CN101405269A - 取代的1-氨基-4-苯基二氢异喹啉类、其制备方法、其作为药物的用途以及包含它们的药物 - Google Patents

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J·维斯顿
U·海内尔特
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1至R11具有如权利要求中所述的含义。含有该类型化合物的药物用于预防或治疗多种疾病。化合物可以用于肾病如急性或慢性肾衰竭、胆功能受损和呼吸系统病症如打鼾或睡眠呼吸暂停、或中枢神经系统的疾病。

Description

取代的1-氨基-4-苯基二氢异喹啉类、其制备方法、其作为药物的用途以及包含它们的药物
本发明涉及取代的1-氨基-4-苯基二氢异喹啉类的化合物。包含这类化合物的药物用于预防或治疗多种病症。由此，这些化合物可以特别是用于肾病如急性或慢性肾衰竭、胆功能受损和呼吸系统受损，如打鼾或睡眠呼吸暂停或中风。
本发明涉及式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐：
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CH3-SO2、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6各自独立地为氢；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；CF3-CH2-；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或环丙基-CH2-；
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10元环，其中1个或2个CH2基团可以各自独立地被NR12、硫、氧、C(O)或SO2代替；
R12为氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；
R7为氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R8和R9各自独立地为氢、F、Cl、Br、OH；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；CH3O；CF3或CH3SO2；
R10和R11各自独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m为0、1、2、3或4；
n为0或1；
B为-CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R13为氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；1-(4-甲基哌嗪基)；1-吗啉基；-COOR15；OR16；NR17R18；或苯基，其具有1或2个各自独立地选自氯、氟、甲基和甲氧基的取代基；
R15、R16、R17和R18各自独立地为氢；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2、3或4个CH2基团可以各自独立地被NR19、硫、氧、C(O)或SO2代替；
R19为氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基。
优选如下定义的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢；F；Cl；Br；CN；CF3；CH3-SO2；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；NH2；NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6各自独立地为氢；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；CF3-CH2-；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或环丙基-CH2-；
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环；
R7为氢或甲基；
R8和R9各自独立地为氢；F；Cl；OH；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；CH3O；CF3或CH3SO2；
R10和R11各自独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m为0、1、2、3或4；
n为0或1；
B为-CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R13为氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；1-(4-甲基哌嗪基)；1-吗啉基；-COOR15；OR16；NR17R18；或苯基，其具有1或2个各自独立地选自氯、氟、甲基和甲氧基的取代基；
R15、R16、R17和R18各自独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2、3或4个CH2基团可以各自独立地被NR19、硫、氧、C(O)或SO2代替；
R19为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
特别优选如下定义的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3-SO2、甲基、乙基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、CF3-CH2或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环；
R7为氢或甲基；
R8和R9各自独立地为氢、Cl或甲基；
R10和R11各自独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m为0、1、2、3或4；
n为0或1；
B为-CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R13为氢；甲基；乙基；异丙基；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；1-(4-甲基哌嗪基)；-COOR15；OR16或NR17R18；
R15、R16、R17和R18各自独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2或3个CH2基团可以各自独立地被NR19或C(O)代替；
R19为氢或甲基。
尤其优选如下定义的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐，其中
R1和R3为氢；
R2和R4各自独立地为氢或Cl；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R7为氢；
R8和R9各自独立地为氢或Cl；
R10和R11各自独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m为0、1、2、3或4；
n为0或1；
B为-CO-或-CONR14-；
R14为氢或甲基；
R13为氢；甲基；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；1-(4-甲基哌嗪基)；-COOR15；OR16或NR17R18；
R15、R16、R17和R18各自独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2或3个CH2基团可以各自独立地被NR19或C(O)代替；
R19为氢或甲基。
非常特别优选如下定义的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐，其中
R1和R3为氢；
R2和R4各自独立地为氢或Cl；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R7为氢；
R8和R9各自独立地为氢或Cl；
R10和R11各自独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m为0、1、2、3或4；
n为0或1；
B为-CONR14-；
R14为氢或甲基；
R13为氢、甲基或-COOR15；
R15为氢、甲基或乙基；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2或3个CH2基团可以各自独立地被NR19或C(O)代替；
R19为氢或甲基。
特别优选选自下述的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐：
1-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉，
1-氨基-4-(4-氨基苯基)-3，4-二氢异喹啉，
1-氨基-4-(2-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉，
4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-甲基氨基-3，4-二氢异喹啉，
4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-二甲氨基-3，4-二氢异喹啉，
4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-(N-吡咯烷子基)-3，4-二氢异喹啉，
N-(乙氧基羰基甲基)-N’-4-[(6-氯-3，4-二氢-1-二甲氨基异喹啉-4-基)苯基]脲，和
3-{4-[(6-氯-3，4-二氢-1-二甲氨基异喹啉-4-基)苯基]}咪唑烷-2，4-二酮。
