkt ble fullstendig i følge produktet i eksempel 9. ;Eksempel 12 ;Fremstilling av 6-klor-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-O-eddiksyre (forbindelse 14). ;Til en blanding av bromeddiksyre (7,7 g), kaliumhydroksyd (6,5 g) og vann (60 ml) ble det sakte tilsatt 6-klor-2,3-dihydro-1-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim (12,7 g) under avkjøling i et isbad. Blandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur, så gjort sur med 2 N HC1 til pH ble 3,0 i et isbad. Den sure blanding ble helt på 150 ml vann og så ristet med etylacetat (500 ml). Det organiske lag ble vasket en gang med mettet vandig NaCl-oppløsning (500 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten bel utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av diklormetan-metanol-blanding (9 : 1) for å erholde 6-klor-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-eddiksyre (utbytte 10,5 ;g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 142,8 - 144,0°C ;IR (KBr, cm"<1>): 3300 - 2800, 1740, 1650, 1480, 1390. ;NMR (DMS0-d6,ppm): 1,03 (3H, t), 2,52 (2H, q), 2,84 (2H, t) ;3,79 (2H, t) 4,69 (2H, s), ;7,26 - 7,75 (3H, m, aromatisk) ;Eksempel 13 ;Fremstilling av 6-klor-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-0-fosforsyre monometylester (forbindelse 15) . ;Til en kald (-75°C) oppløsning av 6-klor-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim (7,5 g) i vannfri tetrahydrofuran (150 ml) ble det dråpevist tilsatt en n-hexan-oppløsning (21 ml) av 1,6 N butyllitium over et 30-minutters tidsrom i nitrogenatmosfære, og røringen fortsatte 30 minutter ved -75°C. Til blandingen ble det dråpevist tilsatt metyldiklorfosfat (4,9 g) over et 30-minutters tidsrom ved -75°C og røringen fortsatte ytterligere 30 minutter ved -70"C til -60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til 0°C og så gjort sur med 1 N HC1 til pH ble 2,0. Den sure blanding ble rørt i 5 timer ved romtemperatur, helt på 200 ml vann og ristet med etylacetat (500 ml). Det organiske lag ble vasket en gang med mettet vandig NaCl-oppløsning (200 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat. Etylacetat ble fjernet i vakuum og resten ble utsatt for silica-gel kolonne-kromatografi under anvendelse av en diklormetan-metanol-blanding (19 : 1) for å erholde 6-klor-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyl)-4(1H)-kinolinon-4-oxim-O-fosforsyre monometylester (utbytte 7,2 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 71,9 - 75,0°C ;IR (KBr, cm"<1>): 3420, 2950, 1680, 1395, 1195 ;NMR (DMS0-d6,ppm): 1,01 (3H, t), 2,50 (2H, q), 2,88 (2H, t) ;3,62 (2H, d) 3,78 (2H, t), ;7,22 - 7,85 (3H, m, aromatisk) ;Eksempel 14 ;Fremstilling av 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim mesylat. ;Til en blanding av 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim (10,0 g), trietylamin (4,1 g) og diklormetan (150 ml) ble dråpevist tilsatt meiansulfonyl-klorid (3,5 g) ved -20°C ved omrøring. Blandingen ble rørt ved -20°C i 30 minutter og diklormetan (300 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble henholdsvis vasket med IN HC1, mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og så med mettet vandig NaCl-oppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble omkrystallisert med eter og n-hexan for å erholde 6-klor-l-(2,4-diklorbenzoyl)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim mesylat (utbytte 11 g) som hvite krystaller. ;Smeltepunkt: 197,4 - 198,1'C ;IR (KBr, cm"<1>): 1660, 1365, 1180 ;NMR (DMSO-d6,ppm): 3,03 (2H, t), 3,38 (3H, s), 3,72 (2H, t) ;7,12 - 7,92 (6H, in, aromatisk). ;Forbindelsene fra eksempler 15 til 266 er samlet i de ;følgende tabeller 8 til 18 sammen med korresponderende IR og NMR data (NMR-data ble generelt målt på 90 MHz, bortsett fra noen data som er målt ved 60 MHz og merket med stjerner (*)) og smelte- eller spaltningspunkter.
Fremgangsmåtene ved hvilken disse forbindelser fremstilles kan klassifiseres i tre grupper som vist nedenfor.