在一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中基团R1、R2、R3和R4各自独立地被描述为氢；F；Cl；Br；CN；CF3；CH3-SO2；具有1、2、3或4个碳原子的烷基，例如甲基或乙基；NH2；NH-CH3或N(CH3)2；特别优选如下定义的式I化合物：其中R1和R3为氢，且R2和R4各自独立地为氢、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3-SO2、甲基、乙基、NH2、NHCH3或N(CH3)2，例如氢或Cl；在另一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中R1、R3和R4为氢，R2为氢、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3-SO2、甲基、乙基、NH2、NHCH3或N(CH3)2，例如Cl。
在一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中R5和R6各自独立地被描述为氢；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；CF3-CH2-或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环；在另一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中R5和R6各自独立地为氢；甲基；乙基；异丙基；CF3-CH2或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环；特别优选如下定义的式I化合物：其中R5和R6为氢、甲基或乙基，例如氢或甲基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，特别是吡咯烷或哌啶，例如吡咯烷。
在另一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中R7被描述为氢或甲基，例如氢。
在一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中基团R8和R9各自独立地被描述为氢；F；Cl；OH；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；CH3O；CF3或CH3SO2；特别优选如下定义的式I化合物：其中基团R8和R9各自独立地被描述为氢、Cl或甲基，特别是氢或氯，例如氢。
苯环上的基团NR10R11可以连接在二氢异喹啉基团的邻位、间位或对位，例如在对位或邻位，特别是对位。
在一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中基团R10和R11各自独立地被描述为R13-(CmH2m)-Bn-，或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2或3个CH2基团可以各自独立的被NR19或C(O)代替，其中R19为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，特别是氢或甲基；在另一实施方案中优选如下定义的式I化合物：其中基团R10和R11各自独立地被描述为R13-(CmH2m)-Bn-。在另一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2或3个CH2基团可以被NR19或C(O)代替，例如有3个CH2基团被1个NR19和2个C(O)代替，其中R19为氢或甲基；
在一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中m为0、1或2，例如0或1。
在一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中n为0；在另一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中n为1。
在一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中B为-CO-或-CONR14-，特别是-CONR14-，其中R14为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，特别是氢或甲基，例如氢。
在一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中R13被描述为氢；甲基；乙基；异丙基；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；1-(4-甲基哌嗪基)；-COOR15；OR16或NR17R18；其中R15、R16、R17和R18各自独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；在另一项实施方案中，优选如下定义的式I化合物：其中R13被描述为氢、甲基或-COOR15；其中R15为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，特别是氢、甲基或乙基，例如乙基；特别优选如下定义的式I化合物：其中R13为氢或-COOR15，R15为乙基。
如果式I的化合物包含1个或多个不对称中心，那么它们可以各自独立地具有S和R构型。这些化合物可以是旋光异构体、非对映异构体、外消旋物或其所有比例的混合物的形式。式I的化合物还可以是旋转异构体形式。
本发明包括式I化合物的所有互变异构形式。
本发明还包括式I化合物的衍生物，例如式I化合物的溶剂化物(如水合物和醇加合物)、酯类、前药和其它生理学上可接受的衍生物，以及式I化合物的活性代谢物。本发明也包括式I化合物的所有晶体变体(crystalmodifications)。
烷基可以为直链或支链的。当它们带有取代基或作为其它基团的取代基，例如在氟烷基或烷氧基中出现时，也同样适用。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基或己基。优选的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和己基。
环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基中的一个或多个CH2基团可以被O、NH或N-烷基例如NCH3代替。这也同样适用于环烷基甲基的情况。
NR5R6环的例子有吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷、3-甲基咪唑烷、咪唑烷-2-酮、3-甲基咪唑烷-2-酮、咪唑烷-2，4-二酮和1-甲基咪唑烷-2，4-二酮，特别是吡咯烷和哌啶，例如吡咯烷。
NR10R11环的例子有吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷、3-甲基咪唑烷、咪唑烷-2-酮、3-甲基咪唑烷-2-酮、咪唑烷-2，4-二酮和1-甲基咪唑烷-2，4-二酮。特别是吡咯烷-2，5-二酮和咪唑烷-2，4-二酮，例如咪唑烷-2，4-二酮。
烷基末端的CH3基团也被视为CH2单位，并且这种情况被理解为CH2-H基团。
如果变量，例如环烷基或R1，作为组分出现一次以上，那么变量的定义每次出现时彼此独立。
如果式I化合物包含一个或多个酸性或碱性基团或一个或多个碱性杂环，那么本发明也包括相应的生理学上或毒理学上可接受的盐，尤其是可药用盐。例如，式I化合物可以在酸性基团上脱质子，并且以例如碱金属盐、优选钠盐或钾盐的形式使用，或者以铵盐例如与氨或有机胺或氨基酸形成的盐的形式使用。由于式I化合物通常包含至少一个碱性基团，它们也可以以生理学上耐受的酸加成盐的形式制备，例如与下述酸形成的盐：无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸；或有机酸，例如乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸。在此情况下合适的酸加成盐包括与所有药理学上可接受的酸(该基团还对应于生理学上可接受的阴离子)形成的盐，例如卤化物，尤其是盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、马来酸盐和扑酸盐以及三氟乙酸盐。
本发明还涉及下述的制备式I化合物的方法。
其中R10和R11为氢的式I化合物可以制备如下：例如从式II的硝基苯基衍生物开始，将其还原成相应的式Ia的氨基化合物
Figure A20078000960300181
其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如上文所定义。该还原反应可以通过本领域技术人员已知的方法使用多种还原剂进行，包括催化氢化，例如通过催化氢化或采用无机还原剂，例如使用铁粉和盐酸的冰醋酸溶液。
本发明其他的式I化合物可以从本发明的式Ia)化合物制备，例如通过本领域技术人员已知的方法从苯基上的氨基衍生。在这些情况中，将化合物Ia)的氨基与式R10-L和/或R11-L的烷化剂、酰化剂或磺酰化试剂，在辅助性的碱如吡啶、三乙胺或Hunig碱的存在下，按本领域技术人员已知的方式有利地进行反应。同样适合于按本领域技术人员已知的方式，使用式R10-N＝C＝O和/或R11-N＝C＝O的异氰酸酯，制备相应的式Ib或Ic的脲衍生物，
Figure A20078000960300191
其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10和R11如上文所定义，但R10和R11不为氢，L为F、Cl、Br、I、-OR、-OC(O)R或-SR，其中R是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基或乙基，并且当B为-C(O)-时，L可以是-SR。反应可以分步进行，例如首先获得本发明式Ib的单取代的化合物并分离和/或随后反应获得式Ic的二取代的化合物。
式IV的化合物可以通过多种途径，例如通过本领域技术人员已知的方法与式III的化合物进行亲核取代，从而转化为式II的化合物
Figure A20078000960300192
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和Y如上文所定义，但R5和R6不同时为氢，X表示能够进行亲核取代的离去基团，例如氯、溴、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，例如乙氧基、芳氧基(例如苯氧基)，或R’S(O)n-，其中n为0或2，R’为烷基，优选为具有1、2、3或4个碳原子的烷基例如甲基，M为氢或金属，特别是碱金属或碱土金属等价物，例如锂，或者式VII的化合物为格氏化合物。可采用高于100℃的温度与胺有利地进行反应，可以推荐使用高压釜或微波。
其中R5和R6为氢的相应的式IVb化合物可以在压力下与NH3反应类似地制备。
可以通过本领域技术人员已知的方法，从相应的式V的巯基化合物和式VI的烷化剂制备其中X＝R’-S-的式IVa化合物
Figure A20078000960300201
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9如上文所定义，R’为烷基，优选为具有1、2、3或4个碳原子的烷基例如甲基，Hal为氯、溴或碘。
可以例如通过本领域技术人员已知的方法，将相应的式VII的异硫氰酸酯进行酸-催化的环化反应制备式V的化合物
Figure A20078000960300202
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9如上文所定义。可以使用的酸为质子的和非质子的路易斯酸。已经证明使用浓硫酸对于本发明的环化反应有利。
式VII的异硫氰酸酯可以通过本领域技术人员已知的方法，从相应的式VIII的胺与硫代羰基化试剂例如硫光气S＝CCl2或硫代羰基二咪唑反应来制备
Figure A20078000960300211
其中取代基R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9如上文所定义。
如果式VIII的苯乙胺前体不能通过购买获得，则可以通过本领域技术人员已知的标准方法，例如从相应的式IX的腈通过还原来获得
Figure A20078000960300212
其中取代基R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9如上文所定义。已经证明在该还原反应中使用硼氢复合物是有利的，因为其不影响硝基，随后硝基能够单独地和选择性地被还原，例如使用铁粉将其还原成苯胺基(Umino，Tetrahedron Letters 33：2875-76(1976)，J.Org.Chem.53，98-104(1988)，Org.Prep.Proced.Int.13：225(1981)，J.Org.Chem.47：1389(1982)，Chem.Rev.76：773(1973))。
如果式IX的化合物不能通过购买获得，则可以通过本领域技术人员已知的多种方法制备。例如从式XI的化合物开始，通过本领域技术人员已知的方式用碱产生式X的阴离子，随后在式XII化合物的芳环上进行亲核取代反应来制备
Figure A20078000960300221
其中取代基R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9如上文所定义。Y为可替换的亲核基团，例如氯、氟、溴、NO2、三氟甲磺酸盐或甲磺酸盐，并且为了将式XI的化合物转换成式X的化合物，使用所需的碱，例如HO-、CH3-O-或叔丁基-O-、LDA、NaNH2或K(N(SiMe3)2。已经证明在双相催化的条件下采用常规的碱金属氢氧化物溶液在该反应中是有利的，双相催化剂例如N-苄基-N，N，N-三乙基氯化铵(DE2610837)。
可以通过本领域技术人员已知的方法引入不是氢的R7基团，也可在后面的步骤中完成。例如，式IXa的化合物可以用足够强的碱脱去质子，随后与式XIII的烷化剂反应
Figure A20078000960300222
其中取代基R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9以及Hal如上文所定义。
也可以按照已知方法在稍后的阶段中引入硝基，例如将式XIV的化合物与硝酸或硝鎓供体如[NO2 +SbF6 -]直接进行硝化反应
Figure A20078000960300231
其中取代基R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9如上文所定义。
化合物R10-Hal、R11-Hal、R10-N＝C＝O、R11-N＝C＝O和式III、VI、XI、XII、XIII和XIV可以购买获得，或者可以通过类似于文献中所述方法和技术人员已知的方法来制备。式IV或IVa的化合物可以购买获得，或者通过上述的方法制备(就X＝烷基-S-而言)，或者可以通过类似于文献中所述方法和技术人员已知的方法来制备。式VIII、IX和IXa的化合物可以购买获得，或者通过上述的方法制备，或者可以通过类似于文献中所述方法和技术人员已知的方法来制备。
如果需要描述的话，通过常规方法对产物和/或中间体进行后处理和纯化，所述方法例如萃取、色谱法或结晶和常规的干燥操作。
已经能够显示式I化合物代表钠氢交换蛋白(NHE)、尤其是钠氢交换蛋白亚型3(NHE3)的极好的抑制剂。
迄今为止，NHE3抑制剂衍生自例如酰基胍类(EP825178)、降冰片基胺类(WO0144164)、2-胍基喹唑啉类(WO0179186)或苄脒类(WO0121582、WO0172742)的化合物。根据当前的知识，角鲨胺也被描述为NHE3抑制剂(M.Donowitz等人，Am.J.Physiol.276(Cell Physiol.45)：C136-C144)，其不是像式I化合物那样直接起作用，而是通过间接机制起作用，因此仅在1小时后才达到其最大效应强度。
作为钠氢交换蛋白亚型3(NHE3)抑制剂的四氢异喹啉类已在专利申请中有描述，例如WO03048129、WO2004085404和德国申请102004046492.8和102005001411.9。在专利申请WO03055880中描述了作为NHE3抑制剂的四氢异喹啉鎓盐的相关化合物类型。
目前令人惊奇地发现，本文所述的式I化合物同样代表NHE3的有效抑制剂，并且其具有有利的药理学和药代动力学特性。
NHE3在不同物种的体内尤其是胆汁、肠和肾脏中发现(Larry Fliegel等人，Biochem.Cell.Biol.76：735-741，1998)，但也已经在脑中发现(E.Ma等人，Neuroscience 79：591-603)。
由于其NHE-抑制特性，式I化合物适合于预防和治疗因NHE活化或活化的NHE所引起的病症以及由NHE-相关的损害继发造成的病症。
式I化合物还可以用于治疗和预防其中NHE仅被部分抑制(例如使用较低剂量)的病症。
本发明化合物的用途涉及预防和治疗兽医学和人类医学中的急性和慢性疾病。
由于其药理学作用，式I化合物尤其适合于改善呼吸动力。因此，它们可用于治疗呼吸系统受损的状况，例如在下列临床疾病和病症中出现的状况：中枢呼吸动力受损(例如中枢性睡眠呼吸暂停、婴儿猝死、术后缺氧)、肌肉相关的呼吸系统受损、长期通风后的呼吸系统受损、与高海拔适应有关的呼吸系统受损、阻塞性和混合性的睡眠呼吸暂停、伴有缺氧和呼吸过度的慢性肺病。
此外，所述化合物还增加上呼吸道的肌肉紧张度，以便抑制打鼾。因此，所述化合物有利地应用于制备预防和治疗睡眠呼吸暂停和肌肉相关的呼吸系统受损的药物和制备预防和治疗打鼾的药物。
发现式I的NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)的组合也可以是有用的，后者引起代谢性酸中毒，因此增加自身呼吸活动，以便达到增强活性成分的作用和减少其用量的效果。
由于其NHE3-抑制作用，本发明的化合物保护细胞能量储备，这类能量储备在毒性和致病性事件中快速耗竭而导致细胞损害或细胞死亡。就此而言，在NHE3抑制剂的影响下，近端小管中大量消耗能量的消耗ATP的钠吸收暂时停止，因此细胞可以在急性致病性、缺血性或毒性情况下存活。因此，这些化合物适合于例如作为治疗局部缺血性病因、例如急性肾衰竭的药物。此外，这些化合物还适合于治疗所有的慢性肾病和肾炎类型，这些疾病由于蛋白质分泌增加而导致慢性肾衰竭。因此，式I化合物适合于制备治疗糖尿病晚期损害、糖尿病性肾病和慢性肾病、尤其是与蛋白质/白蛋白分泌有关的所有肾炎症(肾炎)的药物。
已经发现，根据本发明所用的化合物具有轻度的缓泻作用，因此也可以有利地用作缓泻药或者用于有便秘风险时。
本发明的化合物还可以有利地用于预防和治疗急性和慢性的肠道病症，这些病症是由例如肠区中的缺血状态和/或随后的再灌注或炎症状态和事件诱发。这类并发症可以由于例如缺少肠蠕动而出现，例如常在手术介入治疗后发现，伴有便秘或肠活动大幅下降。
采用本发明的化合物可以预防胆结石形成。
本发明的NHE抑制剂通常适合于治疗由缺血和再灌注导致的病症。
由于其药理学特性，本发明的化合物适合作为抗心律失常药。因为它们的心脏保护功能，NHE抑制剂显然适合于预防梗塞和治疗梗塞，并且适合于治疗心绞痛，在这些情况下，它们还抑制或预防性地降低与局部缺血所诱导的损伤发展有关的病理生理进程、特别是与局部缺血诱导的心律失常触发有关的病理生理进程。由于它们抗病理性低氧和局部缺血情况的保护作用，根据本发明所用的式I化合物可以由于细胞Na+/H+交换机制的抑制而用作治疗由局部缺血诱导的所有急性或慢性损伤、或者由其原发地或继发地诱导的疾病的药物。
本发明还涉及它们用作手术介入的药物的用途。因此，本发明的化合物可用于器官移植，在这种情况下，所述化合物可以用于在摘除前和摘除的过程中保护供体的器官，用于例如在用生理储存液处理或在其中储存的过程中以及在转移至用式I化合物预处理的受者生物体的过程中保护所摘取的器官。
这些化合物在进行血管成形手术介入，例如心脏以及外周器官和血管的血管成形术介入中同样是有价值的保护性药物。
此外，本发明的化合物可以在进行旁路手术，例如对冠状血管进行的旁路手术和冠状动脉旁路移植术(CABG)的操作中使用。
根据它们对抗缺血诱导的损害的作用，本发明的式I化合物还可用于心脏停搏后的复苏。
根据它们对抗局部缺血诱导的损害的作用，这些化合物也适合用作治疗神经系统、尤其是CNS缺血的药物，在这种情况下，它们适合于例如治疗中风或脑水肿。