Nå skal det nedenfor beskrives typiske eksempler på formuleringer av forbindelsene med formel I.
Formulering A ( kapsler)
40 g av forbindelse 6, 645 g laktose og 15 g magnesium-stearat ble veid og blandet inntil blandingen var homogen. Blandingen ble deretter fylt i No.l hard-gelatin kapsler med 350 mg i hver for å danne kapsel-preparatet.
Formulering B ( tabletter)
50 g av forbindelse 6, 800 g laktose, 120 g potet-stivelse, 15 g polyvinyl-alkohol og 15 g magnesium-stearat ble veid. Den veide mengde av forbindelse 6, laktose og__ potet-stivelse ble blandet inntil blandingen var homogen. Deretter ble en vandig oppløsning av polyvinyl-alkohol tilsatt til blandingen og granulert ved våt-prosess. Granulene ble deretter tørket, blandet med magnesium-stearat og presset til
tabletter som hver veide 200 mg.
Formulerin<g> C ( pulver)
100 g av forbindelse 11, 890 g laktose og 10 mg magnesium-stearat ble veid og blandet inntil blandingen var homogen for å oppnå 10%s pulver-preparat.
Formulering D ( rectal suppositorium)
100 g av forbindelse 4, 180 g polyetylenglykol 1500, 720 g polyetylenglykol 4000 ble malt i en morter og formulert til suppositorier ved smelting og støping i egnet form.
Formulering E finjeksjon)
1 g av forbindelse 11 ble veid og oppløst i 200 ml destil-lert vann for injeksjon. Oppløsningen ble filtrert og sterilisert. To milliliter hver av den steriliserte oppløs-ning ble helt i 5 ml ampuller og forseglet for å erholde preparat for injeksjon.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat representert ved den generelle formel (I): hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og som inneholder 1 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en lavere alkyloksygruppe, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra en gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksygruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<4 >representerer en karboksymetylgruppe, en sulfogruppe, en metansulfonylgruppe eller en metoksyfosforylgruppe, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, metyltiogrupper, metylsulfinylgrupper, metansulfonylgrupper, N,N-dimetyl-aminogrupper, nitrogrupper, acetylgrupper, metylgrupper, trifluormetylgrupper, metoksykarbonylgrupper eller metoksygrupper og bindingen som er vist med en bølget linje, representerer en binding av anti-form eller syn-form, og farmasøytisk akseptable salter derav med organiske og uorganiske baser samt solvater av nevnte derivater og solvater av nevnte salter karakterisert veda) å omsette et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivat representert ved den generelle formel (II) hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 6 karbonatomer, en lavere alkyloksygruppe, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra eji gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksyl-gruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer, halogenatomer, hydroksyl-grupper, metyltiogrupper, metylsulfinylgrupper, metansulfonylgrupper, N,N-dimetylaminogrupper, nitrogrupper, acetylgrupper, metylgrupper, trifluormetylgrupper, metoksykarbonylgrupper eller metoksygrupper, med hydroksylamin i organiske løsningsmidler for å danne et korresponderende 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat representert ved formel (I<1>) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og R<6> samt bindingen vist med en bølget linje har samme betydninger som definert for formel (I), og deretter å omsette nevnte derivat med et kompleks av svovel-trioksyd, halogenerte fosforsyre-estere, halogenerte eddiksyrer, halogenerte eddiksyre-estere eller med metansul-fonyl-halogenider og, hvis nødvendig og ønskelig, å hydrolysere det slik dannede produkt, eller b) når R<4> i den generelle formel (I) betyr en sulfogruppe, å omsette et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivat representert ved den generelle formel (II) hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R<6> har den samme betydning som definert ovenfor, med hydroksylamin-O-sulfonsyre i nærvær av en organisk base, såsom pyridin, N,N-dimetylanilin eller kaliumacetat, eller en uorganisk base, såsom kaliumkarbonat eller natriumkarbonat.