因为人类组织和器官的NHE抑制剂不仅有效地抵抗由局部缺血和再灌注引起的损害，而且抵抗特别是癌症治疗和自身免疫疾病治疗中所用药物的细胞毒性作用，所以将其与式I化合物的组合施用适合于降低或抑制治疗的细胞毒性效应。作为与NHE抑制剂的共同给药的结果，细胞毒性、尤其是心脏毒性的降低还使得能够增加细胞毒治疗剂的剂量和/或延长这类药物的给药。这类细胞毒治疗的治疗益处可以通过与NHE抑制剂组合而得到很大增加。式I化合物特别适合于改善使用含有不希望的心脏毒性组分的药物的治疗。
一般而言，本文所述的NHE抑制剂可以有利地与同样调节细胞内pH的其它化合物组合，这些合适的组合伙伴有碳酸酐酶的酶家族的抑制剂，转运碳酸氢根离子的系统、例如碳酸氢钠协同转运蛋白(NBC)或钠依赖的氯-碳酸氢根交换蛋白(NCBE)的抑制剂，并且还可以与作为组合伙伴的具有对其它NHE亚型抑制作用的NHE抑制剂组合，因为它们能增强或调节本文所述的NHE抑制剂的药理学相关的pH-调节效应。
根据它们对抗缺血诱导的损害的保护作用，本发明的化合物还适合用作治疗神经系统、尤其是中枢神经系统缺血的药物，在这种情况下，它们适合于例如治疗中风或脑水肿。
式I化合物还适合于治疗和预防由中枢神经系统过度兴奋引起的疾病和损害，尤其是治疗癫痫性病症、中枢诱导的阵发性痉挛和强直性痉挛、精神抑郁状态、焦虑症和精神病。在这些情况中，本发明的NHE抑制剂可以单独使用，或者与其它具有抗癫痫活性的物质或抗精神病活性的物质或碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺组合使用，还可以与其它NHE或钠-依赖的氯-碳酸氢根交换蛋白(NCBE)的抑制剂组合使用。
此外，本发明的式I化合物同样适合于治疗各类休克，例如过敏性休克、心源性休克、低血容量性休克和细菌性休克。
式I化合物同样可用于预防和治疗血栓形成的病症，因为它们作为NHE抑制剂还可以抑制血小板自身的聚集。此外，它们可以抑制或预防在缺血和再灌注后发生的炎性介质和凝固介质、尤其是冯-维勒布兰德(vonWillebrand)因子和血栓形成选择素蛋白的过度释放，因此能够减少和消除血栓形成和炎症-相关的因子的致病作用。因此，可以将本发明的NHE抑制剂与其它抗凝的和/或溶栓的活性成分组合，所述成分例如有重组或天然的组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶、乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、Xa因子拮抗剂、具有溶解纤维蛋白活性的药物、血栓烷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、VIIa因子拮抗剂、氯吡格雷、噻氯匹定等。本发明的NHE抑制剂与NCBE抑制剂和/或碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺的组合应用是特别有益的。
此外，本发明的NHE抑制剂的特征是对细胞增殖、例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖的强抑制作用。因此，式I化合物适合用作其中细胞增殖构成原发或继发性病因的病症的有价值的治疗剂，从而可以用作抗动脉粥样硬化药、抗慢性肾衰竭、癌症的药物。它们因此可以用于治疗器官肥大和增生，例如心脏和前列腺的肥大和增生。因此，式I化合物适合于预防和治疗心力衰竭(充血性心力衰竭＝CHF)，还适合于治疗和预防前列腺增生或前列腺肥大。
NHE抑制剂的特征还在于延缓或预防纤维变性病症。因而，它们适合于作为治疗心脏纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和其它纤维变性病症的杰出药物。
由于在原发性高血压中存在NHE的显著升高，所以式I化合物适合预防和治疗高血压和心血管病症。在这些情况中，它们可以单独使用或者与治疗高血压和治疗心血管病症的合适的组合伙伴联合使用。例如，一种或多种具有噻嗪样作用的利尿药、髓袢利尿剂、醛甾酮和伪醛甾酮拮抗剂，如氢氯噻嗪、吲达帕胺、泊利噻嗪、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯或依普利酮可以与式I化合物组合。此外，本发明的NHE抑制剂可以与如下物质组合使用：钙拮抗剂，例如维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平或硝苯地平；以及ACE抑制剂，例如雷米普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利或卡托普利。其它有利的组合伙伴还有β-阻滞剂，例如美托洛尔、沙丁胺醇等；血管紧张素受体及其受体亚型的拮抗剂，例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、奥马曲拉、吉帕曲拉(gemopatrilat)；内皮素拮抗剂；肾素抑制剂；腺苷受体激动剂；钾通道抑制剂和激活剂，例如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、色满卡林、米诺地尔及其衍生物；线粒体的ATP-敏感性钾通道(mitoK(ATP)通道)激活剂；其它钾通道例如Kv1.5的抑制剂等。
由于它们的抗炎作用，本发明的NHE抑制剂可以用作抗炎药。其机理的特点在于抑制炎性介质的释放。因而，这些化合物可以单独使用或者与预防或治疗慢性和急性炎症的抗炎药组合使用。所用的组合伙伴有利地是甾体和非甾体抗炎药。
另外还已经发现，NHE抑制剂显示出对血清脂蛋白的有益作用。因此，它们可用于通过消除致病危险因素来预防和消退动脉粥样硬化损害。它们不仅包括原发性高脂血症，而且包括某些例如与糖尿病有关的事件中发生的继发性高脂血症。此外，NHE抑制剂导致由代谢异常诱发的梗塞显著减少，并且尤其导致诱发的梗塞体积和严重性显著降低。因此，式I的NHE抑制剂有利地应用于制备治疗高胆固醇血症的药物；制备预防动脉粥样化形成的药物；制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物；制备预防和治疗由胆固醇水平升高诱发的疾病的药物；制备预防和治疗由内皮功能障碍诱发的疾病的药物；制备预防和治疗动脉粥样硬化诱发的高血压的药物；制备预防和治疗动脉粥样硬化诱发的血栓形成的药物；制备预防和治疗由高胆固醇血症和内皮功能障碍诱发的缺血性损伤和缺血后再灌注损伤的药物；制备预防和治疗心脏肥大和心肌病以及充血性心力衰竭(CHF)的药物；制备预防和治疗高胆固醇血症和内皮功能障碍诱发的冠状动脉痉挛和心肌梗塞的药物；制备与降压药、优选血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂组合来治疗所述病症的药物。式I的NHE抑制剂与降血脂的活性成分、优选HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的组合构成了作用增强且活性成分的使用减少的有利组合，其中后者具有降血脂作用并因此增加式I的NHE抑制剂的降血脂性质。
因此，NHE抑制剂导致了对不同来源的内皮损伤的有效保护。这种对内皮功能障碍综合征的血管保护作用意味着NHE抑制剂是有价值的药物，用于预防和治疗冠状动脉痉挛、外周血管病、特别是间歇性跛行、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张性心肌病和血栓形成的病症。
另外已经发现，NHE抑制剂适合于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，在这种情况下，例如抑制了胰岛素抵抗。在这种情况下，有利的是将它们与下述物质组合而增强本发明化合物的抗糖尿病效力和效应质量：双胍，例如二甲双胍；抗糖尿病的磺酰脲，例如格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲等；葡萄糖苷酶抑制剂；PPAR激动剂，例如罗格列酮、吡格列酮等；不同给药方式的胰岛素产品；DB4抑制剂；胰岛素增敏剂；或美格列奈。
除了急性的抗糖尿病作用外，NHE抑制剂对抗糖尿病的晚期并发症的发展，因此可以用作预防和治疗由糖尿病导致的晚期损伤，例如糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病、糖尿病心肌病和其它由于糖尿病而发生的病症的药物。它们可以有利地与上面NIDDM治疗中述及的抗糖尿病药物组合。在此方面，与胰岛素的有益剂型的组合可能特别重要。
除了对急性缺血事件和随后同样是急性的应激性再灌注事件的保护作用外，NHE抑制剂还显示出对哺乳动物生物体整体疾病和损害的治疗学上可用的直接作用，其中所述的疾病与慢性进行性衰老过程的表现相关，也可以不依赖于供血不足的急性状态和可以在正常的非缺血条件下发生。这些在长期衰老过程中诱发的年龄相关的病理性表现如疾病、伤残和死亡(现在它们可以用NHE抑制剂治疗)，是主要由重要器官及其功能的年龄相关性变化引起并且在老化的生物体中变得日益重要的疾病和损害。
例如，与年龄相关性功能损害或年龄相关性器官耗损表现相关的病症是血管对收缩和松弛反应的响应和反应活性不足。这种脉管对收缩和松弛刺激物的反应活性(它是心血管系统的重要过程，因而是生命和健康的重要过程)的年龄相关性降低可以被NHE抑制剂显著地消除或降低。维持血管反应活性的一种重要功能和量度是阻断或阻滞内皮功能障碍的年龄相关性进程，其可以用NHE抑制剂极显著地消除。因此，NHE抑制剂极其适合治疗和预防内皮功能障碍的年龄相关性进程、特别是间歇性跛行。因此，NHE抑制剂也极其适合于治疗和预防心肌梗塞、充血性心力衰竭(CHF)，还适合于治疗、特别是预防与年龄相关的类型的癌症。
在这方面，可以考虑与降压药，例如ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿药、Ca2+拮抗剂等的组合，或者与使代谢恢复正常的药物如降低胆固醇的药物的组合。因此，式I化合物还适合于预防年龄相关的组织改变，用于维持健康和延长生命而同时保持高生活质量。
本发明的化合物是细胞钠-质子反向转运蛋白(Na/H交换蛋白)的有效抑制剂，细胞钠-质子反向转运蛋白在很多疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)的细胞中升高，在这些细胞中对其很容易测定，例如红细胞、血小板或白细胞。因此，根据本发明所用的化合物适合用作良好且简单的科学工具，例如它们用作诊断辅助来诊断和区分特定形式的高血压以及动脉粥样硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、增殖性病症等。
而且，NHE抑制剂适合于治疗由细菌和原生动物引起的(人和兽的)病症。在此，由原生动物引起的疾病特别是人的疟疾病和兽医的球虫病。
这些化合物还适合于在人类和兽医学中以及作物保护中用作控制吮吸类寄生虫的物质。在此，优选作为在人类和兽医学中抗吸血寄生虫的物质的用途。
因此，所提及的化合物有利地单独或与其它药物或活性成分组合来制备药物，该药物用于治疗或预防呼吸动力受损、呼吸系统病症、睡眠相关性呼吸系统病症、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性和慢性肾病、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能受损、高血压、原发性高血压、中枢神经系统病症、由CNS过度兴奋导致的病症、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁症和精神病、外周或中枢神经系统的缺血状态或中风、由缺血或再灌注事件引起的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和病症、动脉粥样硬化、脂代谢紊乱、血栓形成、胆功能受损、外寄生物感染、内皮功能障碍导致的病症、原生动物病、疟疾；手术程序所用的移植物的保藏和储存；用于手术操作和器官移植，或者用于治疗休克状态或糖尿病及糖尿病的晚期损害或者其中细胞增殖为原发性或继发性原因的疾病；以及用于维持健康和延长生命。
本发明还涉及式I化合物及其可药用盐作为药物的用途。
本发明还涉及包含有效量的式I化合物和/或其可药用盐的人用、兽用或植物保护用的药物制剂，还涉及这类人用、兽用或植物保护用的药物制剂，其包含单独或与一种或多种其它药理活性成分或药物组合的有效量的式I化合物和/或其可药用盐。
包含式I化合物或其可药用盐的药物例如可以通过口服、胃肠外、肌内、静脉内、经直肠、经鼻、经吸入、皮下或通过适宜的经皮剂型来施用，优选的给药方式取决于病症的具体表现。此外，在兽医和人类医学以及作物保护中，式I化合物可以单独使用或者与药用赋形剂一起使用。所述药物通常包含每剂量单位0.01mg-1g的式I的活性成分和/或其可药用盐。
根据其专业知识，本领域技术人员熟知适合于所需药物制剂的赋形剂。除了溶剂、凝胶成形剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性成分载体以外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
就口服施用剂型而言，将活性化合物与适合于该目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化为适宜的剂型如片剂、包衣片、硬明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液剂。可以使用的惰性载体的实例有阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。可以采取干法或湿法制粒形式进行制备。合适的油性载体或溶剂的实例有植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。
就皮下、经皮或静脉内施用而言，如果需要的话，将所用的活性化合物与常用于该目的的物质如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂一起转化为溶液、混悬液或乳剂。合适的溶剂的实例有：水、生理盐水或醇类(如乙醇、丙醇、甘油)以及糖溶液(如葡萄糖或甘露醇溶液)，以及所述的多种溶剂的混合物。
适合以气雾剂或喷雾剂形式施用的药物制剂的实例例如式I的活性成分在可药用的溶剂、特别是乙醇或水或这类溶剂的混合物中的溶液、混悬液或乳剂。如果需要的话，该制剂还可以包含其它药用赋形剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射剂气体。这类制剂通常包含浓度约0.1-10重量％、特别是约0.3-3重量％的活性成分。
所施用的式I活性成分的剂量和施用频率取决于所用化合物的功效和作用持续时间；另外，还取决于所治疗疾病的性质和严重性，取决于所治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应。
平均而言，对体重约为75kg的患者而言，式I化合物的日剂量至少为0.001mg/kg体重、优选0.1mg/kg体重、至多30mg/kg体重、优选1mg/kg体重。在急性情况下，例如在高海拔时呼吸暂停状态后的立刻救治，更高的剂量可能也是必要的。高达300mg/kg/天可能是必要的，尤其是对于静脉内施用而言，例如对重症监护病房的梗塞患者的静脉内施用而言是必要的。日剂量可以分为一次或多次的、例如至多四次的单次剂量。
实验描述和实施例
所用缩略语清单：
m.p.  熔点
MPRC  筒L-026-30；SI60 40-63μm；Super Vario Flash；最大压力3巴，
Figure A20078000960300321
GmbH
MPLC  中压液相色谱
THF   四氢呋喃
RT    室温
实施例1：1-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(1A)和1-氨基 -4-(4-氨基苯基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(1B)
Figure A20078000960300331
a)3’-氯-4-硝基二苯基乙腈
将3g的3-氯苄基氰、3.1g的1-氯-4-硝基苯和4.3g的N-苄基-N，N，N-三乙基氯化铵在5ml THF中的混合物在室温下搅拌约10分钟，随后滴加10.1ml 50％的NaOH水溶液。该蓝绿色溶液在60℃搅拌3小时，用少量水稀释，冷却至室温后，用36％的浓盐酸酸化。乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，接着蒸馏除去溶剂。随后通过中压液相色谱(MPLC)，采用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(2∶1)用MPRC柱分离得到油状的无定形产物。
b)2-(3-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)乙胺
向13.17mmol的3’-氯-4-硝基二苯基乙腈在无水THF的溶液中滴加15.8mmol(15.8ml)的甲硼烷-四氢呋喃复合物。室温下搅拌4小时，并置于RT下15小时后，在旋转蒸发器中减压蒸馏除去溶剂，向残余物中加入乙醇和几滴36％浓盐酸，蒸气浴加热约30分钟后，蒸馏去除乙醇溶剂。将绿色油状残余物与水混合，用2N的NaOH碱化，乙酸乙酯萃取，有机相洗涤后进行干燥，在旋转蒸发器中通过蒸馏去除溶剂。采用MPRC和二氯甲烷和甲醇的混合物(10∶1)进行MPLC柱色谱分离，生成绿色无定形油状的所需产物。
c)2-(3-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)乙基异硫氰酸酯
向1.192mmol的硫光气在5ml二氯甲烷的溶液中加入2.71mmol碳酸氢钠的水溶液，随后在15分钟内向所述混合物中滴加1.084mmol的2-(3-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)乙胺的混合物。移出有机相，用二氯甲烷再次萃取水相后，将合并的有机相用水洗涤，在旋转蒸发器中通过蒸馏去除溶剂。将淡红色油状的2-(3-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)乙基异硫氰酸酯存储于冰箱内的密封容器中，以隔绝水分，直到下一步处理。
d)6-氯-1-巯基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉
在外部冰浴冷却和内部搅拌下，将1.75ml浓硫酸加至0.4g(1.255mmol)的2-(3-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)乙基异硫氰酸酯中。RT下再搅拌4小时后加入冰水，用二氯甲烷萃取。
e)6-氯-1-甲硫基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉
将0.48g的6-氯-1-巯基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉在20ml丙酮中与0.85g碘甲烷反应3小时，随后蒸馏除去丙酮获得黄色固体状的6-氯-1-甲硫基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉碘化物。
m.p.：177-182℃。
相应的游离碱6-氯-1-甲硫基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉可以用2N的NaOH水溶液从碘化物中释放出来，乙酸乙酯萃取，获得部分固体的产物。
f)1-氨基-6-氯-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉
将0.45g的6-氯-1-甲硫基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉和30ml氨饱和的THF溶液在高压釜中于80℃加热10小时，随后在120℃再加热15小时。随后在MPRC柱上进行MPLC，采用20份体积的乙酸乙酯：10份体积的正庚烷：3份体积的冰醋酸的混合物对原料(6-氯-1-甲硫基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉)进行洗脱。随后用甲醇洗脱，获得1-氨基-6-氯-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉。