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av et 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat, og minst en av R<5> eller R<6> representerer et halogenatom i 7-stilling, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av et 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolon-4-oksim-derivat hvor R<1 >representerer fenyl, 2-halogenfenyl, 2-metylfenyl, 2-etyl-fenyl, 2-trifluormetylfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl, 4-klorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 4-klor-2-metylfenyl, 1,1-dimetyletyl eller 2-klor-l,1-dimetyletyl, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 og 3 ved fremstilling av et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat hvor bindingen som er vist med en bølget linje i formel I, representerer en binding av syn-form. karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Mellomproduktforbindelse ved syntese av et l-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-4-oxim-derivat k a r_a k t e r i - sert ved at mellomproduktforbindelsen er et 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinon-derivat representert ved den generelle formel (III): hvori R<1> representerer en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 3 til 8 karbonatomer, en halogenert alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 2 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 6 karbonatomer, en metoksymetylgruppe, en metoksykarbonyletylgruppe, en benzylgruppe, en styrylgruppe, en naftylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en pyrazinylgruppe, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra en gruppe bestående av en alkylgruppe som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer, en hydroksyl-gruppe, en nitrogruppe, en lavere alkyloksygruppe, en trifluormetylgruppe og et halogenatom, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og representerer hydrogenatomer eller metylgrupper, R<5 >representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksyl-gruppe, metyltiogruppe, metylsulfinylgruppe, metansulfonylgruppe, N,N-dimetylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, metylgruppe, trifluormetylgruppe, metoksykarbonylgruppe eller metoksygruppe, og R<6> representerer et halogenatom, en hydroksylgruppe, metyltiogruppe, metylsulfinylgruppe, metansulfonylgruppe, N,N-dimetylaminogruppe, nitrogruppe, acetylgruppe, metylgruppe, trifluormetylgruppe, metoksykarbonylgruppe eller metoksygruppe.
6. Mellomproduktforbindelse i henhold til krav 5, karakterisert ved at minst en_av R<5> eller R<6 >representerer et halogenatom i 7-stilling.
7. Mellomproduktforbindelse i henhold til krav 6, karakterisert ved at R<1> representerer en fenyl-, en 2-halogenfenyl-, en 2-metylfenyl-, en 2-etyl-fenyl-, en 2-trifluormetylfenyl-, en 2-metoksyfenyl, en 2-nitrofenyl-, en 4-klorfenyl-, en 2,4-diklorfenyl-, en 2,4-dimetylfenyl-, en 2,6-difluorfenyl-, en 2,3-dimetoksyfenyl-, en 4-klor-2-metylfenyl-, en 1,1-dimetyletyl- eller en 2-klor-1,1-dimetyletylgruppe.
NO875495A 1986-05-02 1987-12-30 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-acyl-2,3-dihydro-4-(1H)-kinolinon-4-oksimderivater NO174465C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10284786 1986-05-02
JP62092788A JPS63239270A (ja) 1986-05-02 1987-04-15 1−アシル−2,3−ジヒドロ−4(1h)−キノリノン−4−オキシム誘導体、その製法、およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤
PCT/JP1987/000276 WO1987006580A1 (en) 1986-05-02 1987-05-01 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO875495D0 NO875495D0 (no) 1987-12-30
NO875495L NO875495L (no) 1988-03-01
NO174465B true NO174465B (no) 1994-01-31
NO174465C NO174465C (no) 1994-05-11

Family

ID=26434165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO875495A NO174465C (no) 1986-05-02 1987-12-30 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-acyl-2,3-dihydro-4-(1H)-kinolinon-4-oksimderivater

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4839368A (no)
EP (1) EP0243982B1 (no)
AU (2) AU596657B2 (no)
CA (1) CA1314888C (no)
DE (1) DE3769358D1 (no)
DK (1) DK171379B1 (no)
ES (1) ES2036542T3 (no)
FI (1) FI90071C (no)
GR (1) GR3001800T3 (no)
HU (1) HU199803B (no)
IE (1) IE60105B1 (no)
IL (1) IL82399A0 (no)
NO (1) NO174465C (no)
NZ (1) NZ220168A (no)
RU (1) RU1779246C (no)
SU (1) SU1722227A3 (no)
WO (1) WO1987006580A1 (no)
ZW (1) ZW7887A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4839368A (en) * 1986-05-02 1989-06-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives
JP2602037B2 (ja) * 1987-10-31 1997-04-23 持田製薬株式会社 1−アシル−2,3−ジヒドロ−4(1h)−キノリノン−4−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物