m.p.：170-185℃。
g)1-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(1A)和1-氨基 -4-(4-氨基苯基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(1B)
在室温下对210mg的1-氨基-6-氯-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉、10ml乙醇、1ml浓盐酸(36％)和87mg氧化铂(IV)的混合物在大气压下进行氢化，直到氢吸收停止。蒸馏除去溶剂后，在MPRC柱上通过MPLC分离得到2个组分，洗脱液为10份体积的乙酸乙酯、5份体积的甲醇、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷和1份体积的氨水(浓)。
将产物溶解于少量乙酸乙酯中，用HCl的乙醚溶液酸化，室温下搅拌并抽滤。获得无色晶体状的1-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(1A)。
Rf＝0.16(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/庚烷/二氯甲烷/氨10∶5∶5∶5∶1)
m.p.：278-284℃
MS m/z＝271(m)+
将产物同样溶解于少量乙酸乙酯中，用HCl的乙醚溶液酸化，室温下搅拌并抽滤。获得无色晶体状的1-氨基-4-(4-氨基苯基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(1B)。
Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/庚烷/二氯甲烷/氨10∶5∶5∶5∶1)
MS m/z＝237(m)+
实施例2：1-氨基-4-(2-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
Figure A20078000960300351
a)3’-氯-2-硝基二苯基乙腈
按照类似于实施例1a)中所述的方法，从3-氯苄基氰、2-氟硝基苯在N-苄基-N，N，N-三乙基氯化铵作为两相催化剂下获得油状无定形产物。
b)2-(3-氯苯基)-2-(2-硝基苯基)乙胺盐酸盐
按照类似于实施例1b)中所述的方法，用BH3THF复合物选择性还原氰基获得。
c)2-(3-氯苯基)-2-(2-硝基苯基)乙基异硫氰酸酯
按照类似于实施例1c)中所述的方法，由2-(3-氯苯基)-2-(2-硝基苯基)乙胺盐酸盐和硫光气在二氯甲烷中制备，类似的在惰性气体条件下储存于冰箱中，直到下一步反应。
d)6-氯-1-巯基-4-(2-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉
按照类似于实施例1d)中所述的方法，由2-(3-氯苯基)-2-(2-硝基苯基)乙基异硫氰酸酯和浓硫酸获得无定形的半固体状产物。
e)6-氯-1-甲硫基-4-(2-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉
按照类似于实施例1e)中所述的方法，由6-氯-1-巯基-4-(2-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉和碘甲烷反应，随后用2N氢氧化钠溶液处理，获得黄色无定形的油状物。
f)1-氨基-6-氯-4-(2-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
按照类似于实施例1f)中所述的方法，从6-氯-1-甲硫基-4-(2-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉获得无定形产物，其不需要进一步的纯化操作即可在步骤g)中反应。
g)1-氨基-4-(2-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
按照类似于实施例1g)中所述的方法，由1-氨基-6-氯-4-(2-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐通过用PtO2氢化和MPLC洗脱而获得，洗脱液为10份体积的乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、5份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物。产物溶解于少量乙酸乙酯中，用HCl的乙醚溶液酸化，室温下搅拌并通过抽滤滤出。
分解点高于175℃(起泡沫)。
实施例3：4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-甲基氨基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
Figure A20078000960300371
a)6-氯-1-甲基氨基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉
在振动高压锅中，在120℃下，在惰性气体条件下将400mg的6-氯-1-甲硫基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉(参见化合物1e)和2g甲胺在THF中加热20小时。蒸馏除去溶剂后在MPRC柱上通过MPLC色谱分离，洗脱液为10份体积的乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、5份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物。
固体，m.p.：60-65℃(无定形产物)
b)6-氯-1-甲基氨基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
向15mg的6-氯-1-甲基氨基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉的乙酸乙酯溶液中加入饱和氯化氢的乙醚溶液后静置。短暂加热后从该溶液中结晶的6-氯-1-甲基氨基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐，为无色晶体状产物，将其滤出。
m.p.：282-285℃。
c)4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-甲基氨基-3，4-二氢异喹啉
向255mg的6-氯-1-甲基氨基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉在4.5-5ml冰醋酸溶液中加入135.2mg铁粉，随后滴加1.8ml浓盐酸，将混合物在回流条件下煮沸2小时。蒸馏除去溶剂，残余物与水混合，用2N的NaOH碱化。水相用乙酸乙酯萃取，用MPRC柱通过MPLC色谱纯化，洗脱液为10份体积的乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、5份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物。得到无定形产物。
d)4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-甲基氨基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
按照类似于实施例3b中所述的方法，由4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-甲基氨基-3，4-二氢异喹啉的乙酸乙酯溶液与氯化氢的乙醚溶液反应制备。产物为无色晶体状物质。
m.p.：306-310℃。
实施例4：4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-二甲氨基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
Figure A20078000960300381
a)6-氯-1-二甲氨基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉
在振动高压锅中，在120℃下，在惰性气体条件下将400mg的6-氯-1-甲硫基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉(化合物1)与20ml二甲胺在THF中加热20小时。蒸馏除去溶剂后在MPRC柱上通过MPLC色谱分离，洗脱液为10份体积的乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、5份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物。半固体，部分无定形的产物。
b)4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-二甲氨基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
向195mg的6-氯-1-二甲氨基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉在3.5ml冰醋酸溶液中加入100mg铁粉，随后滴加1.8ml浓盐酸，混合物在回流条件下煮沸2小时。蒸馏除去溶剂，残余物与水混合，用2N的NaOH碱化。水相用乙酸乙酯萃取，使用MPRC柱进行MPLC色谱纯化，洗脱液为10份体积的乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、5份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物。在旋转蒸发器中除去溶剂后，将粘稠的残余物在乙酸乙酯中用氯化氢的乙醚溶液处理，滤出晶态固体。
m.p.：255-260℃.
实施例5：4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-(N-吡咯烷子基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
Figure A20078000960300391
a)6-氯-4-(4-硝基苯基)-1-(N-吡咯烷子基)-3，4-二氢异喹啉
在120℃下，将300mg的6-氯-1-甲硫基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉(化合物1)与0.151ml吡咯烷加热3小时。蒸馏除去溶剂后，用等体积的二氯甲烷和甲醇的混合物在MPRC柱上进行MPLC色谱洗脱。
半固体，部分晶态产物。
b)4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-(N-吡咯烷子基)-3，4-二氢异喹啉
向171.2mg的6-氯-1-(N-吡咯烷子基)-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉在2.8ml冰醋酸的溶液中加入80.6mg铁粉，随后滴加1.8ml浓盐酸，将混合物在回流条件下煮沸2小时。蒸馏除去溶剂，残余物与水混合，用2N的NaOH碱化。水相用乙酸乙酯萃取，用MPRC柱通过MPLC色谱纯化，洗脱液为10份体积的乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、5份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物。部分无定形的产物。
c)4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-(N-吡咯烷子基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
按照类似于实施例3b中所述的方法，由4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-(N-吡咯烷子基)-3，4-二氢异喹啉的乙酸乙酯溶液与氯化氢的乙醚溶液反应制备。产物为无色晶态物质。在250℃以上熔化分解。
实施例6：N-(乙氧羰基甲基)-N’-4-[(6-氯-3，4-二氢-1-二甲氨基异喹啉-4-基) 苯基]脲盐酸盐
Figure A20078000960300401
a)6-氯-1-二甲氨基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉
在振动高压锅中，在120℃下，将400mg的6-氯-1-甲硫基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉(化合物1)与2M THF/二甲胺溶液(20ml)加热20小时。蒸馏除去溶剂后，用等体积的二氯甲烷和甲醇的混合物在MPRC柱上进行MPLC色谱洗脱。获得半晶态固体。
b)4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-(二甲氨基)-3，4-二氢异喹啉
向195mg的6-氯-1-二甲氨基-4-(4-硝基苯基)-3，4-二氢喹啉在3ml冰醋酸溶液中加入99mg铁粉，随后滴加1.8ml浓盐酸，将混合物在回流条件下煮沸2小时。蒸馏除去溶剂，残余物与水混合，用2N的NaOH碱化。水相用乙酸乙酯萃取，用MPRC柱进行MPLC色谱纯化，洗脱液为10份体积的乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、5份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物。将所得粘稠的残余物混悬于乙酸乙酯中，用乙醚/HCl酸化。过滤得到晶态固体。
在250℃以上熔化分解。
c)N-(乙氧羰基甲基)-N’-4-[(6-氯-3，4-二氢-1-二甲氨基异喹啉-4-基)苯 基]脲
将76mg的4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-(二甲氨基)-3，4-二氢异喹啉在6ml二氯甲烷中与33mg异氰酸根合乙酸乙酯在3ml二氯甲烷中反应3小时，随后蒸馏去二氯甲烷，得到暗黄色固体残余物N-(乙氧羰基甲基)-N’-4-[(6-氯-3，4-二氢-1-二甲氨基异喹啉-4-基)苯基]脲。随后在MPRC柱上通过MPLC色谱分离，洗脱液为10份体积的乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、5份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物。将产物与少量乙酸乙酯混合，并用HCl的乙醚溶液酸化。
m.p.：120℃。
实施例7：3-{4-[(6-氯-3，4-二氢-1-二甲氨基异喹啉-4-基)苯基]}-咪唑烷-2，4- 二酮盐酸盐
Figure A20078000960300411
将43mg的N-(乙氧羰基甲基)-N’-4-[(6-氯-3，4-二氢-1-二甲氨基-异喹啉-4-基)苯基]脲(实施例6)在5ml 6N的HCl中回流煮沸6小时。室温下搅拌1小时后，蒸馏除去水分。残余物与少量水混合，用饱和K2CO3溶液中和。析出固体，使用MPRC柱进行MPLC色谱纯化，洗脱液为10份体积的乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、6份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物。产物溶于少量乙酸乙酯中，用HCl的乙醚溶液酸化，室温搅拌后通过抽滤滤出。
m.p.：高于140℃，＞310℃开始升华。
药理学数据：
试验描述：NHE-抑制效果的测定
在本试验中，测定了在功能性NHE作用下胞内pH(pHj)在酸化后的恢复，这一恢复甚至在无碳酸氢根的条件下发生。为此目的，使用pH-敏感的荧光染料BCECF(Calbiochem，使用前体BCECF-AM)测定pHj。首先将细胞与BCECF混合。以505和440nm的激发波长和535nm的发射波长，用比率荧光分光计(Photon Technology International，South Brunswick，N.J.，美国)测定BCECF荧光，并用校准曲线将pHj值转换。细胞在加有BCECF的NH4Cl缓冲液(pH7.4)(NH4Cl缓冲液：115mM NaCl，20mMNH4Cl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgSO4，20mM Hepes，5mM葡萄糖；1mg/ml BSA；用1M NaOH调节pH为7.4)中孵育。通过向25μl在NH4Cl缓冲液中孵育的细胞等分试样中加入975μl不含NH4Cl的缓冲液(见下文)来诱导胞内酸化。随后的pH恢复速率用NHE1、NHE2和NHE3分别记录2分钟、5分钟和3分钟。为了计算测试物质的NHE-抑制能力，首先将细胞在pH完全恢复或根本没有任何恢复的缓冲液中进行测试。对于pH完全恢复(100％)而言，将细胞在含Na+的缓冲液(133.8mM NaCl，4.7mMKCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM Na2HPO4，0.23mMNaH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖；用1M NaOH调节pH为7.4)中孵育。为了测定0％值，将细胞在不含Na+的缓冲液(133.8mM盐酸胆碱，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mMKH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖；用1M NaOH调节pH为7.4)中孵育。将测试物质在含Na+的缓冲液中配制。将该测试物在每个测试浓度下的细胞内pH恢复表示为占最大恢复的百分数。使用Sigma Plot程序，从pH恢复百分数来计算各测试物对每个NHE亚型的IC50值。
多种代表性的化合物对NHE3的抑制效应(IC50值)详述于下表：
  实施例   IC50[μM]
  1A   1.95
  1B   8.24
  2   1.63
  3   4.93
  4   10
  5   10
  6   10

Claims (14)

1.式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐
Figure A2007800096030002C1
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CH3-SO2、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6各自独立地为氢；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；CF3-CH2-；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或环丙基-CH2-；
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10元环，其中1个或2个CH2基团可以各自独立地被NR12、硫、氧、C(O)或SO2代替；
R12为氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；
R7为氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R8和R9各自独立地为氢、F、Cl、Br、OH；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；CH3O；CF3或CH3SO2；
R10和R11各自独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m为0、1、2、3或4；
n为0或1；
B为-CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R13为氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；1-(4-甲基哌嗪基)；1-吗啉基；-COOR15；OR16；NR17R18；或苯基，其具有1或2个各自独立地选自氯、氟、甲基和甲氧基的取代基；