TW234124B (no) * 1992-07-15 1994-11-11 Sumitomo Chemical Co
CN100384825C (zh) 1994-06-15 2008-04-30 大塚制药株式会社 苯并杂环衍生物
HN2000000203A (es) 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
GB2532990A (en) 2014-12-05 2016-06-08 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
GB2543498A (en) * 2015-10-19 2017-04-26 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013662A (en) * 1974-12-19 1977-03-22 Pfizer Inc. Alkyl and benzyl 6,7-dialkoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-carboxylates
US3976650A (en) * 1975-11-04 1976-08-24 Pfizer Inc. Process for preparing optically active 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid ester analgesics
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
GB2092130B (en) * 1980-07-28 1984-05-10 Hodogaya Chemical Co Ltd 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
GB2081091B (en) * 1980-07-28 1984-03-07 Mochida Pharm Co Ltd Hypotensive diuretic pharmaceutical compositions containing tetrahydroquinoline derivatives
US4421919A (en) * 1980-07-28 1983-12-20 Hodogaya Chemical Co., Ltd. 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
US4521607A (en) * 1981-02-27 1985-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chromanyl glycines
CA1189078A (en) * 1982-07-30 1985-06-18 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Process for producing 4-oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline derivatives and said derivatives produced thereby
DE3416695A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
PH21213A (en) * 1984-10-26 1987-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
DE3660255D1 (en) * 1985-04-12 1988-07-07 Ciba Geigy Ag Oxime sulphonates containing reactive groups
US4839368A (en) * 1986-05-02 1989-06-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2036542T3 (es) 1993-06-01
NO875495D0 (no) 1987-12-30
EP0243982A1 (en) 1987-11-04
FI90071B (fi) 1993-09-15
AU630716B2 (en) 1992-11-05
HUT47912A (en) 1989-04-28
IL82399A0 (en) 1987-11-30
NO174465C (no) 1994-05-11
AU7244187A (en) 1987-11-05
WO1987006580A1 (en) 1987-11-05
DK694487D0 (da) 1987-12-30
NZ220168A (en) 1990-02-26
AU596657B2 (en) 1990-05-10
CA1314888C (en) 1993-03-23
FI90071C (fi) 1993-12-27
NO875495L (no) 1988-03-01
ZW7887A1 (en) 1987-09-09
SU1722227A3 (ru) 1992-03-23
US5077410A (en) 1991-12-31
DK694487A (da) 1988-03-02
EP0243982B1 (en) 1991-04-17
HU199803B (en) 1990-03-28
DE3769358D1 (de) 1991-05-23
FI875771A (fi) 1987-12-30
IE60105B1 (en) 1994-06-01
RU1779246C (ru) 1992-11-30
FI875771A0 (fi) 1987-12-30
IE871154L (en) 1987-11-02
US4839368A (en) 1989-06-13
GR3001800T3 (en) 1992-11-23
DK171379B1 (da) 1996-10-07
AU5861890A (en) 1990-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4714762A (en) Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
KR100343060B1 (ko) 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제
JP3048511B2 (ja) 新規なn−ピリジルカルボキサミドと誘導体、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
RU2001910C1 (ru) Способ получени хинолинового производного
NO174465B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk 1-acyl- 2,3-dihydro-4-(1H)-kinolinon-4-oksimderi-vater
PT95070A (pt) Processo para a preparacao de derivados do acido (quinolin-2-il-metoxi)fenilacetico contendo substituintes ciclicos
JPH0434549B2 (no)
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
JPS6365672B2 (no)
JP2899757B2 (ja) ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
JP2943725B2 (ja) キノリノン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
JPH072793A (ja) 複素環式化合物
US4442109A (en) 3-Methylthiomethyl-and 3-methylsulfinylmethyl-4-quinolinones useful for treating hypertension
US4968680A (en) 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives, process for producing them and use thereof
KR950006712B1 (ko) 1-아실-2,3-디히드로-4(1h)-퀴놀리논-4-옥심 유도체
JP2794640B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
CA1333286C (en) Methods for producing 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)- quinolinone-4-oxime derivatives
JPS62174062A (ja) 1,5−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法
JP2550631B2 (ja) ピリダジノン誘導体
JPS62155272A (ja) 置換4−フルオロ−イソインドリン類、それらの製造方法及び使用並びにそれらの化合物を含有する調合剤
JP3004041B2 (ja) キノリン誘導体、その製法および用途
JPH03148262A (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JPH05222010A (ja) テトラゾール誘導体
JPS6310722A (ja) キサントン誘導体を含有する医薬