R15、R16、R17和R18各自独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2、3或4个CH2基团可以各自独立地被NR19、硫、氧、C(O)或SO2代替；
R19为氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基。
2.如权利要求1所述的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐，其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢；F；Cl；Br；CN；CF3；CH3-SO2；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；NH2；NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6各自独立地为氢；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；CF3-CH2-；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或环丙基-CH2-；
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环；
R7为氢或甲基；
R8和R9各自独立地为氢；F；Cl；OH；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；CH3O；CF3或CH3SO2；
R10和R11各自独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m为0、1、2、3或4；
n为0或1；
B为-CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R13为氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；1-(4-甲基哌嗪基)；1-吗啉基；-COOR15；OR16；NR17R18；或苯基，其具有1或2个各自独立地选自氯、氟、甲基和甲氧基的取代基；
R15、R16、R17和R18各自独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2、3或4个CH2基团可以各自独立地被NR19、硫、氧、C(O)或SO2代替；
R19为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
3.如权利要求1和/或2所述的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐，其中
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3-SO2、甲基、乙基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、CF3-CH2或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环；
R7为氢或甲基；
R8和R9各自独立地为氢、Cl或甲基；
R10和R11各自独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m为0、1、2、3或4；
n为0或1；
B为-CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R13为氢；甲基；乙基；异丙基；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；1-(4-甲基哌嗪基)；-COOR15；OR16或NR17R18；
R15、R16、R17和R18各自独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2或3个CH2基团可以各自独立地被NR19或C(O)代替；
R19为氢或甲基。
4.如权利要求1-3中一项或多项所述的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐，其中
R1和R3为氢；
R2和R4各自独立地为氢或Cl；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R7为氢；
R8和R9各自独立地为氢或Cl；
R10和R11各自独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m为0、1、2、3或4；
n为0或1；
B为-CO-或-CONR14-；
R14为氢或甲基；
R13为氢；甲基；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；1-(4-甲基哌嗪基)；-COOR15；OR16或NR17R18；
R15、R16、R17和R18各自独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元环，其中1、2或3个CH2基团可以各自独立地被NR19或C(O)代替；
R19为氢或甲基。
5.如权利要求1-4中一项或多项所述的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐，其选自
1-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉，
1-氨基-4-(4-氨基苯基)-3，4-二氢异喹啉，
1-氨基-4-(2-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉，
4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-甲基氨基-3，4-二氢异喹啉，
4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-二甲氨基-3，4-二氢异喹啉，
4-(4-氨基苯基)-6-氯-1-(N-吡咯烷子基)-3，4-二氢异喹啉，
N-(乙氧基羰基甲基)-N’-4-[(6-氯-3，4-二氢-1-二甲氨基异喹啉-4-基)苯基]脲，和
3-{4-[(6-氯-3，4-二氢-1-二甲氨基异喹啉-4-基)苯基]}咪唑烷-2，4-二酮。
6.用作药物的如权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物及其可药用盐。
7.如权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸动力受损、呼吸系统病症、睡眠相关性呼吸系统病症、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性和慢性肾病、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能受损、高血压、原发性高血压、中枢神经系统病症、由CNS过度兴奋导致的病症、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁症和精神病、外周或中枢神经系统的缺血状态或中风、CNS变性疾病、记忆能力下降、痴呆和阿尔茨海默症、由缺血或再灌注事件引起的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和病症、动脉粥样硬化、脂代谢紊乱、血栓形成、胆功能受损、外寄生物感染、内皮功能障碍导致的病症、原生动物病、疟疾、休克状态或糖尿病及糖尿病的晚期损害、或者其中细胞增殖为原发性或继发性原因的疾病；手术程序所用的移植物的保藏和储存；用于手术操作和器官移植；以及用于维持健康和延长生命。
8.与其它药物或活性成分组合的如权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物及其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸动力受损、呼吸系统病症、睡眠相关性呼吸系统病症、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性和慢性肾病、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能受损、高血压、原发性高血压、中枢神经系统病症、由CNS过度兴奋导致的病症、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁症和精神病、外周或中枢神经系统的缺血状态或中风、由缺血或再灌注事件引起的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和病症、动脉粥样硬化、脂代谢紊乱、血栓形成、胆功能受损、外寄生物感染、内皮功能障碍导致的病症、原生动物病、疟疾、休克状态或糖尿病及糖尿病的晚期损害、或者其中细胞增殖为原发性或继发性原因的疾病；手术程序所用的移植物的保藏和储存；用于手术操作和器官移植；以及用于维持健康和延长生命。
9.单独或与其它药物或活性成分组合的如权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸动力受损和/或睡眠相关性呼吸系统病症如睡眠呼吸暂停。
10.单独或与其它药物或活性成分组合的如权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防打鼾。
11.单独或与其它药物或活性成分组合的如权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防急性或慢性肾病、急性肾衰竭或慢性肾衰竭。
12.单独或与其它药物或活性成分组合的如权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肠功能受损。
13.人用、兽用或植物保护用的药物制剂，其包含有效量的如权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐。
14.人用、兽用或植物保护用的药物制剂，其包含有效量的如权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐以及其他药理学活性成分或药物。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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